CZ20021856A3 - 3-Fenyl-3,7-diazobicyklo[3.3.1]nonany, způsob jejich výroby a léčivo s jejich obsahem - Google Patents
3-Fenyl-3,7-diazobicyklo[3.3.1]nonany, způsob jejich výroby a léčivo s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021856A3 CZ20021856A3 CZ20021856A CZ20021856A CZ20021856A3 CZ 20021856 A3 CZ20021856 A3 CZ 20021856A3 CZ 20021856 A CZ20021856 A CZ 20021856A CZ 20021856 A CZ20021856 A CZ 20021856A CZ 20021856 A3 CZ20021856 A3 CZ 20021856A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- diazobicyclo
- compounds
- formula
- nonane
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SOMUFPQWTRHDBO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1NCC(C2)CC1CN2C1=CC=CC=C1 SOMUFPQWTRHDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical class C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGHUMUCDDVDNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid nonane Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.CCCCCCCCC IRGHUMUCDDVDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100476202 Caenorhabditis elegans mog-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001325280 Tricardia watsonii Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000000596 ventricular septum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
3-Fenyl-3,7-diazabicyklo [3.3.1] nonany obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku; R2 znamená nižší alkylovou skupinu a R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo R2 a R3 tvoří obecný alkylový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku; R4 je fenylový zbytek substituovaný nitro, kyano nebo nižší alkynoylovou skupinou v ortho- nebo para-poloze nebo disubstituovaný nitro skupinou v ortho- a para-poloze, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
R2 R3
Ol o
o
Ol
R1
N.
R4 • · · • ···
3-fěnyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanfr jakož i postup k jejich výrobě a léčivo obsahující týlo sloučeniny
Tento vynález se týká nových 3,7,9,9-tetrasubstituovaných sloučenin 3,7diazobicyklo[3.3.1] nonany, které nesou ve třech polohách substituovaný fenylový zbytek, a jejich soli, jakož i farmaceutické úpravy obsahující tyto sloučeniny a postupy k výrobě těchto sloučenin.
Z EP-A 0 665 014 jsou známi připravené deriváty 3-benzoyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanu s antiarytmickými vlastnostmi.
Z EP-A 0 665 228 jsou dále známi deriváty 3-fenylsulfonyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanu, jakož i léčivo je obsahující s antiarytmickými vlastnostmi.
f
Úkolem vynálezu je vyvinout novou učinnou látku proti arytmii se zlepšeným účinným profilem. Dále je úkolem vyvinout nevé sloučeniny 3-fenyl-3,7diazobicyklo [3.3.1] nonanu s cennými farmakologickými vlastnostmi.
Nyní bylo nalezeno, že nové 3,7,9,9-tetrasubstituované sloučeniny 3,7diazobicyklo[3.3.1] nonanů, nesoucí ve třech polohách substituovaný fenylový zbytek, cenné farmakologické vlastnosti k léčení a/nebo prevenci srdečních poruch a vykazují proti arytmii účinný profil, který je obzvlášť vhodný k léčení srdečních poruch zvláště tachykardickou arytmii.
Vynález se proto týká nových sloučenin obecného vzorce I
R* R3
R1
N.
R4
IP ve kterém ··· ·
9 9
4 999
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,
R2 znamená nižší alkylovou skupinu a
R znamená nižší alkylovou skupinu nebo
R a R tvoří obecný alkylový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku,
R4 je fenylový zbytek substituovaný nitro,kyano nebo nižší alkanoylovou skupinou v ortho-nebo para- poloze nebo disubstituovaný nitro skupinou v ortho- a para- poloze, a jejich popsaných fyziologicky přijatelných solí adičních kyselin.
Pokud je ve sloučeninách vzorce I R1 alkylová skupina, může být přímo řetězená nebo větvená a obsahovat 1 až 6, zejména 3 až 5, zvláště 4 atomy uhlíku.Alkylovaná cykloalkylová skupina může znamenat zejména cyklopropylmethyl. Jako obzvlášť vhodný zbytek R1 se ukázal alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku.
O 5
Pokud představují substituenti R a R nižší alkyl, můžou být tyto alkylové skupiny přímo řetězeny nebo větveny a obsahovat laž 4, zejména 1 až 3 atomy uhlíku a znamenat zvláště methyl. Pokud R2 a R3 tvoří alkylová skupina, můžou obsahovat 3 asž 6, zejména 4 až 5, atomů uhlíku. Jako obzvlášť vhodné sloučeniny se ukázali takové sloučeniny, ve kterých R2 a R3 znamenají obecný alkylový řetězec se 4 až 5 atomy uhlíku.
Substituent R4 představuje substituovanou fenylovou skupinu, ve které jsou uspořádáni substituenti fenylové skupiny v ortho- nebo para- poloze. Nižší alkanoylový substituent může obsahovat 2 až 5, zejména 2 až 3, atomy uhlíku.Zejména představuje R4 fenylovou skupinu substituovanou kyano skupinou nebo alkanoylem, zvláště kyano skupinou, v para- poloze.
Vynález obsahuje nové sloučeniny vzorce I a jejich soli adičních kyselin, ve které se přemnění známým způsobem sloučeniny obecného vzorce II,
R2. R3
R1
II • · • Φ • φ φ φ φ φ φ • φφφ φ φ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ • · • φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ «
Φ Φ 4 • Φ Φ
Φ · Φ
Φ Φ Φ · · 4 ve kterém R1 , R2 a R3 mají jmenovaný význam, se sloučeninami obecného vzorce III, r4-x
III ve kterém R4 má jmenovaný význam a X znamená halogen a eventuelně převádí volné sloučeniny vzorce I na jejich soli adičních kyselin nebo soli adičních kyselin na volné sloučeniny vzorce I.
Přemněna sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III se může dít známým způsobem substitucí aromatických halogenidů s aminy za obvyklých podmínek. Jako halogen ve sloučeninách vzorce II přichází v úvahu zvláště chlór nebo fluor. Přemněna se provádí za reakčních podmínek inertních organických rozpouštědel při teplotě mezi pokojovou teplotou a varem reakční směsi. Jako organické rozpouštědlo se hodí například ether, zejména cyklický ether jako tetrahydrofuran, nižší alkanol jako butanol, nižší alifatický keton jako aceton, dimethylsulfoxid, dimethylfurmamid, aromatické uhlovodíky jako benzol nebo toulen nebo směs shora uvedených rozpouštědel. Vhodným způsobem je provedení reakce za bazických podmínek např. nyní nejmenším ekvivalentním množstvím báze. Např. vhodné báze jsou anorganické báze jako hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, amidy alkalických kovů nebo hydridy alkalických kovů nebo organické báze jako terciární nižší alkylaminy.
Sloučeniny vzorce I se můžou izolovat známým způsobem z reakční směsi a vyčistit se. Soli adičních kyselin mohou být převedeny obvyklým způsobem na volné báze a ty mohou být převedeny když chceme známým způsobem na farmakologicky přijatelné soli adičních kyselin.
Jako farmakologicky přijatelné soli adičních kyselin sloučenin vzorce I se hodí např. jejich obvyklé soli anorganických kyselin, např. halogenovodíkové kyseliny, zejména kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, nebo s organickými kyselinami, např. nižšími alifatickými mono-, di- nebo tri- uhlíkatými kyselinami jako kyselina melainová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina octová nebo kyselina citrónová nebo s kyselinami sulfonovými, např. nižšími alkylsulfonovými kyselinami jako methansulfonová kyselina nebo eventuelně substituovanými benzolsulfonovými kyselinami v benzolovém kruhu pomocí halogenů nebo nižších alkylových skupin jako p-toulensulfonová kyselina.
tf
0* 99
9 9 0
9 9
990
9
9099 99
999
0 9
9 9 09
0
9
090
90
0 0 0
Jestliže jsou ve sloučeninách vzorce I substituenti R a R různí, obsahují sloučeniny chirální centrum a můžou existovat ve dvou opticky aktivních formách nebo jako racemáty. Vynález zahrnuje nejen racemickou směs, ale také optické izomary těchto sloučenin vzorce I. Opticky aktivní sloučeniny mohou být obdrženy z racemických směsí známým způsobem pomocí běžných způsobů dělení např.: pomocí chromatografie na chirálně dělících materiálech nebo frakční krystalizací vhodnou solí s opticky aktivními kyselinami. Enantiomemě čisté sloučeniny mohou být vyrobeny také pomocí syntézy z odpovídajících enantiomemě čistých výchozích sloučenin vzorce II.
Výchozí sloučeniny vzorce II jsou známí z DE-OS 2658 558, EP-A O 103 833 a EP-A 0 306 871 a/nebo mohou být vyrobeny podle popsaných metod v této písemnosti nebo analogicky k popsaným metodám v této písemnosti známým způsobem. Výchozí sloučeniny vzorce III jsou známí a/nebo mohou být vyrobeny podle známých postupů nebo analogicky ke známým postupům.
Nyní bylo překvapivě nalezeno, že mají vynalezené sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli adičních kyselin zvláště příznivý antiarytmický účinek. Vykazují zejména třída-III antiarytmické vlastnosti, které vedou k prodloužení QT-intervalu v EKG a způsobují prodloužení efektivního refrakčního času v srdci. Sloučeniny mají příznivý účinný profil s dobrou snášenlivostí, delším účinkem trvání a tak vysokou selektivitou antiarytmického učinku vzhledem k vlastnostem snižování krevního tlaku, že nevystupuje v antiarytmickým účinným dávkovacím rozsahu žádný terapeuticky nežádoucí vliv krevního tlaku. Sloučeniny se vyznačují tím, že projevyli zvlášť dobrý antiarytmický účinek za tachyokardických podmínek. Mimo to vykazují vynalezené sloučeniny vlastnosti, které vedou k úsudku, že vedou jejich antiarytmické vlastnosti s překvapujícím malým proarytmogeními průvodními účinky.
Antiarytmické vlastnosti sloučenin se dají dokázat pomocí farmokologických standartních testovacích metod. Uváděné čísla příkladů při testovacích metodách pro jednotlivé testované substance se nyní vztahují na níže uvedené příklady výroby.
Popis farmakologicky významných metod.
1. Určeni minimální toxické dávky.
Myším samcům vážící od 20 do 25 g byla podávána p. o. maximální dávka od 300 mg/kg testované substance. Zvířata byla pozorována 3 hodiny pečlivě na symptomy toxikace. Za období od 72 hodin po aplikaci byli registrovány dodatečně všechny symptomy a úmrtí. Průvodní symptomy byly rovněž pozorovány a registrovány. Jestliže byly pozorovány úmrtí nebo silné toxické φφ ΦΦΦΦΦΦ φ* *« φφφφ φ·· φφφφ
Γ“ φφφφ* φφφ * φ φ η φ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφφφφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φ· φφφφ symptomy byly podávány dalším myším menší dávky, až se navyskytovali žádné toxické symptomy. Nejnižší dávka, která vyvolá úmrtí nebo silné toxické symptomy, je uvedena v následující tabulce A jako minimální toxická dávka.
Tabulka A
| Testovaná substance | Minimální toxická dávka |
| Číslo příkladu | mg/kg pro myš p.o. |
| 1 | 300 |
| 2 | 300 |
2. In vivo výzkum antiarytmických vlastností substancí za tachyokardických podmínek na uspaných morčatech.
Účinek substance na efektivní refrakční čas (=ERP) a krevní tlak při i.v.-aplikaci při zvýšené srdeční činosti byl zkoumán na uspaných morčatech. Zvířatům byly strkány pod uplnou narkózou bipolámí dráždící katetry přes krční žílu do pravé dutiny srdeční. Přesto byla držena srdeční činnost zvířat cirka na 150 % jejich normální srdeční činnosti. Jinou krční žílou byla zavedena kanyla k i.v. aplikaci testované substance. Po dobu výzkumu byly měřeny systolický a diastolický arterialní krevní tlak (=SAP a DAP) v arterii carotis pomocí tlakoměru (Statham-Drucktransducer). Testovaná substance byla aplikována i.v. ve vzestupných dávkách (kumulativně). Před aplikací první dávky a potom 8 minut po každém dávkování bylo určeno průměrné ERP dvojího tepového záznamu. Dávka , při které bylo dosaženo prodloužení ERP na 115% výchozí hodnoty, byla počítána jako efektivní dávka (=ERP -EDn5). Jako efektivní dávka pro účinek snižující krevní tlak byla počítána dávka při které bylo sníženo SAP na 85% svojí výchozí hodnoty (=SAP-ED85) a dávka, při které byl snížen DAP na 85% svojí výchozí hodnoty (=DAP-ED85).
V následující tabulce B jsou zopakovány obdržené výsledky shora uvedenou popsanou metodou.
Tabulka B
| Číslo příkladu | Antiarytmický účinek ERP-ED115 v pmol/kg i.v. | Snížení krevního tlaku ED85 v pmol/kg i.v. DAP SAP | |
| 1 | 0,4 | »10 | »10 |
| 2 | 1 | 5 | 5 |
*» znamená,že nebylo při testovaných dávkách dáno najevo žádná tendence pro snížení krevního tlaku.
• 9 • 9 9 0
9 0 • · · 0
9
9999 99
9 99 9 9
9 9
0 9 09
9 9 9
9 9 • 9 990
9 9
9 9
9
9 9 9
9 9
0 99 9
3. In vitro určení učinku substancí na funkční refřakční čas při elektricky stimulovaných papilárních svalech ze srdcí morčat.
Účinek substance prodlužující refrakční čas se dá prokázat také v in vitro testech pomocí určení funkčního refřakčního času (=FRP) na izolovaném papilámím svalu pravé srdeční komory morčete.
Pomocí rány do vazu zabitým morčatům byla rychle vybrána srdce a papilámí svaly pravé srdeční komory byly připevněny v lázních pro orgány, které měli proudění s temperovaným okysličeným výživným roztokem. Svalové preparáty byly elektricky drážděny s frekvencí od 3 Hz. Testované substance byly přidány lázním s orgány ve vzestupných koncentracích (kumulativně). Za 20 minut po přidání testované substance byl určen prostřednictvím dvojitého tepového záznamu funkční refrakční čas. Z naměřených hodnot byla stanovena kumulativní koncentrace-učinná křivka. Z ní byla počítána jak efektivní koncentrace (ERP-ED+i2ms) tak koncentrace, při které bylo dosaženo prodloužení FRP o 12 milisekund.
V následující tabulce C jsou zopakovány obdržené výsledky shora uvedenou popsanou metodou.
Tabulka C
| Číslo příkladu | Antiarytmický účinek ERP- ED+i2ms v pmol/l |
| 1 | 0,6 |
| 2 | 0,7 |
| 3 | 0,6 |
| 4 | 0,8 |
4. In vitro určení potencionální proarytmogenity substance z izolovaných prefundovaných srdcí z králíků
Rozsah potencionální proarytmogenity třídy-III antiarytmických substancí může být odhadnut na základě měření elektrofyziologických parametrů jako „nestálost“ a „triangulace“ (s. u.) z jednofázového akčního potenciálu odvozeného z izolovaných prefundovaných srdcí z králíků. Následně jmenovaný farmakologický test byl prováděn popsanou metodou analogicky k základu L.M. Hondeghem et al., Circulation 103 (2001) 2004-2013 ( následně citován jako „Hondeghem et al.“), ve spojení s L.M. Hondeghem, Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5(8) (1994) 711-721 (následně citován jako „Hondeghem“).
Pomocí rány do vazu zabitým králíkům byla rychle vyjmuta srdce a tak dále prefundována v Lagendorff-uspořádání za konstantního tlaku (80 cm H2O) s temperovaným okysličeným výživným roztokem. S pomocí dvou stimulujících ·* 40 · 4 4 • 4 4 • 4 44 0 • · 4444 44 » til»· « * • ««·
««« • 4 40
4 4 4
4 4
4 4
0 4
4444 elektrod, které byly uspořádány v oblasti pravého a levého HIS-svazku, mohlo být stimulovány srdce s rozdílnými stimulačními protokoly ( srovnáno „Hondeghem et al.“. Dvě další elektrody ( odvodní elektroda endokardická v oblasti septumu levé srdeční komory a referenční elektroda epikardická z levé srdeční komory ) sloužily k odvození jadnofázového akčního potenciálu.
Na základě doby jednofázového akčního potenciálu při rozdílné repolarizaci (APD10-90; jako „APD10“ je označována doba akčního potenciálu až k vstupu od 10% repolarizace) byly vyvozeny následující parametry jako indikátory pro proarytmogenitu:
(1) Nestálost: Jako nestálost je označována přeměna APD60 od srdeční rány k srdeční ráně. Za kontrolovaných podmínek se chovala tato hodnota průměrně asi 7 milisekund (=ms). Vyšší odchylky od této průměrné hodnoty k delší době trvání (> 7 ms) prokazují zvětšenou vstupní pravděpodobnost pro způsobení arytmie pomocí testované substance.
(2) Triangulace: Jako triangulace je označován repolarizační čas v ms od ADP30 k ADP90. Za kontrolovaných podmínek leží tato hodnota běžně asi okolo 90 ms. Signifikantní žádaný repolarizační čas při této kontrolované hodnotě při působení testované substance poukazuje na zpomalený repolarizační proces, což může zase vést ke zvýšení lhůty na konec polarizaci (= proarytmie).
Vnásledující tabulce D jsou zopakovány dosažené výsledky shora uvedenými metodami na třech srdcích (n = 3).
Tabulka D
| 1 V .....‘ Číslo příkladu | Koncentrace | Nestálost [ms] | Triangulace [ms] |
| 4 | 0.3 μΜ ΙμΜ | 6/3/3 6/25/7 | 48/64/62 52/79/79 |
5. Blokovací účinek na rychle popřípadě pomalu prodlužovaném usměrňovaném proudu draslíku ( „rapid popřípadě slow delayed rectifier potassium current“; „iKr“ popřípadě „iKs“)
Účinný základ takzvané třídy - III antiarytmických účinných substancí (podle Vaughan-Williams) spočívá na jejich rozdílné blokádě zúčastněného celulámho draselného proudu směřujícího ven po repolarizaci srdečního akčního potenciálu. To vede k prodloužení kardiačního refrakčního času, čímž může být zabráněno poruchám srdečního rytmu. Při tom závisí proarytmogení riziko třídy - III antiarytmických substancí na tom, který draselný proud popřípadě která kombinace draselných proudů je blokován. Z <?
···· *© ··· ©·
9© *·©* «* ©t • · » * « « · © 9 ·©© © · © • 9 8 19 9 1
9 © © * © »· 919 89 9888 literatury je známo, že může ukrývat selektivní iKr-blokáda vysoké proarytmogení riziko, kdežto současné blokádě je přičítáno jasné snížené proarytmogení riziko.
Iks může být selektivně měřeno pomocí následujícího uvedeného způsobu: uspaným psům se vybere rychle srdce a svalový odřezek levé srdeční komory je prefundován kolagenobsahujícím roztokem přes arteriální cévu. Dobře disociovaná tkáň je rozdrcena a ojedinělé buňky srdečního svalu jsou zkoumány elektrofyziologicky s „ganzzell Patch-clamp“-metodou (srovnáno O. P. Hamill et al., Pflugers Archive 391(2) (1981) 85-100): k selektivnímu výzkumu blokačního učinku na iKs se blokuje draselno-vnitřní proud pomocí přídavku od 1 μΜ Nisoldipinu (= selektivní blokátor draselno-dovnitř proudícího proudu), iKr se blokuje pomocí přídavku od μΜ E-4031 (=selektivní iKr-blokátor) a rychlý sodno-dovnitř proudící proud tak jako transitní draselno-vytékající proud pomocí konstantního potenciálu -40mV. Iks se potom zjišťuje na základě proudové amplitudy ihned po 5 sekundách tepového zápisu konstantního potenciálu -40mV na maximální depolarizaci +50mV.
Ikr (HERG) může být selektivně měřen pomocí následujícího uvedeného způsobu: k měření iKr se užívá buněčná řada (Humane embryonale Nierenzellen, HEK293; viz. např. American Tissue Culture Collection (= ATCC)-Nr.: CRL-1573), která je transfigurována stabilně pro iKr (HERG) s genem (srovnáno Z. Zhou et al., Biophysical Jomal 74(1) (1998) 230 241). Když užité buňky nejsou dále měřeny na proudící ionizační proudy, může být upuštěno od kanálblokujících substancí na odpovídající přídavky. Ikr se zjišťuje na základě proudové amplitudy při konstantním potenciálu 40mV ihned po 500 ms tepového zápisu od -75mV konstantního potenciálu na maximální depolarizaci +10mV.
Z inhibice odpovídajícího proudu při rozdílných koncetrací substance byla zjištěna koncentrace substance, při které je blokováno 50% maximálního proudu (IC50%). V následující tabulce E jsou zopakovány dosažené výsledky výše uvedenými popsanými metodamy.
TabulkaE
| Číslo příkladu | IC50 % - iKs | IC50 % - iKr |
| 3 | 0,7 μΜ | 0,09 μΜ |
| 4 | 0,7 μΜ | 0,02 μΜ |
V dalším in vivo testu na uspaných kočkách ukazovala sloučenina příkladu 4 po podání p.o. a i.v. zřejmé a trvale dlouhé zlepšení prahového kmitání závisející na dávce, které bylo vytvořeno silnější přední komorou, jako na srdeční komoře. Takové zlepšení prahového kmitání je proto, že testovaná • ft • · · · ··
sloučenina vykazuje příznivý účinný profil se sníženým proarytmogením rizikem.
Shora uvedené výsledky testů ukazuj i,že sloučeniny vzorce I mají antiarytmické účinky a efektivní refrakční čas srdečního svalu evidentně prodloužený a že efektivní účinek substancí snižující krevní tlak se vyskytuje nejdříve při dávkách, které jsou značně vyšší než efektivní dávky pro prodloužení refrakčního času. Shora uvedené výsledky testů ukazují také souvislost mezi překvapujíce malým sklonem vynalezených substancí k vzrůstu proarytmogeních průvodních účinků a jejich specifickým profilem ovlivněný rozdílnými připravenými draselno-proudy v srdečních buňkách velkých savců a lidí,kupříkladu ovlivnění iKr a iKs.
Na základě jejich zhora uvedených popsaných účinných profilů se hodí substance ke snižování tlakůtachykardiačních poruch srdečního rytmu a můžou najít využití k prevenci a léčení poruch srdečního rytmu u velkých savců a lidí. Obzvláště jsou vhodné substance k zamezení výskytu tachyarytmie, d. h. arytmie, které jsou spojeny se vzrůstem srdeční frekvence.
Dávky k užívání mohou být individuálně různé a přirozeně obměňovány podle způsobu léčení, užívané substance a formy aplikace. Všeobecně se však hodí pro aplikaci velkým savcům, zvláště lidem, forma léku s účinným obsahem látky od 0,5 až 100, zvláště 1 až 25, mg pro jednotlivou dávku.
Jako léčivo mohou být obsaženy sloučeniny vzorce I vgalenických úpravách s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami jako např. tabletky, kapsle, supositorium nebo roztoky. Tyto galenické úpravy mohou být vyrobeny známými metodami za použití obvyklého pevného nebo kapalného nosiče jako např. mléčný cukr, škrob nebo talkum nebo tekutý parafín a/nebo za použití obvyklých farmaceutických pomocných látek,popřípadě tabletových rozprašovacích prostředků, roztoků nebo konzervovaných prostředků.
Následující příklady mají objasnit blíže vynález,avšak neomezovat jeho rozsah žádným způsobem.
Příklad 1:
7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonan
K roztoku 4,2 g 2,4-dinitrofluorbenzolu ve 40 ml acetonu bylo nakapáno za míchání roztoku 4,7 g 7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7diazobicyklo [3.3.1] nonanu v 10 ml acetonu. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě a přes noc nechána stát. Potom byl odejmut aceton a zbytek ··· · · smíchán s vodným roztokem kyseliny citrónové a tato směs extrahována dvakrát s ethylesterem kyseliny octové. K dalšímu zpracování byla vodný zbytek alkalizován zředěným hydroxidem sodným. Tato směs byla znovu dvakrát extrhována ethylesterem kyseliny octové. Sjednocené organické fáze byly sušeny a sráženy s hořečnatým sulfátem. Zbytek byl vykrystalizován z etheru/hexanem. Bylo získáno 5,5 g 7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9dimethyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanu s bodem tání od 119°C.
0,61 g sloučeniny z názvu bylo rozpuštěno v 10 ml isopropanolu při zahřívání v olejové lázni. K roztoku bylo přidáno 0,7 ml 3,8 n isopropanolového roztoku soli kyseliny. Potom byla reakční směs nechána zchladit a vytvořené krystaly byly odfiltrovány. Bylo získáno 0,5 g hydrochloridové sloučeniny z názvu s bodem tání od 136-138°C .
Podle shora uvedených popsaných příkladů nebo podle analogických postupů mohou být vyrobeny také sloučeniny z názvu s bodem tání od 13 6-138° C.
Tabulka F
| Číslo příkladu | R* | R2 | R3 | R4 | Sůl | Bod tuhnutí |
| 2 | n-C4H9- | ch3- | ch3- | 4- NO2-phen | B | 116-118 |
| 3 | n-C4H9- | -(CH2)4- | 4- CH3-CO-phen | 1 HTa | 111 | |
| 4 | n-C4H9- | -(CH2)4- | 4- CN-phen | 1 HTa | 115 | |
| 5 | n-C4H9- | n-C3H7- | ch3- | 4- CN-phen | 1 HTa | am |
| 6 | n-C6H13- | CH3- | ch3- | 4- CN-phen | 1 HTa | am |
| 7 | Cyp-CH2- | -(CH2)4- | 4- CN-phen | B | 101-103 | |
| 8 | i-C4H9- | -(CH2)5- | 4- CN-phen | 1 HCl | 138-142 | |
| 9 | ch3- | -(CH2)5- | 4- CN-phen | 1 HCl | 270 |
Cyp = cyklopropyl, n = normál, i = iso, HTa = Hydrogenvinnan, HCl - Hydrochlorid, B = báze, am = amorfní
Příklad I;
Tabletky obsahující 7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7diazobicyklo [3.3.1] nonan-hydrogenvínan Výroba tabetek následujícího složení jedné tabletky:
7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonanhydrogenvínan 20 mg kukuřičný škrob 60 mg mléčný cukr 13 5 mg želatina (jako 10%-ní roztok) 6 mg
Učiná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zahuštěny 10%-ním želatinovým roztokem. Pasta byla rozdrobena a vznikající granulát byl • · · · rizmšen na vhodný prach a sušen při 45°C. Vysušený granulát byl veden přes mlýn a smíchán v mixeru s dalšími následujícími pomocnými látkami:
talkum hořčíkový stearan kukuřičný škrob a pak slisovat do tabletek od 240 mg.
mg 5 mg 9 mg
Claims (5)
1. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonany obecného vzorce I
00 00 ·· 0000 00 00 • · · · · · · 0··· 0 0 0 00000 0 0 t ?Oí>2 R1
R2 R3
N N.
R4 ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku,
R znamená nižší alkylovou skupinu a
R3 znamená nižší alkylovou skupinu nebo
R a R tvoří obecný alkylový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku,
R4 je fenylový zbytek substituovaný nitro,kyano nebo nižší alkanoylovou skupinou v ortho- nebo para- poloze nebo disubstituovaný nitro skupinou v ortho- a para- poloze,a jejich popsané fyziologicky přijatelné soli adičních kyselin.
2. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonany obecného vzorce I stejně jako v nároku 1, v kterém R4 znamená fenylový zbytek substituovaný kyano nebo nižší alkanoylovou skupinou v para- poloze.
3. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonany obecného vzorce I shodné s nárokem 1 až 2, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku a R2 a R3 tvoří obecný alkylový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku.
4. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonan podle nároku 1, kterou je 7-(nbutyl)-3-(4-kyanofenyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazobicyklo[3,3,1 ]nonan.
5. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonan podle nároku 1, kterou je 7-(nbutyl)-3-(4-acetylfenyl)-9,9-tetramethylen-3,7-diazobicyklo[3,3,l]nonan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131217A DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021856A3 true CZ20021856A3 (cs) | 2003-02-12 |
| CZ296878B6 CZ296878B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=7689787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021856A CZ296878B6 (cs) | 2001-06-28 | 2002-05-29 | 3-Fenyl-3,7-diazabicyklo[3.3.1]nonanové slouceniny, zpusob jejich výroby a lécivo s jejich obsahem |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6602880B2 (cs) |
| EP (1) | EP1270576B1 (cs) |
| JP (1) | JP4223237B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030002304A (cs) |
| CN (1) | CN1303082C (cs) |
| AR (1) | AR033772A1 (cs) |
| AT (1) | ATE276254T1 (cs) |
| AU (1) | AU781333B2 (cs) |
| BR (1) | BR0202419A (cs) |
| CA (1) | CA2391915C (cs) |
| CZ (1) | CZ296878B6 (cs) |
| DE (2) | DE10131217A1 (cs) |
| DK (1) | DK1270576T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3235A1 (cs) |
| ES (1) | ES2229020T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0202057A3 (cs) |
| IL (1) | IL150431A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006225A (cs) |
| NO (1) | NO20023112L (cs) |
| NZ (1) | NZ519811A (cs) |
| PL (1) | PL207995B1 (cs) |
| PT (1) | PT1270576E (cs) |
| RU (1) | RU2299210C2 (cs) |
| SI (1) | SI1270576T1 (cs) |
| SK (1) | SK5862002A3 (cs) |
| TR (1) | TR200402391T4 (cs) |
| TW (1) | TWI256393B (cs) |
| UA (1) | UA76707C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204063B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
| WO2005094793A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing a solid pharmaceutical composition |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| CN102875550B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-06 | 常州合全药业有限公司 | 1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658558A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| US4742217A (en) * | 1986-06-02 | 1988-05-03 | Honeywell Inc. | Projection alignment and focusing aid |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE4402933A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4402931A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2001
- 2001-06-28 DE DE10131217A patent/DE10131217A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-26 SK SK586-2002A patent/SK5862002A3/sk unknown
- 2002-05-08 TW TW091109628A patent/TWI256393B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 ZA ZA200204063A patent/ZA200204063B/xx unknown
- 2002-05-27 AR ARP020101975A patent/AR033772A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-27 KR KR1020020029155A patent/KR20030002304A/ko not_active Withdrawn
- 2002-05-29 CZ CZ20021856A patent/CZ296878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 MX MXPA02006225A patent/MXPA02006225A/es active IP Right Grant
- 2002-06-22 AT AT02013861T patent/ATE276254T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-22 TR TR2004/02391T patent/TR200402391T4/xx unknown
- 2002-06-22 EP EP02013861A patent/EP1270576B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 DE DE50200996T patent/DE50200996D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 ES ES02013861T patent/ES2229020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 DK DK02013861T patent/DK1270576T3/da active
- 2002-06-22 PT PT02013861T patent/PT1270576E/pt unknown
- 2002-06-22 SI SI200230027T patent/SI1270576T1/xx unknown
- 2002-06-24 HU HU0202057A patent/HUP0202057A3/hu unknown
- 2002-06-25 JP JP2002185044A patent/JP4223237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-26 IL IL15043102A patent/IL150431A0/xx unknown
- 2002-06-26 BR BR0202419-5A patent/BR0202419A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 DZ DZ020152A patent/DZ3235A1/fr active
- 2002-06-26 UA UA2002065292A patent/UA76707C2/uk unknown
- 2002-06-26 AU AU50644/02A patent/AU781333B2/en not_active Ceased
- 2002-06-26 NZ NZ519811A patent/NZ519811A/en unknown
- 2002-06-27 NO NO20023112A patent/NO20023112L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 US US10/183,038 patent/US6602880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 CA CA2391915A patent/CA2391915C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 CN CNB021249636A patent/CN1303082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 RU RU2002117066/04A patent/RU2299210C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 PL PL354774A patent/PL207995B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0920438B1 (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives | |
| EP0699666B1 (de) | Heterocyclyl-benzoylguanidine | |
| DE19744027A1 (de) | Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE19853278A1 (de) | Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0047923A1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE60006936T2 (de) | Substituierte 4-amino-2-aryltetrahydrochinazoline, deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen | |
| CZ20011807A3 (cs) | Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití | |
| WO1992011010A1 (de) | Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine | |
| DE2804519C2 (cs) | ||
| CZ20021856A3 (cs) | 3-Fenyl-3,7-diazobicyklo[3.3.1]nonany, způsob jejich výroby a léčivo s jejich obsahem | |
| JPH01268634A (ja) | 心臓不整脈治療用医薬の製造でのキノリジンとキノリジノン誘導体の用途 | |
| DE2405094A1 (de) | 2-aminoindan-abkoemmlinge, deren herstellung und verwendung | |
| EP0665014B1 (de) | 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung | |
| DE19502644A1 (de) | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate | |
| DE3231088C2 (cs) | ||
| EP1917979A1 (en) | Therapeutic agent for atrial fibrillation | |
| DD256701A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrimido (5,4-b) (1,4)-oxozin-derivate | |
| HK1051860B (en) | 3-phenyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DD295631A5 (de) | Neue 1h-pyrazole-1-acetamide und verfahren zur herstellung | |
| JPH07188139A (ja) | アミド化合物 | |
| CZ13192A3 (cs) | Nové použití 2‘ -O-alkyladenosinových derivátů pro přípravu léčiva vhodného pro léčení neurodegenerativních poruch |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070529 |