CZ13192A3 - Nové použití 2‘ -O-alkyladenosinových derivátů pro přípravu léčiva vhodného pro léčení neurodegenerativních poruch - Google Patents
Nové použití 2‘ -O-alkyladenosinových derivátů pro přípravu léčiva vhodného pro léčení neurodegenerativních poruch Download PDFInfo
- Publication number
- CZ13192A3 CZ13192A3 CS92131A CS13192A CZ13192A3 CZ 13192 A3 CZ13192 A3 CZ 13192A3 CS 92131 A CS92131 A CS 92131A CS 13192 A CS13192 A CS 13192A CZ 13192 A3 CZ13192 A3 CZ 13192A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- hydrate
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000024535 susceptibility to myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NVWLWTCZJYYOGM-HQIWXJELSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(6-amino-6-cyclohexyl-8h-purin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxolan-3-ol;hydrate Chemical compound O.CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(C3CCCCC3)(N)C2=NC1 NVWLWTCZJYYOGM-HQIWXJELSA-N 0.000 claims 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 4
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 2
- PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N CGS-21680 Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(O)=O)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 PAOANWZGLPPROA-RQXXJAGISA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 1-methylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C([CH2])=CC=CC2=C1 PHRABVHYUHIYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical class [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000000876 cardiodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N n6-cyclopentyladenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(NC3CCCC3)=C2N=C1 SQMWSBKSHWARHU-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008009 topical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití 2’-0-alkyladenosinových derivátů, které jsou předmětem britského patentu 2226027 a evropské patentové přihlášky 378518 a které mají obecný vzorec I, ve kterém Rl, R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 1, pro přípravu léčiva pro léčení neurodegenerativních poruch, některých periferních neuropatií, například diabetické neuropatie, a poruch spojených s periferním vaskulárním onemocněním a/nebo poruch spojených s neuronální degenerací, hy- pertriglyceridemie, zvýšené hladiny volných mastných kyselin a/nebo cukrovky typu I a typu II a arytmií a pro ochranu proti infarktu myokardu. Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity pro snížení vysoké hladiny krevních lipidů.
Description
Vynález se týká nového použití 2 -O-alkyladenosinových derivátů, které jsou předmětem britské patentové přihlášky 2226027 A a evropských patentových přihlášek 378518 a 269574,, farmaceutických kompozic, které tyto sloučeniny obsahují a jejich použití v lékařství. Dále se vynález týká 6-cyklohexyl-2-O-methyladenosinhydrátu.
Dosavadní stav techniky
Z výše uvedené britské patentové přihlášky je známo, že uvedené sloučeniny mohou být použity jako antihypertensní činidla a koronární vasodilatátory. Je zde zmíněno, že k antihypertensní účinnosti přispívá jak inhibice sekrece reninu, tak i inhibice uvolňování noradrenalinu z nervových ukončení a přímá vasodilatace. Dále je zde uvedeno, že uvedené sloučeniny chrání vaskulární endotel mechanismem inhibice jak agregace trombocytů', tak i aktivace leukocytů. Uvedené sloučeniny údajně rovněž snižují hladinu lipidů v krvi. Dále je uvedeno, že některé z výše uvedených 2 -O-alkyladenosinových. derivátů vykazují rovněž protekční účinek vůči onemocněním způsobeným hypertensí, jakými jsou kongestivní srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu nebo náhlá srdeční zástava a renální insuficience (viz evropské patentové přihlášky 378518 a 269574) .
Podstata vynálezu
Nyní bylo nově zjištěno, že sloučeniny, které jsou předmětem britské patentové přihlášky 2226027 a evropských patentových přihlášek 378518 a 269574 mají překvapivé potenciální použití při léčení periferních vaskulámích onemocnění, jakými jsou intermitující klaudikace a Raynaudova nemoc.
Uvedené sloučeniny jsou rovněž účinné při léčení arytmií. Ve funkci agonistú adenosinových AI-receptorů reastaurují tyto sloučeniny sinusový rytmus při supraventrikulárních tachy kardiích a vracejí ventrikulární tachykardie, indukované betaadrenergickou stimulací, zpět do normálního rytmu.
Ve funkci adenosinových A1-receptorú prekondicionují srdce tím, že imitují krátkou periodu ischemie a tím činí srdce resistentním vůči infarktu následnou ischemií. Tyto slou čeniny mohou být proto použity k ochraně srdce proti infarktu.
U uvedených sloučenin byla rovněž zjištěna neuroprotekční účinnost. Tyto sloučeniny jsou proto použitelné pro léčení neurodegenerativních poruch a některých periferních neuropatií, zejména diabetické neuropatie, a pro profylaxi periferních vaskulárních poruch spojených s neuronální degenerací.
. Uvedené sloučeniny snižují hladinu insulinu v krevní plasmě., aniž by přitom ovlivňovaly glukosovou toleranci. Tyto sloučeniny podporují účinek insulinu na vzrůst glukosy v tukové tkáni. Uvedené sloučeniny rovněž snižují obsah volných mastných kyselin v krevní plasmě. Účinek spočívající v optimalizaci hospodaření organismu s insulinem a/nebo- ve snižováníobsahu volných mastných kyselin v krevní plasmě činí uvedené sloučeniny použitelnými pro léčení cukrovky typu I a typu II.
Vzhledem k tomu, že uvedené sloučeniny snižují hladinu triglyceridú a volných mastných kyselin v plasmě, jsou tyto sloučeniny použitelné v případech, kdy došlo ke zvýšení hladiny triglyceridú a volných mastných kyselin v plasmě.
Závěrem lze uvést, že uvedené sloučeniny vykazují dobrou metabolickou stabilitu.
V souladu s výše uvedeným vynález poskytuje způsob léčení neurodegenerativních. poruch, některých periferních neuropatiír například diabetické neuropatie, jakož i poruch spojených s periferním vaskulárním onemocněním a/nebo poruch spojených s neuronální. degenerací, hyperglyceridemie, zvýšené hladiny volných mastných kyselin a/nebo cukrovky typu Σ a typu ΣΣ a ar/y tmie a způsob ochrany proti infarktu myokardu, jehož podstaoa spočívá v podání účinného netoxického množství sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, allylovou skupinu, methallylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu se 3 až'7 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, která je nezávisle mono- nebo disubstituována atomem halogenu s atomovým číslem 9 až 35, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy á jejíž fenylový kruh je případně nezávisle mono- nebo disubstituován atomem halogenu s atomovým číslem 9 až 35, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy mající alespoň jednu hydroxylovou skupinu nebo alespoň dvě fenylové skupiny, bicykloalkylovou skupinu, naftyialkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acenaftylenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu obecného vzorce II nebo obecného vzorce III
Q ve kterých
Z znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo aikoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Q znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
A znamená skupinu -CH^-, -0-, -S- nebo přímou vazbu, n znamená číslo 1 až 3 a přerušovaná- čára v obecném vzorci II znamená případnou vazbu,
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminovou skupinu, cykloalkylovou skupinu.
se 3 až 5 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu s atomovým číslem 9 až 35 a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, osobě vyžadující takové léčení.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jako takové, jako hydráty nebo jako adiční produkty s dalšími rozpouštědly, například s ethanolem, přičemž některé sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity ve formě solí.
Předmětem vynálezu je dále použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího hydrátu nebo adičního produktu s jinými rozpouštědly nebo jejích solí pro přípravu léčiva pro léčení neurodegenerativních poruch, některých periferních neuropatií například diabetické neuropatie, a poruch spojených s perifer ním vaskulárním onemocněním a/nebo poruch spojených s neuronální degenerací, hyperglyceridemie, zvýšené hladiny mastných kyselin a/nebo cukrovky typu I nebo typu II, arytmií a pro ochranu proti infarktu myokardu.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom,, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její' hydrát nebo adiční produkt s ostatními rozpouštědly nebo její soli. a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem vynálezu je zejména použití sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, zejména cyklohexylovou skupinu, znamená atom vodíku a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zejména methylovou skupinu, nebo jejího hydrátu pro přípravu léčiva pro léčení neurodegenerativních poruch, některých periferních neuropatií, například diabetická neuropatie, a poruch spojených s periferním vaskulárním onemocněním a/nebo poruch spojených s neuronální degenerací, hypertriglyceridemie, zvýšené hladiny mastných kyselin a/nebo cukrovky typu I a typu II a arytmií a pro ochranu proti infarktu myokardu.
Sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém
R^a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový mi atomy mající případně alespoň jednu hydroxylovou skupinu nebo alespoň dvě fenylové skupiny, bicykloalkylovou skupinu, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomyr acenaftylenylalkylovou skupinu,, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu obecného vzorce II
nebo obecného vzorce III
ve kterých
Z, Q, A, Y a n mají výše uvedený význam,
R2a znamená atom vodíku, amino-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu s atomovým číslem 9 až 35 a
R^a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,.
jsou velmi účinné při snižování hladiny lipidů v plasmě.
V souladu s tím jsou sloučeniny obecného vzorce Ia použitelné pro léčení poruch- spojených s vysokou hladinou lipidů v krvi, přičemž podsts^tohoto léčení spočívá v tom, že se osobě, která takové léčení potřebuje, podá účinné netoxické množství sloučeniny obecného vzorce Ia.
Sloučeniny obecného vzorce Ia mohou být takto použity pro přípravu léčiv pro léčení vysokého obsahu lipidů v krvi.
Následující sloučeniny 1 až 13 obecného vzorce I, ve kterém R^, R2 a R^ mají níže uvedený význam, jsou popsány v britské patentové přihlášce 2226027 A. Následující sloučeniny 14 až 41 obecného vzorce I, ve kterém R^, R^ a R^ mají níže uvedený význam, jsou popsány v evropské patentové přihlášce 378518 a následující sloučeniny 42 až 54 obecného vzorce I, ve kterém R^ a R^ a R^ mají níže uvedený význam, jsou popsány v evropské patentové přihlášce 269574. Tyto sloučeniny jsou obzvláště výhodné pro použití podle vynálezu.
Tabulka
| Slouče- nina | |||
| č. | R1 | R2 | R3 |
| 1 | cyklopentyl | H | ch3 |
| 2 | ρ-methoxyfenyl | H | ch3 |
| 3 | cyklopentyl | H | c2h, |
| 4 | cyklopentyl | ch3 | ch3 |
| 5 | cyklopentyl | Br | ch3 |
| 6 | cyklopropyL | H | CH3 |
| 7 | cyklohaxyl | H | ch3 |
| 8 - | oykloheptyl | H | ch3 |
| 9 | p-fluorfenyl | H | CH3 |
| 10 | p-chlorfenyl | H | CH3 |
| 11 | (R)fenyl-CH2CH(CH3)- | ΪΓ | CH3 |
| 12 | ailyl | H. | CH3 |
| 13 | prop-2-inyL | H | CH3 |
| 14 | 2,3-dihydroxypropyl | H. | CH3 |
| 15 | benzyl | H | CH3 |
| 16 | 2,2-difenylethyl | H | ch3 |
| 17 | exo-dicyklo/2.2.1/heptyl | H | ch3 |
| 18 | endo-dicyklo/2.2.1/heptyl | H | ch3 |
| Tabulka | (pokračování) | ||
| Slouče- nina č. | R1 | R2 | R3 |
| 19 | (1-naftyl)methyl | H | ch3 |
| 20 | (1-acenaftylenyl)methyl | H | CH3 |
| 21 | (1,2-dihydro-1-acenaftylenyl)methyl | H | ch3 |
| 22 | (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) | H | CH3 |
| 23 | (2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) | H | CH3 |
| 24 | (2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)methyl | H | CH3 |
| 25 | (3H-inden-1-yl)methyl | H | CH3 |
| 26 | (5-methoxy-2,3-dihydro-1K-inden-1-yl} | H | CH3 |
| 27 | (1-tetrahydronaftyl) | H | ch3 |
| 28 | (2-tetrahydronaftyl) | H | ch3. |
| 29 | (3,4-dihydro-1-naftyl)methyl | H | ch3 |
| 30 | (5-hydroxy-1-tetrahydronaftyl) | H | CH3. |
| 31 | (1-hydroxy-1-tetrahydronaftyl)methyl | H | ch3 |
| 32 | (5-methoxy-1-tetrahydronaftyl) | H | ch3 |
| 33 | (6-methoxy-1-tetrahydronafty1) | H | ch3 |
| 34 | (7-methoxy—1 -tetrahydronaftyl) | H | ch3 |
| 35 | (4-chromanyl) | H | CS3 |
| 36 | (4-thiochromanyl) | H | CH3 |
| 37 | (9-fluorenyl) | H | ch3) |
Tabulka (pokračování)
| Slouče- nina | |||
| č. | R1 | R2 | R3 |
| 38 | (9-fluorenyl)methyl | H | ch3 |
| 39 | (9-hydroxy-9-fluorenyl)methyl | H | CH3 |
| 40 | (9-xanthenyl)methyl | H | ch3 |
| 41 | cyklohexyl | ch3 | ch3 |
| 42 | H | H | ch3 |
| 43 | H | H | c2h5 |
| 44 | H | H | C4H9 |
| 45 | H | ch3 | CH3 |
| 46 | 'h | C3H7 | CH3 |
| 47 | H | CH3 | G4H9 |
| 48 | ch3 | H | CH3 |
| 49 | C4S9 | H | ch3 |
| 50 | ch3 | ch3 | CH3 |
| 51 | ch3 | ch3 | c2h5 |
| 52 | C4K9 | CH3 | CH3 |
| 53 | H | Cl | CH3 |
| 54 | H | F | CH3 |
1
Mejvýznamnější sloučeninou pro použiti podle vynálezu je sloučenina č. 7, která se s výhodou používá ve formě hydrátu. Tato hydrátová forma sloučeniny č.7 je novou sloučeninou a spadá rovněž do rozsahu vynálezu. Tento hydrát se vytvoří reakcí známého monoetherátu sloučeniny č.7 s vodným rozpouštědlem.
Obzvláště výhodnou hydrátovou formou je 1,5-hydrátová forma.
1,5-Hydrát sloučeniny č.7, tj. S-cyklohexyl-2 -O-methyl adenosin-1,5-hydrát muže být připraven následujícím způsobem: 0,7 g 6-chlor-9-purinyl-2'-Q-methyl-D-ribosy se zahřívá ve 30 ml cyklohexylaminu na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom odpaří k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlo ridu a ethanolu v objemovém poměru 95:5 jako eluční soustavy. Takto přečištěný produkt se nechá vykrystalizovat ze směsi methylenchloridu a diethyletheru. Poněvadž produkt obsahuje diethylether, který nemůže být odstraněn dokonce ani za vysokého vakua, rekrystalizuje se ze směsi ethanolu a vody.
Takto získaný 6-cyklohexyl-2'-0-methyladenosin-1,5-hydrát má teplotu tání 88 až 91 °C a / -57,2° (c = 1 v dimethylformamidu).
Elementární analýza:
Vypočteno: C : 52,3 %
H : 7,2' %
N : 17,9 %
O : 22,5 %
Nalezeno: C : 52,5 %
H 7,2 %
N : 18,0 % : 22,4%..
Infračervené spektrum tohoto 1,5-hydrátu, výsledek
DSC-termální analýzy a výsledky nukleární magnetickorezonanč- 12 ní spektroskopie jsou uvedeny na připojených obrázcích. Výsledky těchto měření společně s výsledky elementární analýzy, ukazují, že výše uvedeným postupem byl připraven 6-cyklohexyl-2 -O-methyladenosin-1,5-hydrát.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou výhodně ve farmaceuticky přijatelné formě nebo ve formě hydrátu nebo jako adiční produkty s ostatními rozpouštědly, například s ethanolem anebo jako soli. Pod pojmem farmaceuticky přijatelná forma se např. rozumí farmaceuticky přijatelná čistota uvedených sloučenin, jakož i farmaceutických přísad, jakými jsou ředidla a nosiče, přičemž do uvedeného pojmu nespadají látky, které jsou v normálních dávkovačích koncentracích toxické.
Solemi mohou být soli s alkalickými kovy, například sodné a draselné soli, nebo adiční soli, například hydrochloridy.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být za účelem po* dání formulovány do libovolné vhodné galenické formy, přičemž výhodná galenická forma bude záviset na onemocnění, jehož léčení je žádoucí a bude s výhodou tvořena jednotkovou dávkovači formou, kterou si humánní pacient může sám podávat v jediné dávce. S výhodou se sloučeniny obecného vzorce formulují do galenické formy, která je vhodná pro perorální, rektální, topickou, parenterální, intravenózní nebo intramuskulární podání.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž formulovány do galenické formy, ze které se účinná látka uvolňuje pomalu a rovnoměrně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických kompozic podle vynálezu majících formu tablet, kapslí, tobolek, prášků, granulí, kosočtverečných pastilek nebo kapalných preparátů, jakými jsou sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, nebo čípků a rekonstituovatelných prášků. V případě potřeby přichází v úvahu i topické formulace.
3
Vzhledem k dosažení konsistence podání je výhodné, když je farmaceutická kompozice podle vynálezu ve formě jednotkové dávky.
Jednotkovými dávkovači formami mohou být tablety a kapsle a tyto tablety a kapsle mohou obsahovat konvenční pomocné látky, jakými jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, tabletizační maziva, například stearát hořečnatý, desintegrační činidla, například škrob, polyviny1 pyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalická celulóza, nebo farmaceuticky přijatelná smáčecí činidla, například natriumlaurylsulfát.
Pevné perorální kompozice mohou být připraveny konvečními směšovacími, plnícími, tabletizačními nebo jinými postupy. Opakované směšovací operace mohou být použity za účelem distribuce účinné látky ve farmaceutických kompozicích, ve kterých' je použito velkého množství plniv.
Takové operace a· postupy jsou velmi dobře známé. Tablety mohou být ovrstveny některou z velmi dobře známých metod, zejména enterickým povlakem.
Perorální kapalné formulace mohou být například ve formě emulzí, sirupu nebo elixírů anebo mohou mít formu suchých prášků, že kterých se potom bezprostředně před. použitím rekonstituuje kapalná formulace za použití vody nebo jiného vhodného vehikula. Takové kapalné formulace mohou obsahovat konvenční přísady, jakými jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla,· například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akácie, nevodná vehikula (která zahrnují jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jakými jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační činidla, na1 4 příklad methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát kyseliny sorbové, a případně aromatizační nebo barvící činidla.
Pro parenterálni podání se tekuté jednotkové dávkovači formy připravují za použití účinné sloučeniny a sterilního vehikula, přičemž účinná látka může být v závislosti na použité koncentraci buď suspendována nebo rozpuštěna v kapalném vehikulu. Při přípravě roztoků může být účinná sloučenina rozpuštěna v polyethylenglykolu nebo ethanolu a zředěna vodou pro injekce a sterilizována filtrací před naplněním do vhodné lékovkv nebo ampule a zatavením nebo vzduchotěsným uzavřením. S výhodou může být ve vehikulu rozpuštěna vhodná přísada, jakou je lokální anestetikum nebo konzervační nebo pufrovací činidlo. Parenterálni suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s výjimkou spočívající v tom, že se účinná sloučenina ve vehikulu suspenduje a nikoliv rozpustí, přičemž sterilizace nemůže být v tomto případě provedena filtrací. Účinná sloučenina může být sterilizována vystavením účinku ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. _S výhodou je v této farmaceutické kompozici obsaženo povrchově aktivní smáčecí činidlo, které usnadňuje jednotnou distribuci účinné sloučeniny.
Tyto farmaceutické kompozice mohou obsahovat 0,1 až 99 % hmotnosti, výhodně 10 až 60 % hmotnosti účinné látky v závislosti na způsobu podání.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich hydrát nebo adiční produkt s jinými rozpouštědly nebo soli mohou být rovněž podány ve formě topické formulace, ve která se účinná sloučenina nachází v kombinaci s konvenčními topickými pomocnými látkami.
Tyto topické formulace mohou mít například formu mastí, krémů nebo vodiček, impregnovaných obvazů, gelů, sprejů a aerosolů, a mohou obsahovat vhodné konvenční přísady, jakými jsou konzervační činidla, rozpouštědla podporující penetraci účinné látky a změkčovadla v mastích a krémech.
Tyto formulace mohou obsahovat kompatibilní konvenční nosiče, jakými jsou základy mastí a ethanol nebo oleylalkohol pro kapalné formulace, například pro vtírané roztoky a emulze.
Vhodné farmaceutické formulace ve formě krému, vodiček, gelů, impregnovaných náplastí, mastí, sprejů nebo aerosolů, ve kterých může být použita sloučenina obecného vzorce I nebo její hydrát nebo adiční produkt s jinými rozpouštědly nebo soli, jsou velmi dobře známými konvenčními formulacemi, které jsou například popsány ve standardní farmaceutické a kosmetické literatuře, jakou je například Harry^s Cosmeticology, vydaná nakladatelstvím Leonard Hill 3ooks, Remington s Pharmaceutical Sciences, a v lékopisech Velké Británie a Spojených států amerických.
Vhodně tvoří sloučenina'obecného vzorce I nebo její hydrát nebo adiční produkt s jinými rozpouštědly nebo soli asi 0,5 až 20 '% hmotnosti formulace, výhodné asi 1 až 10 í, například 2 až 5 % Dávka sloučeniny obecného vzorce I, použitá při výše uvedeném léčení, se bude měnit obvyklým způsobem v závislosti na vážnosti léčeného onemocnění, hmotnosti pacienta a relativní účinnosti použité účinné sloučeniny obecného vzorce I. Obecně však vhodná jednotková dávka může činit 0,1 až 1000 mg, jako například 0,5 až 200 mg, 0,5 až 100 mg nebo 0,5 až 10 mg, zejména 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg nebo 5 mg, přičemž tato jednotková dávka může být podávána vícekrát než jednou denně, například 2x, 3x, 4x, 5x nebo δχ denně, avšak s výhodou se tato dávka podává jednou nebo dvakrát denně tak, aby celková denní dávka pro dospělého pacienta s tělesnou hmotností 70 kg činila asi 0,1 až 1000 mg, tj. asi 0,001 až 20 mg/kg/den, jako například 0,007 až 3 mg/kg/den, 0,007 až 1,4 mg/kg/den, 0,007 až 0,14 mg/kg/den nebo 0,01 až 0,5 mg/kg/den, zejména 0,01 mg/kg/den, 0,02 mg/kg/den·, 0,04 mg/kg/den, 0,05 mg/kg/den, 0,06 mg/kg/den, 0,08 mg/kg/den, 0,1 mg/kg/den nebo 0,2 mg/kg/den. Taková terapie může být prováděna po dobu několika týdnů nebo měsíců.
Výraz farmaceuticky přijatelný zahrnuje materiály, které jsou vhodné jak pro humánní, tak i pro veterinární použití.
Při výše vymezených dávkách sloučenin obecného vzorce I nebylo zjištěno, že by tyto dávky sloučenin obecného vzorce I měly jakýkoliv toxický účinek.
Za účelem stanovení farmakologické účinnosti sloučenin obecného vzorce I byly provedeny následující farmakologické testy.
a) Afinita k adenosinovým receptorům
Postupem popsaným H. Bruns-em a kol. v Molecular Phar macology 29 (1986), str. 331 až 344 se připraví prasečí stria tální membrány. Pro značení jak A^ , tak i A^ receptorů se použije neselektivní agonist adenosinových receptorů. ^H-NECA. Inhibiční koncentrace ΙΟ,-θ se odvodí z vytěsňovacích křivek přizpůsobením nelineární křivky získané metodou nejmenších čtverců Langmuirově rovnici, načež se vypočtou hodnety pK .
P
Získaná výsledky jsoa uvedené v následující tabulce, přičemž v souladu s literarurou produkt CPA vykazuje potsntní a vysoce selektivní vytěsňovací účinnost z vazby k A^-recepto rum, produkt CV 1808 je relativně slabým avšak selektivním A^-receptorovým ligandem a produkt CGS 21680 vykazuje vysokou potenci a selektivitu pro receptory A£. Sloučenina č.7 ve formě 1,5-hydrátu vykazuje dobrou afinitu a vysokou selektivi tu pro receptory A1.
Tabulka
Afinita adenosinových receptorových ligandů vůči receptorům
| A1 (KD;nM) | A2 ’(K0;nM) | A1 :A2 selektivita n | ||
| CPAa | 0,74 + 0,01 | 33 + 110 | 1260 | 6 |
| CV 1808a | 2460 + 757 | 269 + 70 | 0,1 | 5 |
| CGS.21680a | 4360 + 1080 | 10 + 4 | 0,004 | 4 |
| Sloučenina č.7 | 23 i 2 | 24500+ 5160 | 1090 | 5 |
CPAa = cyklopentyladenosin
CV 1808a - 2-fenylaminoadenosin (Carbohydrates sv.81 (1974) ref. 91898 K)
CGS 21680a = 2-/p-(2-karboxyethyl)fenethylamino/-5/-N-ethylkarboxaaiidoadenosin (FASEB J, 1989, 3 (4), ref. 4770 a 4773) .
b) Arytmie
Aktivace adenosinových receptoru snižuje výskyt supraventrikulární tachykardie a ostatních arytmií. Použitá těsto vací metoda byla popsána Clarke-m a kol. v The Pharmaceutical Journal , sv. 244, 595 až 597 (1990). Při tomto testu se slou cenina č. 7 použije ve formě 1,5 hydrátu.
c) Střední arteriální krevní tlak, bradykardie a periferní vasodilatace u anestetizovaných krys
Tento test byl proveden za použití krysích samečku Wistar s tělesnou hmotností 300 až 350 g (323 + 3 g), anestetizovaných inaktinem (150 mg/kg, intraperitoneálně), přičemž se postupuje podle metodiky, popsané Schroeder-em a kol. (Measurement of the cardiodynamics, haemodynamics and the ECG in the anesthetized rat, effects of catecholamines (dopamine and isoproterenol) in Budden et al. The Rat Electrocardiogram in Pharmacology and Toxicology Oxford Pergamon Press 1981, 155-9). Katetry byly umístěny do pravé jugulární a pravé femorální žíly, do levé srdeční komory (zaveden přes karotidu), do levé femorální arterie a aorty (zaveden přes pravou femorální arterii). Při testu byly meřeny nebo vypočteny následující proměnné veličiny: systolický, diastolický a střední arteriální krevní tlak (mm Hg, levá femorální arterie, Stathamúv snímač tlaku P 23 Gb), pulsní. tlak (mm Hg), puls (počet tepů za minutu;, odvozen z křivky krevního tlaku), rychlost vzrůstu levého ventrikulárního tlaku (dP(dt , mm Hg/s; Stathamúv snímače’tlaku P 23 Gb), srdeční výstup (ml/min/100 g tělesné hmotnosti, tepelně zřeďovací metoda, pravá jugulární žíla a aorta), totální periferní resistence (dyn.s.cm~5/100 g tělesné hmotnosti), ECG III. Arteriální krevní tlak, dP/dt , max puls a elektrokardiogram se kontinuálně zaznamenávají za použití Schwarzerova polygrafu^ Uvedené parametry se měří 30, 20, 10 a 2 minuty před podání testované látky a 1, 10, 30 a 60 minut po injekci testované látky do pravé femorální žíly. Sloučenina Č.7 ve formě 1,5-hydrátu se testuje v dávkách 0,003, 0,01 a 0,03 mg/kg, přičemž se pro každou dávku testované sloučeniny použije pět pokusných, zvířat.
d) Průtok krve skrze ischemický skeletový sval
Krysí samečkové s normálním krevním tlakem (s tělesnou hmotností asi 300 g) se anestetizují produktem Evipan Na (160 mg/kg, i.o.), načež se jim podváže pravá femorální arterie. Tři týdny po tomto podvázání se krysy anestetizují penthotalem (Thiopental-Na, 40 mg/kg, intraperitoneálně), načež s umístí do speciální konzoly pro měření rezonancí fosfokreatinu (PCr), anorganického fosfátu (Pí), tří fosfátů ATP a fosfomonoesterů a cukerných fosfátů (PM) použitím spektrometru Bruker Biospec 47/15, vybaveného 4,7 T-horizontálním magnetem (15 cm světlý otvor). Přívod krve do pravé zadní nohy byl potom dočasně zastaven na dobu asi 30 až 40 minut turniketem, umístěným okolo vrchní části uvedené nohy až do okamžiku, kdy hodnota PC klesne na asi 1/3 původního stavu. Potom se obnoví přívod krve a sleduje se rychlost restaurace (7^) PC. Třicet minut později se stejný postup opakuje bez a po intravenózním podání testované sloučeniny, tj. sloučeniny č.7 ve formě
1,5-hydrátu, přičemž se opět sleduje rychlost restaurace PC (7^). Poměr obou restauračních časů (T^/Tt,) je považován za kritérium pro vyhodnocení účinku testované sloučeniny na periferní cirkulaci. Některá, pokusná zvířata byla testována sympatetickým. neurotoxin-6-hydroxydopaminem v okamžiku podvázání femorální arterie, přičemž byly stanoveny účinky sloučeniny č.7 ve formě 1,5-hydrátu na uvedeným způsobem indukovanou periferní vaskulární insuficienci.
e) Glukosový transport v krysích adipocytech
Adipocyty se izolují z epididymálních tukových polštářů normálně krmených krys digesci kollagenázou. Buňky (finální koncentrace 2 % hmotnosti) se preinkubují s adenosin-deaminázou (1 U/ml), testovanými sloučeninami, například sloučeninou č.7 ve formě 1,5-hydrátu a dalších přísad po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Potom se přidá /3-^H/-glukóza (finální koncentrace 50/uM, 0,5/UCi/ml) a v inkubaci se pokračuje po dobu dalších 60 minut. Inkorporace radioaktivity z /3-^H/-glukózy do buněčných lipidů (míra transportu glukózy) byla vyhodnocena extrakcí buněčné suspenze (0,5 ml) s 5 ml scintilačního činidla na bázi toluenu a potom scintilačním vy20 hodnocením uvedené kapalného scintilačního činidla; ve vodě rozpustné metabolity a zbylá /3-^H/-glukóza zůstanou ve vodné fázi a nejsou detekovány.
f) Dyslipidemie charakterizovaná zvýšenou hladinou triglyceridů v krevním séru
Některé výzkumné studie'prokázaly positivní vazbu mezi hladinou triglyceridú v krevním séru a výskytem koronárního srdečního onemocnění (CHD - coronary heart disease) (Grundy v Cholesterol and Atherosclerosis: Diagnosis and Treatment, Lippincott, Philadelphia (1990). Možnost snížení rizika koronárního srdečního onemocnění snížením zvýšené hladiny triglyceridů v krevním séru vyplývá z Helsinki Heart Study, kde bylo po léčení gemfibrozilem dosaženo největšího omezení vážných koronárních příhod u hyperlipidemických pacientů typu IIB, u kterých byla zvýšena hladina jak LDL-cholesterolu, tak i celkových triglyceridú y krevním séru.. Sloučenina č„ 7 ve formě
1,5-hydrátu způsobuje výrazný a dlouhodobý pokles hladiny volných mastných, kyselin a triglyceridú. u opic.
g) Ochrana proti infarktu prekondicionací
Prekondicionace (5 minut ischemie následovaných 10 minutami regenerace) činí srdce velmi resistentním vůči infarktu způsobenému ischemií. Příslušná testovací metoda je popsána v článku G.S. Liu a kol- zveřejněném v Circulation. 84, 1, 350 až 356 (1991). Při tomto testu se použije sloučenina č. 7 ve formě 1,5-hydrátu.
JODr. Jarmila Trapfovd
Claims (12)
- PATENTOVÉTJX)I O -'~ 1 03 1 <_ ' j m >> < *“ | -< m .4 -<NÁROKY oVAOXJ rc wT-J1 .ce IPoužití 2'-0-alkyladenosi.nových derivátů obecného vzorKN ve kterém r1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, allylovou skupinu, methallylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, fenvlovou skupinu, která je nezávisle mono- nebo disubstituována atomem halogenu s atomovým číslem 9 až 35, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a jejíž fenylový kruh je případ22 ně nezávisle mono- nebo disubstituován atomem halogenu s atomovým číslem 9 až 35, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy mající alespoň jednu hydroxylovou skupinu nebo alespoň dvě fenylové skupiny, bicykloalkylovou skupinu, naftylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, acenaftylenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu obecného vzorce II nebo obecného vzorce III ve kterýchZ znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,Q znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,A znamená skupinu -CH2~, -0-, -S- nebo přímou vazbu, n znamená číslo 1 až 3 a přerušovaná čára v obecném vzorci II znamená případnou vazbu,
- 2 , 'R znamena atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu s atomovým číslem 9 až 35 a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo jejich hydrátů nebo adičních produktů s ostatními rozpouštědly nebo solí pro přípravů léčiva vhodného pro léčení neurodegenerativních poruch, některých periferních neuropatií, například diabetické neuropatie, a poruch spojených s periferním vaskulárním onemocněním á/nebo poruch spojených s neuronální degenerací, hypertriglyceridemie, zvýšeného obsahu volných mastných kyselin a/nebo cukrovky typu I a typu II a arytmií a pro ochranu proti infarktu myokardu.2. Použití podle nároku 1 sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, R^ znamená atom vodíku a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
- 3. Použití podle nároku 2 sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená cyklohexylovou skupinu, R^ znamená atom vodíku a R^ znamená methylovou skupinu.
- 4. Použití sloučeniny obecného vzorce IaHO ve kterém znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy mající případně alespoň jednu hydroxylovou skupinu nebo alespoň dvě fenylové skupiny, bicykloalkylovou skupinu, naftvlalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkově atomy, acenaftylenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo skupinu obecného vzorce II nebo obecného vzorce ΙΙΓ ve kterýchZ, Q, A, Y a n mají významy definované v nároku. 1 aR^a znamená atom vodíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo atom halogenu s atomovým číslem 9 až 35 aR^a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo jejího hydrátu nebo adičního produktu s ostatními rozpouštědly nebo solí pro přípravu léčiva vhodného pro snížení vysoké hladiny krevních lipidů.Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že
- 5.obsahuje terapeuticky účinné množství sloučenin/obecného vzorce I podle nároku 1 a její farmaceuticky přijatelný nosič a že je vhodná pro léčení neurodegenerativních poruch, některých periferních neuropatií, například diabetické neuropatie, a • poruch spojených s periferním vaskulárním onemocněním a/nebo poruch spojených s neuronální degenerací, hyperglyceridemie, zvýšeného obsahu volných mastných kyselin a/nebo cukrovky typu I a typu Ilaarytmiía pro ochranu proti infarktu myokardu.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučenirty obecného vzorce Ia podle nároku 4 a její farmaceuticky přijatelný nosič a že je vhodná pro snížení vysoké hladiny krevních lipidů.
- 7. 6-Cyklohexyl-2'-O-methyladenosinhydrát.
- 8. 6-Cyklohexyl-2'-O-methyladenosinhydrát podle nároku 7, vyznačený t í m ,. že je 1,5-hydrátem^.,
- 9. Způsob přípravy 6-cyklohexyl-2 -O-methyladenosinhydrátu podle nároku 7,vyznačený tím, že se S-cyklohexyl-2'-O-methyladenosinmonoetherát nechá vykrystalizovat z vadného rozpouštědla.
- 10. Způsob přípravy 1,5-hydrátu 6-cyklohexyl-2 -O-methyladenosinu podle nároku 8,vyznačený tím,že se b 6-cyklohexyl-2'-Q -methyladenosinmonoetherát nechá vykrystalizovat ze směsi ethylalkoholu a vody.*
- 11. Použití 6-cyklohexyl-2'-O-methyladenosinhydrátu pro přípravu léčiva vhodného pro léčení vysokého krevního tlaku, onemocnění vyžadujících koronární vasodilatátory, pro inhibici agregace trombocytů a aktivace leukocytů, pro snížení hladiny krevních lipidů, proti kongestivní srdeční nedostatečnosti, infarktu myokardu, náhlé srdeční zástavě a renální insuficienci, dále pro léčení neurodegenerativních poruch, některých periferních neuropatií, například diabetické neuropatie, a poruch spojených s periferním vaskulárním onemocněním a/nebo poruch spojených s neuronální degenerací, hypertriglyceridemie, zvýšené hladiny volných mastných kyselin a/nebo cukrovky typu I a typu II a arytmií a pro ochranu proti infarktu myokardu.
- 12. Farmaceutická kompozice ,vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství 6-cyklohexyl-2'-O-methyladenosinhydrátu a jeho farmaceuticky přijatelný nosič a že je vhodná pro léčení vysokého krevního tlaku, onemocnění vyžadujících koronární vasodilatátory, 'pro inhibici agregace trombocytů a aktivace leukocytú, pro snížení hladiny krevních lipidů, proti kongestivní srdeční nedostatečnosti, infarktu myokardu, náhlé srdeční zástavě a renální insuficienci, dále pro léčení neurodegenerativních poruch, některých periferních neuropatií, například diabetické neuropatie, a poruch spojených s periferním vaskulárním onemocněním a/nebo poruch spojených s neuronální degenerací, hypertriglyceridemie, zvýšené hladiny volných mastných kyselin. a/nebo cukrovky typu I a typu II a arytmií a pro. ochranu proti infarktu, myokarduZastupuje : __ÍL CtUxA9ODr. Jarmila Tráplovd
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919116212A GB9116212D0 (en) | 1991-07-26 | 1991-07-26 | New use of organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ13192A3 true CZ13192A3 (cs) | 1993-02-17 |
Family
ID=10699061
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS92131A CZ13192A3 (cs) | 1991-07-26 | 1992-01-16 | Nové použití 2‘ -O-alkyladenosinových derivátů pro přípravu léčiva vhodného pro léčení neurodegenerativních poruch |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ13192A3 (cs) |
| GB (1) | GB9116212D0 (cs) |
| MX (1) | MX9200443A (cs) |
| NO (1) | NO920564L (cs) |
| SK (1) | SK13192A3 (cs) |
-
1991
- 1991-07-26 GB GB919116212A patent/GB9116212D0/en active Pending
-
1992
- 1992-01-16 CZ CS92131A patent/CZ13192A3/cs unknown
- 1992-01-16 SK SK13192A patent/SK13192A3/sk unknown
- 1992-01-31 MX MX9200443A patent/MX9200443A/es unknown
- 1992-02-13 NO NO92920564A patent/NO920564L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK13192A3 (sk) | 1995-09-13 |
| MX9200443A (es) | 1993-01-01 |
| NO920564D0 (no) | 1992-02-13 |
| GB9116212D0 (en) | 1991-09-11 |
| NO920564L (no) | 1993-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0920438B1 (en) | N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives | |
| EP0490818A1 (en) | 6-cyclohexyl-2'-0-methyl-adenosine hydrate and uses thereof | |
| KR20160108611A (ko) | 심방세동의 치료 방법 | |
| WO1994021195A1 (en) | Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage | |
| JPH0649651B2 (ja) | 心筋虚血治療用医薬組成物 | |
| KR0148645B1 (ko) | 심장 보호제 | |
| EP0330052B1 (de) | Verwendung von Benzimidazolen zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiischämischen Wirkungen am Herzen und dessen Kombinationen mit Beta-Blockern oder Bradycardica | |
| RU2213560C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сочетание правовращающего и левовращающего изомеров соталола | |
| JP3253302B2 (ja) | ３−ジアルキルアミノエトキシベンゾイル−ベンゾフランを含有する非経口溶液 | |
| CZ13192A3 (cs) | Nové použití 2‘ -O-alkyladenosinových derivátů pro přípravu léčiva vhodného pro léčení neurodegenerativních poruch | |
| HU190355B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating coronaria-diseases and hypertonia | |
| SK146096A3 (en) | Adenosine derivatives, processes for their preparation, their use for the preparation of drugs, their use in therapy and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4439442A (en) | Naftidrofuryl citrate and therapeutic applications | |
| AU2001292591B2 (en) | Purine ribosides as antiarrhythmics | |
| KR930001105B1 (ko) | 심부정맥 예방 또는 치료용약제 | |
| DE60119336T2 (de) | Verwendungen von thaliporphin oder seinen derivaten in der behandlung von herzkrankheiten und seine herstellung | |
| Hamamoto et al. | Effect of verapamil on conduction delay produced by myocardial ischemia and reperfusion | |
| EP1917979A1 (en) | Therapeutic agent for atrial fibrillation | |
| CZ20021856A3 (cs) | 3-Fenyl-3,7-diazobicyklo[3.3.1]nonany, způsob jejich výroby a léčivo s jejich obsahem | |
| KR100518144B1 (ko) | 항부정맥제로서의 퓨린 리보사이드 | |
| JPS6245525A (ja) | 脂質低下剤 | |
| KR970001702B1 (ko) | 심장질환 치료용 조성물 | |
| JP2636265B2 (ja) | 脳循環改善剤 | |
| US3629475A (en) | Method of inhibiting phenylethanolamine-n-methyltransferase | |
| US6201015B1 (en) | Therapeutic method for thrombocytopathy treatment |