KR20010013014A - 고립성 수축기 고혈압증의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 고립성 수축기 고혈압증을 치료하기 위한 에프로사르탄의 용도에 관한 것이다.

Description

고립성 수축기 고혈압증의 치료 방법 {Method of Treating Isolated Systolic Hypertension}

레닌-안지오텐신 시스템은 혈압의 장기 조절에 있어 주요한 역할을 한다. ACE 억제제 및 최근의 앤지오텐신 II(AII) 수용체 길항제를 사용한 이러한 시스템의 억제는 고혈압증의 치료에 중요한 치료제를 제공하였다. 이외에, 교감신경계는 혈압 조절에 중요한 역할을 한다는 것이 공지되어 있다. 실제로, 교감신경계 활성은 심장혈관 질환에 대한 중대한 위험 인자로서 인식된 수축기 고혈압증의 주요한 결정인자이다.

(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 화합물은 "에프로사르탄"이라는 이름으로 공지되어 있으며 1993년 2월 9일에 허여된 미국 특허 제5,185,351호(351 특허)의 요지이다. 이 화합물은 비펩티드성 AII 수용체 길항제이다.

놀랍게도, 본 발명으로 에프로사르탄이 교감신경계 활성에 대한 AII-유도된 승압 반응의 강화 작용을 상당히 억제한다는 것이 밝혀졌다. 다른 비펩티드성 AII 수용체 길항제, 예를 들면 로사르탄, 발사르탄 및 이르베사르탄이 이러한 승압 반응을 상당히 억제하지 못하므로 이러한 결과는 놀라운 것이다. 따라서, 에프로사르탄은 고립성 수축기 고혈압증의 치료에 유용할 수 있다.

＜발명의 요약＞

본 발명은 포유류, 특히 인간에 있어서 유효량의 에프로사르탄을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 고립성 수축기 고혈압증의 신규한 치료 방법을 제공한다.

본 발명은 고립성 수축기 고혈압증을 치료하기 위한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트인 에프로사르탄 (eprosartan)의 용도에 관한 것이다.

(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트인 에프로사르탄은 하기 구조를 갖는다.

에프로사르탄은 미국 특허 제5,185,351호(351 특허)에서 청구되어 있다. 이 화합물의 제조 방법을 포함하여 전체 개시물로서 상기 특허가 참고된다. 351 특허의 전체 개시물이 본원에 참고로 도입된다.

본 발명에 따라, 예기치 못하게도 에프로사르탄이 교감신경계 활성에 대한 AII-유도된 승압 반응의 강화 작용을 상당히 억제한다는 것이 밝혀졌다. 다른 비펩티드성 AII 수용체 길항제, 예를 들면 로사르탄, 발사르탄 및 이르베사르탄이 이러한 승압 반응을 상당히 억제하지 못하므로 이러한 결과는 놀라운 것이다. 따라서, 에프로사르탄은 고립성 수축기 고혈압증의 치료에 유용할 수 있다.

수축기 고혈압증은 심장혈관 질환에 대한 주요 위험 인자이며 대다수의 고혈압 환자에 존재한다. 교감신경계가 수축 혈압을 결정하는데 중요한 역할을 한다는 것이 공지되어 있다. 리닌-앤지오텐신계는 교감신경계 활성을 증가시킬 수 있기 때문에, 신규하게 개발된 AII 수용체 길항제의 항고혈압 활성은 혈관 VII 수용체의 차단이외에 선연결의 AII 수용체와 관련될 수 있다.

본 발명에 따라, 많은 비펩티드성 AII 수용체 길항제는 선연결의 AII 수용체 및 교감신경의 자극 전도를 차단하는 능력으로 평가된다. 에프로사르탄을 사용한 AII 수용체의 차단은 척수 천자(pithing)된 쥐의 척수 자극에 대한 승압 반응을 상당히 억제하였다. 여러 다른 비펩티드성 AII 수용체 길항제는 이러한 반응을 생성할 수 없었다. 따라서, 동등하며 효과적인 투여량으로 로사르탄, 발사르탄 및 이르베사르탄을 투여하는 것은 주파수-반응 곡선에 영향을 주지 못했다. 이러한 자료는 에프로사르탄 및 로사르탄, 발사르탄 및 이르베사르탄 사이에 선연결 AII 수용체에 대한 상이한 효과가 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 다른 비펩티드성 AII 수용체 길항제를 제외한 에프로사르탄은 고립성 수축기 고혈압증을 치료하는데 효과적일 수 있다.

고립성 수축기 고혈압증의 치료를 위한 치료상의 용도로, 에프로사르탄이 표준 제약 조성물에 혼입된다. 이것은 경구적으로, 비경구적으로, 직장으로, 국소적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다.

에프로사르탄은 정제, 캡슐 또는 로젠지에서의 예를 들면 시럽, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 액체로서 제형될 수 있다.

액체 제형은 일반적으로 현탁제, 방부제, 향미제 또는 착색제와 함께 에탄올, 글리세린, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 오일과 같은 비수성 용매, 또는 물과 같은 적합한 액체 담체중의 에프로사르탄의 현탁액 또는 용액으로 이루어진다.

정제 형태의 조성물은 고형 제형을 제조하는데 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 제약 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 전분, 락토스, 수크로스 및 셀룰로스가 포함된다.

캡슐 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 표준 담체를 사용하여 활성 성분을 함유하는 펠렛을 제조한 후 경질 젤라틴 캡슐내에 충전할 수 있다. 이외에, 임의의 적합한 제약 담체, 예를 들면 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일을 사용하여 분산액 또는 현탁액을 제조한 후, 이를 연질 젤라틴 캡슐내에 충전할 수 있다.

비경구적(즉, 주사)으로 투여되는 에프로사르탄은 용액 또는 현탁액으로서 제형될 수 있다.

비경구적 투여용 조성물은 일반적으로 멸균 수성 담체 또는 비경구적으로 허용가능한 오일, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 레시틴, 아라키스 오일 또는 참깨유중의 에프로사르탄의 용액 또는 현탁액으로 이루어진다. 이외에, 용액을 동결건조한 후, 투여 직전에 적합한 용매로 재구성할 수 있다.

통상의 좌약 조성물은 중합체 글리콜, 젤라틴 또는 코카 버터 또는 다른 저융점 식물성 또는 합성 왁스 또는 지방과 같은 결합제 및(또는) 윤활제와 함께 에프로사르탄을 포함한다.

통상의 경피 제형은 통상의 수성 또는 비수성의 부형제, 예를 들면 크림, 연고 로션 또는 페이스트, 또는 약물을 첨가한 경고, 패치 또는 막 형태를 포함한다.

국소 투여용의 제약 조성물은 용액, 현탁액, 연고 및 고체 부착물을 포함한다. 통상의 제약상 허용가능한 담체는 예를 들어 물, 저급 알칸올 또는 식물성 오일과 같은 물-상용성 용매 및 물의 혼합물, 및 안과학적으로 허용가능한 수용성 비독성 중합체, 예를 들어 메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체이다. 또한, 제약 제제는 유화제, 방부제, 습윤제 및 증점제 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비독성 보조 물질; 4급 암모늄 화합물과 같은 항박테리아 성분; 알칼리 금속 염화물과 같은 완충 작용 성분; 나트륨 메타비술피트와 같은 산화 방지제 및 소르비탄 모노라우레이트와 같은 다른 통상의 성분을 함유할 수 있다.

본 발명은 에프로사르탄 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 경구 투여용으로 적용될 수 있다. 이 조성물은 약 50 mg 내지 약 1.0 g, 바람직하게는 약 200 내지 약 400 mg의 에프로사르탄을 함유하는 단위 투여량의 제약 조성물로서 제조된다. 이러한 조성물은 정상적으로 하루 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 1 내지 2회 섭취된다. 바람직한 단위 투여 형태에는 정제 또는 캡슐이 포함된다. 본 발명의 조성물은 배합, 충전 및 압착과 같은 통상적인 혼합 방법에 의해 제형될 수 있다. 본 발명의 용도에 적합한 제약상 허용가능한 담체는 희석제, 충전제, 결합제 및 붕괴제를 포함한다.

본 발명에 따라 에프로사르탄을 투여하는 경우 허용할 수 없는 독성 효과는 예측되지 않는다.

하기 실시예는 본 발명의 예시이다. 이 실시예는 상기 설명된 본 발명 및 하기의 청구의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.

재료 및 방법

척수-자극된 천자된 쥐

정상 혈압의 수컷 스프래그-돌레이 쥐(300-350 gm)를 브레비탈(10 mg/kg, 정맥주사)로 마취하고, 기관개구술을 수행한 후, 안와 및 대후두공을 통해 척수내에 강철 막대(직경 1.5 mm)를 삽입하여 천자하였다. 천자한 직후, 60 싸이클/분의 주파수 설치류 인공호흡기를 사용하여 실내 공기로 신체 중량 100 g 당 2 ml의 부피로 인공적으로 쥐를 환기하였다. 천자 막대를 끝에서 부터 6 cm의 말단부를 제외하고 절연시켰다. 온도 조절 가열 패드에 의해 신체 온도를 37-38℃로 유지하였다. 이 동물을 투보큐라린(1 mg/kg, 정맥주사) 및 아트로핀(1 mg/kg, 정맥주사)로 처리하여 척수 자극 동안의 근육 운동 및 부교감신경 효과를 각각 방지하였다. 전신 동맥 혈압을 스타탐(Statham) P23 혈압 변환장치에 의해 오른쪽 경동맥으로 부터 측정하고 그래스 폴리그래프에 기록하였다. 약물의 정맥주사 투여를 위해 왼쪽 경정맥에 캐뉼라를 삽입하였다.

교감신경 혈관운동인자 자극전도의 자극은 각 주파수로 15초 동안 운반되는 일련의 연속적인 자극(50 V, 1 msec, 0.3-5.0 Hz)에 의해 수행되었다. 제2 주파수-반응 곡선의 시작 10분 전에 0.3 mg/kg 정맥주사로 약물을 투여하였다. 평가된 모든 화합물의 경우, 이러한 투여량은 외인성 AII(100 ng/kg, 정맥주사)에 대한 승압 반응의 효과적인 차단을 제공했다. 각각의 쥐는 자신이 대조군으로서 제공되었다.

＜자료 분석 및 통계＞

모든 자료는 관찰 수(n)의 평균±표준측정오차로서 나타내었다. 약물-처리된 동물과 부형제-대조 동물 사이의 통계학적 유의한 차이는 유의한 것으로 인정되는 0.05의 P값을 갖는 일방향 편차 분석에 의해 실험되었다.

＜약물＞

모든 용액은 매일 제조되었다. 하기 약물, 즉, AII, Sar¹, Ile⁸[AII], 아트로핀 술페이트, (+)-투보큐라린 클로라이드(시그마 케미칼사), 에프로사르탄(1993년 2월 9일에 허여된 미국 특허 제5,185,351호), 로사르탄(1992년 8월 11일에 허여된 미국 특허 제5,138,069호), 발사르탄(1995년 3월 21일에 허여된 미국 특허 제5,399,578호) 및 이르베사르탄(1993년 12월 14일에 허여된 미국 특허 제5,270,317호)이 사용되었다.

＜결과＞

천자된 쥐에 있어서 흉요추 교감신경의 아웃플로우의 자극은 주파수에 따른 승압 반응을 나타내었다. 식염수 부형제의 투여는 주파수-반응 곡선에 유의한 효과를 나타내지 않았다. AII의 하위-승압 투여량(40 ng/kg/분)의 연속적인 주입은 교감신경계 기능의 상승작용을 가리키는 주파수-반응 곡선의 현저한 왼쪽 이동을 나타내었다. 대조적으로, 펩티드 AII 수용체 길항제 Sar¹-Ile⁸[AII](10 μg/kg/분)의 연속적인 주입은 척수 자극에 대한 승압 반응의 증가를 상당히 억제하였다.

여러 비펩티드성 AII 수용체 길항제의 효과를 평가하였다. 에프로사르탄 (0.3 mg/kg, 정맥주사)은 교감신경계 활성에 의해 발생된 승압 반응을 상당히 억제시켰다. 대조적으로, 로사르탄, 발사르탄 또는 이르베사르탄의 어느 것도 척수 자극에 의해 발생된 승압 반응을 유의하게 억제하지 못했다.

본 발명은 상기 본원에서 설명된 실시 양태에 제한되지 않으며, 본 권리는 설명된 실시 양태 및 하기 청구의 범위내에서의 모든 변형에 부여된다. 본원에 설명된 잡지, 특허 및 다른 간행물의 다양한 참고 문헌이 본원에 참고로서 도입된다.

Claims (3)

1. 유효량의 에프로사르탄을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 고립성 수축기 고혈압증의 치료 방법.
2. 고립성 수축기 고혈압증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 에프로사르탄의 용도.
3. 고립성 수축기 고혈압증의 치료에 사용하기 위한, 에프로사르탄 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.