ES2251083T3 - Uso de eprosartan en el tratamiento de hipertension sistolica aislada. - Google Patents
Uso de eprosartan en el tratamiento de hipertension sistolica aislada.Info
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Abstract
La invención se refiere a la utilización de "eprosartano" para tratar la hipertensión sistólica aislada.
Description
Uso de eprosartán en el tratamiento de
hipertensión sistólica aislada.
Esta invención se refiere al uso de eprosartán,
que es monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofeno-propiónico,
para tratar hipertensión sistólica aislada.
El sistema renina-angiotensina
desempeña un papel fundamental en la regulación duradera de la
presión sanguínea. La inhibición de este sistema con inhibidores de
ECA, y más recientemente con antagonistas de los receptores de
angiotensina II (AII), ha proporcionado terapéuticas importantes
para el tratamiento de la hipertensión. Adicionalmente, es sabido
que el sistema nervioso simpático desempeña un papel importante en
la regulación de la presión sanguínea. En realidad, la actividad del
sistema nervioso simpático es un determinante fundamental de la
hipertensión sistólica, que ahora es reconocida como un importante
factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular.
El compuesto monometanosulfonato de ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxi-fenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
es conocido por el nombre de "eprosartán" y es el objeto del
documento de Patente de los EE.UU. nº 5.185.351 (el documento de
patente '351), expedida el 9 de Febrero de 1993. Este compuesto es
un antagonista no peptídico de los receptores de AII.
El documento US5444080 describe ácidos
1-H-imidazol-5-ilalcanoicos
que tienen actividad agonista del receptor de la angiotensina II, y
que son útiles en el tratamiento de hipotensión y enfermedades
asociadas.
Un resumen en Clinical Research (1994)
42(3) pág. 447A describe la evaluación de eprosartán por
vigilancia casual y ambulatoria de la TA.
En Internist (1996) 37(6) págs.
636-642, se discute la relevancia clínica de los
antagonistas del receptor de angiotensina II, incluidos irbesartán,
valsartán, eprosartán y losartán.
En J. Medicinal Chemistry (1996) 39(3)
págs. 625-656, se discuten antagonistas no
peptídicos del receptor de angiotensina II, tales como eprosartán y
losartán.
En American J. Geriatric Cardiology (1996)
5(6) págs. 11-19 se discute el perfil de
bloqueantes del receptor de angiotensina II tales como losartán para
terapia antihipertensiva.
En Harrison's Principles Internal Medicine, 13ª
edición (1994), págs. 1116-1117, se discute la
enfermedad vascular hipertensiva y se incluye una clasificiación de
la hipertensión arterial, definiéndose como hipertensión sistólica
con presión de pulso amplio e hipertensión sistólica y diastólica
(resistencia vasular y periférica incrementada).
Sorprendentemente, se ha encontrado que el
eprosartán producía una inhibición importante de la potenciación,
inducida por AII, de la respuesta presora frente a la actividad del
sistema nervioso simpático. Este resultado es sorprendente puesto
que otros antagonistas no peptídicos de los receptores de AII, por
ejemplo, losartán, valsartán e irbesartán, no produjeron una
inhibición importante de esta respuesta presora. Así, el eprosartán
puede ser útil en el tratamiento de la hipertensión sistólica
aislada.
La presente invención proporciona el uso de
eprosartán en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de la hipertensión sistólica aislada.
El eprosartán, que es monometanosulfonato de
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenopropiónico
tiene la estructura siguiente:
El eprosartán está reivindicado en el documento
de Patente de los EE.UU. nº 5.185.351 (patente '351). Se hará
referencia a dicha patente en toda su extensión, incluyendo los
métodos de preparación de este compuesto. Toda la memoria
descriptiva de la patente '351 se incorpora aquí como
referencia.
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado inesperadamente que el eprosartán producía una inhibición
importante de la potenciación, inducida por AII, de la respuesta
presora frente a la actividad del sistema nervioso simpático. Este
resultado es sorprendente ya que otros antagonistas no peptídicos de
los receptores de AII, por ejemplo, losartán, valsartán e
irbesartán, no produjeron una inhibición importante de esta
respuesta presora. Así, el eprosartán puede ser útil en el
tratamiento de la hipertensión sistólica aislada.
La hipertensión sistólica es un factor
fundamental de riesgo de cara a la enfermedad cardiovascular y está
presente en la mayoría de los pacientes hipertensos. Es bien sabido
que el sistema nervioso simpático desempeña un papel fundamental en
la determinación de la presión sanguínea sistólica. Como el sistema
renina-angiotensina puede potenciar la actividad del
sistema nervioso simpático, es posible que la actividad
antihipertensiva de los antagonistas de los receptores de AII,
recién desarrollados, pueda comprometer a los receptores
presinápticos de AII, además de bloquear los receptores vasculares
de AII.
De acuerdo con la presente invención, cierto
número de antagonistas no peptídicos de los receptores de AII fueron
evaluados de cara a determinar su capacidad de bloquear los
receptores presinápticos de AII y el flujo de salida simpático. El
bloqueo de los receptores de AII con eprosartán dio como resultado
una inhibición importante de la respuesta presora frente a la
estimulación de la médula espinal en la rata
médulo-destruida. Otros varios antagonistas no
peptídicos de los receptores de AII no lograron producir esta
respuesta. Así, la administración de losartán, valsartán e
irbesartán a dosis equivalentes y eficaces no tuvo ningún efecto
sobre las curvas de frecuencia-respuesta. Estos
datos sugieren que puede haber efectos diferenciales entre
eprosartán y losartán, valsartán e irbesartán sobre los receptores
AII presinápticos. Así, el eprosartán, pero no los otros
antagonistas no peptídicos de los receptores de AII, puede ser
eficaz en el tratamiento de la hipertensión sistólica aislada.
En el uso terapéutico para el tratamiento de la
hipertensión sistólica aislada, el eprosartán está incorporado en
composiciones farmacéuticas estándar. Se puede administrar oral,
parenteral, rectal, tópica o transdérmicamente.
El eprosartán se puede formular como un líquido,
por ejemplo un jarabe, una suspensión, una emulsión, en una
comprimido, cápsula o pastilla.
Una formulación líquida generalmente consistirá
en una suspensión o solución de eprosartán en uno o más vehículos
líquidos adecuados, por ejemplo, etanol, glicerina, disolvente no
acuoso, por ejemplo, polietilenglicol, aceites, o agua con un agente
de suspensión, conservante, saboreante o colorante.
Se puede preparar una composición en forma de un
comprimido utilizando uno o más vehículos farmacéuticos adecuados
cualesquiera, empleados rutinariamente para preparar formulaciones
sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio,
almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Se puede preparar una composición en forma de una
cápsula utilizando procedimientos rutinarios de encapsulación. Por
ejemplo, se pueden preparar peletes que contienen el ingrediente
activo utilizando vehículos estándar y luego se introducen en una
cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una
dispersión o suspensión utilizando uno o más vehículos farmacéuticos
cualesquiera adecuados, por ejemplo, gomas, celulosas, silicatos o
aceites en medio acuoso y la dispersión o suspensión después se
introduce en una cápsula de gelatina blanda.
El eprosartán, cuando se administra
parenteralmente (es decir, por inyección o infusión) se puede
formular como una solución o una suspensión.
Una composición para administración parenteral
generalmente consistirá en una solución o suspensión de eprosartán
en un vehículo acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable,
por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina,
aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente, la
solución se puede liofilizar y después reconstituir con un
disolvente adecuado justo antes de su administración.
Una composición típica de supositorio comprende
eprosartán con un agente aglutinante y/o lubricante tal como
glicoles polímeros, gelatinas o manteca de cacao u otras ceras o
grasas vegetales o sintéticas de bajo punto de fusión.
Una formulación transdérmica típica comprende un
vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, un
ungüento, una loción o una pasta en forma de un yeso, parche o
membrana medicado.
Para la administración tópica, la composición
farmacéutica adaptada incluye soluciones, suspensiones, ungüentos e
insertos sólidos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables típicos
son, por ejemplo, agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en
agua tales como alcanoles inferiores o aceites vegetales, y
polímeros no tóxicos oftalmológicamente aceptables, solubles en
agua, por ejemplo, derivados de celulosa tales como metilcelulosa.
La preparación farmacéutica también puede contener sustancias
auxiliares no tóxicas tales como agentes emulsionantes,
conservantes, humectantes y corporizantes, como por ejemplo,
polietilenglicoles; componentes antibacterianos tales como
compuestos de amonio cuaternario; ingredientes reguladores del pH
tales como un cloruro de metal alcalino; antioxidantes tales como
metabisulfito de sodio; y otros ingredientes convencionales tales
como monolaurato de
sorbitán.
sorbitán.
La presente invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende eprosartán y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede
destinarse a la administración oral. Esta composición se presenta
como una composición farmacéutica en dosis unitarias, que contiene
de 50 mg a 1,0 g de eprosartán, preferiblemente de 200 a 400 mg. Tal
composición de esta invención se puede formular por métodos
convencionales de mezcladura, tales como aglutinación, incorporación
de materiales de carga y compresión. Los vehículos farmacéuticamente
aceptables adecuados para uso en esta invención incluyen diluyentes,
materiales de carga, aglutinantes y disgregantes.
No son de esperar efectos toxicológicos
inaceptables cuando se administra eprosartán de acuerdo con la
presente invención.
El Ejemplo siguiente es ilustrativo de la
presente invención.
Se anestesiaron ratas
Sprague-Dawley machos, normotensas,
(300-350 g) con Brevital (10 mg/kg, i.v.), se les
practicó una traqueotomía y después se les destruyó la médula
insertándoles una varilla de acero (1,5 mm de diámetro) a través de
la órbita y el foramen mágnum en la médula espinal. Inmediatemente
después de destruir la médula, las ratas se ventilaron
artificialmente con aire de la sala y utilizando un respirador para
roedores a una frecuencia de
60 ciclos/min con un volumen de 2 ml/100 g de peso corporal. Se aisló la varilla utilizada para destruir la médula, salvo un fragmento de 6 cm distal de la punta. La temperatura corporal se mantuvo a 37-38ºC con una almohadilla calentandora con termostato. Los animales se trataron con tubocurarina (1 mg/kg, i.v.) y atropina (1 mg/kg, i.v.), para prevenir el movimiento muscular durante la estimulación de la médula espinal y los efectos parasimpáticos, respectivamente. Se midió la presión de la sangre arterial sistémica en la arteria carótida derecha con un transductor de presión Statham P23 y se registró en un polígrafo Grass. La vena yugular izquierda se canuló para la administración i.v. de fármacos.
60 ciclos/min con un volumen de 2 ml/100 g de peso corporal. Se aisló la varilla utilizada para destruir la médula, salvo un fragmento de 6 cm distal de la punta. La temperatura corporal se mantuvo a 37-38ºC con una almohadilla calentandora con termostato. Los animales se trataron con tubocurarina (1 mg/kg, i.v.) y atropina (1 mg/kg, i.v.), para prevenir el movimiento muscular durante la estimulación de la médula espinal y los efectos parasimpáticos, respectivamente. Se midió la presión de la sangre arterial sistémica en la arteria carótida derecha con un transductor de presión Statham P23 y se registró en un polígrafo Grass. La vena yugular izquierda se canuló para la administración i.v. de fármacos.
La estimulación del flujo de salida vasomotor
simpático se llevó a cabo con un tren consecutivo de estimulación
(50 V, 1 milisegundo, 0,3-5,0 Hz) que se descargó
durante 15 s a cada frecuencia. Los fármacos se administraron
a
0,3 mg/kg, i.v., 10 min antes de la iniciación de una segunda curva de frecuencias-respuestas. Para todos los compuestos evaluados, esta dosis proporcionó un bloqueo eficaz de la respuesta presora frente a AII exógena (100 ng/kg, i.v.). Cada rata actuó como su propio testigo.
0,3 mg/kg, i.v., 10 min antes de la iniciación de una segunda curva de frecuencias-respuestas. Para todos los compuestos evaluados, esta dosis proporcionó un bloqueo eficaz de la respuesta presora frente a AII exógena (100 ng/kg, i.v.). Cada rata actuó como su propio testigo.
Todos los datos se indican como los valores
medios \pm D.T. del número (n) de observaciones. El
significado estadístico de las diferencias entre los animales
tratados con fármaco y los animales testigo tratados con vehículo se
ensayó por un análisis de varianza de una vía, aceptándose como
significativo un valor de P de 0,05.
Todas las soluciones se prepararon diariamente.
Se utilizaron los siguientes fármacos: AII,
Sar^{1},Ile^{8}[AII], sulfato de atropina, cloruro de
(+)-tubocurarina (Sigma Chemical Co.), eprosartán
(documento de Patente de los EE.UU.
nº 5.185.351, expedida el 9 de Febrero de 1993), losartán (documento de Patente de los EE.UU. nº 5.138.069, expedida el 11 de Agosto de 1992), valsartán (documento de Patente de los EE.UU. nº 5.399.578, expedida el 21 de Marzo de 1995) e irbesartán (documento de Patente de los EE.UU. nº 5.270.317, expedida el 14 de Diciembre de 1993).
nº 5.185.351, expedida el 9 de Febrero de 1993), losartán (documento de Patente de los EE.UU. nº 5.138.069, expedida el 11 de Agosto de 1992), valsartán (documento de Patente de los EE.UU. nº 5.399.578, expedida el 21 de Marzo de 1995) e irbesartán (documento de Patente de los EE.UU. nº 5.270.317, expedida el 14 de Diciembre de 1993).
La estimulación del flujo de salida simpático
toracolumbar en ratas médulo-destruidas produjo
respuestas presoras dependientes de la frecuencia. La administración
de vehículo salino no produjo efectos significativos sobre la curva
de frecuencias-respuestas. La infusión continua de
una dosis sub-presora de AII (40 ng/kg/min) produjo
desplazamientos significativos hacia la izquierda de la curva de
frecuencias-respuestas, lo cual es indicativo de una
potenciación de la función del sistema nervioso simpático. En
cambio, la infusión continua del antagonista peptídico de los
receptores de AII, Sar^{1}-Ile^{8} [AII] (10
\mug/kg/min) inhibió significativamente el incremento en la
respuesta presora frente a la estimulación de la médula espinal.
Se evaluaron los efectos de varios antagonistas
no peptídicos de los receptores de AII. El eprosartán (0,3 mg/kg,
i.v.) produjo una inhibición significativa de las respuestas
presoras mediadas por la activación del sistema nervioso simpático.
En cambio, ni el losartán, ni el vasartán ni el irbesartán
produjeron una inhibición significativa de las respuestas presoras
mediadas por estimulación de la médula espinal.
Claims (2)
1. El uso de eprosartán en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de hipertensión sistólica
ais-
lada.
lada.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde el
medicamento está en forma de un comprimido o de una cáp-
sula.
sula.
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