JP2002523363A - 慢性疲労症候群および／または線維筋痛の処置のためのサブスタンスｐアンタゴニストの使用および慢性疲労症候群の処置のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニストの使用 - Google Patents

慢性疲労症候群および／または線維筋痛の処置のためのサブスタンスｐアンタゴニストの使用および慢性疲労症候群の処置のためのｎｋ−１レセプターアンタゴニストの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は特異的サブスタンスPアンタゴニスト、特に1-アシルピペリジンサブスタンスPアンタゴニスト、特にN-ベンゾイル-2-ベンジル-4-(アザナフトイル-アミノ)-ピペリジン、例えば式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はサブスタンスPアンタゴニスト、特に1-アシルピペリジンサブスタン
スPアンタゴニスト、およびより特異的にはそのような化合物の新規な薬学的使
用に関する。
【０００２】 サブスタンスPアンタゴニスト、および胃腸障害、炎症性障害、中枢神経系障
害および疼痛の処置のためのその薬物的使用は、例えばWO90/05525、WO91/09844
およびWO91/18899に記載されている。1-アシルピペリジンおよびより特にN-ベン
ゾイル-2-ベンジル-4-アザナフトイル-アミノピペリジンおよびそのサブスタン
スPアンタゴニストとしての活性は、欧州特許EP0532456Bおよび公開された欧州
特許出願EP0739892Aおよび欧州特許EP0707006Bにそれぞれ記載されている。EP05
32456B、EP0707006BおよびEP0739892Aの記載は引用により本出願の内容に含まれ
る。
【０００３】 WO96/24353(Eli Lilly)は、その必要により哺乳類にタヒキニンレセプターア
ンタゴニストおよびセロトニンアゴニストまたは選択的セロトニン再取り込み阻
害剤の組み合わせの有効量を投与することを含む、哺乳類における精神医学的な
障害の処置および予防のための方法を記載している。慢性疲労症候群は、この方
法による処置のための候補として特定される多くの精神医学的な諸障害のうちに
挙げられている。
【０００４】 同様に、WO97/38692(Eli Lilly)はタヒキニンレセプターアンタゴニストとし
ておよびセロトニンアゴニストとしての活性をもつ一連のビシンドールに関連し
、偏頭痛、疼痛または侵害受容、アレルギー性鼻炎、一般的な風邪、およびとり
わけ慢性疲労症候群を含む多様な精神医学的な障害を処置するためのこれらのビ
シンドールの使用を記載している。
【０００５】 驚くべきことに今、サブスタンスPアンタゴニスト、特に1-アシルピペリジン
および特にN-ベンゾイル-2-ベンジル-4-(アザナフトイル-アミノ)ピペリジン、
および薬学的に許容できるその塩が、セロトニンアゴニスト/選択的セロトニン
再取り込み阻害療法の不存在における慢性的疲労症候群の処置に特に有用である
ことがわかった。
【０００６】 それに応じて本発明は、セロトニンアゴニスト/選択的セロトニン再取り込み
阻害療法の不存在における慢性疲労症候群の処置における特異的サブスタンスP
アンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０００７】 さらに本発明は、セロトニンアゴニスト/選択的セロトニン再取り込み阻害療
法の不存在における慢性疲労症候群の処置のための医薬の製剤のための特異的サ
ブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用を提供する
。
【０００８】 本発明は、選択的セロトニン再取り込み阻害活性の不存在における慢性疲労症
候群の処置における、実質的なセロトニンアゴニスト活性を欠いた、サブスタン
スPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用をも提供する。
【０００９】 さらに本発明は、選択的セロトニン再取り込み阻害活性の不存在における慢性
疲労症候群の処置のための医薬の製剤のための、実質的なセロトニンアゴニスト
活性を欠いた、サブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩
の使用を提供する。
【００１０】 加えて本発明は、慢性疲労症候群の処置におけるモノセラピーとしての、特異
的サブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用を提供
する。
【００１１】 さらに本発明は、慢性疲労症候群の処置におけるモノセラピーとしての使用の
ための医薬の製剤のための、特異的サブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的
に許容できるその塩の使用を提供する。
【００１２】 慢性疲労症候群は、様々に説明され、診断されてきた状態である。それは、特
にエプスタイン−バーウイルスにより引き起こされる、低度のウイルス性の感染
として類別されることがある。しかしながらそのウイルスは一般に非常に広く見
出されるため、その診断は困難である。慢性疲労症候群の他の特徴付けは、主と
してエネルギーの欠如および無関心さにより特徴付けられる、うつ病タイプの身
体的−心理学的障害である。
【００１３】 慢性疲労障害は、しばしばウイルス感染の後に始まる過度の疲労および神経生
理学的障害の主訴により特徴付けられる、臨床的に充分には定義されていない症
候群または症候群の組み合わせである。慢性疲労症候群(CFS)のための診断基準
を明確化するための試みがなされてきたが最近までその診断は純粋に主観的な基
準に基づいたままであった(Holmes et al.Annals of Internal Medicine 108:38
7-389(1988);Fukuda et al.Annals of Internal Medicine 121:953-959(1994))
。一般にその疲労は身体的労作、感情的ストレス、および/またはウイルス性疾
患の後に、悪化するように思われる。もうろうとした状態、思考または集中の困
難、睡眠障害、多発的関節疼痛および虚弱、うつ病および体重変動はしばしば慢
性疲労障害に同時発生する臨床的特徴である。慢性疲労のこの一般的な症候群は
、CFS、神経衰弱症、筋痛性脳脊髄炎、線維筋痛、ウイルス性後発症候群、およ
び慢性疲労および免疫機能不全症候群(CFIDS)とも称されてきた(Price et al.Pu
blic Health Reports 107:514-522(1992))。
【００１４】 かなりの不確実さが、この一連の兆候の病因学上の基礎に関し存在する。男性
より女性により普遍的であることを除いて、その障害に関し一貫した客観的な臨
床上の知見がほとんどない(Price et al.Public Health Reports 107:514-522(1
992);Bou-Hlaigah et al.JAMA 274:961-967(1995))。
【００１５】 最近分子遺伝分析がCFSに応用され(WO98/37239-Glaxo)、アルギニン-バソプッ
レシンレセプター-2(AVPR2)遺伝子の対立遺伝子の変異が慢性疲労障害の臨床的
感受性の変動に関連することがわかり、これがCFS診断のための新規な方法を提
供している。これらの方法はWO98/37239において記載されている。
【００１６】 本記載中、“特異的サブスタンスPアンタゴニスト”なる用語は、セロトニン
アゴニストおよび/または選択的セロトニン再取り込み阻害活性のような、非特
異的サブスタンスPアンタゴニストに関連し得る、他の活性を実質的に欠いた、
サブスタンスPアンタゴニストを意味する。“モノセラピー”なる用語も、他の
薬学的に活性のある物質、特に慢性疲労症候群に関する活性を持つ薬学的に活性
のある他の物質の不存在における治療を意味する。本発明によれば、例えばSewa
rdおよびSwainによる総説(Exp.Opin.Ther.Patents(1999)9(5)571-582)において
、およびその中で述べられている引用および公開された特許および特許出願にお
いて記載されているサブスタンスPアンタゴニストのような、任意の適当な特異
的サブスタンスPアンタゴニストが慢性疲労症候群の処置のために使用され得る
。
【００１７】 本発明におけるCFSの処置のための使用のための好ましいサブスタンスPアンタ
ゴニストは、様々な障害および状態の処置における使用のための、公開された国
際特許出願WO98/24438、WO98/24439、WO98/24440、WO98/24441、WO98/24442、WO
98/2443、WO98/24444、WO98/24445およびWO98/24446に記載されているサブスタ
ンスPアンタゴニストを含む。特に本発明におけるCFSの処置のための使用のため
のサブスタンスPアンタゴニストは： FK888(藤沢;トランス-4-ヒドロキシ-1-[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)カル
ボニル]-L-プロピル-N-メチル-3-(2-ナフタレニル)-N-(フェニルメチル)-L-アラ
ニンアミド)； GR205171(Glaxo Wellcome;(2S-シス)-N-[[2-メトキシ-5-[5-(トリフルオロメチ
ル)-1H-テトラゾール-1-イル]フェニル]メチル]-2-フェニル-3-ピペリジンアミ
ン； CP122721(Pfizer;((+)-2S,3S)-3-(2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシベンジル
)アミノ-2-フェニルピペリジン); LY303870(Lilly;(R)-N-[2-[アセチル[(2-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-1-(
1H-インドール-3-イルメチル)エチル]-[1,4'-ビピペリジン]-1'-アセトアミド); MK869(Merck;2-(R)-(1-R)-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ)-
3（S)-(4-フルオロ)フェニル-4-(3-(5-オキソ-1H,4H-1,2,4トリアゾロ)メチル-
モルフォリン); GR82334(Glaxo Wellcome;9-デグリシン-10-[(5s)-6-オキソL-α-(2-メチルプロ
ピル)-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノナン-7-酢酸]-11-L-トリプトファンアミド-フィ
サレミン）； L758298(Merck;ホスホン酸,[3-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル]-エトキシ]-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルフォリニル]メチル]
-2,5-ジヒドロ-5-オキソ-1H-1,2,4-トリアゾールイル]-); L733060(Merck;(2S-シス)-3-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキ
シ]-2-フェニルピペリジン); L741671(Merck;5-[[(2S,3S)-3-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メト
キシ]-2-フェニル-1-ピペリジニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾー
ル-3-オン); L742694(Merck;5-[[(2S,3S)-2-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メト
キシ]-3-フェニル-4-モルフォリニル]メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾ
ール-3-オン); PD154075(Parke-Davis;[R-(R*,S*)]-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)-1-メチ
ル-2-オキソ-2-[(1-フェニルエチル)アミノ]エチル]カルバミン酸2-ベンゾフラ
ニルメチルエステル); S18523(Servier,N2-[(4R)-4-ヒドロキシ-1-[(1-テトラゾールイルブチル-1H-イ
ンドール-3-イル)カルボニル]-L-プロリル]-N-メチル-N-(フェニルメチル)-3-(2
-ナフチル)-L-アラニンアミド); S19752(Servier;L-トリプトファン,(4R)-4-ヒドロキシ-1-[[1-[4-(1H-テトラゾ
ール-5-イル)ブチル]-1-H-インドール-3-イル]カルボニル]-L-プロリル-,(3,5-
ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチルエステル,モノカリウム塩); OT7100(大塚；N-(5-ブチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル-3,4,5-トリメト
キシーベンズアミド)、および WIN51708(Sterling Winthrop;1H-ベンズアミドアゾ[2,1-b]シクロペンタ[5,6]ナ
フト[1,2-g]キナゾリン-1-オール,1-エチニル-2,3,3a,3b,4,5,5a,6,15,15a,15b,
16,17,17a-テトラデカヒドロ-15a,17a,-ジメチル-(+r,3aS,3bR,5aS,15aS,15bS,1
7aS)-) を含む。
【００１８】 本発明においてCFSの処置のための使用のための特に好ましいサブスタンスPア
ンタゴニストは、1-アシルピペリジンおよびより好ましくはN-ベンゾイル-2-ベ
ンジル-4-（アザナフトイル-アミノ）ピペリジンであり；例えばEP0532456B、EP
0707006BおよびEP0739892Aにおいて記載されている。
【００１９】 驚くべきことに今1-アシルピペリジンサブスタンスPアンタゴニスト、特にN-
ベンゾイル-2-ベンジル-4-（アザナフトイル-アミノ）ピペリジン、および薬学
的に許容できるその塩が、線維筋痛または線維筋痛の関連する機能上の症状の処
置のために特に有用であることもわかった。
【００２０】 それに応じてさらなる具体例において、本発明はCFSまたは線維筋痛または線
維筋痛の関連する機能上の症状の処置のための医薬の製造における、1-アシルピ
ペリジンサブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用
を提供する。
【００２１】 なおさらなる具体例において、本発明は該患者に有効な量の1-アシルピペリジ
ンサブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩を投与するこ
とを含む、患者におけるCFSまたは線維筋痛または線維筋痛の関連する機能上の
症状の処置のための方法を提供する。
【００２２】 まだなおさらなる具体例において、本発明は薬学的に許容できる賦形剤,溶解
剤または媒体と組み合わせて、1-アシルピペリジンサブスタンスPアンタゴニス
トまたは薬学的に許容できるその塩を含む、CFSまたは線維筋痛または線維筋痛
の関連する機能上の症状の処置のための医薬組成物をも提供する。
【００２３】 線維筋痛は触診においていわゆる圧痛点において、広範な筋骨格の疼痛および
虚弱により特徴付けられる疾患である。この疾患はAmerican College of Rheuma
tology(ACR)により定義されたような規準により診断される[Arthritis and Rheu
matism,Vol.33,No.2,160-172ページ,1990参照]。疼痛症状に加えて、多くの線維
筋痛患者において頭痛、不眠症、過敏性大腸症候群、乾燥症候群、発汗増大、め
まい、ふるえ、呼吸困難、不整脈、知覚障害、頭痛/偏頭痛、疲労、精神病理学
的障害およびその他のような広範な機能上の症状が存在する。それゆえ線維筋痛
の制御に向けての医学的アプローチは、疼痛症状の軽減だけでなく機能上の症状
の改善を目的とすべきである。
【００２４】 本発明は、例えば、例えば疼痛や線維筋痛の構成要素としての前述の任意の症
状の緩和または改善のような、処置のための1-アシルピペリジンサブスタンスP
アンタゴニストの使用のような、線維筋痛それ自体、および疼痛および/または
線維筋痛に個々にまたは集合的に関連する機能上の症状の処置を含むものとして
理解されるべきである。線維筋痛における疼痛の軽減に加えて、本発明は特に、
線維筋痛に関連する以下の機能上の症状：（頭痛、不眠症、過敏性大腸症候群、
乾燥症候群、発汗増大、めまい、ふるえ、呼吸困難、不整脈、知覚障害、頭痛/
偏頭痛、疲労、精神病理学的障害を含む）の処置を提供する。
【００２５】 1-アシルピペリジンサブスタンスPアンタゴニストは以下において本発明の好
ましい化合物として言及される。
【００２６】 本発明の好ましい化合物は、EP0532456Bにおいて請求され、説明されたように
特に1-アシルピペリジンサブスタンスPアンタゴニストを含む。その本発明の好
ましい化合物はCFSの処置のためのモノセラピーとして便利に使用される。
【００２７】 本発明の特に好ましい化合物はEP0739892Aの化合物であり、例えば： (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビスフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロベンジル)-ピ
ペリジン-4-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビスフルオロメチル-ベンゾイル)-2-ベンジル-ピペリジン-4
-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサミド、および (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビスフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロベンジル)-ピ
ペリジン-4-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサミド
、および薬学的に許容されるその塩；および特にEP0707006Bの化合物、すなわち
式Ｉ
【化２】 〔式中、XおよびYは、それぞれ他から独立的にNおよび/またはCHであり、環Aは
、非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよ
びトリフルオロメチルを含む群から選択される置換基によりモノ-またはポリ-置
換されている〕；および薬学的に許容されるその塩、例えば化合物： (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-ベンジル-ピペリ
ジン-4-イル]-キノリン-4-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-ベンジル-ピペリ
ジン-4-イル]-キナゾリン-4-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロ-ベンジ
ル)-ピペリジン-4-イル]-キノリン-4-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロ-ベンジ
ル)-ピペリジニル]-キナゾリン-4-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロ-ベンジ
ル)-ピペリジニル]-イソキノリン-1-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-ニトロ-ベンジ
ル)-ピペリジニル]-キナゾリン-4-カルボキサミド； またはそれぞれの場合、その塩である。
【００２８】 例えば経口投与に、適当な薬学的に許容できる塩は、EP0707006Bにおいて記載
されている。 環Aが置換されている式Ｉの化合物が好ましい。 本発明は特に式ＩA
【化３】 〔式中、XはCHまたはN、およびYはN、およびZは水素、ハロゲンまたはニトロで
ある〕および薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００２９】 本発明はより特に、ここでXがNまたはCHおよびYがN、およびZが塩素のような
ハロゲンである式ＩA、および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００３０】 本発明は最も特に、(2R,4S)-N-[1-(3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル)-
2-(4-クロロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-キノリン-4-カルボキサミド、およ
び薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【００３１】 先行する調査において、なおさらなる視点において、本発明は： 慢性疲労症候群の処置におけるNK-1レセプターアンタゴニストの使用；または 慢性疲労症候群の処置のための医薬の製剤のためのNK-1アンタゴニストレセプタ
ーの使用 を含む。
【００３２】 本発明によれば、CFSの処置における使用のための適当なNK-1レセプターアン
タゴニストは、公開された国際特許出願WO99/09987において月経期または後期黄
体期症候群の処置のため記載されたようなNK-1レセプターアンタゴニストを含む
。
【００３３】 特記なき限り、これ以前およびこれ以後使用される一般的な用語はEP0707006B
において与えられた意味をもっている。
【００３４】 慢性疲労症候群(CFS)の処置のための、サブスタンスＰアンタゴニスト、特に
本発明の好ましい化合物の有用性は、以下の臨床試験において明らかにされる。
【００３５】 CFS臨床試験 患者群 CDC(Centre for Disease Control)の定義(G.P.Holmes et al.:A working case
definition.Ann.intern.Med;108(1988),387-389)による慢性疲労症候群の患者
が試験に含まれる。他の認られる定義が慢性疲労症候群に適当であれば患者を同
定するために使用され得る。18歳を超え65歳未満であれば男性および女性の両方
の患者が適当である。主な除外規準は妊娠中および授乳期の女性である；加えて
有意な疲労を起こす他の疾患を有する患者、および進行中の感染症を有する患者
は除外される。他の除外規準は、重度のリウマチ疾患、重度の神経障害、臨床的
に明らかな内分泌疾患、精神医学的疾患(うつ病を含む)、線維筋痛および重度の
心臓、腎臓および肝臓の欠陥を含む。
【００３６】 試験は本発明の好ましい化合物(例えば(2R,4S)-N-[1-(3,5-ビストリフルオロ
メチルベンゾイル)-2-(4-クロロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-キノリン-4-カ
ルボキサミド）の異なる服用を使用する、無作為、二重盲検、プラセボ対象、並
行グループによるプロスペクティブ試験の形態である。患者は5試験群：プラセ
ボ、1mg、5mg、10mg、および20mgの試験化合物、の一つに無作為に割り当てられ
る。(好ましくは信頼できる効果の評価のために、各試験群は30の患者を含み、
完全な試験のための全サンプルのサイズは150の患者である。)処置の期間は4週
間である。処理期間の前、7日、14日、および21日および終わりに、内科的検査
および疲労および他の症状の評価を実施する。試験が始まる前におよび処置の終
わりに、血液検査が実施される。毎日の疲労の強さ、有害事象および付随する投
薬を記録するために、患者は標準化された日誌を使用し、述べられたパラメータ
ーを毎日記録する。さらに、機能上の症状または認知障害および筋肉痛のような
CFSに関連する前述の他の症状が、処置の開始時、および7日、14日、21日および
処置の終わりに記録される。有害事象は能動的な処置期間の間評価される。
【００３７】 疲労の違いを考慮するためにビジュアルアナログスケールが使用される。この
アナログスケールは一方の端が(=0)が“無疲労”を表し、他方の端(=100)が“最
悪の疲労”を表す100mmのラインにより表される。患者は現在の疲労の強度に一
致するように100mmスケールの上にマークをつけるよう求められる。
【００３８】 評価される他のパラメーターは認知力の欠陥(ビジュアルアナログスケール[VA
S]により測定されるべき)および筋肉痛の評価を含む。後者の場合において；例
えば疲労の評価として前述のように、疼痛のスコアの使用に加えVASは評価のた
めにも使用される。全24の体の部位における疼痛の強度を測定することにより、
疼痛のスコアは異なる体の部位の評価を可能とし、0から120の範囲をとる。以下
の評価するスケールが適用される：0=無疼痛、1=わずかな疼痛、2=中位な疼痛、
3=少し激しい疼痛、4=激しい疼痛、5=最も激しい疼痛。各体の部位のこの評価は
患者自身によってなされ；全スコアは部位のスコアの合計として計算される。
【００３９】 以下の機能上の症状は詳細に評価される：手／足の冷え、乾燥症候群、発汗の
増加、めまい、ふるえ、入眠困難、睡眠継続困難、胃の問題、過敏性大腸症候群
の症状、飲み込みの問題、呼吸困難、不整脈、知覚障害、排尿時の疼痛、頭痛/
偏頭痛および朝硬直。記載された各症状について患者は0から3(0=不存在、1=わ
ずかに存在、2=中くらい存在、3=強く存在)の範囲のスコアにしたがって症状の
存在について評価するよう求められる。
【００４０】 能動的処置期間の間の記録された効果に加えて、臨床反応(以下の症状；疲労
、筋肉痛、認知力の欠陥;ベースライン対処理の終わりの比較において、任意に
ついての20％またはより高い減少によって定義されるような)の期間を評価する
ために、患者のフォローアップを6ヶ月に渡り実施する。
【００４１】 慢性疲労症候群のための標準または有効な処置が現在に至るまでなかった。こ
うして、1またはそれ以上のその化合物の服用がプラセボと比較して少なくとも1
0％より高い反応評価に導くならば、本発明の化合物がCFSの処置において有効で
あるとして考えられることが提唱される。ここで反応評価はすでに定義された臨
床反応評価である。
【００４２】 線維筋痛または関連する機能上の症状の処置のための本発明の好ましい化合物
の有用性は以下の臨床試験において立証される。
【００４３】 線維筋痛臨床試験 試験は本発明の好ましい化合物の異なる服用を使用する、無作為、二重盲検、
プラセボ対象、並行グループプロスペクティブ試験の形態である。初期線維筋痛
としてACR(American College of Rheumatology)の規準にあう男性および女性の
患者(18歳を超える)がこの試験に含まれる。主な除外規準は妊婦および授乳期の
女性、炎症性リウマチ疾患(関節リウマチまたは膠原性リウマチのような)、重度
の神経障害、臨床的に明らかな内分泌疾患、骨疾患、重度の心臓、腎臓または肝
臓の欠陥、および急性または慢性感染症を含む。
【００４４】 患者は：プラセボ、1mg、10mg、20mg、および40mgの試験化合物である、5試験
部門の一つに無作為に割り当てる。処置の期間は2週間である。処理期間の前、7
日および終わりに、内科的検査、疼痛の評価および血液検査を実施する。毎日の
疼痛の強度、有害事象および付随する投薬を記録するために、患者は標準化され
た日誌を使用し、述べられたパラメーターを毎日記録する。さらに、機能上の症
状を処置の開始時、7日、および処置の終わりに記録される。有害事象は能動的
な処置期間の間評価される。
【００４５】 疼痛を評価するために、疼痛のスコア、ビジュアルアナログスケールおよび圧
痛点の臨床試験が使用される。以下の評価スケール:0=無疼痛、1=わずかな疼痛
、2=中位な疼痛、3=中くらい激しい疼痛、4=激しい疼痛、5=最も激しい疼痛、が
適用され、24の体の部位において疼痛の強度を測定し、疼痛スコアは0から120の
範囲をとる。各体の部位のこの評価は患者自身によってなされ；全スコアは部位
のスコアの合計として計算される。
【００４６】 ビジュアルアナログスケールは一方の端が(=0)が“無疼痛”を表し、他方の端
(=100)が“最悪の疼痛”を表す水平に一定方向を向いた100mmのラインの形態で
ある。患者は現在の疼痛の強度の知覚に一致するように100mmスケールの上にマ
ークをつけるよう求められる。
【００４７】 能動的な処置期間の間の記録された効果に加えて、臨床反応(個体の疼痛スコ
アにおける、35％またはより高い減少によって定義されるような／ベースライン
対処置の終わり)の期間を評価するために、患者のフォローアップを6ヶ月に渡り
実施する。
【００４８】 抗うつ剤であるアミトリプチリンは、線維筋痛の効果的な処置であると考えら
れ、患者の応答率は約20から30％である。
【００４９】 本発明の化合物に一致する使用のために、本発明の化合物は最も適当にはヒト
の患者に1日あたり約1から40mg/kgの1服用により投与される。本発明の化合物は
単位服用形態において;例えば治療にとって特別な目的、治療期間等によって、1
日に1から5回の服用に分けて、適当に投与されうる。
【００５０】 本発明に一致する使用のための適当な服用形態は、例えば経口または非経口の
ような経腸の形態を含む。こうして有効物質を例えばラクトース、デキストロー
ス、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルソースおよび/または例え
ば珪藻土、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはカルシ
ウムのようなその塩および/またはポリエチレングリコールのような光沢剤のよ
うな希釈剤と一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセルが使用され得る。錠剤は同
様に、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、コーン、小麦、米、アロールート
スターチのようなスターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドンのよう
な結合剤、および所望により例えばスターチ、寒天、アルギン酸または例えばア
ルギン酸ナトリウムのようなその塩および/または発泡性の混合物のような崩壊
剤、または吸収剤、色素、香料および甘味料を持ち得る。さらに本発明の化合物
にとって、非経口的に投与される、または点滴溶液の製品の形態で使用されるこ
とが可能である。このタイプの溶液は好ましくは等張の水性溶液または懸濁であ
り、例えば有効物質のみまたは例えばマンニトール、前述で使用されるような賦
形剤と一緒に含む凍結乾燥された製品の場合のように、後者を製剤することが可
能である。薬学的な製品は無菌化されおよび/または例えば保存料、安定剤、湿
潤剤および/または乳化剤のような補助的な物質、溶解剤、浸透圧を制御する塩
および/またはバッファーを含むことができる。今回の所望によりさらなる薬学
的に活性のある物質を含み得る薬学的な製品は、例えば通常の混合、顆粒化、コ
ーティング、溶解または凍結乾燥工程のようなそれ自体知られる方法によって生
産され、および約0.1％から100％の、特に約1％から50％の、約100％までの凍結
乾燥物の、有効物質を含む。
【００５１】 本発明の好ましい化合物を含む好ましい医薬組成物は、例えばわれわれの公開
している国際特許出願PCT/EP99/03623において記載されているように、任意に分
散性医薬組成物である。国際特許出願の公開PCT/EP99/03623の記載は引用により
本出願の記載に含まれる。好ましい特異的組成物は実施例4から11に記載されて
いる。
【００５２】 サブスタンスPアンタゴニストは；例えばEP0532456B、EP0707006BおよびEP073
9892Aにおいて記載されている発明の好ましい化合物のように、当技術分野で知
られており、当技術分野で知られた方法により製剤されまたは獲得される。
【００５３】 実施例１：それぞれが例えば50mgの(2R,4S)-N-[1-(3,5-ビストリフルオロメチル
ベンゾイル)-2-(4-クロロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-キノリン-4-カルボキ
サミドまたは例えばジヒドロクロリドのような薬学的に許容できるその塩を含む
錠剤は以下のように製剤されることができる: 組成(10000錠剤) 有効成分 500.0g ラクトース 500.0g ポテトスターチ 352.0g ゼラチン 8.0g タルク 60.0g ステアリン酸マグネシウム 10.0g ニ酸化ケイ素(高分散性) 20.0g エタノール 適量
【００５４】 有効成分はラクトースと一緒に混合され、292gのポテトスターチおよびその混
合物はゼラチンのエタノール性溶液により湿潤され、ふるいを通して顆粒化され
る。乾燥後、ポテトスターチの残り、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび
二酸化ケイ素は混合され、混合物はそれぞれが145.0mgの重さであり、50.0mgの
有効成分を含む錠剤を形成するよう圧縮される；所望により錠剤はよりよい服用
適性のために割線を入れて供給され得る。
【００５５】 実施例２：それぞれが例えば100mgの(2R,4S)-N-[1-(3,5-ビストリフルオロメチ
ルベンゾイル)-2-(4-クロロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-キノリン-4-カルボ
キサミドまたは例えばジヒドロクロリドのような薬学的に許容できるその塩を含
むフィルム被覆錠剤は以下のように製剤されることができる: 組成(1000フィルム被覆錠剤のため) 有効成分 100.0g ラクトース 100.0g コーンスターチ 70.0g タルク 60.0g ステアリン酸カルシウム 1.5g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36g シェラック 0.64g 水 適量 塩化メチレン 適量
【００５６】 有効成分、ラクトースおよび40gのコーンスターチは混合され、15gのコーンス
ターチおよび水(加熱された)から用意されたペーストと混合され、および顆粒化
される。顆粒は乾燥され、残りのコーンスターチ、タルクおよびステアリン酸カ
ルシウムが加えられ、顆粒と混合される。混合物は錠剤(重さ:280mg)を形成する
よう圧縮される。そしてそれはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびシェ
ラックの塩化メチレン中の溶液によりフィルム被覆される；フィルム被覆錠剤の
最終重量は:283mg。
【００５７】 実施例３：例えば(2R,4S)-N-[1-(3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル)-2-(4
-クロロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-キノリン-4-カルボキサミドまたは例え
ばジヒドロクロリドのような薬学的に許容できるその塩のような100mgの有効成
分を含むハードゼラチンカプセルは例えば以下のように製剤されることができる
: 組成(1000カプセルのため) 有効成分 100.0g ラクトース 250.0g 微結晶性セルロース 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 2.0g ステアリン酸マグネシウム 8.0g
【００５８】 ラウリル硫酸ナトリウムは0.2mmメッシュサイズのふるいを通して凍結乾燥さ
れた有効成分に加えられる。2の要素はよく混ぜられる。それからまずラクトー
スは0.6mmメッシュサイズのふるいを通して加えられ、それから微結晶性セルロ
ースは0.9mmメッシュサイズのふるいを通して加えられる。混合物は再びよく10
分間混合される。最後にステアリン酸マグネシウムは0.8mmメッシュサイズのふ
るいを通して加えられる。さらに3分間の混合の後、サイズ0のハードゼラチンカ
プセルはそれぞれ390mgの得られた製剤によって満たされる。ソフトゼラチンカ
プセルは同様な成分および手順を使用して製剤され得る。
【００５９】 好ましい組成物は以下の実施例４から１１に例示のみのために記載される。特
記なき場合構成要素はそれぞれの組成物の重量％により示される。平均粒サイズ
(直径)は20℃でMalvern Zetasizerを使用して測定される。
【００６０】 実施例のすべての成分はmg/カプセルとして記載される。
【表１】
【表２】
【００６１】１ 化合物Aは(1)において溶解され、室温において撹拌され、および(2)および(3)
は得られた溶液に加えられ、再び撹拌される。得られた混合物の0.5mlの部分は
、例えばQuali-Seal技術を使用してサイズ1のハードゼラチンカプセルに、また
はソフトゼラチンカプセルに充填されシールされる。実施例1aおよび1bのもう一
つの具体例において、化合物Aは成分1)、2)および3)、および成分4)との結合の
混合において分散される。２ キャリアー媒体は一の成分と他の成分との混合により調整される。それから化
合物Aはキャリアー媒体に撹拌により溶解される。３ 精製油＝GB2257359およびWO94/09211に記載されているような実質的にグリセ
ロールフリーの“精製グリセロールトランスエステル化コーンオイル”。
【００６２】 前記の任意の組成物1から8について相の分離または沈殿は観察されず、それは
四時間透明である。
【００６３】 本発明の好ましい化合物はヒトにおける使用にとって安全である。こうして(2
R,4S)-N-[1-(3,5-ビストリフルオロメチルベンゾイル)-2-(4-クロロベンジル)-
ピペリジン-4-イル]-キノリン-4-カルボキサミドは1服用に約100mg/kgまたはそ
れ以上、例えば約200mg/kgまでヒトにおいてよく耐容性である。
【００６４】 本発明の好ましい化合物、特に(2R,4S)-N-[1-(3,5-ビストリフルオロメチルベ
ンゾイル)-2-(4-クロロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-キノリン-4-カルボキサ
ミドの化合物の投与において、例えば10から20mg/日のような前記で指摘された
服用において、線維筋痛の処置のためアミトリプチリンによって達成されるもの
と少なくとも同等であるかまたは匹敵し、CFSの処置のため前記で記載されたよ
うなCFSの1またはそれ以上の症状についてのスコアにおいて少なくとも20％の減
少に相当する、応答率とともに肯定的な結果が記録される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヴォルフガング・ミューラー スイス、ツェーハー−4102ビニンゲン、イ ム・レーヴェヒゼル30番 (72)発明者 トーマス・シュトラッツ ドイツ連邦共和国デー−79713バート・ゼ ッキンゲン、プルカースドルファーシュト ラーセ49番 (72)発明者 ローター・フェーバー ドイツ連邦共和国デー−90562ヘロルズベ ルク、ドロッセルヴェーク６番 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA01 NA14 ZA941 ZB111 ZC022 ZC211 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC29 GA12 GA16 NA14 ZA94 ZB11 ZC02 ZC21 ZC42

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 セロトニンアゴニスト/選択的セロトニン再取り込み阻害療
    法の不存在における慢性疲労症候群の処置における特異的サブスタンスPアンタ
    ゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用;または選択的セロトニン再取
    り込み阻害活性の不存在における慢性疲労症候群の処置における、実質的なセロ
    トニンアゴニスト活性を欠いた、サブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に
    許容できるその塩の使用;または慢性疲労症候群の処置におけるモノセラピーと
    しての、特異的サブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩
    の使用。
  2. 【請求項２】 セロトニンアゴニスト/選択的セロトニン再取り込み阻害療
    法の不存在における慢性疲労症候群の処置のための医薬の製剤のための特異的サ
    ブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用;または選択
    的セロトニン再取り込み阻害活性の不存在における慢性疲労症候群の処置のため
    の医薬の製剤のための、実質的なセロトニンアゴニスト活性を欠いた、サブスタ
    ンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用;または慢性疲労症
    候群の処置におけるモノセラピーとしての使用のための医薬の製剤のための、特
    異的サブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
  3. 【請求項３】 該患者に1-アシルピペリジンサブスタンスPアンタゴニスト
    または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む、患者における
    CFSまたは線維筋痛または線維筋痛の関連する機能上の症状の処置の方法。
  4. 【請求項４】 CFS、または線維筋痛または線維筋痛の関連する機能上の症
    状の処置のための医薬の製剤のための1-アシルピペリジンサブスタンスPアンタ
    ゴニストまたは薬学的に許容できるその塩の使用。
  5. 【請求項５】 薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または媒体と組み合わせ
    て、1-アシルピペリジンサブスタンスPアンタゴニストまたは薬学的に許容でき
    るその塩を含む、CFSまたは線維筋痛または線維筋痛の関連する機能上の症状の
    処置のための医薬組成物。
  6. 【請求項６】 1-アシルピペリジンが式 【化１】 〔式中、XおよびYは、それぞれ他から独立的にNおよび/またはCHであり、環Aは
    、非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよ
    びトリフルオロメチルを含む群から選択される置換基によりモノ-またはポリ-置
    換されている〕；の化合物またはその塩である、請求項３記載の方法、請求項４
    記載の使用、または請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】 1-アシルピペリジン化合物が; (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビスフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロベンジル)-ピ
    ペリジン-4-イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビスフルオロメチル-ベンゾイル)-2-ベンジル-ピペリジン-4
    -イル]-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサミド; (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビスフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロベンジル)-ピ
    ペリジン-4-イル]-6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサミド;
    (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-ベンジル-ピペリ
    ジン-4-イル]-キノリン-4-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-ベンジル-ピペリ
    ジン-4-イル]-キナゾリン-4-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロ-ベンジ
    ル)-ピペリジン-4-イル]-キノリン-4-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロ-ベンジ
    ル)-ピペリジニル]-キナゾリン-4-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-クロロ-ベンジ
    ル)-ピペリジニル]-イソキノリン-1-カルボキサミド； (2R,4S)-N-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2-(4-ニトロ-ベンジ
    ル)-ピペリジニル]-キナゾリン-4-カルボキサミド； またはそれぞれの場合その塩、 を含む群から選択されるN-ベンゾイル-2-ベンジル-4-アザナフトイル-アミノ-ピ
    ペリジン化合物である、請求項３記載の方法、請求項４記載の使用、または請求
    項５記載の組成物。
  8. 【請求項８】 慢性疲労症候群の処置におけるNK-1レセプターアンタゴニス
    トの使用；または 慢性疲労症候群の処置のための医薬の製剤のためのNK-1レセプターアンタゴニス
    トの使用。
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