CN1348372A - 药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及特异性P物质拮抗剂、尤其是1－酰基哌啶P物质拮抗剂、特别是1N－苯甲酰基－2－苄基－4－(氮杂萘甲酰基－氨基)－哌啶类及其药用的盐类的药物用途,例如具有式(1)的化合物,其中X和Y各自独立地为N和/或CH基,且A环为未取代或者单或多取代的,其取代基选自下列基团,如低级烷基,低级烷氧基,卤素,硝基和三氟甲基;它们可用于5－羟色胺激动剂缺乏时/选择性5－羟色胺再摄取抑制疗法中的慢性疲劳综合症的(CFS)治疗,或用于纤维性肌痛或与之有关的功能性症状治疗。

Description

药物用途
本发明涉及物质P拮抗剂，尤其是1-酰基哌啶物质P拮抗剂，更具体的是这类化合物新的药物用途。
对物质P拮抗剂及其它们用于治疗肠胃道失调、炎症失调、中枢神经系统失调和疼痛的药用用途已有描述，例如在WO 90/05525，WO 91/09844和WO 91/18899中。在欧洲专利EP 0532456 B和公开的欧洲专利申请EP0739892 A及欧洲专利EP 0707006 B中相应地对1-酰基哌啶、特别是N-苯甲酰基-2-苄基-4-氮杂萘酰基氨基哌啶及它们作为物质P拮抗剂的活性进行了描述。EP 0532456 B、EP0707006 B以及EP 0739892 A作为参考文献被引入本申请的内容中。
WO 96/24353(Eli Lilly)描述了治疗和预防哺乳动物精神病的方法，其包含给予需要治疗的哺乳动物有效剂量的速激肽受体拮抗剂以及作为5-羟色胺激动剂或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。慢性疲劳综合症被列入多种可通过这种方法来治疗的精神失调之中。
相似地，WO 97/38692(Eli Lilly)涉及一系列双吲哚，它们既具有速激肽受体拮抗剂的活性又具有5-羟色胺拮抗剂的活性，上述专利还描述了这些双吲哚化合物用于治疗偏头疼、疼痛或感受伤害、过敏性鼻炎、普通感冒以及多种精神失调(包括其中的慢性疲劳综合症)的用途。
令人惊奇的是，现已发现，在缺乏5-羟色胺激动剂/选择性5-羟色胺再摄取抑制疗法的条件下，物质P拮抗剂，尤其是1-酰基哌啶、特别是N-苯甲酰基-2-苄基-4-(氮杂萘酰基-氨基)哌啶及其药用盐用于治疗慢性疲劳综合症极其有效。
因此，本发明提供了特异物质P拮抗剂或其药盐在缺乏5-羟色胺激动剂/选择性5-羟色胺再摄取抑制疗法的条件下，治疗慢性疲劳综合症的用途。
进一步的，本发提供了特异物质P拮抗剂或其药用盐用于制备在缺乏5-羟色胺激动剂/选择性5-羟色胺再摄取抑制疗法的条件下治疗慢性疲劳综合症的药物的用途。
本发明还提供了特异物质P拮抗剂或其药用盐(缺乏实质性的5-羟色胺激动活性)在缺乏选择性5-羟色胺再摄取抑制活性的条件下用于治疗慢性疲劳综合症药物的用途。
本发明进一步提供了特异物质P拮抗剂或其药用的盐类(缺乏实质性的5-羟色胺激动活性)用于制备在缺乏选择性5-羟色胺再摄取抑制活性的条件下治疗慢性疲劳综合症药物的用途。
另外本发明提供了特异物质P拮抗剂或其药用的盐类在治疗慢性疲劳综合症中作为单一疗法的用途。
本发明进一步提供了特异物质P拮抗剂或其药用的盐类在制备作为单一疗法来治疗慢性疲劳综合症药物的用途。
对于慢性疲劳综合症有各种描述和诊断。有时将其归类于低级的病毒感染，特别是由Epstein-Barr病毒引起的感染。
然而由于病毒在人群中广泛存在，诊断就成为问题。慢性疲劳综合症的另一个特征是抑郁型的生理和心理失调，初期的特征是没劲和倦怠。
慢性疲劳综合症是一种较少定义的临床综合症或以抱怨过度疲劳和神经生理失调为特征的各种综合症的组合，它通常是在病毒感染之后开始发病。人们在制定慢性疲劳综合症(CFS)的诊断标准方面进行了许多努力，但直到最近还停留在单纯主观标准上(Holmes等人，Annals ofInternal Medicine 108：387-389(1988)；Fukuda等人Annals ofInternal Medicine 121：935-959(1994))。通常在身体劳累和情感紧张和/或病毒性疾病后会感到疲劳加重。头晕、无法思考或集中精力、睡眠失调、扩散性连接疼痛和触痛、抑郁和体重波动是慢性疲劳综合症经常同时出现的临床症状。这种一般的慢性疲劳综合症已被指定为CFS，神经衰弱，肌痛脑髓炎，纤维肌痛，病毒后综合症以及慢性疲劳和免疫功能失调综合症(CFIDS)(Price等人Public Health Report 107：514-522(1992))。
这种综合症现象的病因学基础存在许多不确定性。除了在雌性比雄性动物中更流行这一点外，在失调方面存在几种一致的客观性临床发现(Price等人Public Health Report 107：514-522(1992)；Bou-Hlaigah等人JAMA 274：961-967(1995))。
最新的分子遗传学分析已经应用于CFS(WO 98/37239-Glaxo)，并且已经发现在精氨酸-加压素受体-2-(AVPR2)基因中等位基因的各种变化与对慢性疲劳失调的临床易感性的变化有关，并且这一点为CFS的诊断提供了新的方法。WO 98/37239中描述了这些方法。
这里所用的术语“特异物质P拮抗剂”是指实质上缺乏其它活性的物质P拮抗剂，其可能与非特异的物质P拮抗剂有关，例如5-羟色胺激动剂和/或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂活性。同样术语“单一疗法“是指在缺乏其它药用活性物质(尤其是缺乏其它与慢性疲劳综合症有关的药物活性物质)的条件下进行的治疗。根据本发明，任何合适的特异物质P拮抗剂均可以用来治疗慢性疲劳综合症，例如在Seward和Swain(Exp.Opin. Ther. Patents(1999)9(5)571-582)的综述文章中以及这里所提到的参考文献和出版的专利和专利申请中所描述的物质P拮抗剂。
在本发明中优选的用于治疗CFS的物质P拮抗剂包括在公开的国际专利申请No WO 98/24438，WO 98/24439，WO 98/24440，WO 98/24441，WO 98/24442，WO 98/24443，WO 98/24444，WO 98/24445以及WO 98/24446中所述的用于治疗各种失调和情况的物质P拮抗剂。在本发明中用于治疗CFS的特别物质P拮抗剂包括：
FK 888(Fujisawa；反-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]-L-丙基-N-甲基-3-(2-萘基)-N-(苯基甲基)-L-丙氨酰胺)；
GR 205171(Glaxo Wellcome；(2S-顺)-N-[[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-1H-四唑-1-基]苯基]甲基]-2-苯基-3-哌啶胺；
CP122721(Pfizer；((+)-2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄基)氨基-2-苯基哌啶)；
LY303870(Lilly；(R)-N-[2-[乙酰基[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]-[1，4’-双哌啶]-1’-乙酰胺)；
MK869(Merck；2-(R)-(1-R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基-吗啉)；
GR82334(Glaxo Wellcome；9-脱甘氨酸-10-[(5s)-6-氧-L-α-(2-甲基丙基)-1，7-二氮杂螺[4，4]-壬烷-7-乙酸]-11-L-色胺酰胺-Physalemine)；
L758298(Merck；膦酸，[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2，5-二氢-5-氧-1H-1，2，4-三唑基])；
L733060(Merck；(2S-顺)-3-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-苯基哌啶)；
L741671(Merck；5-[[(2S，3S)-3-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-苯基-1-哌啶基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮)；
L742694(Merck；5-[[(2S，3S)-2-[[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基]-3-苯基-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮)；
PD 154075(Parke-Davis；[R-(R*，S*)]-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基2-氧-2-[(1-苯基乙基)氨基]乙基]氨基甲酸2-苯并呋喃基甲酯)；
S18523(Servier；N2-[(4R)-4-羟基-1-[(1-四唑丁基-1H-吲哚-3-基)羰基]-L-脯氨酰基)-N-甲基-N-(苯基甲基)-3-(2-萘基)-L-丙氨酰胺]；
S19752(Servier；L-色胺酸，(4R)-4-羟基-1-[[1-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-1-H-吲哚-3-基]羰基]-L-脯氨酰基-，(3，5-双(三氟甲基)苯基)甲酯，单钾盐)；
OT7100(Otsuka；N-(5-丁基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺)，以及
WIN 51708(Sterling Winthrop；1H-苯咪唑并[2，1-b]-环戊[5，6]萘并[1，2-g]喹唑啉-1-醇，1-乙炔基-2，3，3a，3b，4，5，5a，6，15，15a，15b，16，17，17a-十四氢-15a，17a-二甲基-(+r，3aS，3bS，5aS，15aS，15bS，17aS)-)。
特别优选的本发明中用于治疗CFS的物质P拮抗剂为1-酰基哌啶，特别是N-苯甲酰基-2-苄基-4-(氮杂萘酰基-氨基)哌啶；例如EP 0532456B、EP0707006 B以及EP 0739892 A中所描述的。
令人惊奇的是，现已发现1-酰基哌啶物质P拮抗剂、特别是N-苯甲酰基-2-苄基-4-(氮杂萘酰基-氨基)哌啶及其药用的盐类用于治疗纤维肌痛或与纤维肌痛有关的功能性症状极其有效。
因此，在本发明进一步的实施方案中提供了1-酰基哌啶物质P拮抗剂或其药用的盐类在制备用于治疗CFS或纤维肌痛或与纤维肌痛有关的功能性症状药物方面的用途。
在本发明进一步的实施方案中还提供了治疗患者CFS或纤维肌痛或与纤维肌痛有关的功能性症状的方法，其包括给予所述的患者有效剂量的1-酰基哌啶物质P拮抗剂或其药用的盐类。
在本发明更进一步的实施方案中还提供了治疗CFS或纤维肌痛或与纤维肌痛有关的功能性症状的药物组合物，其包含1-酰基哌啶物质P拮抗剂或其药用的盐类以及药用的赋形剂、稀释剂或载体。
纤维肌痛是一种以广泛分布的肌骨骼痛及在触诊时在所谓的触点有触痛为特征的疾病。该疾病是按照American College of Rheumatology(ACR)所指定的标准进行诊断的[参见关节炎和风湿病，Vol.33，No.2，pp160-172，1990]。除了疼痛症状之外，大多数纤维肌痛的患者还有各种功能性症状出现，例如头痛、失眠、过敏性肠综合症、干燥综合症、出汗增加、头晕、震颤、呼吸困难、心律失常、感觉不适、头痛偏/头痛，疲劳、精神病理性失调以及其他症状。因此，治疗纤维肌痛的方法不应仅把目标放在减轻疼痛症状上，还应放在改善功能性症状上。
本发明将被理解为着手这类纤维肌痛以及疼痛和/或与纤维肌痛有关的功能性症状的治疗，其可以是单方面的也可以是综合性的，例如使用1-酰基哌啶物质P拮抗剂进行治疗，如缓解或改善疼痛或任何上述提及的作为纤维肌痛组成部分的症状。除了纤维肌痛的疼痛缓解之外，本发明中还特别提供了治疗下列与纤维肌痛有关的功能性症状的方法，这些症状包括：头痛、失眠、过敏性肠综合症、干燥综合症、出汗增加、头晕、震颤、呼吸困难、心律失常、感觉不适、头痛/偏头痛，疲劳、精神病理性失调。
1-酰基哌啶物质P拮抗剂在下文中被指定为本发明优选化合物。
本发明优选化合物特别包括在EP0532456 B中所描述和要求的1-酰基哌啶物质P拮抗剂。本发明优选的化合物在治疗CFS时可作为单一疗法方便地进行使用。
特别优选的本发明优选化合物为EP0739892 A中所述的化合物，这些化合物是：(2R，4S)-N-[1-(3，5-双氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基]-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-双氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；以及(2R，4S)-N-[1-(3，5-双氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基]-6-氟-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；及其药用的盐类；以及EP0707006 B中特别的化合物及其药用的盐类，其具有下式I：
Figure A9981001700091
其中的X和Y各自独立，为N和/或CH，环A未被取代或被低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基单或多取代；例如，这些化合物是：
(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；
(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹唑啉-4-甲酰胺；
(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；
(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；
(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶基]-异喹啉-1-甲酰胺；
(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-硝基-苄基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；
或它们药用的盐类。
EP0707006 B中描述了适合口服的药用的盐类。
给出了式I化合物的优选方案，A环被取代。本发明特别涉及式IA化合物及其药用盐的用途，
Figure A9981001700101
其中，X是CH或N，以及Y是N，且Z是H，卤素或硝基。
本发明进一步特别涉及式IA化合物(其中X为N或OH且Y为N，Z为卤素，例如Cl)及其药用的盐类的用途。
本发明最特别地涉及到化合物(2R，4S)-N-[1-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)]-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺及其药用的盐类的用途。
鉴于前述的内容，本发明进一步包括：NK-1受体拮抗剂治疗慢性疲劳综合征(CFS)的用途；或NK-1受体拮抗剂制备治疗慢性疲劳综合征药物的用途。
根据本发明，合适的治疗慢性疲劳综合征(CFS)的NK-1受体拮抗剂包括那些在已经公开的《国际专利申请WO 99/09987》中所述的可治疗月经期前的或晚期黄体相综合征的NK-1受体拮抗剂。
除非另有定义，在上下文中，通用术语的含意在EP 0707006 B中已经给出。
在下述的临床研究中，将证明P物质拮抗剂、特别是本发明优选化合物用于治疗慢性疲劳综合征(CFS)的用途。
                   CSF临床研究病人群体
按照疾病控制中心(CDC)的定义(G.P.Holmes et al.：A workingcase definition.Ann.intern.Med.；108(1988)，387-389)，患有慢性疲劳综合征的病人被包括在试验中。其它合适的可识别的定义可用来鉴定带有慢性疲劳综合征的病人。18岁-65岁之间的男性和女性病人均为合格。主要的排除标准包括妊娠和哺乳妇女。此外，患有能引起明显疲劳的其它疾病的病人及患有活动性传染病的病人被排除在外。其它排除标准包括：严重的风湿病，严重的神经病患者，临床明显的内分泌病患者，精神病(包括抑郁症)患者，纤维性肌痛以及严重的心、肾、和肝损伤的患者。
本研究按预期的、随机的、双盲的、安慰剂对照的、群体平行研究等方式进行。应用不同剂量的本发明可取的化合物(例如，(2R，4S)-N-[1-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)]-2-(4-氯苄)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺)。病人被随意指定参与5个研究组(arm)中的一个，即给予安慰剂，1mg，5mg，10mg或20mg被测试的化合物(优选地，为了使评估可信，每个研究组包括30个病人，整个研究样本规模达到150名病人)。治疗持续时间达4周。研究开始之前，第7，14和21天以及治疗阶段终止时，对参与者进行体格检查以及对疲劳和其它症状进行评定。在进入研究之前和治疗终止时，进行血液测试。为了证实疲劳的日常强度、不良事件和伴随疗法，要求病人使用标准化日记，并按日记录下所述参数。另外，在治疗开始时、第7，14和21天以及治疗终止时记录下上述其它的症状(与CFS有关，例如，功能性症状或可识别的损伤和肌痛)。在积极治疗阶段评估不良事件。
考虑到疲劳的变化，使用可视比拟刻度表。该表以100-mm-线表示，其一末端为(＝0)，表明“无疲劳”；另一末端为(＝100)，表明“最有害的疲劳”。相对应于现时的疲劳强度，要求病人在100mm刻度表上打分。
其它被评定的参数包括可识别的损伤(通过可视比拟刻度表[VAS]测量)以及对肌痛的评定。在后一种情况下，VAS也可应用于评定；例如上述对疲劳的评定。还可应用痛觉打分，痛觉打分可对躯体的不同部位作出评分，且其范围从0-120，在整个躯体的24个区域范围内测量疼痛强度。所采取的评定等级如下：0＝无痛，1＝轻微疼痛，2＝中度疼痛，3＝中度严重疼痛，4＝严重疼痛，5＝最严重疼痛。对每个身体部位的评定由病人自己来做。整个分数以区域分数的总和作计算。
下列功能性症状的详细评价如下：手足冷，干燥症状，出汗增多，头晕，震颤，入睡困难，深睡困难，胃有问题，应激性肠道综合征症状，吞咽困难问题，呼吸困难，心律失常，感觉异常，排尿疼痛，头痛/偏头痛，以及晨起不灵活。对所述的每一种症状，要求病人对症状的存在作出评定。按照0-3范围评定(0＝不存在，1＝轻微存在，2＝中等程度存在，3＝强烈地存在)。
除了记录积极治疗阶段里的效果外，对病人的随访要进行6个月，以便评价临床反应的持续性(定义为以下症状中的任何一种有20％或更高的降低率：疲劳，肌痛，识别削弱；将基准与治疗终端进行比较)。
迄今为止，对慢性疲劳综合征还没有标准的或有效的治疗方法。因此我们提议，如果本发明化合物的一或多个剂量与安慰剂相比，可以导致至少10％以上的反应率的话，其可考虑作为治疗CFS的有效药物，其中，所述的反应率是如上定义的临床反应率。
下述临床研究将显示本发明优选化合物治疗纤维性肌痛或与之相关的功能性症状的用途。纤维性肌痛临麻研究
本研究按预期的，随机的，双盲的，安慰剂对照的，群体平行研究等方式进行。应用不同剂量的本发明所推荐的化合物。符合美国风湿病学院(ACR)所规定的该病一级标准的男性和女性病人(18岁以上)被包括在该试验中。主要排除的标准包括妊娠和哺乳的妇女以及患有其它疾病的病人，如炎性风湿性疾病(例如，类风湿性关节炎或胶原性疾病)，严重的神经病，临床表现明显的内分泌疾病，骨病，严重的心，肾或肝损伤以及急性或慢性的感染。
病人被随意指定参与5个剂量组中的一个，即给予安慰剂，1mg，10mg，20mg和40mg被测试化合物。治疗持续时间为两周。研究开始之前，第7天及治疗阶段终止时，进行体格检查，痛觉评定和血液测试。为了每天记录疼痛强度、不利事件和伴随的投药，要求病人使用一种标准的日记，并每天记录所提及的参数。此外，在治疗开始时，第7天以及治疗结束时，记录功能性症状的变化。在积极治疗阶段评估不良事件。
为评定疼痛，疼觉评分，可视模拟标度和触痛点的临床测试被应用。疼痛评分范围为0-120，疼痛强度的测量(在24个身体部位)，应用如下等级表：0＝无痛，1＝轻微疼痛，2＝中度疼痛，3＝中度严重疼痛，4＝严重疼痛，5＝极度疼痛。病人自己对身体每一个部位作出评定。总评分为各个部位评分的总和。
可视模拟标度处于水平定位的100-mm-线的型式，其一端等于0，表示“无痛”；另一端等于100，表示“极痛”。要求病人对他们所感觉到的疼痛强度作出相应的记号。
除了在积极治疗期间记录在案的效果而外，履行对病人的随访6个月，以便评价临床反应的持久性(定义为35％或更高的个体疼痛减轻记分，将基线与治疗终止时进行比较)。
阿米替林(Amitryptilin，Amitriptyline)是一种抗抑郁药，其被认为是治疗纤维肌痛的有效药物，并导致大约20-30％病人的反应率。
按照本发明的应用，本发明化合物最适合用于人类患者，剂量为每天大约1-40mg/kg。本发明化合物适合以单位剂型使用，例如，根据特殊的治疗目的、治疗阶段计划等每天分1-5次给药。
根据本发明，合适的剂型包括肠道(例如，口服剂型)或非肠道剂型。因此可以采用含有活性物质和稀释剂(例如，乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纤维素)和/或润滑剂(例如，硅藻土，滑石，硬脂酸或其盐类，例如，硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇)的片剂或明胶胶囊。同样地，片剂可含有粘合剂(例如，硅酸镁铝，淀粉，例如，玉米，小麦米或藕粉淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)及如有所需，还可含有崩解剂(例如，淀粉，琼脂，藻酸或其盐，例如，藻酸钠和/或泡腾混合物)或者吸收剂、染料、调味剂、甜味剂等。进一步地，还可以使用本发明化合物的非肠道或输注溶液。这种形式的溶液优选的是等渗溶液或悬浮液，制备后者是有可能的，例如，在使用前，其可以单独包含活性物质或者和赋形剂在一起(例如，甘露醇)的冻干产品形式存在。药物产品可被灭菌消毒和/或包含辅助物质，例如，防腐剂，稳定剂，湿润剂和/或乳化剂，助溶剂，控制渗透压的盐类和/或缓冲剂。本发明的药物产品(如有需要，可以包括更多的具有药理学活性的物质)可按其本身已知的方法进行生产，例如，常规的混合，成粒，包衣，溶解，冻干等方法。并且包含大约0.1％-100％，特别是大约1％-50％，冻干物高达约100％的活性物质。
包含本发明优选化合物的优选药物组合物是能够自发分散的药物组合物，例如在我们的“国际专利申请”PCT/EP 99/03623中所描述的。在讲述本发明申请的过程中，“国际专利申请”PCT/EP 99/03623作为参考文献被引入本文中。实施例4-11中描述了特别优选的组合物。
P物质拮抗剂在本领域是已知的，并且可按本领域已知方法制备而获得；例如可以按照EP 0532456B，EP 0707006B和EP 0739892中所描述的方法来制备本发明优选化合物。
                       实施例
实施例1：片剂，每片包含例如50mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)]-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺或其药用的盐，例如，二盐酸盐，制法如下：
                          组成(10000片)
                     活性成分            500.0g
                     乳糖                500.0g
                     马铃薯淀粉          352.0g
                     明胶                8.0g
                     滑石粉              60.0g
                     硬脂酸镁            10.0g
                     二氧化硅(高度分散的)20.0g
                     乙醇                适量
将活性成分和乳糖及292g马铃薯淀粉混合，混合物用明胶的乙醇溶液湿润，然后过筛制粒。颗粒经干燥后，混入余下的马铃薯淀粉，硬脂酸镁，滑石粉和二氧化硅。混合物压制成片剂，每片重145.0mg，含有50.0mg活性成分；如有需要，为了适应较精细的剂量，该片剂可提供致断裂的凹口。实施例2：膜包衣片，每片含100mg(2R，4S)-N-[1-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)]-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺或其药用的盐，例如，二盐酸盐，制法如下：
                    组成(1000片薄膜包衣片)
                  活性成分             100.0g
                  乳糖                 100.0g
                  玉米淀粉             70.0g
                  滑石                 60.0g
                  硬脂酸钙             1.5g
                  羟丙基甲基纤维素     2.36g
                  虫胶                 0.64g
                  水                   适量
                  二氯甲烷             适量
将活性成分，乳糖和40g玉米淀粉混合，混合物用15g玉米淀粉和加了热水所制成的浆湿润，然后制粒。颗粒干燥后加入余下的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸钙，并与颗粒混和。将混合物压制成片(重280mg)，然后以羟丙基甲基纤维素和虫胶的二氯甲烷溶液包衣；包衣片的最终重量为283mg。实施例3：硬明胶胶囊，含100mg活性成分，例如，(2R，4S)-N-[1-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)]-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺或其药用的盐，例如，二盐酸盐，制法如下：
                        组成(1000个胶囊)
                  活性成分               100.0g
                  乳糖                   250.0g
                  微晶纤维素             30.0g
                  十二烷基硫酸钠         2.0g
                  硬脂酸镁               8.0g
十二烷基硫酸钠通过0.2mm筛目后加到冻干的活性成分中。两种组分紧密混合。然后，先加入通过0.6mm筛目的乳糖，然后加入通过0.9mm筛目的微晶纤微素。混合物再紧密混合10分钟。最后加入通过0.8mm筛目的硬脂酸镁。进一步混和3分钟后，向0号大小的硬明胶胶囊中填充390mg生成的配方。软胶囊也可用相似的组分和方法制得。
仅在以下实施例4-11中通过说明的方式描述了优选的组合物。除非另有指明，各组成分以重量百分数％表示。颗粒平均直径大小使用MalvernZetasizer仪器在20℃时测量。
实施例中所有成分以mg/胶囊给出。
4-30613/A/30729
 实施例4a1   实施例4b1   实施例52   实施例62   实施例72   实施例82   实施例92   实施例102   实施例112
活性剂
化合物A   5.0   1.0   1.0   5.0   1.0   10.0   7.5   17.0   14.0
1)表面活性剂
Cremophor RH40   232.0   232.0   269.0   225.0   180.0   200.0   200.0
吐温80   269.0   269.0
2)亲水的组分
碳酸异丙烯酯   25.0   50.0
辛酸   50.0
柠檬酸三乙酯   45.0   50.0
丙二醇   46.5   46.5   90.0   45.0
聚乙二醇400   90.0   90.0
二甲基异山梨糖醇   50.0
4-30613/A/30729
 实施例4a1   实施例4b1   实施例52 实施例62  实施例72   实施例82   实施例92   实施例102   实施例112
Labrafil 2125   90.0   90.0
辛酸/癸酸甘油酯(Capmul MCM)   170.0   218.5
丙二醇单辛酸酯   133.0   136.0
Miglyol 812
精制玉米油3   185.0   185.0   90.0
4)亲水性助组分
无水乙醇   52.0   52.0   50.0   50.0   50.0   50.0   50.0   50.0   50.0
添加剂
DL-α维生素E   0.5   0.5
总计   504.0   500.0   500.0   504.0   500.0   500.0   500.0   500.0   500.0
平均颗粒大小nm   80-90   80-90   20-30   135-145   25-35
1化合物A在室温搅拌下被溶于(1)，再在搅拌下将(2)和(3)加到所得的溶液中，所得混合物以每份0.5m填充到1号硬质明胶胶囊中并密封，例如，使用Quali-密封技术，或填充到软的明胶胶囊中。在实施例1a和1b另外的实施方案中，化合物A被分散在组分1)，2)和3)的混合物中，再和组分4)合并起来。
2载体介质通过一种组分与其它组分混合而制备，然后将化合物A在搅拌下溶入载体介质中。
3精制油＝“甘油-酯基转移的玉米油”，实质上不含甘油，如GB 2 257359和WO 94/09211所描述。
上述1-8成分中的任何一个没有被观察到出现相分离或沉淀，它们在4小时内是澄清的。
本发明优选的化合物给予人用是安全的。因此，(2R，4S)-N-[1-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)]-2-(4-氯苄)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺在人体上的耐受剂量可达到100mg/kg或更大，例如，可高达200mg/kg。
在服用本发明优选的化合物时，特别是(2R，4S)-N-[1-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)]-2-(4-氯苄)-哌啶-4-基-喹啉-4-甲酰胺，在给予上述指定剂量时(例如，10-20mg/天)，从所记录的阳性结果看，其在治疗纤维性肌痛时的反应率至少相当于或可与阿米替林所达到的疗效相比拟，而且对慢性疲劳综合症(CFS)的治疗来说，就一种或多种上述CFS症状评分而言，至少有相当于20％的降低。

Claims (8)

1.特异物质P拮抗剂或其药用的盐类在缺乏5-羟色胺激动剂/选择性5-羟色胺再摄取抑制疗法的条件下，治疗慢性疲劳综合症的用途；或特异物质P拮抗剂或其药用的盐类(缺乏实质性的5-羟色胺激动剂活性)在缺乏选择性5-羟色胺再摄取抑制活性的条件下用于治疗慢性疲劳综合症药物的用途；或特异物质P拮抗剂或其药用的盐类作为单一疗法来治疗慢性疲劳综合症的用途。
2.特异物质P拮抗剂或其药用的盐类用于制备在缺乏5-羟色胺激动剂/选择性5-羟色胺再摄取抑制疗法的条件下治疗慢性疲劳综合症药物的用途；或特异物质P拮抗剂或其药用的盐类(缺乏实质性的5-羟色胺激动活性)用于制备在缺乏选择性5-羟色胺再摄取抑制剂活性的条件下治疗慢性疲劳综合症药物的用途；或特异物质P拮抗剂或其药用的盐类在制备作为单一疗法来治疗慢性疲劳综合症药物的用途。
3.治疗患者CFS或纤维肌痛或与纤维肌痛有关的功能性症状的方法，其包括给予所述的患者有效剂量的1-酰基哌啶物质P拮抗剂或其药用的盐类。
4.1-酰基哌啶物质P拮抗剂或其药用的盐类用于制备治疗CFS或纤维肌痛或与纤维肌痛有关的功能性症状药物的用途。
5.治疗CFS或纤维肌痛或与纤维肌痛有关的功能性症状的药物组合物，其包含1-酰基哌啶物质P拮抗剂或其药用的盐类以及药用的赋形剂、稀释剂或载体。
6.权利要求3中所述的方法，权利要求4中所述的用途，或权利要求5中所述的组合物，其中的1-酰基哌啶或其盐类具有下列结构：其中的X和Y各自独立，为N和/或CH，环A未被取代，或被低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基和三氟甲基单或多取代。
7.权利要求3中所述的方法，权利要求4中所述的用途，或权利要求5中所述的组合物，其中的1-酰基哌啶化合物为选自下列的N-苯甲酰基-2-苄基-4-氮杂萘酰基-氨基-哌啶化合物：(2R，4S)-N-[1-(3，5-双氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基]-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-双氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-双氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯苄基)-哌啶-4-基]-6-氟-4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-苄基-哌啶-4-基]-喹唑啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]]-喹啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-氯-苄基)-哌啶基]-异喹啉-1-甲酰胺；(2R，4S)-N-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰基)-2-(4-硝基-苄基)-哌啶基]-喹唑啉-4-甲酰胺；或它们的盐类。
8.NK-1受体拮抗剂在治疗慢性疲劳综合症方面的用途；或NK-1受体拮抗剂制备治疗慢性疲劳综合症药物的用途。
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