CN1824318A - 一种抗癌缓释植入剂 - Google Patents

Abstract

一种抗癌缓释植入剂，包括抗癌有效成分和药用辅料，其中抗癌有效成分主要为血管抑制剂和/或激素类抗癌药物。药用辅料主要为生物相容性可降解吸收或非降解吸收的高分子多聚物。抗癌有效成分和药用辅料还可制成缓释注射剂。缓释剂局部注射或放置能将血管抑制剂和或激素类抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置或注射该缓释剂不仅能够有效杀伤肿瘤细胞，同时还能选择性破坏肿瘤的血管，因此除单独应用外还可增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种抗癌缓释植入剂

(一)技术领域

本发明涉及一种抗癌缓释植入剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不仅不能清除散在的瘤细胞，因此常导致复发或肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难以在肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，因而效果差、毒性大；单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。

抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页，1997年(Kong Q et al.，J SurgOncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见参见中国专利ZL00111093.4；ZL96115937.5；中国专利申请001111264，001111272及美国发明专利6,376,525B1；5,651,986；5,626,862(专利号)。

实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。因此，抗血管疗法已经成为癌症治疗的一个新的尝试。

然而肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。而低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页，2004年(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌缓释植入剂，更具体而言，是抗实体肿瘤药物组合物。

本发明抗癌缓释植入剂包括抗癌有效成分和药用辅料，

其中，抗癌有效成分在缓释植入剂中的组成为：

1.血管抑制剂，选自达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马中的一种或其组合；或

2.血管抑制剂和激素类抗癌药。

激素类抗癌药主要为类固醇激素和激素拮抗剂，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米泼昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-单羟基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺类似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7-alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17-beta-diol，ICI 182780)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亚麻油酸(gamma-linolenic acid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羟基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯环己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17-α-雌二醇(17-alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羟雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羟基异黄酮(genistein)、黄体酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特(Aminoglutethimide，氨基导眠能)、苯甲酸倍他米松、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、达提斯可苷、环硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睾内酯。

以上激素类抗癌药可单选或多选，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦或比卡鲁胺为优选。

以上激素类抗癌药可用于各种激素依赖的肿瘤，但不同药物具有相对肿瘤选择性，如，他莫昔芬、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬等主要用以治疗依赖雌激素的肿瘤，如乳腺癌及子宫内膜癌；氟他米特、夸单硅蓝、和比卡鲁胺主要用以治疗依赖雄激素的肿瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨鲁米特、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑和依西美坦则用以治疗乳腺癌、前列腺癌及子宫内膜癌。

激素类抗癌药在组合物中的含量为0.01％-60％，以1％-40％为佳，以2％-30％为最佳，以上均为重量百分比。

血管抑制可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，还促进了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。

血管抑制剂选自下列之一或组合：吉非替尼(Gefitinib，又称4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-吗啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-双(2-甲氧基乙基)-一氢氯化物[4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochlo ride，Tarceva，OSI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415]、4-(R)-苯乙基氨基-6-(羟基)苯基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶(PKI166，4-(R)-phenethylamino-6-(hydroxyl)phenyl-7H-pyrrolo[2.3-d]-pyrimidine)、4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯(2，3-d)嘧啶-6-基)(4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2，3-d)pyrimidine-6-yl)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]双(4-甲苯基硫酸盐)单水化合物][4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate、lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)临苯二亚甲基-1-胺(N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phtalazin-1-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺]-3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethy lamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反应停(thalidomide，沙利度胺)、雷诺胺(linomide，inhibitors of integrin)、血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate，又名格列卫，Glivec)、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐(4-((Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamide methanesulfonate，STI 571，CGP-57148B，STI-571A，CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl)amide，Sutent，SU11248，SU011248)、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(3，3-Dichloro-5-(4-methyl piperidinosulfonyl)-2-indolinone，DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-[1-(3H-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indol-2-one，SU9516，SU 95 18)、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，1H-Pyrrole-3-propanoic acid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-4-methyl)、2H-吲哚-2-吲哚满酮(2H-Indol-2-one)、司马斯尼(3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1，3-dihydro-[CAS]，SU5614，semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612))、吡咯内酯吲哚满酮(pyrrolyllactone indolinones，SU6577)、内酰胺吲哚满酮(pyrrolyllactam indolinones，SU6597)、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-1-ylmethylene)-1，3-dihydro-indol-2-one，MAZ51)、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-indolinone，RPI-1)、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-proprionic acid，SU10944)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide，SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺((5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11655)、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone，TAS-301)、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亚苄基]-2-吲哚满酮(3-[4-(1-formylpiperazin-4yl)-benzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone，DMMI，SU9518]、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones，ITI)、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮(indolylmethylene-2-indolinones，IMI)、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亚芳基2-吲哚满酮(arylidene2-indolinone，AI)、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-one)，Cpd1)、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮(3-(4-dimethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，CPMI)、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮(3，3-dipyridylmethyl-1-phenyl-2-indolinone，DPMPI)和E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮(E-3-(2-chloro-3-indolyl methylene)1，3-dihydroindol-2-indolinone，CIDI)、达萨替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡那替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奥斯塔(Telcyta)、帕尼托马(panitumumab)。

其它血管抑制剂参见相关国际专利，申请号：WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856and WO 98/13354。

以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。

上述血管抑制剂优选下列之一或组合：

吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、司马斯尼、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亚苄基]-2-吲哚满酮、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮或E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马。

上述血管抑制剂可单选或多选，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔、帕尼托马为最优选。

上述血管抑制剂在植入剂中的重量百分比可为0.01％-80％，以1％-50％为佳，5％-30％为最佳。

当血管抑制剂与激素类抗癌药联合应用时，血管抑制剂与激素类抗癌药的重量比为1-9∶1，或1∶1-9。

本发明抗癌植入剂所用的药用辅料可经酶、酸碱或组织液水解或降解。所述药用辅料包括下列之一或其组合：

(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂、缓释剂及植入剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。

上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸(polylactic acid)、聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)、脂质体、聚乙二醇(polyglycolide)(羟基乙酸和乳酸的多聚体)、羧酸类(carboxylic acids)，脂肪酸(fatty acids)，磷脂(phospholipids)，核酸(nucleic acids)、多聚氨基酸(polyamino acids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、异亮氨酸(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖(polysaccharides)，包括透明质酸(hyaluronic acid)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。其中，优选的多聚物为聚交酯、聚乙二醇或聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。

上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐降解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 4857311；4888176；4789724)。

上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。以上聚羟基酸可单选或多选，当单选时，聚乳酸(PLA)的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以20,000-40,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以20,000-40,000为最优选；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50,000为优选；以20,000-40,000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。当PLA和PGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。组合物可通过直接扩散和/或降解的方式将有效成分释放出来。以上分子量峰值范围为GPC测得。

上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：聚乙稀丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。

为调节药物释放速度或改变本发明抗实体肿瘤药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。

本发明抗癌缓释植入剂所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。除此之外，抗癌缓释植入剂的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。

本发明抗癌缓释植入剂的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。

本发明抗的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬剂、软膏、凝胶、胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放注射剂或植入剂为主。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。

本发明抗癌缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型，如，但不限于，缓释剂植入片、颗粒、胶囊、球、丸、散、棒。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。

所制的微球用于注射之用。为植入方便，本发明抗癌药物缓释植入剂还可制成注射剂，由缓释微球和溶媒组成。有效成分可以辅料为支持制成微球，其方法是任意的，包括喷雾干燥、冷冻粉碎、乳化法等。主要抗癌药物成份也可制成脂质体。当制成抗癌缓释注射剂时，缓释注射剂由以下成分组成：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分                0.5-60％

缓释辅料                    40-99％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

其中，抗癌有效成分为激素类抗癌药物和或血管抑制剂；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

激素类抗癌药物可为上述任意一种或其组合，但优选曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦。

血管抑制剂可为上述任意一种或其组合，但优选吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、羧基氨基三唑、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马。

缓释微球中的抗癌有效成分优选为：

(1)5-30％的达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马，或

(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦与5-30％的血管抑制剂可为上述任意一种或其组合，但优选吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、羧基氨基三唑、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的组合。以上均为重量百分比。

本发明抗癌植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。

给药途径

本发明抗癌缓释植入剂的主要成分可经各种途径给药，如静脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂或缓释植入剂。以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置或注射为最佳。

给药剂量

抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。一般而言，血管抑制剂可为0.01？000毫克/公斤体重，以1-800毫克/公斤体重为理想，以5-80毫克/公斤体重为最理想，激素类抗癌药物可为0.01？00毫克/公斤体重，以1-100毫克/公斤体重为理想，以5-50毫克/公斤体重为最理想。

本发明可以用于制备治疗人、宠物及动物的各种实体肿瘤的药物制剂，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

本发明抗癌缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。

将上述有效成分包装于药用辅料中，然后选择性的局部应用。如选择性动脉注射和直接瘤体内注射或放置为佳，其中又以局部放置或注射为最佳。当局部应用时，本发明抗癌缓释植入剂可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接放置或注射于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。

本发明的主要成份以生物相容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出，因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。

本发明制备技术的特点在于将血管抑制剂和/或抗癌药物包装于药用辅料中，按照有小比例将有效成份和药用辅料溶解，待充分混匀之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分装。

以上血管抑制剂和/或抗癌药物局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。不仅能有效杀伤肿瘤细胞，而且能够同时抑制肿瘤血管，因此，具有独特的优越性。

试验一、血管抑制剂和/或激素类抗癌药物的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为100mg/kg，激素类抗癌药物的剂量均为20mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

表1

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	74±14cm3
2(6)	沙利度胺	48±11cm3	＜0.05
				3(6)	曲普瑞林	44±8cm3	＜0.01
4(6)	戈舍瑞林	38±8cm3	＜0.01
				5(6)	亮丙瑞林	36±6cm3	＜0.01
6(6)	阿那曲唑	34±6cm3	＜0.01
				7(6)	沙利度胺+曲普瑞林	24±6cm3	＜0.001
8(6)	沙利度胺+戈舍瑞林	16±2.6cm3	＜0.001
				9(6)	沙利度胺+亮丙瑞林	18±3.6cm3	＜0.001
10(6)	沙利度胺+阿那曲唑	18±2.2cm3	＜0.001

以上结果表明，血管抑制剂和激素类抗癌药物对肿瘤生长均有一定的抑制作用，联合应用时，血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，沙利度胺为的血管抑制剂代表物，而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林和阿那曲唑均为激素类抗癌药物的代表物。

试验二、血管抑制剂和/或激素类抗癌药物的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表2)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为50mg/kg，抗癌药物的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。

表2

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	68±12cm3
2(6)	伊马替尼	44±10cm3	＜0.05
				3(6)	艾多昔芬	48±8.2cm3	＜0.01
4(6)	他莫昔芬	46±6.6cm3	＜0.01
				5(6)	可莫昔芬	42±8.2cm3	＜0.01
6(6)	雷洛昔芬	38±6cm3	＜0.01
				7(6)	伊马替尼+艾多昔芬	22±4.8cm3	＜0.001
8(6)	伊马替尼+他莫昔芬	24±3.8cm3	＜0.001
				9(6)	伊马替尼+可莫昔芬	12±2.8cm3	＜0.001
10(6)	伊马替尼+雷洛昔芬	14±2cm3	＜0.001

以上结果表明，血管抑制剂和激素类抗癌药物对肿瘤生长均有一定的抑制作用，联合应用时，血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，伊马替尼为的血管抑制剂代表物，而艾多昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬均为激素类抗癌药物的代表物。

试验三、血管抑制剂和/或激素类抗癌药物的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为200mg/kg，抗癌药物的剂量均为15mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

表3

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	68±13cm3
2(6)	吉非替尼	42±8cm3	＜0.05
				3(6)	氟他米特	45±8cm3	＜0.01
4(6)	氨鲁米特	38±6cm3	＜0.01
				5(6)	吡鲁米特	42±6.4cm3	＜0.01
6(6)	亮丙瑞林	40±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	吉非替尼+氟他米特	26±4.6cm3	＜0.001
8(6)	吉非替尼+氨鲁米特	20±3.6cm3	＜0.001
				9(6)	吉非替尼+吡鲁米特	18±4.6cm3	＜0.001
10(6)	吉非替尼+亮丙瑞林	20±2.6cm3	＜0.001

以上结果表明，血管抑制剂和激素类抗癌药物对肿瘤生长均有一定的抑制作用，联合应用时，血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，吉非替尼为的血管抑制剂代表物，而氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、亮丙瑞林均为激素类抗肿瘤药物的代表物。

试验四、血管抑制剂和/或激素类抗癌药物的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个卵巢肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为50mg/kg，抗癌药物的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。

表4

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	76±16cm3
2(6)	厄洛替尼	48±11cm3	＜0.05
				3(6)	甲羟孕酮	46±8cm3	＜0.01
4(6)	氯米芬	46±8cm3	＜0.01
				5(6)	托瑞米芬	42±6cm3	＜0.01
6(6)	曲普瑞林	44±6cm3	＜0.01
				7(6)	厄洛替尼+甲羟孕酮	30±3.2cm3	＜0.001
8(6)	厄洛替尼+氯米芬	26±3.8cm3	＜0.001
				9(6)	厄洛替尼+托瑞米芬	18±2cm3	＜0.001
10(6)	厄洛替尼+曲普瑞林	12±2cm3	＜0.001

以上结果表明，血管抑制剂和激素类抗癌药物对肿瘤生长均有一定的抑制作用，联合应用时，血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，厄洛替尼为的血管抑制剂代表物，而甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬和曲普瑞林均为激素类抗癌药物的代表物。

试验五、血管抑制剂和/或激素类抗癌药物的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为50mg/kg，抗癌药物的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。

表5

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	64±12cm3
2(6)	拉帕替尼	42±10cm3	＜0.05
				3(6)	来曲唑	40±8cm3	＜0.01
4(6)	阿那曲唑	38±6cm3	＜0.01
				5(6)	依西美坦	36±6.4cm3	＜0.01
6(6)	戈舍瑞林	34±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	拉帕替尼+来曲唑	24±4.6cm3	＜0.001
8(6)	拉帕替尼+阿那曲唑	18±3.4cm3	＜0.001
				9(6)	拉帕替尼+依西美坦	18±4.2cm3	＜0.001
10(6)	拉帕替尼+戈舍瑞林	16±2.2cm3	＜0.001

以上结果表明，血管抑制剂和激素类抗癌药物对肿瘤生长均有一定的抑制作用，联合应用时，血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，拉帕替尼为的血管抑制剂代表物，而来曲唑、阿那曲唑、依西美坦和戈舍瑞林均为激素类抗癌药物的代表物。

试验六、血管抑制剂和/或激素类抗癌药物的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表6)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为100mg/kg，激素类抗癌药物的剂量均为20mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表6)。

表6

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	72±12cm3
2(6)	内皮抑素	44±11cm3	＜0.05
				3(6)	曲普瑞林	44±8cm3	＜0.01
4(6)	戈舍瑞林	38±8cm3	＜0.01
				5(6)	亮丙瑞林	36±6cm3	＜0.01
6(6)	阿那曲唑	34±6cm3	＜0.01
				7(6)	内皮抑素+曲普瑞林	22±6cm3	＜0.001
8(6)	内皮抑素+戈舍瑞林	16±2.6cm3	＜0.001
				9(6)	内皮抑素+亮丙瑞林	18±3.6cm3	＜0.001
10(6)	内皮抑素+阿那曲唑	18±2.2cm3	＜0.001

以上结果表明，血管抑制剂和激素类抗癌药物对肿瘤生长均有一定的抑制作用，联合应用时，血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，内皮抑素为的血管抑制剂代表物，而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林和阿那曲唑均为激素类抗癌药物的代表物。

总之，本发明中的血管抑制剂和激素类抗癌药物对肿瘤生长均有一定的抑制作用，联合应用时，血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用。进一步研究表明，增效作用还适于肾癌、头颈部肿瘤、口腔及甲状腺癌、皮肤癌、血管及骨组织肿瘤、淋巴瘤、食管癌、胃癌、鼻咽癌、子宫颈和子宫内膜癌、膀胱癌、结肠直肠癌以及上述原发肿瘤的转移癌或肉瘤或癌肉瘤。其它血管抑制剂，如，达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔及帕尼托马单独应用对上述肿瘤生长均有一定的抑制作用(20天肿瘤抑制率在60-98％)，与激素类抗癌药物联合应用时对所试抗癌药物均有明显增效作用(肿瘤抑制率提高40-60％)(P＜0.001)。因此，本发明所述的抗癌缓释植入剂的有效成分为上述任意一种或多种血管抑制剂和任意一种或多种激素类抗癌药物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗癌缓释植入剂可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂或植入剂型为优选。

本发明抗癌缓释植入剂的制备方法可通过以下实施例进一步得以说明，但并非对其限制。

(四)具体实施方式

实施例1.

将70mg分子量峰值为20000-40000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA，65∶35)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入30mg阿瓦斯丁(血管抑制剂)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，制得含30％阿瓦斯丁的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，植入小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例2.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

1-50％的达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马。

实施例3.

将70mg分子量峰值为15000-25000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入30mg达萨替尼，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含30％达萨替尼的抗癌植入剂。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，放置在小鼠皮下的释药时间为25-40天。

实施例4.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比为：5-30％的达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马。

实施例5.

将80mg分子量峰值为30000-50000聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg吉非替尼(血管抑制剂)和10mg依西美坦，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％吉非替尼和10％依西美坦的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，放置在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例6.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

1-50％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、羧基氨基三唑、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与1-50％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦的组合。以上均为重量百分比。

实施例7.

将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克厄洛替尼(血管抑制剂)和10mg来曲唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％厄洛替尼和10％来曲唑的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例8.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例7相同，所不同的是所用辅料为聚苯丙生(对羧苯基丙烷与葵二酸的重量比为20∶80)，得制得的的抗癌植入剂含10％厄洛替尼和10％亮丙瑞林。

实施例9.

将80mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg苏尼替尼，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含20％苏尼替尼的微粉，然后悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例10.

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：20％的达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、特奥斯塔或帕尼托马。

实施例11.

将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg卡那替尼，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％卡那替尼的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例12

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为：20％的达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、特奥斯塔或帕尼托马。

实施例13.

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg厄洛替尼和10mg亮丙瑞林，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％厄洛替尼和10％亮丙瑞林的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。

实施例14

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、羧基氨基三唑、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与10％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦的组合。以上均为重量百分比。

实施例15

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg雷洛昔芬和20mg内皮抑素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％雷洛昔芬和20％内皮抑素的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

实施例16

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

20％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、羧基氨基三唑、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与10％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦的组合。以上均为重量百分比。

实施例16

将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg伏他拉尼和20mg戈舍瑞林，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％伏他拉尼和20％戈舍瑞林的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.1％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

实施例17

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例16相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：10％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、羧基氨基三唑、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马与20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦的组合。以上均为重量百分比。

实施例18

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-8相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；

e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

实施例19

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9-17相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-5；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；

e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

实施例20

加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9-17相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合：

a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；

b)5-15％甘露醇；

c)5-15％山梨醇；

d)0.1-1.5％表面活性物质；

e)0.1-0.5％吐温20

以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。

本发明所公开和保护的内容见权利要求。

实施例21.比较抗癌植入剂体内外释放特性

取实施例12中的抗癌植入微球剂，放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物释放量，计算体外累计释放百分数(％)。注射于小白鼠皮下，定时测药物含量并计算体内累计释放百分数(％)。结果表明，所试不同药物体外释放无明显差异，第一天释放20％左右，第14天释放88-94％。所试不同药物体内释放也无明显差异，第一天释放10％左右，第28天释放98％以上。但体内外释放却有明显差异，体外释放较体内释放为快。在体内可维持一个月。不同辅料制成的药物的缓释速度不同，聚苯丙生比聚乳酸释药快，分子量低释药快。

Claims (10)

1.一种抗癌缓释植入剂由抗癌有效成分和药用辅料组成，其中，抗癌有效成分为：

(1)选自达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的血管抑制剂，或；

(2)血管抑制剂和激素类抗癌药的组合。

2.根据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于所述的血管

抑制剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、司马斯尼、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亚苄基]-2-吲哚满酮、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮、E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马。

3.根据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于所述的选自阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、4-单羟基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、γ-亚麻油酸、2-甲氧雌二醇、甲氧基降孕三烯炔二醇、4-羟基他莫昔芬、六氯环己烷、雷洛昔芬、己烯雌酚、雌二醇、玉米赤霉烯酮、雌酮、雌二醇(estriol)、2-羟雌酮、黄体酮、美雄烷、雄激素、吡鲁米特、鲁比特康，涛瑞米芬、氟他米特、夸单硅蓝、比卡鲁胺、氨鲁米特、苯甲酸倍他米松、卡鲁睾酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羟孕酮、达提斯可苷、环硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睾内酯。以上均为重量百分比。

4.根据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于该植入剂的有效成分为：

(1)5-30％的达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马，或

(2)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦与5-30％的血管抑制剂可为上述任意一种或其组合，但优选吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、羧基氨基三唑、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的组合。

5.根据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于药用辅料选自聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、甲壳素、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶、白蛋白之一或其组合。

6.根据权利要求1所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于该抗癌植入剂的有效成分制成混悬注射剂，其组成为：

(A)缓释微球，包括：

抗癌有效成分    0.5-60％

缓释辅料        40-99％

以上为重量百分比

和

(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。

7.根据权利要求6所述之混悬注射剂，其特征在于该混悬注射剂的缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。

8.根据权利要求6所述之混悬注射剂，其特征在于抗癌有效成分选自达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马。

9.根据权利要求6所述之混悬注射剂，其特征在于缓释微球中的抗癌有效成分为：5-30％的达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马。

10.根据权利要求6所述之混悬注射剂，其特征在于缓释微球中的抗癌有效成分为：5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米泼昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羟基他莫昔芬、氟他米特、氨鲁米特、吡鲁米特、甲地孕酮、甲羟孕酮、氯米芬、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑或依西美坦与5-30％的血管抑制剂可为上述任意一种或其组合，但优选吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、血管抑素、内皮抑素、甲磺酸伊马替尼、羧基氨基三唑、司马斯尼、达萨替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、苏尼替尼、特奥斯塔或帕尼托马的组合。以上均为重量百分比。