CN1733303A - 含血管抑制剂的抗癌植入剂 - Google Patents

Abstract

一种含血管抑制剂的抗癌植入剂，包括抗癌有效成分和药用辅料，其中抗癌有效成分主要为血管抑制剂和磷酸肌醇3－激酶抑制剂。药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该植入剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

含血管抑制剂的抗癌植入剂

(一)技木领域

本发明涉及一种抗癌植入剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术

癌症的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不仅不能清楚散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页，1998年(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。

抗肿瘤药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)和孔庆忠等“瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1997 Oct；64：268-273)。还可参见参见中国专利ZL00111093.4；ZL96115937.5；中国专利申请001111264，001111272及美国发明专利(专利号6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。

然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页，2000年(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。

除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页2004年(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌植入剂，更具体而言，是抗实体肿瘤药物组合物。除能抑制肿瘤生长外，还能增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，因而能够更好的治疗肿瘤，减少复发。。

本发明抗癌植入剂包括抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为血管抑制剂和抗癌药物，抗癌药物为磷酸肌醇3-激酶抑制剂。

血管抑制可有效地抑制或破坏肿瘤的血管并能抑制肿瘤的新生血管的形成，进而不仅使肿瘤细胞失去生长所需的支架及营养物质的来源，还促进了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。

上述血管抑制剂选自下列之一或组合：羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反应停(thalidomide，沙利度胺)、雷诺胺(linomide，inhibitors of integrin)、恩基斯肽亭(angiostatin)、恩多斯肽亭(endostatin)、血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate，又名格列卫，Glivec)、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐(4-((Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamide methanesulfonate，STI 571，CGP-57148B，STI-571A，CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl)amide，Sutent，SU11248，SU011248)、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(3，3-Dichloro-5-(4-methylpiperidinosulfonyl)-2-indolinone，DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-[1-(3H-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indol-2-one，SU9516，SU9518)、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，1H-Pyrrole-3-propanoic acid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-4-methyl)、2H-吲哚-2-吲哚满酮(2H-Indol-2-one)、3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1，3-dihydro-[CAS]，SU5614，semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612)、吡咯内酯吲哚满酮(pyrrolyllactone indolinones，SU6577)、内酰胺吲哚满酮(pyrrolyllactam indolinones，SU6597)、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-1-ylmethylene)-1，3-dihydro-indol-2-one，MAZ51)、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-indolinone，RPI-1)、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-proprionic acid，SU10944)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide，SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺((5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11655)、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone，TAS-301)、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]亚苄基]-2-吲哚满酮(3-[4-(1-formylpiperazin-4yl)-benzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bJ-thiazol-5-yl)methylenel-5-methoxy-2-indolinone，DMMI，SU9518]、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones，ITI)、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮(indolylmethylene-2-indolinones，IMI)、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亚芳基2-吲哚满酮(arylidene 2-indolinone，AI)；

1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-one)，Cpd 1)、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮(3-(4-dimethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，CPMI)、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮(3，3-dipyridylmethyl-1-phenyl-2-indolinone，DPMPI)、E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮(E-3-(2-chloro-3-indolyl methylene)1，3-dihydroindol-2-indolinone，CIDI)、吉非替尼(Gefitinib，又称4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-吗啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-双(2-甲氧基乙基)-一氢氯化物[4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochlo ride，Tarceva，OSI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415]、(苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol，4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2，3-d)pyrimidine-6-yl)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]双(4-甲苯基硫酸盐)单水化合物][4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate、lapatinibditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)临苯二亚甲基-1-胺(N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phtalazin-1-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺]3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethy lamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)。

其它血管抑制剂参见国际专利(申请号：WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856 andWO 98/13354)。

以上血管抑制剂还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。

上述血管抑制剂优选下列之一：羧基氨基三唑(CAT)、沙利度胺、雷诺胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、甲磺酸伊马替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS]、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基)-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巯基乙酸]亚肼基)-1H-2-吲哚满酮(SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亚苄基]-2-吲哚满酮、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基]-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼、培立替尼、E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮可单选或多选。但以羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管内皮生长因子受体抑制剂、甲磺酸伊马替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼。

上述血管抑制剂优选以羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼为最优选。

磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，简称PI3K)抑制剂选自下列之一或组合：7-(氢氧基-星状孢子素(7-hydroxyl-staurosporine，UCN-01)、7-O-烷基-星状孢子素(UCN-02)、β-甲氧星状孢子素；PI3K抑制剂还可为烷基磷酸胆碱(alkylphosphocholines)及其类似物，如，但不限于，六癸基磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)和十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐(Octadecyl-(1，1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)；PI3K抑制剂还可为磷脂醚，如，但不限于，1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱(AMG-PC，1-O-hexadecyl-2-O-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-OCH3)、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱(1-O-Octadecyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-OCH3，edelfosine)和1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(1-O-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-phosphocholine，ilmofosine，L-ET-18-OCH(3))、肌醇聚磷酸盐(inositol polyphosphates)、环孢菌素A(Cyclosporin A)、十四(烷)基磷酸胆碱(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸胆碱(octadecylphosphocholine，OPC)、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐(octadecyl-[2-(N-methyl piperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或OMPEP)。

在上述磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂中，以7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱和十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐为优选。

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂在植入剂中所占的比例因具体情况而定，一般而言，重量百分比可从0.01％-80％，以1％-50％为佳，以5％-30％为最佳。

本发明抗癌植入剂所用的药用辅料可经酶、酸碱或组织液水解或降解。所述药用辅料包括下列之一或其组合：

(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。

上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、多肽(polypeptides)、聚交酯(polylactides)如聚乳酸(polylactic acid)、聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)、脂质体、聚乙二醇(polyglycolide)(羟基乙酸和乳酸的多聚体)、羧酸类(carboxylic acids)，脂肪酸(fatty acids)，磷脂(phospholipids)，核酸(nucleic acids)、多聚氨基酸(polyamino acids)、氨基酸如苯丙氨酸(phenylalanine)、酪氨酸(tyrosine)、异亮(isoleucine)、多核苷酸(polynucleotides)；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖(polysaccharides)，包括透明质酸(hyaluronic acid)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。其中，优选的多聚物为聚交酯、聚乙二醇或聚交酯与乙交酯共聚物(如乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA))。

上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US4857311；4888176；4789724)。

上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)。  以上聚羟基酸可单选或多选，当单选时，聚乳酸(PLA)的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-30000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；乙醇酸和乳酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。当PLA和PGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。组合物可通过直接扩散和/或降解的方式将有效成分释放出来。以上分子量峰值范围为GPC测得。

上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：聚乙稀丙烯(polyvinyl propylene)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone，PVP)、有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)、硅酮(silicone)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。

为调节药物释放速度或改变本发明抗实体肿瘤药物组合物的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。

本发明抗癌植入剂所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。

药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了一些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。除此之外，抗癌植入剂的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。

本发明抗癌植入剂的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。

药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。

本发明抗的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、缓释剂、控释剂、迟释剂、植入剂、缓释植入剂、控释植入剂、迟释植入剂；呈多种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状。在各种剂型中，以体内缓释植入剂为主。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。

本发明抗癌植入剂的最佳剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；  (iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌药物组合物也可包装脂质体中。

由于本发明抗癌植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。

给药途径

本发明抗癌植入剂的主要成分可经各种途径给药，如经脉、动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，为于肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经其它多种途径给予，如选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内给药。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射或放置为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶囊、缓释剂、植入剂或缓释植入剂。以动脉途径为佳，肿瘤体内直接放置为最佳。

给药剂量

抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。一般而言，血管抑制剂可为0.01-200毫克/公斤体重，以1-100毫克/公斤体重为理想，以5-80毫克/公斤体重为最理想，抗癌药物可为0.01-100毫克/公斤体重，以1-180毫克/公斤体重为理想，以5-50毫克/公斤体重为最理想。

本发明可以用于制备治疗人、宠物及动物的各种实体肿瘤的药物，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。

本发明抗癌植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。

将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。该组合物可经各种途径给药，以局部给药，如选择性动脉注射和直接瘤体内注射或放置为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，本发明抗癌植入剂可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。

本发明的主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出，因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。

本发明制备技术的特点在于将血管抑制剂和/或抗癌药物包装于药用辅料中，按照比例将有效成份和药用辅料溶解，待充分混匀之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分装。

以上血管抑制剂和/或抗癌药物局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。

7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱和十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐

试验一、血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂的体内抑瘤作用。

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为50mg/kg，磷酸肌醇3-激酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

表1

试验组(n)	所用药物	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	44±10cm3
2(6)	沙利度胺	38±11cm3	＜0.05
				3(6)	(A)	38±8cm3	＜0.01
4(6)	(B)	36±8cm3	＜0.01
				5(6)	(C)	34±6cm3	＜0.01
6(6)	(D)	32±6cm3	＜0.01
				7(6)	沙利度胺+(A)	20±6cm3	＜0.001
8(6)	沙利度胺+(B)	16±2.6cm3	＜0.001
				9(6)	沙利度胺+(C)	14±3.6cm3	＜0.001
10(6)	沙利度胺+(D)	12±2.4cm3	＜0.001

以上血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，沙利度胺为的血管抑制剂代表物，而(A)、(B)、(C)和(D)分别为7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素和烷基磷酸胆碱，均为磷酸肌醇3-激酶抑制剂。

试验二、血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表2)。第-组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为50mg/g，磷酸肌醇3-激酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大比较治疗效果(见表2)。

表2

试验组(n)	所用药物	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	48±22cm3
2(6)	伊马替尼	34±14cm3	＜0.05
				3(6)	(A)	24±18.cm3	＜0.01
4(6)	(B)	36±16cm3	＜0.01
				5(6)	(C)	32±8.2cm3	＜0.01
6(6)	(D)	34±6cm3	＜0.01
				7(6)	伊马替尼+(A)	14±8cm3	＜0.001
8(6)	伊马替尼+(B)	12±8cm3	＜0.001
				9(6)	伊马替尼+(C)	8±4cm3	＜0.001
10(6)	伊马替尼+(D)	6±4cm3	＜0.001

以上血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，伊马替尼为的血管抑制剂代表物，而(A)、(B)、(C)和(D)分别为六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚和1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱，均为磷酸肌醇3-激酶抑制剂。

试验三、血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为50mg/g，磷酸肌醇3-激酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

表3

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	68±13cm3
2(6)	吉非替尼	42±8cm3	＜0.05
				3(6)	(A)	45±8cm3	＜0.01
4(6)	(B)	38±6cm3	＜0.01
				5(6)	(C)	42±6.4cm3	＜0.01
6(6)	(D)	40±6.8cm3	＜0.01
				7(6)	吉非替尼+(A)	26±4.6cm3	＜0.001
8(6)	吉非替尼+(B)	20±3.6cm3	＜0.001
				9(6)	吉非替尼+(C)	18±4.6cm3	＜0.001
10(6)	吉非替尼+(D)	20±2.6cm3	＜0.001

以上血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，吉非替尼为的血管抑制剂代表物，而(A)、(B)、(C)和(D)分别为1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐和环孢菌素A，均为磷酸肌醇3-激酶抑制剂。

试验四、血管抑制剂和/或磷酸肌醇3-激酶抑制剂的体内抑瘤作用

以大白鼠为试验对象，将2×10⁵个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表4)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为50mg/kg，磷酸肌醇3-激酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表4)。

表4

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				(6)	对照	68±14cm3
2(6)	厄洛替尼	48±11cm3	＜0.05
				3(6)	(A)	48±10cm3	＜0.01
4(6)	(B)	44±8cm3	＜0.01
				5(6)	(C)	44±6cm3	＜0.01
6(6)	(D)	42±6cm3	＜0.01
				7(6)	厄洛替尼+(A)	32±3.2cm3	＜0.001
8(6)	厄洛替尼+(B)	28±3.8cm3	＜0.001
				9(6)	厄洛替尼+(C)	28±4.2cm3	＜0.001
0(6)	厄洛替尼+(D)	20±2cm3	＜0.001

以上血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，厄洛替尼为的血管抑制剂代表物，而而(A)、(B)、(C)和(D)分别为十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱和十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐，均为磷酸肌醇3-激酶抑制剂。

总之，本发明中的血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用。因此，本发明所述的抗癌植入剂的有效成分为上述任意一种或多种血管抑制剂和任意一种或多种抗癌药物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗癌植入剂可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂或植入剂型为优选。

本发明抗癌植入剂的制备方法如下：

1.将称重的药用辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。

2.加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与药用辅料的用量比例因具体要求而定。

3.去除有机溶剂。真空干燥、喷雾或低温干燥法均可。

4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。也可将辅料和抗癌有效成份混匀后直接成型。

5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。

(四)具体实施方式

实施例1.

将80mg分子量峰值为15000-25000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg7-氢氧基-星状孢子素(嘧啶衍生物)和10mg反应停(血管抑制剂)，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％7-氢氧基-星状孢子素和10％反应停的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例2.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：(A)1-50％的血管抑制剂，选自羧基氨基三唑(CAT)、沙利度胺、雷诺胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、甲磺酸伊马替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS]、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基)-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基)巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮(SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl)-亚苄基]-2-吲哚满酮、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl)亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基)-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼、培立替尼或E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮；和(B)1-50％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐。

以上均为重量百分比。

实施例3.

将80mg分子量峰值为20000-40000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg伊马替尼(血管抑制剂)和10mg7-O-烷基-星状孢子素，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，制得含10％伊马替尼和10％7-O-烷基-星状孢子素的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例4.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：

(A)1-50％的血管抑制剂，选自羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管内皮生长因子受体抑制剂、甲磺酸伊马替狂尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼；和

(B)1-50％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐。

以上均为重量百分比。

实施例5.

将80mg分子量峰值为30000-50000聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg吉非替尼(血管抑制剂)和10mgβ-甲氧星状孢子素，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％吉非替尼和10％β-甲氧星状孢子素的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例6.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例5相同，所不同的是所含抗癌有效成分为：

(A)1-50％的血管抑制剂，选自羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管内皮生长因子受体抑制剂、甲磺酸伊马替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼；和

(B)1-50％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐。

以上均为重量百分比。

实施例7.

将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入10毫克厄洛替尼(血管抑制剂)和10mg烷基磷酸胆碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％厄洛替尼和10％烷基磷酸胆碱的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例8.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例5相同，所不同的是所含抗癌有效成分为：

(A)1-50％的1-50％的血管抑制剂，选自羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、甲磺酸伊马替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼；和

(B)1-50％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐。

以上均为重量百分比。

实施例9.

将80mg分子量峰值为20000-40000聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg拉帕替尼(血管抑制剂)和10mg十八基磷酸胆碱和十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含10％拉帕替尼和10％的十八基磷酸胆碱和十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的抗癌植入剂。均为重量百分比。该抗癌植入剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例10.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例9相同，所不同的是所含抗癌有效成分为：5-30％的羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼与5-30％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。

以上均为重量百分比。

实施例11.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例如实施例1、3、5、7或9相同，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一或其组合：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000或40000-80000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；或

d)对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物(聚苯丙生)，对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

实施例12.

加工成抗癌植入剂的方法步骤与实施例如实施例1、3、5、7、9、11相同，所不同的是抗癌有效成分为下列之一：

(a)10％反应停、雷诺胺、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼与10％7-氢氧基-星状孢子素的组合；或

(b)10％反应停、雷诺胺、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼与10％7-O-烷基-星状孢子素的组合

以上为重量百分比。

实施例13.比较抗癌植入剂体内外释放特性

取实施例12中的抗癌植入剂，放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物释放量，计算体外累计释放百分数(％)。放于小白鼠皮下，定时取出测药物含量，根据剩余药物量，计算体内累计释放百分数(％)。结果表明，所试不同药物体外释放无明显差异，第一天释放30％左右，第14天释放85-94％。所试不同药物体内释放也无明显差异，第一天释放8％左右，第30天释放95％以上。但体内外释放却有明显差异，体外释放较体内释放为快。在体内可维持一个月。

Claims (9)

1.一种抗癌植入剂，包括抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为血管抑制剂和磷酸肌醇3-激酶抑制剂。

2.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于所述的血管抑制剂选自下列之一或组合：

羧基氨基三唑(CAT)、沙利度胺、雷诺胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、甲磺酸伊马替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS]、吡咯内酯吲哚满酮、内酰胺吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-萘亚甲基-1-亚甲基)-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基)-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基)巯基乙酸]亚肼基]-1H-2-吲哚满酮(SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亚甲基-2-吲哚满酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl)-亚苄基]-2-吲哚满酮、3-([5-咪唑]2，1-亚甲基噻唑)-2-吲哚满酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl)亚甲基-5-甲氧基-2-吲哚满酮、咪唑[2，1-b]亚甲基噻唑-2-吲哚满酮、亚甲基吲哚-2-吲哚满酮、(2-氯吲哚)亚甲基-2-吲哚满酮、亚芳基2-吲哚满酮、1，3-二氢-5，6-二甲氧基-3-[(4-羟苯基)亚甲基)-2H-吲哚-2-吲哚满酮、3-(4-二甲胺基-亚苄基)-2-吲哚满酮、5-氯-3-亚甲基吡啶-2-吲哚满酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚满酮、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼、培立替尼或E-3-(2-氯-3-亚甲基吲哚)1，3-二氢吲哚-2-吲哚满酮。

3.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于所述的磷酸肌醇3-激酶抑制剂选自下列之一或组合：7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐。

4.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于该植入剂的有效成分为：

羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、恩基斯肽亭、恩多斯肽亭、血管内皮生长因子受体抑制剂、甲磺酸伊马替尼、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚满酮(DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亚内翁-5-甲氧-1，3-二氢-吲哚-2-吲哚满酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氢-2-氧-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-酮，3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-[CAS]、吉非替尼、厄洛替尼、苯酚，4-(4-(((1R)-[-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼与7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。

5.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于该植入剂的有效成分为：

重量百分比5-30％的羧基氨基三唑、反应停、雷诺胺、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼与重量百分比5-30％的7-氢氧基-星状孢子素、7-O-烷基-星状孢子素、β-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、磷脂醚、1-O-六癸基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-射碳-丙三基-3-磷酸胆碱、1-O-十八基-2-O-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。

6.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于该植入剂的有效成分为：

(A)10％反应停、雷诺胺、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼与10％7-氢氧基-星状孢子素的组合；或

(B)10％反应停、雷诺胺、甲磺酸伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏塔拉尼或培立替尼与10％7-O-烷基-星状孢子素的组合；

以上为重量百分比。

7.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于药用辅料选自下列之一或其组合：

(a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000或40000-80000的聚乳酸；

(b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-30000，30000-40000，40000-50000或50000-80000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；

(c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；或

(d)聚苯丙生，其中对羧苯基丙烷与葵二酸之重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或

(e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、硫酸软骨素、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

8.根据权利要求1所述之抗癌植入剂，其特征在于该抗癌植入剂为混悬液、缓释剂、植入剂或缓释植入剂。

9.权利要求1所述之抗癌植入剂的应用，用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。