CN1418099A - 用于治疗肌纤维疼痛和慢性疲劳综合征的精选化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及神经肌肉疾病的治疗，更确切的说，是使用阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、八氢吡唑并[3，4－g]喹啉和反式－(+/－)－取代的－5，5a，6，7，8，9－，9a，10－八氢嘧啶并[4，5g]喹啉及其药学可接受的盐治疗肌纤维疼痛和慢性疲劳综合征，或者用其制备用于治疗上述疾病的药物。

Description

用于治疗肌纤维疼痛和慢性 疲劳综合征的精选化合物
                          发明领域
本发明涉及神经肌肉疾病的治疗，更确切的说，阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、八氢吡唑并[3，4-g]喹啉和反式-(+/-)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10-八氢嘧啶并[4，5g]喹啉及其药学可接受的盐用于治疗肌纤维疼痛和慢性疲劳综合征，或者用于制备用于治疗上述疾病的药物的用途。
                          发明背景
慢性疲劳综合征(CFS)，也指慢性疲劳免疫疾病、慢性疲劳免疫疾病综合征、yuppie流感、疲劳-慢性病和慢性疲劳和免疫机能障碍综合征，是一种特征为极度疲劳和倦怠的临床定义的病况。此外，CFS患者通常报告有不同的非特异性症状，包括虚弱、肌肉疼痛、嗜睡、不适、发烧、咽喉痛、tender淋巴结、记忆损伤和/或精神不集中、失眠及抑郁症。引起CFS的确切机制尚不得知，至今没有特定的用于确定CFS诊断的测定方法，通常是通过排除引起病症的其它可能的原因来确定的。
肌纤维疼痛综合征(FMS)，也指纤维肌疼痛、纤维肌炎、纤维组织炎或肌筋膜疼痛综合征，是一种风湿性病况，通常的特征是纤维组织、肌肉、肌腱及其它连接组织广泛性疼痛、疲劳、头痛、缺乏恢复性睡眠和麻痹。因此，FMS和CFS在临床上有很多共的特征。与CFS相似，FMS没有特定的诊断测试。由于CFS和FMS在临床特征上的相似性，它们通常采用相似的治疗。
常用于治疗CFS和FMS的药物有很多种。较为常用的药物的示例包括安眠药、免疫抑制剂、多种其它的处方药物和一组非处方药物。其它处方药物的离子包括鸦片拮抗剂、钠潴留剂/β阻断剂、钙通道阻断剂/组胺阻断剂、抗抑郁剂、变态反应药物及急性焦虑药物。然而却没有可以永久解除CFS或FMS症状的药物。此外，现有的多种药物会产生副作用，从较轻的副作用、如，嗜睡、头晕和恶心，到严重的副作用，如，成瘾和肝损伤。
因此，明显需要一种治疗慢性疲劳综合征和肌肉疼痛的更好的疗法。现在，本发明披露了几种可用于治疗上述病况的，或者能用于制备用于治疗上述疾病的药物的化合物。这些化合物包括阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、八氢吡唑并[3，4-g]喹啉、和反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉及其药学可接受的盐。
美国专利号3,717,639公开了阿朴吗啡及其制备方法。美国专利号5,756,483公开了阿朴吗啡鼻腔制剂及其用作治疗帕金森疾病的用途。美国专利号5,939,094公开含阿朴吗啡的经皮制剂。美国专利号6,200,983公开了阿朴吗啡口服制剂，及使用阿朴吗啡作为人类性功能障碍药物的使用方法。
美国专利号3,752,814公开了溴隐停及其制备方法。美国专利号3,752,888公开了有关溴隐停制剂、剂量水平和给予溴隐停以抑制泌乳的资料，还公开了合成溴隐停的操作过程。美国专利号5,679,685公开了关于其制剂、剂量和给予溴隐停以抑制泌乳的资料。
美国专利号4,166,182公开了培高利特制剂及其作为催乳激素抑制剂和在治疗帕金森疾病中的口服或非肠道给药的方法。德国专利申请DE 4240798公开了一种用于口服、舌下、非肠道、经皮或鼻腔给药的含有麦角衍生物的药物组合物，其中包括培高利特。美国专利号6,001,390公开了一种用于经皮给药的含有麦角衍生物的药物组合物，其中包括培高利特。
美国专利号4,452,808和5,336,781公开了罗吡尼洛和罗吡尼洛及其药学可接受的盐的制备方法。美国专利号4,452,808和4,912,126公开了制备用于口服、直肠或非肠道给药的，用作治疗心血管疾病或抑郁症治疗的罗吡尼洛药物组合物的方法。欧洲专利号299602A公开了罗吡尼洛作为治疗帕金森疾病的用途，及用于口服、直肠、非肠道或经皮制剂给药的罗吡尼洛药物组合物。美国专利号5,807,570公开了罗吡尼洛经皮制剂及其给药方法。
美国专利号4,198,415公开了八氢吡唑并[3，4-g]喹啉及制备用于口服或非肠道给药以治疗帕金森症及抑制催乳激素分泌的化合物和药物组合物的方法。美国专利号4,528,290公开了八氢吡唑并[3，4-g]喹啉用于口服和非肠道给药的制剂。
美国专利号4,501,890公开了反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉及其制备方法，还公开了用于口服或非肠道给药以治疗帕金森综合征、性功能障碍、抑郁症、高血压和催乳激素水平提高的制剂。美国专利号4,521,421公开了有关用于口服和非肠道给药以治疗性功能障碍的反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10-八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉的制备方法及其制剂的资料。
                          发明概述
本发明针对的是某些已知化合物在治疗肌纤维疼痛和慢性疲劳综合征中的用途，或者其在制备用于治疗上述症状的药物中的用途，上述两种日渐衰弱的病况在目前没有有效的治疗方法。此处所述化合物是阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、八氢吡唑并[3，4-g]喹啉、和反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉及其药学可接受的盐。药物制剂、剂量和给药路径的公开程度为使人们能诊断和治疗有该需求患者。
                          发明详述
本发明提供了某些化合物及其药学可接受的盐在治疗肌纤维疼痛(FMS)或慢性疲劳综合征(CFS)的症状中的用途，或其在制备用于治疗上述症状的药剂中的用途。全文中使用的“药学可接受的”是指：考虑其组分、配制、稳定性、病人的接受程度和生物利用度，从药理学/毒理学角度来看对于病人是可接受的，从物理/化学角度来看对于制造业药剂师是可接受的性质和/或物质。
“治疗”或“处置”是指让病人易于忍受、减少、降低、减轻或缓解FMS或CFS症状。
本发明中一种适宜的化合物是阿朴吗啡及其药学可接受的盐。阿朴吗啡、或(R)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇或6aβ-阿朴啡-10，11-二醇的结构可用式(I)表示
其以游离碱或酸加成盐的形式存在。
阿朴吗啡药物制剂的合成及制备方法以及其作为治疗帕金森疾病或人类性功能障碍的用途已为本领域所公知，参见，如，美国专利号3,717,639；5,756,483；5,939,094和6,200,983；所有文献在此引入作为参考。
为实现本发明目的，可给予一种含有阿朴吗啡或其可药用盐以及一种药学可接受载体的药物组合物。优选盐酸阿朴吗啡；但是其它药理学上可接受的组分也可使用。除了盐酸盐之外，其它可接受的加酸所成的盐是氢溴酸盐、氢碘酸盐、酸式硫酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐等等。
阿朴吗啡可制成任一常用剂型的形式，如胶囊、片剂、咀嚼片、粉末、经皮贴剂、混悬液或溶液。一种阿朴吗啡代表性的制剂含0.25-10毫克(mg)的活性物质，无活性成分是，微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟基丙基甲基纤维素，二氧化钛、乳糖、三醋精和FD&C Blue #2铝色素。
在用于给药途径的适宜的药物剂型中的阿朴吗啡可以口服、舌下、颊腔、鼻腔、经皮或非肠道的形式给药。优选的是，阿朴吗啡以通过皮下注射、静脉注射或灌注以非肠道的形式给药，或通过经皮方式给药。
阿朴吗啡的有效剂量通常从约0.25至约6mg/每剂/人，每天一或两次。主治的内科医生或临床医生可以容易的得出阿朴吗啡给药的准确剂量和给药的频率。
另一适宜的本发明化合物是溴隐停、或其可药用盐。溴隐停、或(5’α)-2-溴-12’-羟基-2’-(1-甲基乙基)-5’-(2-甲基丙基)麦角胺基-3’，6’，18-三酮，2-溴代麦角隐停；或2-溴-α-麦角隐停的结构可以用以下式(II)来表示
溴隐停药物制剂的合成及制备方法以及其作为抑制泌乳的用途已为本领域所公知，参见，如，美国专利号3,752,814；3,752,888和5,679,685；所有文献在此文中引入作为参考。
溴隐停可通过在惰性溶剂中用柔和的溴化试剂，例如N-溴代邻苯二甲酰亚胺溴化麦角隐停得到，然后用已知的方法提纯所得溴隐停产物。溴隐停可制成任一常用制剂，诸如胶囊、片剂、咀嚼片、粉末、混悬液或溶液。
溴隐停固态口服制剂长久以来可在市场上以甲磺酰溴隐停(PARLODELO，Novartis制药公司销售)片剂和胶囊剂的形式买到，其中分别含有2.5和5mg溴隐停。这些制剂在美国已获准用于治疗某些与血催乳激素增高有关的机能障碍和枝端肥大症；及用于预防生理上的泌乳；及用于治疗帕金森疾病和预防对帕金森疾病左旋多巴疗法的耐受。
溴隐停药物剂型适宜的给药途径可以是口服的、舌下的、颊腔的、经皮的或非肠道的给药形式。优选溴隐停以口服形式给药。
在本发明中，溴隐停的有效剂量通常为从约2.5至约15mg/天/人。通常，在给予溴隐停时，必须先以较低的每日剂量，约每天1.25mg开始给药，在个人的基础上，慢慢的阶段性的增加剂量直至出现了较好的治疗应答。主治的内科医生或临床医生可以容易的得出溴隐停给药的准确剂量和给药的频率。
本发明另一适宜的化合物是培高利特、或其可药用盐。培高利特、或(8β)-8-[(甲硫基)甲基]-6-丙基麦角灵； D-6-正丙基-8-甲基巯基甲基麦角灵；或者LY-141B的结构可用以下式(III)表示。
Figure A0180684800101
培高利特药物制剂的合成及制备方法以及其作为帕金森疾病治疗剂或者作为催乳激素抑制剂的用途已为本领域所公知，参见，如，美国专利号4,166,182和6,001,390，以及德国专利申请号DE 4240798，所有文献在此文中引入作为参考。
培高利特可制成常用剂型，诸如胶囊、片剂、咀嚼片、粉末、混悬液或者溶液。固体口服培高利特制剂长久以来可以甲磺酰培高利特(PERMAX Athena Neurocsiences销售)片剂的形式从市场上买到，每一剂型中分别含有0.05、0.25和1mg培高利特。这些制剂已经在美国获准用于治疗帕金森疾病。
已知的用于给药的培高利特药物剂型可以口服的、舌下的、颊腔的、经皮的、鼻腔的或非肠道的形式给药。优选培高利特以口服的和非肠道的形式给药，更优选的是口服的给药。
在本发明中培高利特的有效剂量通常从约0.75至约5mg/天/人。通常，培高利特给药时，最初两天必须先给予每日0.05mg的剂量。随后剂量必须每三天递增0.1-0.25mg/天，直至确定了较好的治疗剂量为止。培高利特通常每天分成3次给药。主治的内科医生或临床医生可以容易的得出培高利特给药的准确剂量和给药的频率。
本发明中另一适宜的化合物是罗吡尼洛或其可药用盐。罗吡尼洛、或4-[2-(二丙基氨基)乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；4-[2-(二-正丙基氨基)乙基]-2(3H)-吲哚酮；或4-(2-二-正丙基氨基乙基)-2-(3H)-吲哚酮的结构可以下述式(IV)表示。
其适宜的盐对于本领域技术人员来说是显而易见的，这些盐包括，如，加酸所成的盐，优选盐酸盐。
罗吡尼洛及其药学可接受的盐可如美国专利号4,452,808所描述的方法制备。配制罗吡尼洛制剂及给予罗吡尼作为治疗心血管疾病或者帕金森疾病的资料记载在美国专利号4,912126和5,807,570，和欧洲EP-299602-A中，所有的文献在此文中引入作为参考。
罗吡尼洛可制成任一常用的制剂，诸如胶囊、片剂、咀嚼片、粉末、经皮贴剂、混悬液或者溶液。固体口服罗吡尼洛制剂可以盐酸罗吡尼洛(REQUIP史克-必成有售)片剂的形式从市场上买到，每剂分别含有0.25、1mg、2mg、4mg和5mg罗吡尼洛。这些制剂已在美国获准用于治疗帕金森疾病。
用于给药的适宜药物剂型的罗吡尼洛可以口服的、舌下的、经皮的、直肠的或者非肠道的的形式给药。优选罗吡尼洛以口服的和非肠道的形式给药，更优选的是口服给药。
本发明中，罗吡尼洛的有效剂量通常从约0.25至约25mg/天/人。代表性是一天给药3次。剂量通常是在初期给予较低的0.25mg剂量，分成每天三次给药，然后逐渐递增，在权衡主要副作用恶心，头晕，嗜睡和运动障碍的情况下获得最大的治疗效果。主治的内科医生或临床医生可以容易的得出罗吡尼洛给药的准确剂量和给药的频率。
本发明其它适宜的化合物是美国专利号4,198,415和4,528,290中记载的通式的或特定的化合物。这些化合物通式上是指式(va)及式(Vb)中的反式-(±)-八氢吡唑并[3，4-g]喹啉或其药学可接受的盐，其可以互变异构体所形式存在。
Figure A0180684800121
其中：
R是H、CN、C1-C3烷基、烯丙基或苄基，及
R1是H、COOH、COO(C1-C3)烷基或CH2X，其中X是CN、Cl、I、Br、OH、OCH3、SCH3、SO2CH3、OSO2-(C1-C3)-烷基、O-SO2-甲苯基、OSO2-苯基或CONH2。
式(Va或Vb)化合物的实例包括但不限于以下化合物：
反式-(±)-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H(和2H)-吡唑并[3，4g]喹啉及其二盐酸盐；
反式-(±)-5-正丙基-7-甲基巯基甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H(和2H)-吡唑并[3，4-g]喹啉及其二盐酸盐；
反式-(±)-5-(C1-C3)烷基(或烯丙基)-7-(C1-C3)烷氧基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9八氢-1H(和2H)-吡唑并[3，4-g]喹啉；
反式-(±)-5-正丙基-7-乙氧基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1 H(和2H)-吡唑并[3，4-g]喹啉；及
反式-(±)-5-甲基-7-乙氧基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H(和2H)-吡唑并[3，4-g]喹啉。
式(Va或Vb)中特别优选的化合物是具有式(Vc)和式(Vd)结构的化合物或其可药用盐，
Figure A0180684800131
其中：
R是C1-C3烷基或者烯丙基，及
R1是CH2X，其中X是CN、CONH2、SCH3、SO2CH3和OCH3。
式(Va或Vb)中另一特别优选的化合物是以式(Ve)和式(Vf)的对映体形式存在的反式-(+)立体异构体其中R是甲基、乙基、正丙基或烯丙基。
式(Va)和(Vb)中特别优选的化合物是quinpirole或其药学可接受的盐。Quinpirole，或者1H-吡唑并[3，4-g]喹啉，4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-5-丙基-，(4aR，8aR)-(9CI)或者1H-吡唑并[3，4-g]喹啉，4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-5-丙基-，(4aR-反式)-；(-)-Quinpirole；LY 156258，结构可以用以下式(Vg)表示。
式(Va)和(Vb)化合物可用任一适宜的方法制备。制备上述化合物的方法进一步的记载于美国专利号4,198,415和4,528,290中，均引入作为参考。式(Ia)和(Ib)化合物可制成任一常用剂型，诸如胶囊、片剂、咀嚼片、粉末、经皮贴剂、混悬液或溶液。上述化合物的药物制剂进一步的记载于美国专利号4,198,415和4,528,290，均引入作为参考。
用于给药的式(Va)和(Vb)化合物的已知适宜的药物剂型可以口服的、舌下的、经皮的、或者非肠道的形式给药。优选化合物以口服的和非肠道的形式给药。
本发明中式(Va)和(Vb)化合物的有效剂量通常是口服为从约0.01至约15mg/kg/每剂，非肠道给药为约0.0025至约2.5mg/kg/剂。代表性的口服剂型每天给药3-4次，每日剂量为0.3至约60mg/kg每天。主治的内科医生或临床医生可以容易的得出药物的准确剂量和给药的频率。
本发明中另一适宜的化合物是式(VI)的反式-(±)-消旋体或者式(VIa)的立体异构体
Figure A0180684800152
或其药学可接受的盐，其中：R是C1-C3烷基或者烯丙基，R1是NH2、NHR3、NR4R5，及R2是H、CH3、Cl或者Br，其中R3是甲基、乙基或正丙基、C1-C3烷基-CO，苯基-CO或取代的苯基-CO，其中所述取代物是下述中的1和2种成分：Cl、F、Br、CH3、C2H5、CH3O、C2H5O和CF3；R4和R5各自独立的为甲基、乙基或正丙基和其药学可接受的酸加成盐。
式(VI)所表示的化合物一般地或特定地记载于美国专利号4,521,421和4,501,890中，且一般地指反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10-八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉。这些化合物可以两种消旋体的形式存在，通常命名为反式-(±)消旋体和顺式-(±)消旋体。所讨论的两种消旋体是反式-(±)-消旋体-反式-(±)-2-氨基-6烷基或烯丙基-4-(可能的)取代的-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉及其相应的顺式-(±)-消旋体。反式-(-)-对映体，式(VIa)，是式(VI)表示的两种立体异构体中的一种，它是本发明的优选化合物。特别优选的化合物包括，例如，反式-(±)-2-氨基-6-正丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉、反式-(-)-2-氨基-6-正丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉和反式-(-)-2-氨基-6-正丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉二盐酸盐。
式(VI)化合物中特别优选的是喹洛雷或其药学可接受的盐。喹洛雷，或者吡啶并[2，3-g]喹唑啉-2-胺，5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-6-丙基-，(5aR，9aR)-(9CI)，或者吡啶并[2，3-g]喹唑啉-2胺，5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氢-6-丙基-，(5aR-反)-，其结构可用以下式(Vib)表示。
式(VI)化合物及其药学可接受的盐可通过美国专利号4,501,890和4,521,421中阐述的方法制备。关于这些化合物的药物制剂和其用于治疗帕金森综合征、性功能障碍、抑郁症、高血压和催乳激素水平的提高的用途的资料均记载于美国专利号4,501,890和4,521,421，两者均引入作为参考。
式(VI)化合物及其药学可接受的盐可制成常用的制剂，诸如，胶囊、片剂、咀嚼片、粉末、经皮贴剂、混悬液或者溶液。用于给药的这些化合物的适宜的药物剂型可以口服、舌下、经皮和非肠道路径给药，其中优选口服给药。
本发明中式(VI)化合物的有效剂量通常是口服为从约0.1至约100mcg/kg/剂，非肠道为约0.25至约25mcg/kg/剂。口服剂型代表性的给药为每天3-4次。主治的内科医生或临床医生可以容易的得出药物给药的准确剂量和给药的频率。
本发明化合物的制剂可制成常用的单位剂量形式，可用本领域技术人员熟知的常用药剂工艺制备。所述工艺包括将活性成分和药学载体及稀释剂混合。通常，将活性成分与液体载体，或者非常细微的固体载体，或者上述两者均匀的紧密的结合，然后如有需要，可修正产品的外形。
用于口服给药的活性化合物及其药学可接受的盐可制成液体的形式，例如，糖浆、混悬液或乳液；片剂；胶囊和锭剂的形式。
液体制剂通常是指化合物或药学可接受的盐与适宜的液体载体，例如，乙醇、甘油；非水溶剂，例如聚乙二醇、油类或含悬浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂的水的混悬液或者溶液组成。
片剂制剂可使用制备固体制剂常用的适宜的药学载体制备。所述载体的示例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊制剂可使用常规的胶囊化操作过程制备，例如，含活性成分的小丸可使用标准载体制备，之后填充如硬质明胶胶囊中；另外，分散体或混悬液可用适宜的药学载体，例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油类制备，然后将分散体或混悬液填入软质明胶胶囊中。
用于非肠道给药时(既注射或灌注)的活性化合物及其药学可接受的盐可制成溶液或混悬液的形式。用于非肠道给药的制剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和保持制剂与受体血液等渗的溶质；水性的或非水性的无菌混悬液可含有悬浮剂和增稠剂。制剂可制成单一剂量或多剂量包装的形式，例如，密封安瓿和小瓶，其可储存于冻干(冷冻干燥)的情况下，只需在使用前快速加入无菌液体载体，例如注射用水即可。现制的溶液和混悬液可使用无菌粉末、颗粒和前述片剂制成。
典型的栓剂制剂含有上述化合物或其可药用盐，其在以此方式给药时作为活性成分，和一种粘合剂和/或润滑剂诸如聚乙二醇、明胶或可可脂或其它低熔点的植物的或合成的蜡或油。
口腔局部给药的适宜制剂包括，锭剂，其成分包含在经矫味的基质中，基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；润喉糖锭，其活性成分包含在惰性基质，诸如明胶和甘油、或者蔗糖和阿拉伯胶中；漱口剂，其含有的成分与适宜的液体载体一起给药。
皮肤局部给药的适宜制剂可制成软膏、霜剂、凝胶和糊剂的形式，其所含的活性成分与药学上可接受的载体一起给药。局部给药系统包括经皮贴剂和含活性给药成分的经皮凝胶。
鼻腔给药的适宜的制剂，其中载体是固体，包括具有适宜大小的粗粉末，例如，在20-500微米之间，其以吸入的方式给药，即从与鼻子接近的粉末容器中经过鼻腔通道快速的吸入药物粉末。其中载体是液体的鼻腔给药合适制剂，例如，鼻腔喷液或鼻腔滴液，包括活性成分的水性或油性溶液。
前文所述的本发明给出的药物用于治疗FMS或CFS症状的精确剂量依赖于，诸如给药途径、剂型、被治疗的特殊情况、治疗病况的严重程度、年龄、体重、特定病人常见的健康情况、病人可能接受的其它药物治疗的因素；在开用于调整中枢神经系统、运动和文中所述相关的精神和生理上的疾病的生物活性药物方面有经验的熟练的医生可以很容易的确定药物的精确剂量。可以预见，患有轻微FMS和CFS型疾病的患者所需的药物数量较少，患有严重型疾病的患者需要较多药物。
对于本领域普通技术人员来说，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明可以进行多种变化和修饰。

Claims (19)

1、治疗肌纤维疼痛综合征和慢性疲劳综合征症状的方法，包括向患有肌纤维疼痛综合征或慢性疲劳综合征的患者给予有效量的选自如下组合的化合物，阿朴吗啡、溴隐停、培高利特、罗吡尼洛、一种八氢吡唑并[3，4-g]喹啉和一种反式-(±)-取代的-5，5a，6，7，8，9-，9a，10-八氢嘧啶并[4，5-g]喹啉或一种所述化合物在药学上可接受的盐。
2、权利要求1所述的方法，其中所述化合物是阿朴吗啡或其可药用盐。
3、权利要求2所述的方法，其中阿朴吗啡或其药学可接受的盐的有效剂量为约0.25至约12mg/天。
4、权利要求1所述的方法，其中所述化合物是溴隐停或其可药用盐。
5、权利要求4所述的方法，其中溴隐停或其可药用盐的有效剂量为约2.5至约15mg/天。
6、权利要求1所述的方法，其中所述化合物是培高利特或其可药用盐。
7、权利要求6所述的方法，其中培高利特的有效剂量为约0.75至约5mg/天。
8、权利要求1所述的方法，其中所述化合物是罗吡尼洛或其可药用盐。
9、权利要求8所述的方法，其中罗吡尼洛或其可药用盐的有效剂量为约0.25至约25mg/天。
10、权利要求1所述的方法，其中所述八氢吡唑并[3，4-g]喹啉是反式(±)立体异构体或其药学上可接受的盐，其以如下结构式的互变异构体对形式存在
Figure A0180684800021
其中：
R是H、CN、C1-C3烷基、烯丙基或苄基，及
R1是H、COOH、COO(C1-C3)烷基或CH2X，其中X是CN、Cl、I、Br、OH、OCH3、SCH3、SO2CH3、OSO2-(C1-C3)-烷基、O-SO2-甲苯基、OSO2-苯基或CONH2。
11、权利要求10所述的方法，其中R是C1-C3烷基或烯丙基，及，R1是H或CH2X，其中X是CN、CONH2、SCH3、OCH3或SO2CH3。
12、权利要求10所述的方法，其中R是H、CN或苄基，及，R1是H。
13、权利要求10所述的方法，其中R是C1-C3烷基或烯丙基，及，R1是COO(C1-C3)烷基、或CH2X，其中X是Br、I、Cl、OH、OSO2(C1-C3)烷基、OSO2-甲苯基或OSO2苯基。
14、权利要求10所述的方法，其中所述八氢吡唑并[3，4-g]喹啉是反式(±)-5-正丙基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H(和2H)-吡唑并[3，4-g]喹啉或其二盐酸盐。
15、权利要求10所述的方法，其中所述八氢吡唑并[3，4-g]喹啉是反式(±)-5-正丙基-7-甲基巯基甲基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H(和2H)吡唑并[3，4-g]喹啉或其二盐酸盐。
16、权利要求10所述的方法，其中所述八氢吡唑并[3，4-g]喹啉是反式(±)-5-(C1-C3)烷基(或烯丙基)-7-(C1-C3)烷氧基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢1H(和2H)-吡唑并[3，4-g]喹啉。
17、权利要求10所述的方法，其中所述八氢吡唑并[3，4-g]喹啉是反式(±)-5-正丙基-7-乙氧基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H(和2H)-吡唑并[3，4g]喹啉。
18、权利要求10所述的方法，其中所述八氢吡唑并[3，4-g]喹啉是反式(±)-5-甲基-7-乙氧基羰基-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-1H(和2H)-吡唑并[3，4g]喹啉。
19、权利要求10所述的方法，其中所述八氢吡唑并[3，4-g]喹啉是以互变异构体对形式存在的以下结构式的反式(±)立体异构体
其中R是C1-C3烷基或烯丙基，及，R1是CH2X，其中X是CN、CONH2、SCH3、SO2CH3和OCH3。
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