JP4648193B2 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4648193B2 JP4648193B2 JP2005512077A JP2005512077A JP4648193B2 JP 4648193 B2 JP4648193 B2 JP 4648193B2 JP 2005512077 A JP2005512077 A JP 2005512077A JP 2005512077 A JP2005512077 A JP 2005512077A JP 4648193 B2 JP4648193 B2 JP 4648193B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrochloride
- antidepressant
- compound
- pharmacologically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 32
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 109
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 84
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 30
- 229960002416 venlafaxine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine hydrochloride Chemical group [H+].[Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 QYRYFNHXARDNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N istradefylline Chemical compound CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 claims description 16
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 13
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical group Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 12
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 106
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 56
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 42
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 38
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 34
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 28
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 28
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 26
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 23
- -1 3,4-dimethoxystyryl Chemical group 0.000 description 22
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 22
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 22
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 22
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 21
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 21
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 20
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 20
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 19
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 19
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 19
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 19
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 19
- DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N nefazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229960002441 nefazodone hydrochloride Drugs 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 14
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N loxapine succinate Chemical group [H+].[H+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 YQZBAXDVDZTKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004992 maprotiline hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N trazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002301 trazodone hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 13
- SHAYBENGXDALFF-UHFFFAOYSA-N Nortriptyline hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2C(=CCC[NH2+]C)C2=CC=CC=C21 SHAYBENGXDALFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003039 nortriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 229940127228 tetracyclic antidepressant Drugs 0.000 description 12
- XNCDYJFPRPDERF-PBCQUBLHSA-N Milnacipran hydrochloride Chemical group [Cl-].C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1C[NH3+] XNCDYJFPRPDERF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 11
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical group Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004843 mianserin hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- YNPFMWCWRVTGKJ-UHFFFAOYSA-N mianserin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 YNPFMWCWRVTGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000638 milnacipran hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 10
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(C)C2C FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=C2CCCC2=C1C IKBZAUYPBWFMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001564 clomipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical group [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 8
- CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N (2r)-2-[(r)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine;methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O.CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CGTZMJIMMUNLQD-STYNFMPRSA-N 0.000 description 7
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 229960004367 bupropion hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 229960002496 duloxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 229960002107 fluvoxamine maleate Drugs 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003269 reboxetine mesylate Drugs 0.000 description 7
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 7
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 6
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 6
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229960005119 amitriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N desipramine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 XAEWZDYWZHIUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003829 desipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 229960002861 doxepin hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 5
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001370 lofepramine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- ZWZIQPOLMDPIQM-UHFFFAOYSA-N lofepramine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZWZIQPOLMDPIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960001509 protriptyline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 229960002835 trimipramine maleate Drugs 0.000 description 5
- YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N trimipramine maleate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CC2=CC=CC=C2[NH+](CC(C[NH+](C)C)C)C2=CC=CC=C21 YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940018158 hydroxypropylcellulose 5 mg Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 2
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MVOYJPOZRLFTCP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7H-xanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC2=C1NC=N2 MVOYJPOZRLFTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229940011863 clomipramine hydrochloride 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078387 imipramine hydrochloride 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940091337 nefazodone hydrochloride 50 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=NC=NC2=N1 FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
また、アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する非キサンチン誘導体と抗うつ薬を含有する医薬組成物が知られている(WO03/022283)。
一方、うつ病の治療において三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤等の投与またはそれらの併用投与がなされている。しかし、これらの投与においては、例えば自律神経系副作用、心毒性、消化器系副作用(例えば悪心、食欲不振、軟便、下痢等)、性機能不全、離脱症候群、錐体外路系障害、セロトニン症候群、体重減少、不安焦燥、高齢者における抗利尿ホルモン不適合症候群、閉尿、排尿困難、発疹、頭痛、動悸等の副作用が医療上の問題となっている[ファルマシア,38,737−742,(2001)]。また、うつ病の治療においてモノアミンオキシダーゼ阻害剤投与がなされている。しかし、ここでも例えば重篤な肝機能障害、血圧上昇等の副作用が医療上の問題となっている[ファルマシア,38,737−742(2001)]。
本発明は、以下の(1)〜(118)に関する。
(1) (a)式(I)
で表される(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と(b)抗うつ薬とを含有する医薬組成物。
(2) 抗うつ薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式(I)
で表される(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
(3) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤またはセロトニン2(5−HT2)アンタゴニストである上記(1)または(2)記載の医薬組成物。
(4) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記(1)または(2)記載の医薬組成物。
(5) 三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記(4)記載の医薬組成物。
(6) 抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記(1)または(2)記載の医薬組成物。
(7) 四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記(6)記載の医薬組成物。
(8) 抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記(1)または(2)記載の医薬組成物。
(9) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(8)記載の医薬組成物。
(10) 抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(1)または(2)記載の医薬組成物。
(11) 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記(10)記載の医薬組成物。
(12) 抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(1)または(2)記載の医薬組成物。
(13) セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記(12)記載の医薬組成物。
(14) 抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記(1)または(2)記載の医薬組成物。
(15) ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記(14)記載の医薬組成物。
(16) 抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記(1)または(2)記載の医薬組成物。
(17) モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記(16)記載の医薬組成物。
(18) 抗うつ薬が5−HT2アンタゴニストである上記(1)または(2)記載の医薬組成物。
(19) 5−HT2アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(18)記載の医薬組成物。
(20) (a)式(I)
で表される(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と(b)抗うつ薬とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのうつ病の治療剤。
(21) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または5−HT2アンタゴニストである上記(20)記載のうつ病の治療剤。
(22) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記(20)記載のうつ病の治療剤。
(23) 三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記(22)記載のうつ病の治療剤。
(24) 抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記(20)記載のうつ病の治療剤。
(25) 四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記(24)記載のうつ病の治療剤。
(26) 抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記(20)記載のうつ病の治療剤。
(27) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(26)記載のうつ病の治療剤。
(28) 抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(20)記載のうつ病の治療剤。
(29) 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記(28)記載のうつ病の治療剤。
(30) 抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(20)記載のうつ病の治療剤。
(31) セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記(30)記載のうつ病の治療剤。
(32) 抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記(20)記載のうつ病の治療剤。
(33) ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記(32)記載のうつ病の治療剤。
(34) 抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記(20)記載のうつ病の治療剤。
(35) モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記(34)記載のうつ病の治療剤。
(36) 抗うつ薬が5−HT2アンタゴニストである上記(20)記載のうつ病の治療剤。
(37) 5−HT2アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(36)記載のうつ病の治療剤。
(38) 抗うつ薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式(I)
で表される(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(39) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または5−HT2アンタゴニストである上記(38)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(40) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記(38)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(41) 三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記(40)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(42) 抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記(38)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(43) 四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記(42)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(44) 抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記(38)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(45) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(44)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(46) 抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(38)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(47) 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記(46)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(48) 抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(38)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(49) セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記(48)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(50) 抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記(38)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(51) ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記(50)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(52) 抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記(38)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(53) モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィネミドまたはモクロベミドである上記(52)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(54) 抗うつ薬が5−HT2アンタゴニストである上記(38)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(55) 5−HT2アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(54)記載の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(56) (a)式(I)
で表される(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)抗うつ薬を含有する第2成分を有することを特徴とするキット。
(57) (a)式(I)
で表される(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)抗うつ薬を含有する第2成分を有することを特徴とするうつ病の治療用キット。
(58) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または5−HT2アンタゴニストである上記(56)または(57)記載のキット。
(59) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記(56)または(57)記載のキット。
(60) 三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記(59)記載のキット。
(61) 抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記(56)または(57)記載のキット。
(62) 四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記(61)記載のキット。
(63) 抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記(56)または(57)記載のキット。
(64) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(63)記載のキット。
(65) 抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(56)または(57)記載のキット。
(66) 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記(65)記載のキット。
(67) 抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(56)または(57)記載のキット。
(68) セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記(67)記載のキット。
(69) 抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記(56)または(57)記載のキット。
(70) ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記(69)記載のキット。
(71) 抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記(56)または(57)記載のキット。
(72) モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記(71)記載のキット。
(73) 抗うつ薬が5−HT2アンタゴニストである上記(56)または(57)記載のキット。
(74) 5−HT2アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(73)記載のキット。
(75) (a)式(I)
で表される(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩および(b)抗うつ薬を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするうつ病の治療方法。
(76) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または5−HT2アンタゴニストである上記(75)記載のうつ病の治療方法。
(77) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記(75)記載のうつ病の治療方法。
(78) 三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記(77)記載のうつ病の治療方法。
(79) 抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記(75)記載のうつ病の治療方法。
(80) 四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記(79)記載のうつ病の治療方法。
(81) 抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記(75)記載のうつ病の治療方法。
(82) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(81)記載のうつ病の治療方法。
(83) 抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(75)記載のうつ病の治療方法。
(84) 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記(83)記載のうつ病の治療方法。
(85) 抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(75)記載のうつ病の治療方法。
(86) セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記(85)記載のうつ病の治療方法。
(87) 抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記(75)記載のうつ病の治療方法。
(88) ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記(87)記載のうつ病の治療方法。
(89) 抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記(75)記載のうつ病の治療方法。
(90) モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記(89)記載のうつ病の治療方法。
(91) 抗うつ薬が5−HT2アンタゴニストである上記(75)記載のうつ病の治療方法。
(92) 5−HT2アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(91)記載のうつ病の治療方法。
(93) (a)アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩と(b)モノアミンオキシダーゼ阻害剤とを含有する医薬組成物。
(94) モノアミンオキシダーゼ阻害剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(95) モノアミンオキシダーゼ阻害剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
(96) (a)アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩と(b)モノアミンオキシダーゼ阻害剤とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのうつ病の治療剤。
(97) (a)アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する第2成分を有することを特徴とするキット。
(98) (a)アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する第2成分を有することを特徴とするうつ病の治療用キット。
(99) (a)アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩および(b)モノアミンオキシダーゼ阻害剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするうつ病の治療方法。
(100) うつ病の治療剤の製造のための(a)アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩および(b)モノアミンオキシダーゼ阻害剤の組み合わせの使用。
(101) うつ病の治療剤の製造のための(a)式(I)
で表される(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩および(b)抗うつ薬の組み合わせの使用。
(102) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ドパミン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または5−HT2アンタゴニストである上記(101)記載の使用。
(103) 抗うつ薬が三環系抗うつ剤である上記(101)記載の使用。
(104) 三環系抗うつ剤が塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンである上記(103)記載の使用。
(105) 抗うつ薬が四環系抗うつ剤である上記(101)記載の使用。
(106) 四環系抗うつ剤が塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンである上記(105)記載の使用。
(107) 抗うつ薬が選択的セロトニン再取り込み阻害剤である上記(101)記載の使用。
(108) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤が塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(107)記載の使用。
(109) 抗うつ薬が選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(101)記載の使用。
(110) 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤がメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンである上記(109)記載の使用。
(111) 抗うつ薬がセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である上記(101)記載の使用。
(112) セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤が塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンである上記(111)記載の使用。
(113) 抗うつ薬がドパミン再取り込み阻害剤である上記(101)記載の使用。
(114) ドパミン再取り込み阻害剤が塩酸ベンラファキシンである上記(112)記載の使用。
(115) 抗うつ薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤である上記(101)記載の使用。
(116) モノアミンオキシダーゼ阻害剤が塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドである上記(115)記載の使用。
(117) 抗うつ薬が5−HT2アンタゴニストである上記(101)記載の使用。
(118) 5−HT2アンタゴニストがミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンである上記(117)記載の使用。
以下、式(I)
で表される(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンを化合物(I)という。
化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩等があげられ、具体的には塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等があげられる。
化合物(I)の製造法は特に限定されないが、化合物(I)は、例えば特開平6−211856号、欧州特許第0590919号、特開平9−040652号等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸等を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の医薬組成物、うつ病の治療剤、キット、うつ病の治療用キットまたはうつ病の治療方法に使用することができ、本発明の(E)−8−(3,4−ジメトキシスチリル)−1,3−ジエチル−7−メチル−3,7−ジヒドロ−1H−プリン−2,6−ジオンまたはその薬理学的に許容される塩に包含される。
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物としては、アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物であればいずれでもよく、例えば特許第2928386号公報、WO01/92264、US5565460、US5587378、US5543415、EP1016407、WO01/17999、WO01/62233、WO01/97786、WO01/92264、WO01/13681、WO00/13682、WO01/02409、WO99/26627、WO01/40230、WO00/24742、WO98/42711、WO00/17201、WO03/022283等に記載の化合物等があげられ、これらの化合物は上記公報等に記載の製造法により得ることができる。アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられる。これらは、アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor;SSRI)、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(Selective Noradrenalin Reuptake Inhibitor;Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor)、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(Serotonin−Norepinephrine Reuptake Inhibitor;SNRI)、ドパミン再取り込み阻害剤(Dopamine Reuptake Inhibitor)、モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、5−HT2アンタゴニスト等があげられ、禁忌がない限りこれらは単独でまたは組み合わせて、本発明の医薬組成物、うつ病の治療剤、キット、うつ病の治療用キットまたはうつ病の治療方法に用いられる。
三環系抗うつ剤としては、例えばイミプラミン(imipramine)、クロミプラミン(clomipramine)、アミトリプチリン(amitriptyline)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、アモキサピン(amoxapine)、トリミプラミン(trimipramine)、ロフェプラミン(lofepramine)、ドスレピン(dosulepin)、プロトリプチリン(protriptyline)、ドキセピン(doxepin)、デシプラミン(desipramine)、それらの薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物(I)の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる)等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、マレイン酸トリミプラミン、ロフェプラミン、塩酸ロフェプラミン、塩酸ドスレピン、プロトリプチリン、ドキセピンまたは塩酸デシプラミンが好ましい。
四環系抗うつ剤としては、例えばマプロチリン(maprotiline)、ミアンセリン(mianserin)、セチプチリン(setiptiline)、それらの薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物(I)の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる)等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリンまたはマレイン酸セチプチリンが好ましい。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、選択的にセロトニンの再取り込みを阻害するものであればいずれでもよいが、例えばフルオキセチン(fluoxetine)、セルトラリン(sertraline)、パロキセチン(paroxetine)、チタロプラム(citalopram)、フルボキサミン(fluvoxamine)、トラゾドン(trazodone)、ネファゾドン(nefazodone)、それらの薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物(I)の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる)等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸パロキセチン水和物、臭化水素酸チタロプラム、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンが好ましい。
選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、選択的にノルアドレナリンの再取り込みを阻害するものであればいずれでもよいが、例えばレボキセチン(reboxetine)、ミルタザピン(mirtazapine)、マプロチリン(maprotiline)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、アモキサピン(amoxapine)、ブプロピオン(bupropion)、それらの薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物(I)の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる)等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でもメシル酸レボキセチン、ミルタザピン、塩酸マプロチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオンまたは塩酸ブプロピオンが好ましい。
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、選択的にセロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害するものであればいずれでもよいが、例えばミルナシプラン(milnacipran)、ベンラファキシン(venlafaxine)、デュロキセチン(duloxetine)、それらの薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物(I)の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる)等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラファキシンまたは塩酸デュロキセチンが好ましい。
ドパミン再取り込み阻害剤としては、ドパミンの再取り込みを阻害するものであればいずれでもよいが、例えばベンラファキシン(venlafaxine)、その薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物(I)の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる)等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸ベンラファキシンが好ましい。
MAO阻害剤としては、モノアミンオキシダーゼを阻害することにより生体アミン(アドレナリン、ノルアドレナリン、セロトニン等)の脳内含有量を増加させるものであればいずれでもよいが、例えばセレギリン(selegiline)、サフィナミド(safinamide)、モクロベミド(moclobemide)、フェネルジン(phenelzine)、イソカルボキサジド(isocarboxazid)、トラニルシプロミン(tranylcypromine)、それらの薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物(I)の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる)等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも塩酸セレギリン、メシル酸サフィナミドまたはモクロベミドが好ましい。
5−HT2アンタゴニストとしては、例えばミルタザピン(mirtazapine)、トラゾドン(trazodone)、ネファゾドン(nefazodone)、それらの薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物(I)の薬理学的に許容される塩として例示した塩等があげられる)等があげられ、それらは水和物等の形態であってもよい。中でも、ミルタザピン、塩酸トラゾドンまたは塩酸ネファゾドンが好ましい。
本発明の医薬組成物は、例えばうつ病等の精神系障害疾患の治療および/または予防に使用することができる。
本発明の医薬組成物もしくはうつ病の治療剤で使用される化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬、または本発明のうつ病の治療剤で使用されるアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤(合剤)としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも2つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤等の形態として用いることが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これらは同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これらを、時間を置いて別々に使用または投与する際には、組み合わせる製剤の特性(作用発現時間、作用発現ピーク等)に合わせて時間を置けばよく、その間隔、および使用または投与の順番は特に限定されないが、例えば5分間〜72時間、好ましくは30分間〜30時間の間隔を置いて使用または投与される。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬は、例えば、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩に対し抗うつ薬0.0001〜1000重量%、好ましくは0.001〜500重量%、より好ましくは0.005〜300重量%の範囲で組み合わされる。
アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、例えば、アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩に対しモノアミンオキシダーゼ阻害剤0.0001〜1000重量%、好ましくは0.001〜500重量%、より好ましくは0.005〜300重量%、さらに好ましくは0.01〜200重量%の範囲で組み合わされる。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば(a)化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と、(b)抗うつ薬を含有する第2成分とを、または(a)アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)モノアミンオキシダーゼ阻害剤を含有する第2成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば内容物と、保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない2つ以上の容器(例えばバイアル、バッグ等)とからなり、内容物である上記第1成分と第2成分が別々の経路(例えばチューブ等)または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤等のキットがあげられる。
また、本発明のうつ病の治療方法は、上記で記載した医薬組成物またはうつ病の治療剤で使用される化合物(I)もしくはアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩と抗うつ薬の使用または投与方法と同様にして実施できる。つまり、化合物(I)もしくはアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物またはそれらの薬理学的に許容される塩と抗うつ薬を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは2つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したようなキットを用いて投与することもできる。
次に、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩および抗うつ薬を併用することによるうつ病の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例1: マウス強制水泳法
試験は、うつ病の動物モデルであるPorsoltらの方法[Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.,229,327−336(1977)]を参考にして実施した。
ddY系雄性マウス(体重20〜35g、日本SLC)を1群10匹用いて実験を行った。
直径10cm、高さ25cmのアクリル製透明シリンダーに、約24℃の水を入れた。水面の高さは容器の底から約9cmとなるようにした。
マウスを1匹ずつ水中に入れてから6分間強制的に水泳をさせて、6分間のテストの最後の4分間における不動時間を測定した(有意差検定:Dunnett test)。
抗うつ薬および化合物(I)はそれぞれ0.5%MC(メチルセルロース)を含有する注射用蒸留水(大塚製薬社製)への懸濁液として試験に用いた。抗うつ薬の投与時間は、抗うつ薬の作用発現ピークが化合物(I)の作用発現ピークと重なるように設定した。設定した時間に従い、抗うつ薬の単独投与群または抗うつ薬と化合物(I)の併用投与群には、抗うつ薬を含む懸濁液を経口投与した(マウス体重10gあたり0.1mL)。
抗うつ薬と化合物(I)の併用投与群には、さらに、化合物(I)を含む懸濁液を試験の1時間前に経口投与した(マウス体重10gあたり0.1mL)。溶媒対照群には試験化合物を含まない溶液[0.5%MCを含有する注射用蒸留水(大塚製薬社製)]を、化合物(I)の単独投与群には化合物(I)を含む懸濁液を試験の1時間前にそれぞれ経口投与した(マウス体重10gあたり0.1mL)。
化合物(I)および抗うつ薬の併用効果は、以下の指標により評価した。
溶媒対照群での不動時間を100%として、溶媒対照群での不動時間に対する上記各投与群での不動時間の増減率(%)を算出し、それぞれ比較した。それぞれの群における不動時間と不動時間の増減率(%)を第1表に示す。
試験例2: マウス尾懸垂法
試験は、うつ病の動物モデルであるSteruらの方法[Psychopharmacol.,85,367−370(1985)]を参考にして実施した。
ICR系雄性マウス(体重20〜35g、日本SLC)を1群10匹用いて実験を行った。
床面から約60cmの高さとなるよう、アクリルまたは金属製の棒を水平に固定した。
マウスの尾部先端から約2cmのところで、6分間マウスを棒から吊し、6分間のテストの最後の4分間における不動時間を測定した(有意差検定:Student’s t test)。マウスの固定には、粘着テープを使用した。
抗うつ薬および化合物(I)はそれぞれ0.5%MC(メチルセルロース)を含有する注射用蒸留水(大塚製薬社製)への懸濁液として試験に用いた。抗うつ薬の投与時間は、それぞれの抗うつ薬の作用発現ピークが化合物(I)の作用発現ピークと重なるように設定した。それぞれの設定時間に従い、抗うつ薬の単独投与群または抗うつ薬と化合物(I)の併用投与群には、抗うつ薬を含む懸濁液を経口投与した(マウス体重10gあたり0.1mL)。抗うつ薬と化合物(I)の併用投与群には、さらに、化合物(I)を含む懸濁液を試験の1時間前に経口投与した(マウス体重10gあたり0.1mL)。溶媒対照群には試験化合物を含まない溶液[0.5%MCを含有する注射用蒸留水(大塚製薬社製)]を、化合物(I)の単独投与群には化合物(I)を含む懸濁液を試験の1時間前にそれぞれ経口投与した(マウス体重10gあたり0.1mL)。
化合物(I)および抗うつ薬の併用効果は、以下の指標により評価した。
溶媒対照群での不動時間を100%として、溶媒対照群での不動時間に対する上記各投与群での不動時間の増減率(%)を算出し、それぞれ比較した。それぞれの群における不動時間と不動時間の増減率(%)を第2表および第3表に示す。
試験例1および2の結果から、化合物(I)および抗うつ薬を併用投与することにより、抗うつ薬または化合物(I)を単独で投与する場合と比較して不動時間が大幅に減少することが分かった。つまり、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩および抗うつ薬を併用することにより、より効果的なうつ病の治療が可能であると考えられる。
上述したように、本発明の医薬組成物は、化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤におけるそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物は、経口的または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
上記の目的で、化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤を、それぞれ複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤を、以下の用量で投与するのが好ましい。
経口的に例えば錠剤として投与する場合、化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤とを、通常一日当たり、それぞれ0.0001〜50mg/kgと0.001〜1000mg/kg、好ましくは0.001〜30mg/kgと0.005〜100mg/kg、より好ましくは0.005〜20mg/kgと0.01〜50mg/kg通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
非経口的に例えば注射剤として投与する場合、化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤とを、通常一日当たり、それぞれ0.0001〜50mg/kgと0.0005〜500mg/kg、好ましくは0.0005〜20mg/kgと0.005〜100mg/kg、より好ましくは0.001〜15mg/kgと 0.03〜30mg/kg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また上記の目的で、化合物(I)もしくはその薬理学的に許容される塩と抗うつ薬またはアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物もしくはその薬理学的に許容される塩とモノアミンオキシダーゼ阻害剤を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で1つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)20mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 20 mg
乳糖 143.4mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
実施例2:錠剤(塩酸イミプラミン)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸イミプラミン50g、乳糖276.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり塩酸イミプラミン25mgを含有する)を得る。
処方 塩酸イミプラミン 25 mg
乳糖 138.4mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
実施例3:錠剤(化合物(I)と塩酸セレギリン)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)20g、塩酸セレギリン5g、乳糖300.8gおよび馬鈴薯澱粉61gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)10mgと塩酸セレギリン2.5mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 10 mg
塩酸セレギリン 2.5mg
乳糖 150.4mg
馬鈴薯澱粉 30.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
実施例4:錠剤(化合物(I)と塩酸ミアンセリン)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)20g、塩酸ミアンセリン20g、乳糖285.8gおよび馬鈴薯澱粉61gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15、型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)10mgと塩酸ミアンセリン10mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 10 mg
塩酸ミアンセリン 10 mg
乳糖 142.9mg
馬鈴薯澱粉 30.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
実施例5:錠剤(化合物(I))
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)10g、乳糖143.4gおよび馬鈴薯澱粉40gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液60gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム0.6gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)5mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 5 mg
乳糖 71.7mg
馬鈴薯澱粉 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 3 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.3mg
100 mg
実施例6:錠剤(塩酸フルオキセチン)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸フルオキセチン40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり塩酸フルオキセチン20mgを含有する)を得る。
処方 塩酸フルオキセチン 20 mg
乳糖 143.4mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
実施例7:錠剤(化合物(I)と塩酸パロキセチン水和物)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)10g、塩酸パロキセチン水和物40g、乳糖275.8gおよび馬鈴薯澱粉61gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)5mgと塩酸パロキセチン水和物20mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 5 mg
塩酸パロキセチン水和物 20 mg
乳糖 137.9mg
馬鈴薯澱粉 30.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
実施例8:錠剤(塩酸ベンラファキシン)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸ベンラファキシン100g、乳糖248.8gおよび馬鈴薯澱粉40gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液100gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり塩酸ベンラファキシン50mgを含有する)を得る。
処方 塩酸ベンラファキシン 50 mg
乳糖 124.4mg
馬鈴薯澱粉 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
実施例9:錠剤(化合物(I)と塩酸ミルナシプラン)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)10g、塩酸ミルナシプラン30g、乳糖285.8gおよび馬鈴薯澱粉61gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)5mgと塩酸ミルナシプラン15mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 5 mg
塩酸ミルナシプラン 15 mg
乳糖 142.9mg
馬鈴薯澱粉 30.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
実施例10:注射剤(化合物(I))
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(I)0.5gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり化合物(I)1mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 1 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
実施例11:注射剤(ブプロピオン)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。ブプロオピン5gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。
この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたりブプロオピン10mgを含有する)を得る。
処方 ブプロピオン 10 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
実施例12:注射剤(化合物(I)と塩酸クロミプラミン)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(I)1gおよび塩酸クロミプラミン12.5gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり化合物(I)2mgと塩酸クロミプラミン25mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 2 mg
塩酸クロミプラミン 25 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.62mL
2.00mL
実施例13:錠剤(塩酸ネファゾドン)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸ネファゾドン100g、乳糖248.8gおよび馬鈴薯澱粉40gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液100gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり塩酸ネファゾドン50mgを含有する)を得る。
処方 塩酸ネファゾドン 50 mg
乳糖 124.4mg
馬鈴薯澱粉 20 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
Claims (4)
- (a)式(I)
- 抗うつ薬が塩酸ベンラファキシンである請求項1記載のうつ病の治療剤。
- 抗うつ薬が塩酸パロキセチンまたはその水和物である請求項1記載のうつ病の治療剤。
- 抗うつ薬が塩酸フルオキセチンである請求項1記載のうつ病の治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003201549 | 2003-07-25 | ||
JP2003201549 | 2003-07-25 | ||
PCT/JP2004/010758 WO2005009444A1 (ja) | 2003-07-25 | 2004-07-22 | 医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2005009444A1 JPWO2005009444A1 (ja) | 2006-09-07 |
JP4648193B2 true JP4648193B2 (ja) | 2011-03-09 |
Family
ID=34100521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005512077A Expired - Fee Related JP4648193B2 (ja) | 2003-07-25 | 2004-07-22 | 医薬組成物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8034820B2 (ja) |
EP (1) | EP1655029B1 (ja) |
JP (1) | JP4648193B2 (ja) |
CA (1) | CA2533117C (ja) |
ES (1) | ES2634026T3 (ja) |
NO (1) | NO20060958L (ja) |
TW (1) | TW200507850A (ja) |
WO (1) | WO2005009444A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2260850T (pt) * | 2002-01-28 | 2018-10-24 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Antagonistas do recetor de a2a para utilização no tratamento de distúrbios de movimento |
WO2007147491A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Process for the production of 2- [4 - ( 3- and 2-flu0r0benzyl0xy) benzylamin0] propan amides |
CN104523668B (zh) * | 2007-12-11 | 2020-06-09 | 纽朗制药有限公司 | 高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类及其用途 |
EP2491038B1 (en) | 2009-10-23 | 2016-04-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Disubstituted octahy - dropyrrolo [3,4-c]pyrroles as orexin receptor modulators |
WO2011107922A2 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release composition of milnacipran |
DK3021838T3 (da) | 2013-07-18 | 2020-08-24 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Behandling af fedme |
MY197558A (en) * | 2016-03-10 | 2023-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists |
US10388368B2 (en) * | 2017-10-31 | 2019-08-20 | Seagate Technology Llc | Adaptive read threshold voltage tracking with charge leakage mitigation using charge leakage settling time |
CN108714144A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-10-30 | 华益药业科技(安徽)有限公司 | 一种度硫平片及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994001114A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antidepressant |
WO2003022283A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Schering Corporation | Combination of an adenosine a2a receptor antagonist and an antidepressant or anxiolytic |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4535186A (en) * | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
US5484920A (en) * | 1992-04-08 | 1996-01-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for Parkinson's disease |
EP1016407B1 (en) * | 1997-09-05 | 2006-05-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives for treating brain ischemia |
EP1379269B1 (en) * | 2001-04-09 | 2009-03-04 | Neurosearch A/S | Adenosine a2a receptor antagonists combined with neurotrophic activity compounds in the treatment of parkinson's disease |
ES2283625T3 (es) * | 2001-11-30 | 2007-11-01 | Schering Corporation | Antagonistas del receptopr a2a de adenosina de (1,2,4)-triazol biciclicos. |
PT2260850T (pt) * | 2002-01-28 | 2018-10-24 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Antagonistas do recetor de a2a para utilização no tratamento de distúrbios de movimento |
GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
KR100502905B1 (ko) | 2002-05-30 | 2005-07-25 | 삼성에스디아이 주식회사 | 플라즈마 디스플레이 패널의 구동 장치 및 구동 방법 |
-
2004
- 2004-07-19 TW TW093121448A patent/TW200507850A/zh unknown
- 2004-07-22 CA CA2533117A patent/CA2533117C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 EP EP04748023.1A patent/EP1655029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-22 US US10/565,239 patent/US8034820B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 WO PCT/JP2004/010758 patent/WO2005009444A1/ja active Application Filing
- 2004-07-22 ES ES04748023.1T patent/ES2634026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-22 JP JP2005512077A patent/JP4648193B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-27 NO NO20060958A patent/NO20060958L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-09-16 US US13/234,355 patent/US8440678B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-24 US US13/869,076 patent/US9238033B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994001114A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antidepressant |
WO2003022283A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Schering Corporation | Combination of an adenosine a2a receptor antagonist and an antidepressant or anxiolytic |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120010225A1 (en) | 2012-01-12 |
US8440678B2 (en) | 2013-05-14 |
NO20060958L (no) | 2006-04-25 |
US8034820B2 (en) | 2011-10-11 |
TW200507850A (en) | 2005-03-01 |
US20060241102A1 (en) | 2006-10-26 |
ES2634026T3 (es) | 2017-09-26 |
JPWO2005009444A1 (ja) | 2006-09-07 |
EP1655029A1 (en) | 2006-05-10 |
CA2533117A1 (en) | 2005-02-03 |
EP1655029B1 (en) | 2017-06-14 |
EP1655029A4 (en) | 2010-01-13 |
WO2005009444A1 (ja) | 2005-02-03 |
CA2533117C (en) | 2013-07-02 |
US9238033B2 (en) | 2016-01-19 |
US20130237526A1 (en) | 2013-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9238033B2 (en) | Pharmaceutical composition containing KW-6002 and fluoxetine or paroxentine | |
US8604082B2 (en) | Method to treat premature ejaculation in humans | |
WO2007093624A2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin | |
US20120035182A1 (en) | Methods of treatment of chronic pain using eszopiclone | |
JP2015536973A (ja) | PDE4阻害剤とPI3δ阻害剤または二重PI3δ−γキナーゼ阻害剤とを含有する薬学的組成物 | |
JP3823194B2 (ja) | 5ht▲3▼拮抗剤の新規医薬用途 | |
EA003142B1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее антидепрессивным действием, его применение и способ лечения | |
RU2006135124A (ru) | Фармацевтические композиции толперизона контролируемого высвобождения, предназначенные для перорального введения | |
JPWO2005094885A1 (ja) | 慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および/または治療剤 | |
JP2009539850A (ja) | 認知機能を増強する方法 | |
US8735389B2 (en) | Treating psychological conditions using muscarinic receptor M1 antagonists | |
JP4778894B2 (ja) | 不安障害の治療方法 | |
CZ20004279A3 (cs) | Lék pro léčení nepoddajné deprese a farmaceutická kompozice | |
JP2010065060A (ja) | 心不全処置のための複合治療 | |
AU748993B2 (en) | Pharmaceutical combinations containing tramadol | |
KR20130101524A (ko) | 5-ht2c 아고니스트의 비-흡습성 염 | |
SK14502000A3 (sk) | Kombinácie liekov n. a. r. i. (inhibítorov reaktivácie noradrenalínu), výhodne reboxetínu, a pindololu | |
RU2477634C2 (ru) | Лечение психологических состояний с применением антагонистов m1-мускариновых рецепторов | |
JP2005060370A (ja) | 医薬組成物 | |
KR20010099648A (ko) | 신규 조성물 | |
KR101324689B1 (ko) | 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진을 포함하는 식욕 장애 치료용 약학 조성물 | |
JP2004292316A (ja) | アルツハイマー型痴呆の日常生活動作能力改善剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070323 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070323 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100929 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101028 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101201 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101209 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131217 Year of fee payment: 3 |
|
R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 4648193 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131217 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141217 Year of fee payment: 4 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |