JP2005060370A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 ドパミン系の機能異常に由来する疾患(例えばパーキンソン病、RLS、ADHD等)の治療等に有用なアデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物とドパミン作用薬とを含有する医薬組成物等を提供すること。
【解決手段】 (E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬(例えばドパミンアゴニスト、MAO阻害剤、COMT阻害剤等)とを含有する医薬組成物等を提供する。
【選択図】 なし
【解決手段】 (E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬(例えばドパミンアゴニスト、MAO阻害剤、COMT阻害剤等)とを含有する医薬組成物等を提供する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、アデノシンA2A受容体拮抗作用を有する化合物とドパミン作用薬とを含有する医薬組成物等に関する。
従来、(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩はアデノシンA2受容体拮抗作用を示し、アデノシンA2受容体の機能亢進作用に基づく各種疾患、例えばパーキンソン病、うつ病、神経変性疾患等の治療剤として有用であることが知られている(例えば特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4等参照)。
また、パーキンソン病動物モデルにおけるアデノシンA2A受容体拮抗剤とドパミンアゴニストの併用効果が知られている(例えば非特許文献1、非特許文献2等参照)。
一方、臨床において、パーキンソン病等の神経変性疾患、レストレス・レッグス症候群(RLS;Restless Legs Syndrome)等の感覚運動性神経疾患(Neurosensorimotor Disorder)等のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療に際して、例えばL-ドーパ(L-DOPA)、ドパミンアゴニスト、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)等の投与またはそれらの併用投与がなされている。しかし、ドパミンアゴニストでは、例えば悪心、吐気、幻覚、起立性低血圧、ジスキネジア、運動性合併症、RLSの増悪(Augmentation)等の副作用、COMT阻害剤では例えば運動性合併症、下痢、肝毒性等の副作用、MAO阻害剤では、例えば幻覚、悪心、嘔吐、ジスキネジア、起立性低血圧、不眠等の副作用等、精神系、神経系、循環器系、消化器系等への副作用が医療上の問題となっている(「ニューロロジー(Neurology)」、2001年、第56巻(suppl.5)、p.1s-88s、「エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグス(Expert Opinion on Investigational Drugs)」、2002年、第11巻、p.501-514)。
欧州特許第0590919号明細書
特許第2613355号公報
特許第2928386号公報
国際公開第99/12546号パンフレット
「エクスペリメンタル・ニューロロジー(Experimental Neurology)」、2000年、第162巻、p.321-327
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)、2000年、第408巻、p.249-255
本発明の目的は、(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを含有する医薬組成物等を提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(43)に関する。
(1) (a)式(I)
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と(b)ドパミン作用薬とを含有する医薬組成物。
(2) ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記(1)記載の医薬組成物。
(3) ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である上記(2)載の医薬組成物。
(4) ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である上記(1)記載の医薬組成物。
(5) MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である上記(4)記載の医薬組成物。
(6) ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である上記(1)記載の医薬組成物。
(7) COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である上記(6)記載の医薬組成物。
(8) さらにドパミン補充薬を含有する上記(1)〜(7)のいずれかに記載の医薬組成物。
(9) ドパミン作用薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式(I)
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(10) ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記(9)記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(11) ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である上記(10)記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(12) ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である上記(9)記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(13) MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である上記(12)記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(14) ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である上記(9)記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(15) COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である上記(14)記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(16) さらにドパミン補充薬をドパミン作用薬および/または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための上記(9)〜(15)のいずれかに記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
(17) ドパミン作用薬と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための式(I)
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
(18) ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記(17)記載の医薬組成物。
(19) ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である上記(18)記載の医薬組成物。
(20) ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である上記(17)記載の医薬組成物。
(21) MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である上記(20)記載の医薬組成物。
(22) ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である上記(17)記載の医薬組成物。
(23) COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である上記(22)記載の医薬組成物。
(24) さらにドパミン補充薬をドパミン作用薬および/または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための上記(17)〜(23)のいずれかに記載の医薬組成物。
(25) (a)式(I)
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)ドパミン作用薬を含有する第2成分を有することを特徴とするキット。
(26) ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記(25)記載のキット。
(27) ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である上記(26)記載のキット。
(28) ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である上記(25)記載のキット。
(29) MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である上記(28)記載のキット。
(30) ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である上記(25)記載のキット。
(31) COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である上記(30)記載のキット。
(32) さらにドパミン補充薬を含有する第3成分を有する上記(25)〜(31)のいずれかに記載のキット。
(33) (a)式(I)
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを含有し、それらを同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(34) ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである上記(33)記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(35) ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である上記(34)記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(36) ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である上記(33)記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(37) MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である上記(36)記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(38) ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である上記(33)記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(39) COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である上記(38)記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(40) さらにドパミン補充薬を含有し、該ドパミン補充薬をドパミン作用薬および/または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための上記(33)〜(39)のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(41) ドパミン系の機能異常に由来する疾患が感覚運動性神経疾患である上記(33)〜(40)のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(42) ドパミン系の機能異常に由来する疾患がパーキンソン病である上記(33)〜(40)のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
(43) ドパミン系の機能異常に由来する疾患がレストレス・レッグス症候群である上記(33)〜(40)のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
本発明により、(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを含有する医薬組成物等が提供される。
以下、式(I)
で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンを化合物(I)という。
化合物(I)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩等があげられ、具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩等の有機酸塩等があげられる。
化合物(I)の製造法は特に限定されないが、例えば特開平6-211856号公報、欧州特許第0590919号明細書、特開平9-040652号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる。各製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸等を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物(I)およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の医薬組成物またはキットに使用することができ、本発明の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩に包含される。
ドパミン作用薬としては、ドパミン受容体を刺激する作用、脳内ドパミンを増加させる作用等を有するものであればいずれでもよいが、例えばドパミンアゴニスト、MAO阻害剤、COMT阻害剤等があげられ、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
ドパミンアゴニストとしては、ドパミン受容体を刺激するものであればいずれでもよいが、例えばブロモクリプチン(bromocriptine)、ペルゴリド(pergolide)、カベルゴリン(cabergoline)等の麦角誘導体アゴニスト、タリペキソール(talipexole)、ロピニロール(ropinirole)、プラミペキソール(pramipexole)、ロチゴチン(rotigotine)等の非麦角誘導体アゴニスト、それらの薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、例えばメシル酸塩、塩酸塩等があげられる)等があげられ、中でもプラミペキソール、メシル酸ペルゴリド、塩酸ロピニロールまたはカベルゴリンが好ましい。
MAO阻害剤としては、モノアミンオキシダーゼを阻害することによりドパミンの分解を抑制するものであればいずれでもよいが、例えばセレギリン(selegiline)、サフィナミド(safinamide)、それらの薬理学的に許容される塩(該薬理学的に許容される塩としては、例えばメシル酸塩、塩酸塩等があげられる)等があげられ、中でも塩酸セレギリンまたはメシル酸サフィナミドが好ましい。
COMT阻害剤としては、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼを阻害することによりドパミンの分解を抑制するものであればいずれでもよいが、例えばエンタカポン(entacapone)、トルカポン(tolcapone)等が好ましい。
本発明の医薬組成物は、ドパミン系の機能異常に由来する疾患、例えばパーキンソン病、レストレス・レッグス症候群(RLS;Restless Legs Syndrome)等の感覚運動性神経疾患(Neurosensorimotor Disorder)、知覚運動性神経疾患、注意欠陥多動障害(ADHD;Attention Deficit Hyperactivity Disorder)等の精神系障害疾患の治療および/または予防等に使用することができる。
本発明の医薬組成物で使用される化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬は、これらそれぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤(合剤)としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも2つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。また、これらにさらに一般的に使用されているドパミン補充薬[例えばカルビドーパ(carbidopa;(S)−α−ヒドラジノ−3,4−ジヒドロキシ−α−メチルベンゼンプロパン酸一水和物)、塩酸ベンセラジド(benserazide hydrochloride;DL−セリン 2−[(2,3,4−トリヒドロキシフェニル)メチル]ヒドラジド塩酸塩)等のドーパ脱炭酸酵素阻害薬(DCI;dopa-decarboxylase inhibitor)とL-DOPAとの組み合わせ(DCIとL-DOPAの比率は特に限定されないが、L-DOPAに対しDCI1〜100重量%、好ましくは10〜50重量%の範囲で組み合わされる)、L-DOPA等]を組み合わせて使用または投与してもよい。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤等の形態として用いることが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これらは同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。時間を置いて別々に使用または投与する際には、組み合わせる製剤の特性(作用発現時間、作用発現ピーク等)に合わせて時間を置けばよく、その間隔、および使用または投与の順番は特に限定されないが、例えば5分間〜72時間、好ましくは30分間〜30時間の間隔を置いて使用または投与される。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬は、例えば、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩に対しドパミン作用薬0.0001〜10000重量%の範囲で組み合わされる。より具体的には例えば、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩に対し、プラミペキソール0.0001〜1000重量%、メシル酸ペルゴリド0.0001〜1000重量%、塩酸ロピニロール0.0001〜1000重量%、カベルゴリン0.0001〜10000重量%、塩酸セレギリン0.0001〜10000重量%、エンタカポン0.01〜10000重量%、トルカポン0.01〜10000重量%の範囲でそれぞれ組み合わされ、より好ましくはプラミペキソール0.001〜300重量%、メシル酸ペルゴリド0.0005〜100重量%、塩酸ロピニロール0.001〜100重量%、カベルゴリン0.001〜1000重量%、塩酸セレギリン0.001〜500重量%、エンタカポン0.1〜4000重量%、トルカポン0.1〜4000重量%の範囲でそれぞれ組み合わされる。
さらにドパミン補充薬が組み合わされる場合には、例えばドパミン作用薬に対しドパミン補充薬0.001〜200000重量%、好ましくは0.1〜100000重量%の範囲で組み合わされる。
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば(a)化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩を含有する第1成分と、(b)ドパミン作用薬を含有する第2成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。さらにL-DOPA製剤が組み合わされる場合には、L-DOPA製剤を含有する第3成分を上記のように別途製剤化し、上記の2成分系のキットに組み合わせて3成分系のキットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない2つ以上の容器(例えばバイアル、バッグ等)と内容物からなり、内容物である上記第1成分と第2成分、必要に応じて第3成分が別々の経路(例えばチューブ等)または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤等のキットがあげられる。
次に、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩およびドパミン作用薬を併用投与することによるドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例1:ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
ハロペリドールのようなドパミン受容体拮抗薬の投与で誘発されるカタレプシーは、各種神経伝達物質の相互作用の研究や薬剤探索研究において汎用性の高い運動障害の症候モデルとして利用されている[「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(Eur. J. Neurosci.)」、2001年、第14巻、p.1287-1293、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur. J. Pharmacol.)」、2002年、第450巻、p.141-151.)]。
試験例1:ハロペリドール誘発カタレプシーに対する作用
ハロペリドールのようなドパミン受容体拮抗薬の投与で誘発されるカタレプシーは、各種神経伝達物質の相互作用の研究や薬剤探索研究において汎用性の高い運動障害の症候モデルとして利用されている[「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(Eur. J. Neurosci.)」、2001年、第14巻、p.1287-1293、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur. J. Pharmacol.)」、2002年、第450巻、p.141-151.)]。
5〜6週齢の雄性ddYマウス(体重20〜26g、日本SLC)を1群10匹用いて実験を行った。予備飼育期間中は、室温23±1℃、湿度55±5%の動物室内で飼育し、餌および水は自由に摂取させた。試験開始2時間前にハロペリドール(1mg/kg、シグマ社製を0.5%メチルセルロース(MC)を含有した注射用蒸留水(大塚製薬社製)に0.1mg/mLの濃度で懸濁溶解)を腹腔内投与してカタレプシーを惹起させた。
カタレプシーは、第1表に示すカタレプシースコアの判定基準[サイコファーマコロジー(Psychopharmacology)、1999年、第147巻、p.90-95]に従い評価した。
カタレプシーは、第1表に示すカタレプシースコアの判定基準[サイコファーマコロジー(Psychopharmacology)、1999年、第147巻、p.90-95]に従い評価した。
ドパミン作用薬、ドパミン補充薬(50mg/kg;L-DOPA:塩酸ベンセラジド=4:1)および化合物(I)はそれぞれ0.5%MCを含有する注射用蒸留水(大塚製薬社製)への懸濁液として試験に用いた。ドパミン作用薬を含む懸濁液およびドパミン補充薬を含む懸濁液の投与時間は、それぞれ作用発現ピークが化合物(I)の作用発現ピークと重なるように設定した。ドパミン作用薬の単独投与群またはドパミン作用薬と化合物(I)の併用投与群には、それぞれの設定時間に従い、ドパミン作用薬を含む懸濁液またはドパミン作用薬を含む懸濁液とドパミン補充薬を含む懸濁液を、それぞれ経口投与した(マウス体重10gあたり0.1mL)。ドパミン作用薬と化合物(I)の併用投与群には、さらに、化合物(I)を含む懸濁液を、溶媒対照群には試験化合物を含まない溶液[0.5%MCを含有する注射用蒸留水(大塚製薬社製)]を、試験の1時間前にそれぞれ経口投与した(マウス体重10gあたり0.1mL)。投与1時間後に1匹ずつ高さ4.5cm、幅1.0cmの台にマウス両前肢のみ、両後肢のみを順次懸け、カタレプシーを測定した。
効果の判定においては、1群10匹のカタレプシースコアの平均値±標準誤差を算出し、その値が3点以下になった場合を作用ありと判定した。この際、少なくともドパミン作用薬に関して4用量の投与群を設け、スコア3以下の個体を「カタレプシー緩解作用が認められた個体」と判断した。カタレプシーを50%の動物で緩解するドパミン作用薬の量(ED50値)をプロビット法により算出した。
化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩およびドパミン作用薬の併用効果は、例えば以下を指標により評価した。
ドパミン作用薬を単独投与した場合のED50値と、ドパミン作用薬と化合物(I)0.01mg/kg(このときの化合物(I)の投与量は、化合物(I)単独では有意な作用を示さない量である)を併用投与した場合のED50値とを比較した。その結果を第2表に示す。
第2表から、化合物(I)およびドパミン作用薬を併用投与することにより、ドパミン作用薬および/または化合物(I)の薬効が増強され、ドパミン作用薬を単独で投与する場合と比較して低用量のドパミン作用薬でのカタレプシーの緩解がみられた。つまり、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩およびドパミン作用薬を併用することにより、ドパミン作用薬および/または化合物(I)の薬効の増強、低用量でのドパミン作用薬および/または化合物(I)の投与等が可能となり、その結果、ドパミン作用薬および/または化合物(I)の薬効の改善、副作用の低減等がなされたドパミン系の機能異常に由来する疾患(例えばパーキンソン病、RLS、ADHD等)の治療が可能であると考えられる。
上述したように、本発明の医薬組成物は、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物は、経口的または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
上記の目的で、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬を、以下の用量で投与するのが好ましい。
経口的に例えば錠剤として投与する場合、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを、通常一日当たり、それぞれ0.001〜40mg/kgと0.001〜1000mg/kg、好ましくは0.002〜20mg/kgと0.002〜500mg/kg、さらに好ましくは0.005〜10mg/kgと0.005〜300mg/kg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。より具体的には、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、プラミペキソール、トルカポン、エンタカポンまたは塩酸ロピニロールとを、通常一日当たり、それぞれ0.001〜40mg/kgと0.001〜500mg/kg、好ましくは0.002〜20mg/kgと0.002〜200mg/kg、さらに好ましくは0.005〜10mg/kgと0.005〜100mg/kg、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、メシル酸ペルゴリドまたはカベルゴリンとを、通常一日当たり、それぞれ0.001〜40mg/kgと0.001〜700mg/kg、好ましくは0.002〜20mg/kgと0.002〜300mg/kg、さらに好ましくは0.005〜10mg/kgと0.005〜100mg/kg、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と塩酸セレギリンとを、通常一日当たり、それぞれ0.001〜40mg/kgと0.001〜1000mg/kg、好ましくは0.002〜20mg/kgと0.002〜400mg/kg、さらに好ましくは0.005〜10mg/kgと0.005〜200mg/kg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また、さらにドパミン補充薬を同時にまたは時間を置いて別々に投与する場合には、その用量は、通常一日当たり、1〜2000mg/kg、好ましくは10〜1000mg/kgで、通常一日一回ないし数回にわけて投与する。
非経口的に例えば注射剤として投与する場合、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬とを、通常一日当たり、それぞれ0.0005〜20mg/kgと0.0005〜500mg/kg、好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜200mg/kg、さらに好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜100mg/kg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。より具体的には、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、プラミペキソール、トルカポン、エンタカポンまたは塩酸ロピニールとを、通常一日当たり、それぞれ0.0005〜20mg/kgと0.0005〜100mg/kg、好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜80mg/kg、さらに好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜20mg/kg、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と、メシル酸ペルゴリドまたはカベルゴリンとを、通常一日当たり、それぞれ0.0005〜20mg/kgと0.0005〜200mg/kg、好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜100mg/kg、さらに好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜50mg/kg、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩と塩酸セレギリンとを、通常一日当たり、それぞれ0.0005〜20mg/kgと0.001mg〜500mg/kg、好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜200mg/kg、さらに好ましくは0.001〜10mg/kgと0.001〜100mg/kg、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
また、さらにドパミン補充薬を同時にまたは時間を置いて別々に投与する場合には、その用量は、通常一日当たり、0.01〜1000mg/kg、好ましくは0.1〜500mg/kg、さらに好ましくは0.5〜250mg/kgで、通常一日一回ないし数回にわけて投与する。
また上記の目的で、化合物(I)またはその薬理学的に許容される塩とドパミン作用薬を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で1つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
錠剤(化合物(I))
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)20mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 20 mg
乳糖 143.4mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)40g、乳糖286.8gおよび馬鈴薯澱粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)20mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 20 mg
乳糖 143.4mg
馬鈴薯澱粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
錠剤(プラミペキソール)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。プラミペキソール20g、乳糖296.8gおよび馬鈴薯澱粉70gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたりプラミペキソール10mgを含有する)を得る。
処方 プラミペキソール 10 mg
乳糖 148.4mg
馬鈴薯澱粉 35 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。プラミペキソール20g、乳糖296.8gおよび馬鈴薯澱粉70gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたりプラミペキソール10mgを含有する)を得る。
処方 プラミペキソール 10 mg
乳糖 148.4mg
馬鈴薯澱粉 35 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
錠剤(化合物(I)と塩酸セレギリン)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)20g、塩酸セレギリン5g、乳糖300.8gおよび馬鈴薯澱粉61gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)10mgと塩酸セレギリン2.5mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 10 mg
塩酸セレギリン 2.5mg
乳糖 150.4mg
馬鈴薯澱粉 30.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(I)20g、塩酸セレギリン5g、乳糖300.8gおよび馬鈴薯澱粉61gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(I)10mgと塩酸セレギリン2.5mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 10 mg
塩酸セレギリン 2.5mg
乳糖 150.4mg
馬鈴薯澱粉 30.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
200 mg
注射剤(化合物(I))
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(I)1gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり化合物(I)2mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 2 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(I)1gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり化合物(I)2mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 2 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
注射剤(エンタカポン)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。エンタカポン1gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたりエンタカポン2mgを含有する)を得る。
処方 エンタカポン 2 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。エンタカポン1gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたりエンタカポン2mgを含有する)を得る。
処方 エンタカポン 2 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
注射剤(化合物(I)とメシル酸ペルゴリド)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(I)1gおよびメシル酸ペルゴリド0.5gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり化合物(I)2mg、メシル酸ペルゴリド1mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 2 mg
メシル酸ペルゴリド 1 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(I)1gおよびメシル酸ペルゴリド0.5gを精製大豆油100gに溶解させ、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり化合物(I)2mg、メシル酸ペルゴリド1mgを含有する)を得る。
処方 化合物(I) 2 mg
メシル酸ペルゴリド 1 mg
精製大豆油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72mL
2.00mL
Claims (43)
- ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項1記載の医薬組成物。
- ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である請求項2記載の医薬組成物。
- ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である請求項1記載の医薬組成物。
- MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である請求項4記載の医薬組成物。
- ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である請求項1記載の医薬組成物。
- COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である請求項6記載の医薬組成物。
- さらにドパミン補充薬を含有する請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項9記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
- ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である請求項10記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
- ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である請求項9記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
- MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である請求項12記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
- ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である請求項9記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
- COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である請求項14記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
- さらにドパミン補充薬をドパミン作用薬および/または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンもしくはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項9〜15のいずれかに記載の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩。
- ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項17記載の医薬組成物。
- ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である請求項18記載の医薬組成物。
- ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である請求項17記載の医薬組成物。
- MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である請求項20記載の医薬組成物。
- ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である請求項17記載の医薬組成物。
- COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である請求項22記載の医薬組成物。
- さらにドパミン補充薬をドパミン作用薬および/または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項17〜23のいずれかに記載の医薬組成物。
- ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項25記載のキット。
- ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である請求項26記載のキット。
- ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である請求項25記載のキット。
- MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である請求項28記載のキット。
- ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である請求項25記載のキット。
- COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である請求項30記載のキット。
- さらにドパミン補充薬を含有する第3成分を有する請求項25〜31のいずれかに記載のキット。
- ドパミン作用薬がドパミンアゴニストである請求項33記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
- ドパミンアゴニストがプラミペキソール(pramipexole)、メシル酸ペルゴリド(pergolide mesylate)、塩酸ロピニロール(ropinirole hydrochloride)またはカベルゴリン(cabergoline)である請求項34記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
- ドパミン作用薬がモノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAO阻害剤)である請求項33記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
- MAO阻害剤が塩酸セレギリン(selegiline hydrochloride)またはメシル酸サフィナミド(safinamide mesylate)である請求項36記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
- ドパミン作用薬がカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤(COMT阻害剤)である請求項33記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
- COMT阻害剤がエンタカポン(entacapone)またはトルカポン(tolcapone)である請求項38記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
- さらにドパミン補充薬を含有し、該ドパミン補充薬をドパミン作用薬および/または(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンもしくはその薬理学的に許容される塩と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項33〜39のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
- ドパミン系の機能異常に由来する疾患が感覚運動性神経疾患である請求項33〜40のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
- ドパミン系の機能異常に由来する疾患がパーキンソン病である請求項33〜40のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
- ドパミン系の機能異常に由来する疾患がレストレス・レッグス症候群である請求項33〜40のいずれかに記載のドパミン系の機能異常に由来する疾患の治療剤。
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