KR20230042131A - 부스피론 대사물의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 부스피론 대사물을 단독으로 또는 제2 활성 성분과 배합하여 포함하는, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

부스피론 대사물의 용도{Use of buspirone metabolites}
본 발명은 부스피론 대사물, 특히 6-하이드록시 부스피론을 포함하는, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물에 관한 것이다. 부스피론 대사물은 단독으로 또는 다른 화합물, 예컨대 상기 운동 장애의 치료를 위해 사용되는 화합물과 배합되어 사용될 수 있다.
운동 장애는 신체의 움직임을 발생하고 제어할 수 있는 능력에 영향을 주는 질환의 군이고, 종종 신경학적 기능장애와 관련된 신경학적 장애 또는 상태와 관련된다. 운동 장애는 운동의 비정상적인 능숙성 또는 속도, 과도 또는 불수의 운동, 또는 수의적 운동 둔화 또는 부재로 직접 드러날 수 있다.
운동 장애는 흔히 도파민 신경전달의 조절 장애에 의해 유발된다. 파킨슨씨병(Parkinson's disease; PD)은 도파민 신경전달의 조절 기능장애와 관련된 운동 장애의 일례이며, 이것은 도파민 뉴런의 점진적 변성에 의해 유발된다. 지발성 안면마비(Tardive dyskinesia)는 도파민 신경전달의 조절 기능장애와 관련된 운동 장애의 또 다른 예이다.
손실된 도파민을 대체하기 위해서, PD는 현재 예를 들어, 레보도파(Levodopa; L-DOPA, 도파민의 전구체)로 치료되고 있다. 불행하게도, PD의 L-DOPA 치료는 종종 시냅스에서 과도한 도파민 수준에 의해 부분적으로 유발되는, L-DOPA 유발성 운동 이상증(L-DOPA Induced Dyskinesia; LID)으로 불리는 특정 타입의 운동 이상증(dyskinesia)을 일으킨다.
도파민 방출 및 재흡수는 세로토닌(5-HT)을 포함한 많은 신경전달물질에 의해 조절된다. 세로토닌은 많은 상이한 세로토닌 작동성 수용체에 결합함으로써 작용하며, 이들 중 일부 세로토닌 작동성 수용체의 작용제 및 길항제가 운동 장애의 치료에 대해 조사되었다.
세로토닌(5-HT) 신경전달 조절자는 개별적으로 LID를 개선하거나 예방하는 것으로 나타났다. 이의 일례는 사리조탄으로서, 5-HT1A 작용제 및 도파민 수용체 길항제이다(GregOlre et al: Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15(6): 445-52). 예비임상 및 임상 연구에서 사리조탄은 LID를 감소시켰지만, 2b 및 3상 연구에서는 플라시보(placebo)와 비교하여 유의적인 사리조탄의 효과를 볼 수 없었다. 사리조탄은 또한 지발성 안면마비의 예비임상 모델에서 효과가 입증되었다(Rosegarten et al: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 30 (2006) 273-279). 도파민 D4 수용체의 선택적 길항제가 또한 비인간 영장류 모델에서 LID를 감소시켰다(P. Huot et al: JPET 342:576-585, 2012).
부스피론 및 5-HT1A 작용제는 일반적으로 파킨슨씨병의 L-DOPA 치료와 관련된 이상 불수의 운동(L-DOPA 유발성 운동 장애, LID)(리뷰예: P. Huot at al: Pharmacol Rev 65:171-222, 2013) 및 정신분열증의 신경이완제 치료와 관련된 지발성 안면마비(TD)를 감소시키는 것으로 입증되었다(예를 들면, Naidu et al: Eur J Pharmacol. 2001, 28; 428(1): 81-6; Creed et al: The Journal of Neuroscience, 2012, 32(28): 9574-9581).
파킨슨씨병에 대한 5-HT1A 작용제 부스피론의 효과가 소규모 개방 연구에서 연구되었다(Ludwig et al: Clin Neuropharmacol. 1986; 9(4): 373-8). 불안으로 고통받는 환자를 치료하는데 보통 사용되는 용량(10-60 mg/일)은 파킨슨씨병 또는 운동 이상증에 대하여 어떤 효과도 없는 것으로 발견되었다. 더 높은 용량(100 mg/일)에서 부스피론은 운동 이상증을 감소시키지만 장애 등급을 상당히 악화시키는 것으로 관찰되었다. 이것으로 고용량의 부스피론은 파킨슨씨병과 관련된 운동 불능(akinesia)을 악화시킬 수 있는 것으로 판명되었다. 다른 연구는 부스피론이 예비 임상 연구에서 L-DOPA 유발성 운동 이상증을 감소시킴을 보여 주었다(Bonifati et. al., 1994, Kleedorfer et. al., 1991). 부스피론은 또한 지발성 안면마비의 임상 테스트에서 효과가 입증되었다(Moss et. al., 1993).
고용량으로 제공된 5-HT1A 작용제는 세로토닌 증후군의 발생 또는 중독의 한 형태인 세로토닌 독성으로 이어질 수 있다. 따라서 세로토닌 증후군의 심각성 때문에, 5-HT1A 작용제의 저노출을 유지하는 것이 중요하다.
세로토닌 증후군은 5-HT1A 및 5-HT2A 수용체의 활성화 증가에 의해 야기된다. 세로토닌 증후군은, 정의에 의하면, 정신적 변화, 자율 신경계 기능부전 및 신경근 통증으로 제시되는 증상 군이다. 환자는 혼란, 동요, 설사, 발한, 오한, 고혈압, 발열, 백혈구 수 증가, 운동 실조, 반사 신경의 현저한 증가, 근육 경련, 떨림, 극심한 경직, 발작 및 심지어 혼수상태를 나타낼 수 있다. 변화의 정도는 경증에서 치명적인 범위에까지 이른다.
동물 모델에서 LD 감소에 대한 5-HT1A 작용제의 효능을 증가시키기 위해 5-HT1A 및 5-HT1B 작용제의 조합이 시험되었다(예를 들어 Munoz et al: Brain. 2008; 131: 3380-94; Munoz et al: Experimental Neurology 219 (2009) 298-307). 조합된 5-HT1A 및 5-HT1B 작용제인 엘토프라진이 또한 LID의 치료를 위해 제안되었을 뿐만 아니라(WO2009/156380), 5-HT1A 작용제와 조합된 2종 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제도 LID에 대한 동물 모델에서 분석되어 치료 지수를 효과적으로 증가시켰다(WO2012/048710).
경구 투여된 부스피론은 모 화합물의 생체이용율을 제한하는 (인간에서 4%) 광범위 일차 통과 대사를 겪는다. 이는 잠재적으로 화합물의 작용 기간을 감소시키고 보다 높거나 다회 투여의 이용을 필요로 할 것이다. 부스피론은 시토크롬 P450 효소를 통해 대사된다. 이는 잠재적으로 보통 복수의 약제를 투여받는 운동 장애 환자와 특히 관련된 약물-약물 상호 작용의 위험성을 증가시킬 것이다.
발명의 요약
본 발명자들은 놀랍게도 부스피론 대사물이 특정 운동 장애와 관련된 이상 불수의 운동을 감소시킬 수 있고 부스피론 대사물의 유익한 효과가 중추 신경전달물질의 활성에 영향을 미치는 약물에 의해 강화될 수 있다는 것을 발견하였다. 부스피론 대사물은 단독으로 또는 중추 신경전달 물질의 활성에 적극적으로 영향을 미치는 다른 약물과 조합되어 정상적인 운동 기능에 중요한 뇌의 신경전달물질의 수준에 효과적으로 영향을 미칠 것이다. 이러한 결론은, 예를 들어 L-DOPA 유발성 운동 이상증 및 지발성 안면마비를 비롯한 운동 장애와 같이 시냅스 도파민 수준의 변경 또는 약화와 관련된 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 일 측면은 부스피론 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는, 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화에 사용하기 위한 약학 조성물 또는 요소들의 키트를 제공하는 것이다.
일 구체예에서, 상기 부스피론 대사물은 6-OH-Busp, Oxa-Busp, 3-OH-Busp, 5-OH-Busp, 5,6-디-OH-Busp, Busp N-옥사이드, 5-OH-1-PP 및 1-PP로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들의 라세미체, S-형태 및/또는 R-형태를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 조성물은 제2 활성 성분을 추가로 포함한다. 본 발명에 따른 부스피론 대사물 및 제2 활성 성분의 조합은 일 구체예에서, 부스피론 대사물 자체의 사용에 비해 상가적 또는 상승적 효과를 제공하고/하거나; 활성 성분의 단독 사용과 비교할 때 각 성분 중 어느 하나 또는 양자의 치료 효과를 증강시킨다.
일 구체예에서, 제2 활성 성분은 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체, 예컨대 트립탄, 선택적 5-HT1B 수용체 작용제, 선택적 5-HT1D 작용제, 선택적 5-HT1E 수용체 작용제 또는 선택적 5-HT1F 수용체 작용제의 2종 이상의 작용제이다.
일 구체예에서, 제2 활성 성분은 글루타메이트 신경전달 조절제, 글루타메이트 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, AMPA 수용체 길항제, 카이나이트 수용체 길항제, AMPAR/카이나이트 수용체 길항제, mGluR 그룹 1 길항제, mGluR4 그룹 2 작용제, mGluR 그룹 3 작용제 및 전시냅스 글루타메이트 방출 억제제이다.
일 구체예에서, 제2 활성 성분은 이온 채널 길항제, 예컨대 T-타입 칼슘 채널 길항제, L-타입 칼슘 채널 길항제, K+ 채널 길항제 및/또는 Na+ 채널 길항제; 또는 KCNQ 채널 조절제이다.
일 구체예에서 부스피론 대사물 및 임의로 제2 활성 성분을 포함하는 본 발명의 조성물은 파킨슨씨병과 같은 관련 운동 장애의 치료를 위해 사용되는 약제와 같은 하나 이상의 추가 활성 성분을 더 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 운동 장애는 변경 또는 약화된 시냅스 도파민 수준과 관련된 운동 장애; 파킨슨씨병; 운동 완서, 운동 불능 및 운동 이상증과 같은 파킨슨씨병 관련 운동 장애; L-DOPA 유발성 운동 이상증(LID); 지발성 안면마비 및 정좌 불능이다.
정의
본 발명의 맥락에서 용어 "작용제"는 (하나 이상의) 수용체(들)에 결합하여 이들을 활성화시킬 수 있는 물질을 지칭한다. 따라서 5-HT1A 수용체 작용제(5-HT1A 작용제)는 5-HT1A 수용체에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다. 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 2 이상의 작용제(5-HT1B/D/F 작용제)는 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체 중 2 또는 3개에 결합하여 이들을 활성화시킬 수 있다. 용어 '5-HT1 작용제', '5-HT1 수용체 작용제', 및 '5-HT1 수용체의 작용제'는 본원에서 호환가능하게 사용된다.
용어 "길항제"는 본 발명의 맥락에서 수용체 작용제의 효과를 억제할 수 있는 물질을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서 "부분 작용제"는 주어진 수용체와 결합하고 이를 활성화할 수 있지만, "전체 작용제"에 비해 수용체에서 부분적인 효능만을 갖는 화합물이다. 부분 작용제는 수용체 점유에 대해 전체 작용체와 경쟁하는 경우와 전체 작용제 단독으로 관찰된 효과 또는 활성화에 비하여 수용체 활성화의 순(net) 감소를 산출하는 경우, 길항제로서 작용할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 "선택적 작용제"는 선택적이고 따라서 주로 한 타입의 수용체에 결합하고 이를 활성화하는 화합물이다. 따라서 선택적 5-HT11 수용체 작용제는 5-HT11 수용체에 대해 선택적이고, 선택적 5-HT1B 수용체 작용제는 5-HT1B 수용체에 대해 선택적이며, 선택적 5-HT1D 수용체 작용제는 5-HT1D 수용체에 대해 선택적이고, 선택적 5-HT1F 수용체 작용제는 5-HT1F 수용체에 대해 선택적이다.
본 발명의 문맥에서 "알로스테릭 조절제"는 표적 단백질, 예를 들어 수용체에서 작용제 또는 역작용제의 효과에 간접적으로 영향 (변조)을 미치는 화합물이다. 알로스테릭 조절제는 오르토스테릭 작용제 결합 부위의 것과 상이한 부위에 결합한다. 보통 이들은 단백질 구조 내에서 형태학적 변화를 유도한다. 또한 알로스테릭 증강제라고 하는 양성 알로스테릭 조절제(PAM)는 작용제 효과의 증폭을 유도한다. 음성 알로스테릭 조절제(NAM)는 오르토스테릭 리간드의 효과를 감소시키지만, 오르토스테릭 리간드의 부재에서 비활성이다.
역작용제는 작용제와 동일한 구성적 활성 수용체에 결합하지만 작용제와 반대되는 약리 반응을 유도하는 제제이다. 중립 길항제는 작용제 또는 역작용제의 부재에서 활성이 없으나 양 활성을 차단할 수 있다.
용어 "도파민", "DA" 및 "4-(2-아미노에틸)벤젠-1,2-디올"은 카테콜아민 신경전달물질 및 호르몬을 지칭한다. 도파민은 아드레날린(에피네프린) 및 노르아드레날린(노르에피네프린)의 전구체이고 다섯 타입의 도파민 수용체 - D1, D2, D3, D4, 및 D5 - 및 그들의 변이체를 활성화한다.
"L-DOPA" 또는 "3,4-디하이드록시페닐알라닌"은 신경전달물질인 도파민, 노르에피네프린(노르아드레날린), 에피네프린(아드레날린)에 대한 전구체이다. L-DOPA는 혈액-뇌 관문을 통과할 수 있고, DOPA 데카복실라제(DDC)로도 알려진 효소 방향족 L-아미노산 데카복실라제(AADC)에 의해 도파민으로 전환된다. L-DOPA는 파킨슨씨병의 치료에 사용된다.
본 맥락에서 용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이것은 환자에게 유해하지 않은 염을 가리킨다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 염기 또는 산 부가염 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 염 및 알킬화 암모늄 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유도체는 생물학적으로 활성 화합물, 또는 화합물의 결정형으로 대사될 수 있는 화합물의 에스테르 및 프로드럭(prodrug), 또는 다른 전구체를 더 포함한다.
본원에 사용된 용어 화합물의 "치료적 유효량"은 특정 질환 또는 장애 및 그의 합병증의 임상적 징후를 치유, 완화, 예방하고, 이에 걸릴 위험을 감소시키거나 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하다"는 병태, 질환 또는 장애에 대항할 목적의 환자의 관리 및 케어를 지칭한다. 용어는 증상 또는 합병증을 완화하거나 경감하고; 병태, 질환 또는 장애의 진행을 지연시키고; 병태, 질환 또는 장애를 치유하거나 제거하고; 및/또는 병태, 질환 또는 장애를 예방할 목적으로 환자가 고통받고 있는 특정 질병에 대한 전 범위의 치료, 예를 들어, 활성 화합물의 투여를 포함하려는 것이며, 여기에서 "예방하다" 또는 "예방"은 병태, 질환 또는 장애의 발달을 저해할 목적으로 환자를 관리 및 케어하는 것이며 증상 또는 합병증의 발병 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 합성 화합물의 투여를 포함한다. 치료되는 환자는 바람직하게 포유동물, 특히 인간이다.
도 1: 부스피론(8-[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온) 및 그의 대사물 6-하이드록시부스피론(6-OH-Busp; 6-하이드록시-8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸-8-아자스피로(4,5)-데칸-7,9-디온).
도 2: 인간의 간 마이크로좀에서 부스피론의 대사 경로. 인간의 간 마이크로좀에서 각 주요 대사 경로에 관여하는 일차 P450 효소가 또한 나열되었다(M. Zhu et al: Drug Metabolism Disposition, 33:500-507, 2005).
도 3: 운동장애 래트에 L-DOPA 주사 후 10 분 내지 190 분에 AUC로서 측정된 AIM에 대한 6-OH-Busp(6-HB)의 효과. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. ****p<0.0001, *p<0.05 vs. 비히클 그룹, 일원(실시예 XII 참조).
도 4: 운동장애 래트에 L-DOPA 주사 후 90 분에 측정된 AIM에 대한 6-OH-Busp(6-HB) 및 페노밤(Fen)의 효과. 데이터는 평균±SEM으로 표시되었다. **p<0.01, *p<0.05 vs. 비히클 그룹, 일원 ANOVA 피셔 LSD 검정, n=8~9(실시예 XIV 참조).
발명의 상세한 설명
본 발명은 운동 장애의 치료를 위한 부스피론 대사물의 용도에 관한 것이다.
고용량 부스피론과 관련된 세로토닌 증후군의 위험 및 장애 등급 악화를 방지하기 위해, 본 발명은 부스피론의 낮은 노출을 유지하면서 임상적 관련 효능을 유지하기 위한 요구를 충족하는 해결책을 제공한다.
운동 장애의 치료를 위한 부스피론 대사물의 제공은 투여량 당 더 높은 노출을 가능하게 하는 동시에 약물-약물 상호 작용의 위험을 줄일 수 있도록 할 것이다.
운동 장애에 대한 부스피론의 효과가 보고되었는데, 그 효과는 그의 대사물과 함께 부스피론 자체에 의해 매개되는 듯 하다. 모 화합물 및 개별 대사물이 주어진 조건에 대해 부스피론의 효과에 기여하는 정도는 알려지지 않았다.
부스피론 및 그 대사물
부스피론(8-[4-(4-피리미딘-2-일피페라진-1-일)부틸]-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온)은 불안 장애의 치료를 위해 승인된 아자피론 화학 계통의 약물이다. 부스피론은 항불안 및 항우울 효과를 매개하는 것으로 생각되는 세로토닌 5-HT1A 수용체 부분 작용제이다. 또한, 이것은 D2, D3 및 D4 수용체에서 시냅스전 도파민 길항제 및 부분 α1 수용체 작용제이다.
부스피론은 생체내에서 예를 들어 6-하이드록시부스피론(6-OH-Busp; 6-하이드록시-8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸-8-아자스피로(4,5)-데칸-7,9-디온; M6)으로 신속하게 대사되며; 그 대사물은 모 화합물보다 다소 덜 강력하긴 하지만 유사한 방식으로 5-HT1A 수용체에 영향을 미친다. 6-OH-Busp도 5-HT1A 수용체에 대해 동일한 정도의 크기로 친화성을 가지는 도파민 D4 수용체의 길항제이다.
불안 및 우울증의 임상전 모델(US 2005/0137206; US 2003/0055063; US 2003/0022899); 및 파라세타몰과 조합되어 통증(US 2002/0193380)에서의 6-OH-Busp(라세미체 또는 정제된 거울상이성질체로서)의 효과가 기재되어 있다. 이들 연구에서 6-OH-Busp는 진정 작용을 일으키지 않는 용량으로 IP 및 SC 투여 후 활성을 보인다.
부스피론의 대사
부스피론은 5% 미만의 생체이용율로 인간에서 광범위한 일차 통과 대사를 겪는다. 방사성표지 부스피론의 투여 후 변경되지 부스피론은 인간 혈장에서 총 방사능 2% 미만을 차지한다(Gammans et al: Am J Med 80, 41-51, 1986). 부스피론의 설치류 및 인간 대사가 시험관내 및 생체내에서 특정화되었다(참조예: Zhu et al: Drug Metabolism Disposition, 33:500-507, 2005). 전반적으로 대사는 인간 및 래트에서 동일하며, 1-피리미디닐피페라진(1-PP), 6-하이드록시부스피론(6-OH-Busp), 5-OH-Busp 및 복수의 이차 대사물을 형성한다(도 2 및 표 1 참조).
대사물 대체명
6-OH-Busp
 M6
6'-OH-Bu
6-하이드록시부스피론
6-하이드록시-8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸-8-아자스피로(4,5)-데칸-7,9-디온
Oxa-Busp M4
Oxa-Bu, Oxa-부스피론
3-OH-Busp M3
3'-OH-Bu, 3'-OH-부스피론
5-OH-Busp M7
5-OH-Bu, 5-OH-부스피론
5,6-디-OH-Busp M5
5,6'-디-OH-Bu, 5,6'-디-OH-부스피론
Busp N-옥사이드 M8
Bu N-옥사이드, 부스피론 N-옥사이드
5-OH-1-PP M1
5-하이드록시-1-(2-피리미디닐)-피페라진
1-PP M2
1-(2-피리미디닐)-피페라진
6-OH-Busp는 CYP3A4(사이토크롬 P450 3A4) - 부스피론의 촉매화 하이드록실화를 통해 형성된 주요 대사물이다. CYP3A4는 부스피론의 대사를 촉매화하여 잠재적으로 약물-약물 상호작용의 위험 증가에 놓이게 할 수 있다. 생체내에서 부스피론과 예를 들어, 이트라코나졸(트리아졸 항진균제), 리팜피신(살균성 항생 약물), 네파조돈(항우울제), 할로페리돌(항정신병제), 카바마제핀(항경련제 및 기분 안정화제) 및 자몽 사이에 상호작용이 관찰되었다.
인간 지원자에 경구 투여 후 부스피론, 라세미 6-OH-Busp 및 6-OH-Busp의 R- 및 S-거울상이성체의 약물동태학적 파라미터가 기재되어 있다(R. C. Dockens et al: Biopharm. Drug Dispos. 28: 393-402 (2007)). 이 연구에서는 S-형태의 형성 (또는 유지)에 대한 선호를 제공하는 거울상이성체 사이에 상호전환이 있는 것을 알 수 있다. 경구 투여시, 부스피론은 6-OH-Busp (두 거울상이성체)로 대사되어 모 화합물을 노출하는데, 총 6-OH-Busp (Cmax: 9.12 ng/mL; AUC 0-INF (ngxh/ml): 52.93) 보다 더 낮다 (Cmax: 1.39 ng/mL; AUC 0-INF (ngxh/ml): 3.93). 이에 비해 라세미 6-OH-Busp의 경구 투여는 6-OH-Busp의 노출이 훨씬 더 높다 (Cmax: 25.63 ng/mL; AUC 0-INF (ngxh/ml): 131.52). 모 부스피론 또는 6-OH-Busp의 투여 후, 6-OH-Busp의 반감기(T½)가 부스피론의 것 보다 더 길지만, 두 거울상이성체 간에 반감기는 유의적인 차이가 없는 것으로 보인다.
6-OH-Busp의 - 시험관내 - 약리학
부스피론 대사물 중 일부가 중심 수용체 (예를 들어, 세로토닌 5-HT1A 및 도파민 D2, D3 및 D4 수용체)에 대한 그의 친화성에 대해 특성화되었다. 6-OH-Busp는 5-HT1A와 및 도파민 D3 및 D4 수용체 모두에 높은 친화력으로 결합하는 가장 강력한 대사물 중 하나이다. 인간 재조합 5-HT1A 수용체에 대한 부스피론 및 그의 대사물의 친화성에 대해서는 US 2005/0137206호에 기재되어 있다. 하기 표 2는 부스피론이 시험관내에서 5-HT1A 수용체에 높은 친화성을 가지고 있고(Ki=15 nM), 6-OH-Busp는 다소 덜 강력하다(Ki=57 nM)는 것을 나타낸다. 부스피론의 다른 대사물은 덜 효능적이다. 여기에 기재된 5-HT1A 수용체에 대한 부스피론 및 8-OH-DPAT의 친화성은 다른 것에 기술된 것과 동일한 정도의 크기를 가진다.
화합물 IC50 (nM) STDEV Ki n
8-OH-DPAT 2.5 0.9 1 8
부스피론 30 18 15 8
6-OH-Busp 114 85 57 7
5-OH-Busp 928 176 464 7
3-OH-Busp 652 402 326 7
1-PP >1000 - - 3
6-OH-Busp은 라세미체이다. 두 거울상이성체는 시험관내에서 인간 재조합 5-HT1A 및 도파민 D2 수용체에 미치는 영향에 대해 시험되었으며, 데이터는 미국 특허 제6,686,361에 제시되어 있다(표 3). 두 거울상이성체는 5-HT1 수용체에 대해 유사한 친화성을 가진다. 연구는 R- 및 S-형태가 생체내에서 라세미화하는 것을 보였다(아래 참조).
부스피론 6-OH-Busp(S-형태) 6-OH-Busp(R-형태)
Ki nM Ki nM Ki nM
5-HT1A 5 24 14
D2 87 1300 2870
인간 재조합 도파민(D2, D3 및 D4) 수용체에 대한 부스피론 주요 대사물의 효과가 버그만(Bergman) 등에 의해 결정되었다(J. Bergman et al: International Journal of Neuropsychopharmacology (2013), 16, 445-458). 도파민 D4에 대한 6-OH-Busp의 친화성은 부스피론의 것과 유사하고, 도파민 D3 및 D2에 대한 친화성보다 훨씬 더 강력하다. D4에 대한 친화성은 5-HT1AR과 동일한 차수이거나 약간 덜하다. 도파민 수용체에 대한 부스피론 및 그 대사물의 효능은 도파민의 포화 농도를 사용하여 결정하였다.
D2 친화성
Ki±SEM
nM		 D3 친화성
Ki±SEM nM		 D4 친화성
Ki±SEM
nM		 D2 효능
IC50±SEM
μM		 D3 효능
IC50±SEM
μM		 D4 효능
IC50±SEM μM
부스피론 484±114 98±16 29.2±11.3 0.67±0.12 0.44±0.18 0.35±0.06
5-OH
부스피론		 4010±792 261±46 107±44.8 2.6±1.3 0.93±0.46 1.4±0.82
6-OH
부스피론		 5390±425 795±84 40.4±17.5 3.1±1.8 4.9±2.8 0.85±0.49
요약하면, 유효 데이터는 6-OH-Busp가 강력하게 세로토닌 5-HT1A 및 도파민 D4 수용체에 결합하고, 6-OH-Busp는 5-HT1 수용체의 작용제이며 도파민 수용체의 길항제임을 나타낸다.6-OH-Busp의 - 생체내 - 약리학
래트에서 6-OH-Busp의 약물동태학 및 생체내 효능이 조사되었다(Wong et al: Drug Metabolism Disposition 35:1387-1392, 2007). 생체이용률은 부스피론(1.4%)의 것에 비해 6-OH-Busp(19%)에 대해 더 높고, 혈장 반감기는 부스피론에 대한 것(0.9 ± 0.4 시간) 보다 6-OH-Busp에 대한 것(1.2 ± 0.2 시간)이 약간 더 길다.
혈장에 정상 수준으로 정맥 주입한 후, 6-OH-부스피론 및 부스피론은 농도-의존 방식으로 세로토닌 5-HT1A 수용체 점유율을 증가시키며, EC50 값은 각각 등봉선에서 1.0 ± 0.3 및 0.38 ± 0.06 μM, 및 해마에서 4.0 ± 0.6 및 1.5 ± 0.3 μM이다. 양 화합물은 해마에서 시냅스후 수용체보다 등봉선에 시냅스전 5-HT1A 수용체를 점유하는데 약 4배 더 강력한 것으로 나타났다.
래트에 부스피론의 경구 투여는 6-OH-부스피론 및 부스피론의 또 다른 주요 대사물인 1-(2-피리미디닐)-피페라진(1-PP)의 노출로 이어지고(농도-시간 프로파일 아래 영역), 모 화합물의 노출보다 12배(6-OH-부스피론) 및 49배(1-PP) 더 높다.
도파민 D3 선호 리간드를 사용한 PET 연구(Kim et al: International Journal of Neuropsychopharmacology, 2014)에서, 경구 부스피론은 치료적 관련 복용량에서 도파민 D3 수용체를 차단하는 것으로 발견되었다. 부스피론의 6-OH-Busp로의 신속한 대사 및 인간 도파민 D3 수용체에 대한 이러한 대사물의 효과에 기초하여, D3 수용체의 생체내 수용체 차단은 6-HO-Busp에 의해 매개되는 것으로 가정하였다. 또한 6-OH-Busp가 이들 수용체의 더 강력한 억제제이기 때문에, 경구 부스피론이 도파민 D4 수용체를 차단할 거라고 가정하였다. 경구 부스피론은 D2 수용체의 차단을 일으키지 않았다.
치료 방법
부스피론 대사물은 단독으로 또는 다른 중추 작용 약물과 조합되어 이전에 운동 장애의 치료를 위해 사용되지 않았다.
본 발명의 일 측면은 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 부스피론 대사물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
부스피론 대사물을 포함하는 조성물은 일 구체예에서 운동 장애의 치료, 예방 또는 완화를 위해 사용된다.
일 구체예에서, 본 발명은 운동 장애 치료용 약제의 제조를 위한 부스피론 대사물을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 개체에 부스피론 대사물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 운동 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 부스피론 대사물을 포함하는 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 제2 활성 성분을 추가로 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
부스피론 대사물을 포함하는 조성물 및 치료되는 운동 장애가 이하에 설명된다.
본 발명에 따른 조성물
본 발명에 따른 조성물은 일 구체예에서 약학 조성물, 약학적으로 허용가능한 조성물 및/또는 약학적으로 안전한 조성물이다. 본 발명에 따른 조성물은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 바람직한 구체예에서, 이 활성 성분은 부스피론 대사물이다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나의 활성 성분을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 두 개의 활성 성분을 포함하며, 그 중 하나는 부스피론 대사물이다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 세 개의 활성 성분을 포함하며, 그 중 하나는 부스피론 대사물이다.
일 구체예에서, 부스피론 대사물은 모 부스피론보다 높은 경구 생체이용률을 갖는다.
일 구체예에서, 부스피론 대사물은 6-OH-Busp, Oxa-Busp, 3-OH-Busp, 5-OH-Busp, 5,6-디-OH-Busp, Busp N-옥사이드, 5-OH-1-PP 및 1-PP로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이들의 라세미체 및 개별 거울상이성체(S- 및/또는 R-형태)를 포함한다.
일 구체예에서, 6-OH-Busp, Oxa-Busp, 3-OH-Busp, 5-OH-Busp, 5,6-디-OH-Busp, Busp N-옥사이드, 5-OH-1-PP 및 1-PP로 이루어진 군으로부터 선택되는 부스피론 대사물을 포함하는, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다.
일 구체예에서, 부스피론 대사물은 6-OH-Busp, 3-OH-Busp, 5,6-디-OH-Busp 또는 Oxa-Busp, 6-OH-Busp, 3-OH-Busp, 5,6-디-OH-Busp 또는 Oxa-Busp의 하나 이상의 라세미체, 6-OH-Busp, 3-OH-Busp, 5,6-디-OH-Busp 또는 Oxa-Busp의 S-형태 및/또는 6-OH-Busp, 3-OH-Busp, 5,6-디-OH-Busp 또는 Oxa-Busp의 R-형태이다.
바람직한 구체예에서, 부스피론 대사물 6-OH-Busp이다.
바람직한 구체예에서, 부스피론 대사물은 6-OH-Busp, 6-OH-Busp의 하나 이상의 라세미체, 6-OH-Busp의 S-형태 및/또는 6-OH-Busp의 R-형태이다.
일 구체예에서, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 6-OH-Busp를 포함하는 조성물이 제공된다.
병용 요법
일 구체예에서, 부스피론 대사물 및 제2 활성 성분을 포함하는, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 부스피론 대사물 및 제2 활성 성분의 조합은 일 구체예에서 부스피론 대사물 자체의 사용에 비해 상가적 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 부스피론 대사물 및 제2 활성 성분의 조합은 일 구체예에서 부스피론 대사물 자체의 사용과 비교하여 상승 효과를 제공한다.
본 발명에 따른 부스피론 대사물 및 제2 활성 성분의 조합은 일 구체예에서 어느 성분을 단독으로 사용한 것과 비교시 각 성분의 어느 하나 또는 모두의 치료 효과를 증강시킨다.
부스피론 대사물 및 제2 활성 성분은 일 구체예에서 약학적 조성물과 같이 동일한 조성물 중에 조합된다.
부스피론 대사물 및 제2 활성 성분은 일 구체예에서 별도의 약학 조성물과 같이 분리된 (또는 상이한) 조성물에 포함된다.
부스피론 대사물 및 제2 활성 성분은 일 구체예에서 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여된다.
부스피론 대사물은 일 구체예에서 제2 활성 성분의 투여 후 투여된다. 다른 구체예에서 부스피론 대사물은 제2 활성 성분의 투여 전에 투여된다. 다른 구체예에서 부스피론 대사물은 제2 활성 성분과 함께 투여된다.
- 조합된 5-HT1 작용제
본 발명에 따른 제2 활성 성분은 일 구체예에서 2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제이다.
일 구체예에서, 부스피론 대사물 및 2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제를 포함하는, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다.
2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제는 5-HT1B, 5-HT1D, 및 5-HT1F 수용체로 이루어진 군에서 선택되는 2 또는 3개의 세로토닌 수용체의 작용제; 예컨대 5-HT1B 수용체 및 5-HT1D 수용체의 조합 작용제, 또는 5-HT1B 수용체 및 5-HT1F 수용체의 조합 작용제, 또는 5-HT1D 수용체 및 5-HT1F 수용체의 조합 작용제, 또는 5-HT1B 수용체, 5-HT1D 수용체 및 5-HT1F 수용체의 조합 작용제이다. 일 구체예에서, 상기 2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제는 또한 5-HT1A 수용체 (전체 또는 부분)의 작용제이다.
일 구체예에서, 2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제는 5-HT1B 수용체 보다 5-HT1D 수용체에 대해 더 높은 친화성 및/또는 수용체 활성 효능을 갖거나, 또는 5-HT1B 및 5-HT1F 수용체 보다 5-HT1D 수용체에 대해 더 높은 친화성 및/또는 수용체 활성 효능을 갖는다.
일 구체예에서, 2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제는 트립탄이다. 본 발명의 문맥에서 "트립탄"은 치료 시에 편두통 및 군발성 두통의 진행을 막는 약물로 사용된 트립타민 기반 약물 계열의 화합물 부분이다. 트립탄은 다수 세로토닌 수용체의 작용제로서, 상이한 5-HT1 수용체 서브타입, 주로 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및/또는 5-HT1F 수용체에 대해 상이한 효능을 갖는다.
2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제는 일 구체예에서 졸미트립탄 ((S)-4-({3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일}메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온), 리자트리판(N,N-디메틸-2-[5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]에탄아민), 수마트립탄(1-[3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드), 나라트리판(N-메틸-2-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]에탄설폰아미드), 알모트립탄(N,N-디메틸-2-[5-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-1H-인돌-3-일]-에탄아민), 프로바트립탄((+)-(R)-3-메틸아미노-6-카복사미도-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸) 및 엘레트립탄((R)-3-[(-1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]-5-(2-페닐설포닐에틸)-1H-인돌), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 트립탄은 졸미트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 알니디탄 및 엘레트립탄, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 부스피론 대사물 및 2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제를 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제는 부스피론 대사물의 투여 전, 또는 투여 전과 도중에 투여된다.
일 구체예에서 다음을 포함하는 약학 제형이 제공된다:
a. 2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제인 약학 활성 성분을 포함하는, 이들 약학 활성 성분의 지속 방출을 제공하기 위한 매트릭스 구성성분, 및
b. 부스피론 대사물인 약학 활성 성분을 포함하는, 이 약학 활성 성분의 즉방출을 제공하기 위한 구성성분.
일 구체예에서, 상기 약학 제제는 고체 투여 형태, 예컨대 정제와 같은 투여 형태이다. 일 구체예에서, 상기 투여 형태는 구성성분 a. 및 b.를 별도의 구획 또는 층; 예컨대 내부 코어 매트릭스 및 외부 코팅; 또는 이중층 정제에 포함한다. 다른 구체예에서, 각각의 상기 구성성분들은 캡슐에 함께 제공되며, 상기 캡슐은 구성성분 a. 및 b.를 별도의 과립 또는 펠렛으로서 포함한다. 일 구체예에서, 지속 방출을 제공하는 매트릭스 구성성분 및 즉방출을 제공하는 구성성분을 포함하는 약학 제형은 2013년 4월 18일에 출원된 WO 2013/156035호에 자세히 설명되어 있다(그 전체가 참고로 원용됨).
- 5-HT1B, 5-HT1D, 5- 5-HT1F에 대한 선택적 작용제
본 발명에 따른 제2 활성 성분은 일 구체예에서 선택적 5-HT1B 수용체 작용제, 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 선택적 5-HT1E 수용체 작용제 및 선택적 5-HT1F 수용체 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적 작용제는 부분적일 수도 있고, 부분 작용제가 아닐 수도 있다.
일 구체예에서, 부스피론 대사물 및 선택적 5-HT1B 수용체 작용제, 선택적 5-HT1D 수용체 작용제, 선택적 5-HT1E 수용체 작용제 및 선택적 5-HT1F 수용체 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 활성 성분을 포함하는, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다.
일 구체예에서, 선택적 5-HT1D 수용체 작용제는 (S)-(-)-1-{2-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]에틸}-N-메틸-이소크로만-6-카복사미드(PNU 109291); (S)-(-)-3,4-디하이드로-1-[2-[4-(4-아미노카보닐)-페닐]-1-피페라지닐]에틸-N-메틸-1H-2-벤조피란-6-카복사미드(PNU 142633); 3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-1,1-디(페닐)프로판-2-올(BRL15572); 3-[[(2R)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸]-N-(3-니트로-2-피리디닐)-1H-인돌-5-아민(CP 135807); 3-[3-(2-디메틸아미노에틸)-1H-인돌-5-일]-N-(4-메톡시벤질)아크릴아미드(GR 46611); 및 N,N-디메틸-5-[(5-메틸-1,1-디옥소도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)메틸]-1H-인돌-3-에탄아민 숙시네이트(L-703,664 숙시네이트), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 선택적 5-HT1B 수용체 작용제는 SB 216641(N-[3-(2-디메틸아미노에톡시)-4-메톡시페닐]-4-[2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]벤즈아미드); CP-94,253(3-(1,2,5,6-테트라하이드로-4-피리딜)-5-프로폭시피롤로[3,2-b]피리딘); 안피르톨린 하이드로클로라이드(6-클로로-2-[피페리디닐-4-티오]피리딘 하이드로클로라이드); CGS 12066B 디말레에이트(7-트리플루오로메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)피롤로[1,2-a]-퀴녹살린 디말레에이트); CP 93129 디하이드로클로라이드(1,4-디하이드로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-5H-피롤[3,2-b]피리딘-5-온 디하이드로클로라이드); CP 94253 하이드로클로라이드(5-프로폭시-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 하이드로클로라이드); GR 46611(3-[3-(2-디메틸아미노에틸)-H-인돌-5-일]-N-(4-메톡시벤질)아크릴아미드); L 694247(2-{5-[3-(4-메틸설포닐아미노)벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-1H-인돌-3-일}에틸아민); 및 SKF 99101H(1'-메틸-5-{[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]카보닐}-2,3,6,7-테트라하이드로스피로-[푸로[2,3-f]인돌-3,4'-피페리딘), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 선택적 5-HT1F 수용체 작용제는 COL-144(라스미디탄), LY573144(2,4,6-트리플루오로-N-[6-[(1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]피리딘-2-일]벤즈아미드)), LY334370(4-플루오로-N-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일]벤즈아미드) 및 LY344864(N-(6-디메틸아미노-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-카바졸-3-일)-4-플루오로벤즈아미드), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 부스피론 대사물 및 2 이상의 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체의 작용제인 제2 활성 성분 및 제3 활성 성분을 포함하는, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다.
- 글루타메이트 신경전달 조절제
본 발명에 따른 제2 활성 성분은 일 구체예에서 글루타메이트 신경전달 조절제이다.
일 구체예에서, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한, 부스피론 대사물 및 글루타메이트 신경전달 조절제를 포함하는 조성물이 제공된다.
글루타메이트는 포유동물의 중추신경계에서 흥분 신호의 중요한 매개체이며, 인식, 기억 및 학습을 비롯한 정상적인 뇌 기능의 대부분의 양상에 관련된다. 글루타메이트는 세포 표면 글루타메이트 수용체에 결합하여 그를 활성화함으로써 신호전달 기능을 발휘한다. 글루타메이트 수용체의 여러 아형이 동정되었다: NMDA 수용체(N-메틸-D-아스파테이트 수용체; NMDAR), AMPA 수용체(α-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체, 퀴스쿠알레이트 수용체, AMPAR), 대사형 글루타메이트 수용체(mGluR) 및 카이나이트 수용체. NMDAR, AMPAR 및 카이네이트 수용체는 이온성 수용체(리간드 관문 이온 채널)인 반면, 대사형 글루타메이트 수용체는 아니다.
뇌 세포외액 내 글루타메이트 농도는 글루타메이트의 세포 흡수에 의해 조절된다. 글루타메이트 흡수는 펌프 역할을 하는 특별 수송 단백질류에 의해 매개된다. 글루타메이트는 신경 교세포 및 신경 종말 모두에 흡수된다. 전자는 정량적인 관점에서 더 중요한 것으로 여겨진다. 성상아교 세포에 의해 흡수된 글루타메이트는 글루타메이트 수용체를 활성화할 수 없기 때문에 비활성인 글루타민으로 변환되고, 신경 교세포로부터 세포 외액으로 방출된다. 신경 종말은 글루타민을 흡수하여 글루타민을 다시 글루타메이트로 변환시킨다. 이 과정은 글루타메이트를 신경 교세포에 의해 비활성화하고 비활성 형태로 다시 뉴론으로 운반될 수 있도록 한다.
글루타메이트 신경전달은 당업자에게 공지된 임의 방식으로 본 발명에 따라 조절될 수 있다. 일 구체예에서 글루타메이트 신경전달 조절제는 글루타메이트 수용체 조절제이다.
일 구체예에서 글루타메이트 신경전달 조절제는 시냅스후 글루타메이트 수용체 길항제와 같은 글루타메이트 수용체 길항제이다.
*일 구체예에서 글루타메이트 신경전달 조절제는 시냅스전 글루타메이트 수용체 작용제와 같은 글루타메이트 수용체 작용제이다.
다른 구체예에서 글루타메이트 신경전달 조절제는 직접 또는 간접적으로 세포외 글루타메이트의 농도에 영향을 주는 제제이다.
일 구체예에서 글루타메이트 신경전달 조절제는 글루타메이트 방출을 억제하는 제제이다.
일 구체예에서 글루타메이트 신경전달 조절제는 글루타메이트의 흡수를 증가시키는 (예를 들어 글루타메이트 수송제를 자극하는) 제제이다.
- a) 글루타메이트 수용체 조절제
일 구체예에서, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한, 부스피론 대사물 및 되는 글루타메이트 수용체 조절제를 포함하는 조성물이 제공된다.
일 구체예에서 상기 글루타메이트 수용체 조절제는 그의 시냅스후 수용체 상의 천연 글루타메이트의 효과를 억제 및/또는 글루타메이트의 시냅스전 방출을 억제한다.
일 구체예에서 상기 글루타메이트 수용체 조절제는 글루타메이트 수용체 길항제 및 음성 알로스테릭 조절제(NAM)를 포함한다. 다른 구체예에서 글루타메이트 수용체 조절제는 글루타메이트 수용체 작용제 및 양성 알로스테릭 조절제(PAM)를 포함한다.
일 구체예에서, 부스피론 대사물, 및 NMDA 수용체 길항제, AMPA 수용체 길항제, 카이나이트 수용체 길항제, AMPAR/카이나이트 수용체 길항제, 그룹 1 mGluR 길항제 및 그룹 2/3 mGluR 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 글루타메이트 수용체 조절제를 포함하는 조성물이 제공된다.
일 구체예에서, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한, 부스피론 대사물 및 글루타메이트 수용체 길항제 및/또는 음성 알로스테릭 조절제를 포함하는 조성물이 제공된다.
NMDA 수용체는 두 GluN1 두 GluN2 서브유닛 (서브유닛은 앞서 NR1 및 NR2로 표시하였다) 사이에 헤테로테트라머를 형성한다. NR1 서브유닛의 8개 변이체와 NR2 서브유닛의 4개의 상이한 아이소폼이 있다. 일 구체예에서 NMDAR 길항제는 NMDA 서브유닛 중 하나 이상에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.
NMDA 수용체 길항제는 일 구체예에서 비선택적 또는 광범위 길항제, 또는 NR2A 서브유닛 선호 또는 선택적 길항제, 또는 NR2B 서브유닛 선호 또는 선택적 길항제이다.
일 구체예에서, NMDA 수용체 길항제는 아만타딘, 메만틴, MK-801(디조실핀), CPP(미다포텔), 펜사이클리딘(PCP), 레마세미드, LY-235,959, 이펜프로딜, 트락소프로딜(CP-101,606), 베손프로딜, ro-256981, Ro-631908, 케타민, S-(+)-케타민, 메톡세타민(3-MEO-2-옥소-PCE), 덱스트로메토르판, 덱스트로판, AP5(APV; (2R)-아미노-5-포스포노발레르산); 릴루졸, 덱사나비놀(HU-211); 코난토킨(Con-G, Con-T, Con-R, Con-L, Con-Pr1, Con-Pr2, Con-Pr3, Con-P, Con-E, Con-R1-A, Con-Br), 휴퍼진 A, 아토목세틴, 케토베미돈, 메타돈, 덱스트로프로폭시펜, 트라마돌, 크라톰 알칼로이드 및 이보가인, 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
AMPAR은 테트라머를 형성하도록 결합하는 GluR1, GluR2, GluR3 및 GluR4로서 지정된 4 종의 서브유닛으로 구성된다. AMPAR의 각 서브유닛은 글루타메이트에 대한 결합 부위를 가지고 있다. 일 구체예에서 AMPAR 길항제는 AMPAR 서브유닛 중 하나 이상에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.
일 구체예에서, AMPA 수용체 길항제는 테잠파넬(LY-293,558; (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산); 탈람파넬(GYKI 537773; LY300164; (8R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디하이드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀); 페람파넬(5'-(2-시아노페닐)-1'-페닐-2,3'-비피리디닐-6'(1'H)-온); GYKI-53,655; GYKI-52,466; NBQX(2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온); CNQX(6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온); DNQX(6,7-디니트로퀴녹살린-2,3-디온); 토피라메이트, 에탄올, L-테아닌 및 키누렌산, 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상이한 방식으로 배열되어 테트라머를 형성할 수 있으며 AMPA 및 NMDA 수용체 서브유닛과 유사한 다섯 가지 유형의 카이네이트 수용체 서브유닛, GluR5, GluR6, GluR7, KA1 및 KA2가 있다. 일 구체예에서, 카이네이트 수용체 길항제는 하나 이상의 카이네이트 수용체 서브유닛에 특이적으로 또는 우선적으로 결합한다.
일 구체예에서, 카이네이트 수용체 길항제는 CNQX(6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온); DNQX(6,7-디니트로퀴녹살린-2,3-디온); 테잠파넬(LY-293,558; (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산); NS102(5-니트로-6,7,8,9-테트라하이드로-1H-벤조[g]인돌-2,3-디온 3-옥심); 토피라메이트, 에탄올 및 키누렌산, 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 화합물은 AMPAR/카이나이트 수용체 길항제이며, 즉, 이들은 두 유형의 수용체를 모두 표적으로 한다 (예를 들어, 토피라메이트).
mGluR은 그룹 1 mGluR (mGluR1, mGluR5), 그룹 2 mGluR (mGluR2, mGluR3) 및 Group 3 mGluR (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8)로 분류될 수 있는 7TM G-단백질 결합 수용체이다. mGluR은 그의 구조, 분포 및 생리에 기초해 특정된다.
그룹 1 mGluR은 시냅스후형인 반면, 그룹 2 및 그룹 3 mGluR은 글루타메이트 또는 다른 신경전달물질의 방출을 주로 조절하는 시냅스전형이다.
본 발명에 따른 글루타메이트 수용체 조절제는 일 구체예에서 mGluR을 조절한다.
본 발명에 따른 글루타메이트 수용체 조절제는 일 구체예에서 시냅스후 mGluR 길항제이다.
본 발명에 따른 글루타메이트 수용체 조절제는 일 구체예에서 시냅스전 mGluR 작용제이다.
본 발명에 따른 글루타메이트 수용체 조절제는 일 구체예에서 그룹 1 mGluR (수용체 길항제 또는 NAM)을 억제한다.
본 발명에 따른 글루타메이트 수용체 조절제는 일 구체예에서 그룹 2 및/또는 그룹 3 mGluR (수용체 작용제 또는 PAM)로부터 글루타메이트의 방출을 조절/억제한다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 글루타메이트 수용체 조절제는 mGluR 길항제, 예컨대 그룹 1 mGluR 길항제이다. 일 구체예에서, 그룹 1 mGluR 길항제는 mGluRI 길항제 또는 mGluR5 길항제이다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 글루타메이트 수용체 조절제는 mGluR 작용제, 예컨대 그룹 2/3 mGluR 작용제이다. 일 구체예에서, 그룹 2/3 mGluR 작용제는 mGluR2 작용제, mGluR3 작용제, mGluR4 작용제, mGluR6 작용제, mGluR7 작용제 및 mGluR8은 작용제 (또는 PAM)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 그룹 1 mGluR 길항제 (mGluR5 길항제)는 마보글루란트(AFQ056), 디프라글루란트, 2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘(MPEP); 3-((2-메틸-4-티아졸릴)에티닐)피리딘(MTEP); 페노밤(1-(3-클로로페닐)-3-(3-메틸-5-옥소-4H-이미다졸-2-일)우레아); 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 그룹 2 mGluR 작용제 (mGluR2/3 작용제)는 LY 379268, DCG-IV, APICA(1-아미노-5-포스포노인단-1-카복실산) 및 EGLU((2S)-α-에틸글루탐산), 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, Group 3 mGluR 작용제 (mGluR4 작용제)는 에글루메가드(LY354740); LY544344; LSP-13081; LSP-12111; LuAF-21934; VU-400195 및 VU-0354770, 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- b) 글루타메이트 방출 억제제
일 구체예에서, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한, 부스피론 대사물 및 피질-선조체 수용체로부터의 글루타메이트의 방출 억제제를 포함하는 조성물이 제공된다
일 구체예에서, 글루타메이트 방출을 억제하는 제제는 릴루졸이다. 일 구체예에서, 글루타메이트 방출을 억제하는 제제는 항간질제이다. 일 구체예에서, 글루타메이트 방출을 억제하는 제제는 토피라메이트이다.
- 이온 채널 억제제
특정의 뉴런 이온 채널 조절제는 신경전달물질의 방출 또는 신경전달물질 수용체의 활성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 생물학적 막을 통해 이온 플럭스를 감소시키거나 억제하여 막 전위를 변경시키는 이온 채널의 길항제는 신경전달물질의 방출, 흡수 또는 수용체 활성에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 제2 활성 성분은 일 구체예에서 이온 채널 억제제 또는 이온 채널 차단제 또는 이온 채널 길항제이다. 이들 용어는 본원에서 상호호환적으로 사용된다.
일 구체예에서, 운동 장애의 치료에 사용하기 위한, 부스피론 대사물 및 이온 채널 억제제를 포함하는 조성물이 제공된다.
일 구체예에서, 이온 채널 억제제는 칼슘 채널 길항제, 칼륨 채널 길항제 또는 나트륨 채널 길항제, 또는 칼륨 채널 및 나트륨 채널 길항제의 조합이다.
일 구체예에서, 이온 채널 억제제는 T-타입 칼슘 채널, L-타입 칼슘 채널, K+ 채널 및 Na+ 채널로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴런 이온 채널에 결합한다.
일 구체예에서, 이온 채널 길항제는 T-타입 칼슘 채널 길항제, L-타입 칼슘 채널 길항제, K+ 채널 길항제 및 Na+ 채널 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이온 채널 길항제는 하나의 특정 이온 채널에 영향을 미칠 수 있거나, 또는 적어도 두 개의 상이한 이온 채널과 같이 복수의 것에 영향을 미칠 수 있다.
일 구체예에서, 이온 채널 길항제는 조니자미드이다. 일 구체예에서, 이온 채널 길항제는 토피라메이트이다.
칼슘 채널 길항제는 칼슘 채널을 통해 칼슘 (Ca2+)의 이동을 방해하는 다수의 약물이다. 칼슘 채널 차단제는 주로 항고혈압 약물로서 사용된다.
일 구체예에서, 이온 채널 억제제는 조니자미드, 에토죽시미드, 미베프라딜, 플루나리진, 트리메타디온, Z944 및 Z123212로 이루어진 군으로부터 선택되는 T-타입 칼슘 채널이다.
일 구체예에서, 칼슘 채널 길항제는 디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제이며, 일 구체예에서, 니모디핀(니모톱), 암로디핀(노바스크), 아라니디핀(사프레스타), 아젤니디핀(칼블록), 바니디핀(히포카), 베니디핀(코니엘), 실니디핀(아텔렉, 시날롱, 시스카드), 클레비디핀(클레비프렉스), 이스라디핀(다이나서크, 프레스칼), 에포니디핀(란델), 펠로디핀(플렌딜), 라시디핀(모텐스, 라시필), 레르카니디핀(자니딥), 마니디핀(칼슬롯, 마디핀), 니카르디핀(카르덴, 카르덴 SR), 니페디핀(프로카디아, 아달랏), 닐바디핀(니바딜), 니모디핀(니모톱), 니솔디핀(베이마이카드, 술라, 시스코르), 니트렌디핀(카르디프, 니트레핀, 베일로텐신), 프라니디핀(아칼라스)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 칼슘 채널 길항제는 비-디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제이며, 일 구체예에서, 베라파밀(칼란, 이소프틴), 갈로파밀 및 펜딜린을 비롯한 페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제; 딜티아젬(카디젬)을 비롯한 벤조티아제핀 칼슘 채널 차단제; 지코노티드; 및 미베프라딜, 베프리딜, 플루나리진, 플루스피릴렌 및 펜딜린 등의 비선택적 칼슘 채널 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
칼륨 채널 차단제는 칼륨 채널을 통한 전도를 방해하는 제제이다.
일 구체예에서 칼륨 채널 길항제는 아미오다론, 도페틸라이드, 소탈롤, 이부틸라이드, 아지밀라이드, 브레틸륨, 클로필륨, E-4031, 니페칼란트, 테디사밀, 세마틸라이드, 달팜프리딘 및 설포닐우레아로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 나트륨 채널 길항제는 레마세미드, 조니자미드 및 토피라메이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 이온 채널 길항제는 카바인과 같은 카바락톤으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 부스피론 대사물 및 KCNQ 채널 조절제를 포함하는 조성물이 제공된다.
Kv7로도 지정된 KCNQ 채널은 서브유닛 Kv7.1-Kv7.5를 코딩하는 유전자가 현재 특정되어 있는 전압 의존성 칼륨 채널 계열이다. 다섯 Kv7 유전자 중 네 개에서 돌연변이가 심장부정맥, 청각장애 및 간질을 포함하는 질병에 기저를 이루는 것으로 나타났다. 모든 KCNQ 채널은 네 개의 서브유닛에 의해 형성된 기능성 채널로 이루어지는 전형적인 위상 설계를 공유하고; 각각은 S1 내지 S6으로 불리는 여섯 개의 막관통 세그먼트를 포함한다. KCQN 채널으 동일한 서브유닛 타입에 의해 형성된 호모머 또는 상이한 서브유닛 타입을 포함하는 헤테로머일 수 있다.
KCNQ 활성화제는 KCNQ 채널에 결합하여, 예컨대 채널의 개방 형태 안정화 및 채널 개방을 위한 일련의 형태적 변화, 채널 개방 시간 증가 및 최장 밀폐 시간 감소가 용이하도록 하는 하나 이상의 효과를 촉발할 수 있다. 이러한 효과의 결과로서, 채널을 통한 이온 수송이 증가된다. 다수의 KCNQ 활성화 화합물이 당업계에 기술되어 있다(예를 들어 Wulff al. Nat Rev Drug Discov. 2009;8(12):982-1001 및 Xiong et al. Trends Pharmacol Sci. 2008;29(2):99-107).
더 바람직한 구체예에서, KCNQ 활성화제는 Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, Kv7.5 서브유닛을 포함하는 KCNQ 채널로부터 선택되는 호모머 KCNQ 채널, 또는 Kv7.2 및 Kv7.3 서브유닛 (Kv7.2/3 채널)을 포함하거나, Kv7.3 및 Kv7.4 서브유닛 (Kv7.3/4 채널)을 포함하거나, 또는 Kv7.3 및 Kv7.5 서브유닛 (Kv7.3/5 채널)을 포함하는 KCNQ 채널 그룹으로부터 선택되는 헤테로머 KCNQ 채널로부터 선택되는 하나 이상의 KCNQ 채널을 활성화한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, KCNQ 채널 활성화제는 레티가빈(N-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐 카밤산)에틸 에스테르); 플루피르틴(에틸-(2-아미노-6-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-일)카바메이트): ICA-27243(N-(6-클로로-피리딘-3-일)-3,4-디플루오로-벤즈아미드); 막시포스트(BMS-204352의 라세미 혼합물((R/S)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온 [(R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온])); BMS-204352의 S 거울상이성체(S)-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온 [(R)-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온]); WO　2006092143호 및 WO　2011026890호 (둘 다 본원에 참조로 원용된다)에 기재된 것과 같은 치환된 피리딘; 아크릴아미드 (S)-1 ((S)-N-[1-(3-모르폴린-4-일-페닐)-에틸]-3-페닐-아크릴아미드); 아크릴아미드 (S)-2; N-페닐안트라닐산 유도체, 예컨대 디클로페낙, 플루페남산, 메클로페남산, NH6, 및 니플룸산; L-364373; 아연 피리티온(비스(1-하이드록시-2(1H)-피리딘셀로네이토-O,S)아연); 및 ICA-105665; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 운동 장애
본 발명은 운동 장애의 치료에 사용하기 위한 부스피론 대사물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 치료라는 용어는 치료, 예방/방지 (위험의 감소) 및 개선을 포함한다.
일 구체예에서, 운동 장애는 변경 또는 약화된 시냅스 도파민 수준과 관련된 장애이다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 운동 장애는 파킨슨씨병, 파킨슨씨병과 연관된 운동 장애, 운동 완서, 운동 불능, 운동 이상증, L-DOPA 유발 운동 이상증, 지발성 안면마비, 운동 실조(ataxia), 정좌 불능(akathisia), 근긴장 이상(dystonia), 수전증(essential tremor), 헌팅턴 병(Huntington's disease), 근간대 경련, 레트 증후군(Rett syndrome), 투렛 증후군(Tourette syndrome), 윌슨 병(Wilson's disease), 무도병(chorea), 마샤도-조세프 병(Machado-Joseph disease), 하지 불안 증후군(restless leg syndrome), 연축성 사경(spasmodic torticollis), 이근 경련(geniospasm) 또는 이것들과 관련된 운동 장애로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 운동 장애는 또한 신경 이완제의 사용, 특발성 질환, 유전적 기능 장애, 감염병 또는 기저핵의 기능 장애로 이어지고/지거나 시냅스 도파민 수준의 변경으로 이어지는 다른 증상에 관련된 것일 수도 있다.
파킨슨씨병은 근 경직, 미진, 자세 이상(postural abnormality), 보행 이상(gait abnormality), 신체의 움직임 둔화(운동 완서), 및 극단적인 경우 신체의 움직임 손상(운동 불능)과 관련된다. PD는 흑질 치밀부(pars compacta)의 도파민 작동성 뉴런의 변성 및 사멸에 의해 유발되고, 도파민 신경전달의 조절 기능장애로 이어진다.
본 발명의 특정 일 구체예에서, 운동 장애는 파킨슨씨병이다. 본 발명의 특정 일 구체예에서, 운동 장애는 파킨슨씨병 또는 관련된 운동 장애인 운동 불능, 운동 이상증 및 운동 완서, 또는 L-DOPA 유발 운동 이상증과 같은 파킨슨씨병 관련 운동 장애이다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 운동 장애는 지발성 안면마비이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 운동 장애는 할로페리돌, 드로페리돌, 피모자이드, 트리플루오페라진, 아미설프라이드, 리스페리돈, 아리피프라졸, 아세나핀, 및 쥬클로펜틱솔과 같은 항정신병제, 플루옥세틴, 파록세틴, 벤라팍신, 및 트라조돈과 같은 항우울제, 도파민 차단제, 예를 들어, 메토클로프라미드(레글란(reglan)) 및 프로클로르페라진(콤파진(compazine))과 같은 구토방지제에 의해 유발되거나 이것들과 관련된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 운동 장애는 오피오이드, 바비투레이트, 코카인, 벤조디아제핀, 알콜, 또는 암페타민의 금단에 의해 유발되거나 이것들과 관련된다.
본 발명의 일 측면은 운동 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면은 운동 장애 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 조성물을 제공하는 것이다.
일 구체예에서, 운동 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 조성물은 이를 필요로 하는 개체에 투여된다.
본원에 언급된 바와 같은 이를 필요로 하는 개체는 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 투여로부터 혜택을 받을 수 있는 개체이다. 이러한 개체는 운동 장애로 고통을 받고 있거나, 운동 장애로 고통을 받을 위험에 있을 수 있다. 개체는 유아, 중년 또는 노년의 모든 남성 또는 여성의 인간일 수 있다. 개체에서 치료 또는 예방되는 운동 장애는 개체의 연령, 개체의 전반적인 건강상태, 개체를 치료하기 위해 사용되는 약물 및 개체에서 운동 장애를 유발할 수 있는 질환 또는 장애를 앓은 병력을 갖고 있는지의 여부와 관련될 수 있다.
본 발명은 운동 장애를 앓을 위험(예를 들어 위험 증가)을 갖는 개체에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 운동 장애의 예방에 사용하기 위한 부스피론 대사물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에서 운동 장애를 앓을 위험을 갖는 상기 개체는 L-DOPA(예: 레보도파)와 같은 도파민 프로드럭으로 치료되거나 치료될 사람이다.
추가의 활성 성분
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은 다른 치료 화합물(약학 활성 성분) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로 이해되는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 함께 조합되거나, 또는 이를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 부스피론 대사물 외에 추가 활성 성분(들)이 투여된다. 다른 구체예에서 부스피론 대사물 및 제2 활성 성분 외에 추가 활성 성분(들)이 투여된다.
본 발명에 따른 추가의 활성 성분은 시냅스 간극에서 도파민 농도를 증가시키는 약제, 도파민, 도파민 프로드럭, L-DOPA(예를 들어, 레보도파), 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 피리베딜, 카베르골린, 아포모르핀, 리슈라이드를 포함하나 이들에 한정되지 않는 도파민 수용체 작용제 또는 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제일 수 있다.
추가의 활성 성분은 또한 PD 증상을 개선하거나 PD의 치료에 사용되는 화합물, 예컨대 L-DOPA(또는 다른 도파민 프로드럭)의 도파민으로의 변환에 대한 말초 억제제, 예를 들어, 카비도파(로도신) 또는 벤세라지드와 같은 DOPA 데카복실라제 억제제, 예를 들어, 톨카폰, 엔타카폰 및 니테카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 억제제, 예를 들어, 셀레길린 및 라사길린과 같은 MAO-B 억제제, 세로토닌 수용체 조절제, 예를 들어, TRK-820((E)-N-[17-사이클로프로필메틸)-4,5α-에폭시-3,14-디하이드록시모르피난-6β-일]-3-(푸란-3-일)-N-메틸프로프-2-엔아미드 모노하이드로클로라이드)과 같은 카파 오피오이드 수용체 작용제로 구성된 군으로부터 선택되나, 이들에만 한정되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 추가의 활성 성분은 L-DOPA와 같은 도파민 프로드럭 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 따라서 바람직한 일 구체예에서, 도파민 프로드럭, 예컨대 L-DOPA(예를 들어, 레보도파)가 본 발명에 따른 부스피론 대사물을 포함하는 조성물과 조합하여 사용된다.
본 발명의 일 구체예에서, 화합물 또는 약학적 조성물은 2 이상의 추가의 활성 성분과 조합된다. 이러한 두 개의 추가의 활성 성분은 데카복실라제 억제제와 조합된 L-DOPA와 같은 도파민 프로드럭이다.
따라서 본 발명의 일 구체예에서, 2 이상의 추가의 활성 성분은 L-DOPA 및 카비도파, 또는 L-DOPA 및 벤세라지드와 같은 도파민 프로드럭을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 이러한 두 개의 추가의 활성 성분은 COMT 억제제와 조합된 L-DOPA와 같은 도파민 프로드럭이며, 여기서 COMT 억제제는 일 구체예에서 톨카폰, 엔타카폰 또는 니테카폰이다.
본 발명에 따른 추가의 활성 성분은 또한 예를 들어, L-DOPA/벤세라지드 및 카비도파/레보도파 (때로는 레보카브라고 함) 제형, 시네메트, 파르코파, 마도파르, 킨슨, 아타메트 또는 L-DOPA/COMT 억제제 제형, 예를 들어 스탈레보(카비도파/레보도파 및 엔테카폰)와 같이 동일한 제형에 포함될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 분리된 L-DOPA 또는 L-DOPA/벤제라지드 제제와의 조합으로 별도로, 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 조성물은 분리된 L-DOPA 또는 L-DOPA/벤제라지드 제제의 처리 전 또는 이와 동시에 투여된다.
일 구체예에서, 본 발명은 개체에서 도파민 프로드럭, 예컨대 L-DOPA 또는 레보도파의 효과를 증가시키고/거나, 개체에서 도파민 프로드럭, 예컨대 L-DOPA 또는 레보도파의 경시 효과 감소를 저하시키기 위한 본원에 정의된 바와 같은 부스피론 대사물을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 여기서 개체는 운동 장애를 갖고 있거나, 가질 위험이 있다.
투약량
본 발명에 따라, 부스피론 대사물은 약학적 유효량 또는 치료적 유효량으로 치료가 필요한 개체에게 투여된다. 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 주어진 질환 또는 운동 장애 및 그것의 합병증의 임상적 징후를 치유하거나, 예방하거나, 이것의 위험을 감소시키거나, 완화하거나, 부분적으로 저지하기 위해 충분한 양이다. 특정 치료 목적을 위해 유효한 양은 운동 장애의 중증도 및 종류뿐만 아니라 대상의 체중 및 일반적인 상태에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 조성물은 1일 1회 내지 수 회, 예컨대 1일 1 내지 2회, 1일 2 내지 3회, 1일 3 내지 4회, 1일 4 내지 5회, 1일 5 내지 6회 투여될 수 있으며, 1일 1 내지 3회의 투여가 바람직하다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 1일 1회 미만, 예를 들어 격일마다 한번씩, 3일 마다 한번씩, 4일 마다 한번씩, 5일 마다 한번씩, 6일 마다 한번씩, 7일 마다 한번씩 또는 2주 마다 한번씩 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 약학 조성물 및 제2 또는 추가 활성 성분의 투여는 치료의 다양한 시점에 개체에 투여될 수 있다. 치료는 한 번의 계속된 기간에 걸쳐 시행되거나, 또는 기간 사이에 본 발명에 따른 화합물, 약학 조성물 및 추가 활성 성분의 투여가 중단되거나, 감소되거나 또는 변경되는 간격으로 시행될 수 있다. 이러한 치료 기간 또는 비-치료 기간은 길이가 다를 수 있으며, 1일 내지 42일, 예컨대 1 내지 2일, 2 내지 3일, 3 내지 4일, 4 내지 5일, 5 내지 6일, 6 내지 7일, 7 내지 14일, 14 내지 21일, 21 내지 28일, 28 내지 35일 또는 35 내지 42일일 수 있다.
일 구체예에서 부스피론 대사물 및/또는 제2 활성 성분은 0.5 mg/일 내지 1000 mg/일, 예컨대 0.5 mg/일 내지 1 mg/일, 예컨대 1 내지 2 mg/일, 예컨대 2 내지 3 mg/일, 예컨대 3 내지 4 mg/일, 예컨대 4 내지 5 mg/일, 예컨대 5 내지 6 mg/일, 예컨대 6 내지 7 mg/일, 예컨대 7 내지 8 mg/일, 예컨대 8 내지 9 mg/일, 예컨대 9 내지 10 mg/일, 예컨대 10 내지 15 mg/일, 예컨대 15 내지 20 mg/일, 예컨대 20 내지 25 mg/일, 예컨대 25 내지 30 mg/일, 예컨대 30 내지 40 mg/일, 예컨대 40 내지 50 mg/일, 예컨대 50 내지 75 mg/일, 예컨대 75 내지 100 mg/일, 예컨대 100 내지 150 mg/일, 예컨대 150 내지 200 mg/일, 예컨대 200 내지 250 mg/일, 예컨대 250 내지 300 mg/일, 예컨대 300 내지 400 mg/일, 예컨대 400 내지 500 mg/일, 예컨대 500 내지 600 mg/일, 예컨대 600 내지 700 mg/일, 예컨대 700 내지 800 mg/일, 예컨대 800 내지 900 mg/일, 예컨대 900 내지 1000 mg/일의 용량으로 투여된다.
본 발명의 일 구체예에서 부스피론 대사물 및/또는 제2 활성 성분의 단일 용량이 투여되며, 0.05 mg/kg 체중 내지 100 mg/ kg 체중, 예컨대 0.05 내지 0.1 mg/ kg 체중, 예컨대 0.1 내지 0.2 mg/ kg 체중, 예컨대 0.2 내지 0.5 mg/ kg 체중, 예컨대 0.5 내지 1 mg/ kg 체중, 예컨대 1 내지 2 mg/ kg 체중, 예컨대 2 내지 3 mg/ kg 체중, 예컨대 3 내지 4 mg/ kg 체중, 예컨대 4 내지 5 mg/ kg 체중, 예컨대 5 내지 10 mg/ kg 체중, 예컨대 10 내지 15 mg/ kg 체중, 예컨대 15 내지 20 mg/ kg 체중, 예컨대 20 내지 30 mg/ kg 체중, 예컨대 30 내지 40 mg/ kg 체중, 예컨대 40 내지 50 mg/ kg 체중, 예컨대 50 내지 75 mg/ kg 체중, 예컨대 75 내지 100 mg/ kg 체중을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 운동 장애 또는 운동 장애의 발생 위험 증가가 존재하는 동안 투여된다.
투여 경로
바람직한 투여 경로는 치료 대상의 일반적인 상태 및 연령, 처리할 상태의 특성, 체내 치료할 조직의 위치 및 활성 성분(들)에 달려 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 투여 경로는 약제의 혈액-뇌 장벽 통과를 허용한다.
전신 치료
본 발명에 따른 전신 치료는 궁극적으로 원하는 작용 부위를 표적화하기 위해 화합물 또는 조성물을 혈류 내로 도입할 수 있다.
전신 치료는 장내 경로와 경구, 직장, 비강, 질, 직장, 폐, 기관지, 구강, 설하, 경피, 국소, 낭내, 복강내, 피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 피내 투여를 포함한 비경구적 경로를 통한 투여를 포함한다. 이러한 투여에 적합한 제형은 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
국소 치료
본 발명에 따른 약제는 국소 치료제로 사용될 수 있으며, 즉 작용 부위(들)로 직접 도입될 수 있다. 따라서, 약제는 피부 또는 점막에 직접 도포될 수 있거나, 또는 약제는 작용 부위, 예를 들어 환부 조직 또는 환부 조직에 직접 이르는 종동맥(해면내, 유리체내, 관절내, 뇌내, 척추강내, 경막외)에 주입될 수 있다.
실시예
실시예 I
후술하는 바와 같은 6-OHDA 래트 모델은 파킨슨씨병 및 LID와 연관된 운동 장애의 치료에 대해 부스피론 대사물을 평가하는데 유용하다.
6-OHDA 래트 모델
6-OHDA(6-하이드록시도파민)는 도파민성 및 노르아드레날린성 뉴런을 선택적으로 없애고 뇌의 도파민 수준 감소를 유도하는 신경 독소이다. 일방적인 6-OHDA-병변 래트에 L-DOPA의 투여는 이상 불수의 운동(AIM)을 유도한다. 이것은 병변 동측인 신체 측에서만 발생하는 축성 운동, 사지 운동 및 경구 운동이다. AIM 래트 모델은 인간에서 운동 이상증(PD 포함)을 억압하는 것으로 입증된 다수의 약물에 반응하기 때문에 유용한 것으로 판명이 되었다.
시험 절차:
동물: 체중 200 내지 250 g의 실험적-나이브(naive) 스프라그-돌리 수컷 래트 90 마리를 행동 실험 최소 1주 전에 실험실에 도착시킨다. 래트를 케이지당 n=2의 그룹으로 사육한다. 동물들이 표준 설치류 음식과 물에 자유롭게 접근하도록 한다. 동물 사육실 및 시험실은 제어된 환경 조건하에서 유지하고 서로 가까이에 둔다. 동물 사육실은 12시간 명암 주기로 되어 있으며 6:00 AM시에 불이 켜지고 70℉/21℃(범위: 68-72℉/20-22℃)에서 20-40%의 습도 범위로 유지한다. 시험실을 68-72℉에서 20-40%의 습도 범위로 유지한다.
상행 흑질 선상체 경로(nigrostriatal pathway)에 6-OHDA의 단독 주사에 의해 DA(도파민)-신경절단 병변을 시행한다. 래트를 펜토바비탈 나트륨 40 mg/kg로 마취시키고(복강내), 입체 공간적 프레임에 배치한다. 6-OHDA를 브레그마(bregma) 및 경막 표면에 관하여 다음 좌표(mm 단위)에서 우측 상행 DA 번들(bundle)로 주사한다: (1) 투쓰바(toothbar) 위치 -2.3, A=-4.4, L=1.2, V=7.8, (7.5 ug 6-OHDA), (2) 투쓰바 위치 +3.4, A=-4.0, L=0.8, V=8.0mm(6 ug 6-OHDA). 신경독소 주사를 1 ul/분의 속도로 수행하고, 그 후 주사 캐뉼라(cannula)를 추가 2-3분 동안 제자리에 둔다. 수술 2주 후에 거의 완전한 (>90%) 병변을 가진 래트를 암페타민-유도 회전 테스트의 수단으로 선택한다. 동물을 플라스틱 퍼스펙스(Perspex) 그릇 (지름 30 cm)에 위치시키고 회전 행동(360°전환)을 2.5 mg/kg d-암페타민 설페이트의 복강내 주사 후 90분 동안 자동화 로토미터(rotometer)로 기록한다. DA 결핍의 측면에서 56번의 전신 회전/분을 나타내는 동물이 연구에 포함된다. 그 다음 동물을 균형을 이루는(well-matched) 두 부분군으로 할당하고 (암페타민 회전에 따라) 매일 치료를 받게 한다.
약물 및 치료 요법
약물 처리:
L-DOPA 메틸 에스테르(Sigma-Aldrich, 독일)를 15 mg/kg의 벤세라지드 HCl(Sigma-Aldrich, 독일)와 조합하여 6 mg/kg의 용량으로 제공한다. 이 용량의 L-DOPA 및 벤세라지드로의 만성 치료를 이상 운동-유사 움직임의 점진적 발달을 유도하기 위해 3주 동안 양호한 병변을 가진 모든 래트에게 제공한다. 그 후, 운동 이상증이 발생하지 않은 래트를 연구에서 제외하고, 다섯 번의 테스트 기간 동안 28점 이상의 누적 AIM 점수를 갖는 래트에 안정한 AIM 점수를 유지하기 위해 일주일에 적어도 두 번의 L-DOPA/벤세라지드 주사의 약물 치료 요법을 계속한다. 선택된 래트를 각각 9-12마리의 동물 군으로 할당하고, 이것은 AIM 중증도에 대해 균형을 이룬다. 그 다음 동물을 하기 설명된 약물 및 약물 조합으로 치료한다.
예방:
예방 연구에서 래트를 부스피론 또는 6-OH 부스피론(0.5-10 mg/kg) 및 경우에 따라 또한 조합 약제(예컨대 졸미트립탄)(0.5 mg/kg-20 mg/kg 복강내)와 조합된 L-DOPA 메틸 에스테르(6 mg/kg 복강내 + 벤세라지드 15 mg/kg)로 3주 치료한다. 이 치료(치료 기간 1) 끝에, 동물에 저용량의 아포모르핀(0.02 mg/kg, 피하)를 투여하고 DA 수용체의 감작 상태를 조사하기 위해 아포모르핀-유도된 AIM에 대하여 테스트한다. 그 다음 동물이 추가 2주(치료 기간 2) 동안 L-DOPA만으로 치료되도록 치료를 계속한다. 동물에 매일 주사하고 실험 기간 1 및 2 동안 L-DOPA 유발성 운동 이상증에 대하여 이틀마다 테스트하고 그 다음 DA, 세로토닌 및 대사산물의 HPLC 분석을 위해 희생시킨다.
부스피론 대사물의 특정 용량의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용할 수 있다:
비히클: (식염수, 복강내 또는 피하, L-DOPA 30분 전, n=6)
부스피론(0.5 mg/kg, 복강내 또는 피하, n=6)
6-OH 부스피론(1 mg/kg 복강내 또는 피하)
6-OH 부스피론(5 mg/kg 복강내 또는 피하)
부스피론 및 6-OH 부스피론은 L-DOPA 30분 전에 주어진다.
L-DOPA 유발성 AIM 및 약물 스크리닝(screening) 테스트
AIM 평가는 각 래트에게 투여된 약학적 치료를 알지 못하는 연구원에 의해 수행된다(실험적으로 맹검). AIM의 중증도를 정량화하기 위해, 래트를 I-DOPA의 주사 후 20-180분에 20분마다 그들의 표준 케이지에서 개별적으로 관찰한다. AIM을 네 하위유형으로 분류한다:
(A) 축성 AIM, 즉, 병변 반대 측으로의 몸통 및 목의 근긴장 이상 또는 무도증성 비틀림. 가벼운 경우에, 병변 반대 측으로의 목의 측방 굴곡 또는 상반신의 비틀림 운동. L-DOPA의 반복된 주사로, 이 움직임은 확연하고 지속적인 근긴장 이상-유사 축 비틀림으로 발달할 수 있다.
(B) 사지 AIM, 즉, 병변 반대쪽 앞다리의 요동치는 움직임(jerky movements) 및/또는 근긴장 이상 운동(dystonic movements). 가벼운 경우, 과운동성, 병변 반대쪽 앞다리의 급격한 보행(stepping) 움직임, 또는 앞다리의 코 주위로의 작은 원형 움직임. 운동 이상증의 중증도가 증가하는 만큼 (이것은 보통 L-DOPA의 반복된 투여와 함께 발생한다), 이상 움직임의 진폭이 증가하고, 혼합된 근긴장 이상 및 과운동성 특징을 띠게 된다. 근긴장 이상 운동은 작용/길항 근육의 지속적인 동시-수축에 의해 유발된다; 그것들은 느리고 체절을 부자연스러운 위치로 만든다. 과운동성 움직임은 속도와 방향이 불규칙적이고 빠르다. 가끔 앞다리는 요동치는 움직임을 나타내지 않지만 계속된 근긴장 이상 자세에 있으며, 이를 또한 발현 시간에 따라 점수를 매긴다.
(C) 구설 AIM, 즉, 구강안면 근육의 떨림, 및 병변 반대 측으로의 혀의 돌출과 함께 갑작스런 빈 저작 운동. 이 형태의 운동 이상증은 안면, 혀, 및 저작 근육에 영향을 미친다. 그것은 갑작스런 빈 저작 운동으로 인식 가능하며, 변동이 심한 정도의 개구, 턱의 측면 전위, 안면 근육의 떨림, 및 병변 반대 측으로의 혀의 돌출을 동반한다. 매우 격한 중증 상태에서, 이 운동 이상증의 하위유형은 눈에 띄는 강도로 상기 모든 근육 군을 대동하고, 병변 반대쪽 앞 다리 피부의 자학적 물어뜯음으로 복잡해질 수도 있다 (피부의 털이 없어진 동그란 반점에 의해 쉽게 인식 가능함).
(D) 이동성 AIM, 즉, 대측 부위 바이어스(bias)로 이동성 증가. 후자의 AIM 하위유형을 래트 AIM 스케일의 원기재에 따라 기록하였는데, 이동성 AIM은 운동 이상증의 특정 척도를 제공하는 것이 아니라 설치류에서 대측성 회전 행동과 일방적 6-OHDA 병변의 상관관계를 제공한다는 것이 나중에 확립되었다.
네 개의 하위유형 각각에 대해 0 내지 4의 중증도 스케일로 점수가 매겨지며, 여기에서 0=부재, 1=절반 미만의 관찰 시간 동안 존재, 2=절반 초과의 관찰 시간 동안 존재, 3=항상 존재하지만 외부 자극에 의해 저해 가능함, 및 4=항상 존재하고 외부 자극에 의해 저해 불가능임. 축성, 사지 및 구설 AIM은 테스트된 모든 물질에 의해 유사한 방식으로 조절되는 것으로 관찰되었다.
래트를 통계적 분석을 위해 테스트 세션 당 이동성(LO), 경구축성(AX), 사지(LI), 및 구설(OL) AIM 점수의 합계를 사용하여 AIM에 대하여 테스트한다. 결과는 화합물이 L-DOPA 유발성 운동 이상증을 크게 감소시키는 것으로 나타났다.
실시예 II
본 연구는 부스피론 및 6-OH Busp; 6-OHDA 래트 모델에서 6-OH-Busp 및 페노밤의 조합, 및 6-OHDA 래트 모델에서 6-OH Busp 및 졸미트립탄의 조합의 평가를 설명한다.
동물: Shanghai SLAC Co. Ltd의 체중 200 내지 250 g인 9주 령 스프라그-돌리 수컷 래트 67 마리(집에서 사육됨, 원래 SLAC Laboratory Animal Co. Ltd의 것)를 행동 실험 최소 1주 전에 실험실에 도착시킨다. 래트를 케이지당 n=2의 그룹으로 사육한다. 동물들이 표준 설치류 음식과 물에 자유롭게 접근하도록 한다. 동물 사육실 및 시험실은 제어된 환경 조건하에서 유지하고 서로 가까이에 둔다. 동물 사육실은 12시간 명암 주기로 되어 있으며 6:00 AM시에 불이 켜지고 70℉/21℃(범위: 68-72℉/20-22℃)에서 20-40%의 습도 범위로 유지한다. 시험실을 68-72℉에서 20-40%의 습도 범위로 유지한다.
6-OHDA 병변 수술: 도파민(DA)-신경절단 병변을 실시예 I에서 설명된 바와 같이 상행 흑질 선상체 경로에 6-OHDA의 일방적 주사에 의해 시행한다. 수술로부터 회복 후, 거의 완전한(>90%) 병변을 가진 래트를 아포모르핀-유도 회전 테스트의 수단에 의해 선택한다. 식염수 중 0.5 mg/kg 아포모르핀-HCl(Sigma)의 복강내 주사는 대측성 회전을 일으켰으며, 이것은 병변측에서 DA 수용체의 신경 제거된 과민증의 결과인 것으로 판단된다. DA 작용제에 반응하는 회전 행동은 병변의 중증도와 밀접한 상관관계가 있다. 회전 반응의 정량을 래트에서 30분 내 회전의 계수로 이루었다. 회전 점수가 6 회전/분 이상인 래트를 다음 테스트를 위해 선택한다. 그 다음 동물들을 균형을 이루는 두 부분군으로 할당하고 (암페타민 회전에 따라) 하기 설명된 바와 같이 매일 치료한다.
약물 및 치료 요법: 벤세라지드 HCl과 조합된 L-DOPA 메틸 에스테르를 실시예 I에서 상세히 설명된 바와 같이 투여한다.
L-DOPA 유발성 AIM 및 약물 스크리닝 테스트
래트를 상기 실시예 I에서 설명된 바와 같이 AIM에 대하여 테스트한다. 부스피론 및 6-OH-Busp, 및 6-OH-Busp 및 페노밤의 조합의 특정 용량의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. L-DOPA 6 mg/kg(테스트 20분 전); 비히클:(10% tween80, 복강내, 테스트 30분 전, n=8)
2. L-DOPA 6 mg/kg(테스트 20분 전); 부스피론(1 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8)
3. L-DOPA 6 mg/kg(테스트 20분 전); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8)
4. L-DOPA 6 mg/kg(테스트 20분 전); 6-OH-Busp(5 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8)
5. L-DOPA 6 mg/kg(테스트 20분 전); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8) + 페노밤(10 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8)
6. L-DOPA 6 mg/kg(테스트 20분 전); 6-OH-Busp(5 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8) + 페노밤(10 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8)
래트를 무작위로 5개의 군으로 할당하고, 이들은 스크리닝전 테스트에서 그들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰진다.
6-OH Busp 및 졸미트립탄의 조합의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
7. L-DOPA 6 mg/kg(테스트 20분 전); 6-OH Busp(1 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8) + 졸미트립탄(10 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8)
8. L-DOPA 6 mg/kg(테스트 20분 전); 6-OH Busp(5 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8) + 졸미트립탄(10 mg/kg, 복강내, 테스트 30분 전, n=8)
약물 스크리닝 테스트의 결과로 6-OH Busp, 6-OH Busp와 페노밤의 조합, 및/또는 6-OH Busp와 졸미트립탄의 조합이 AIM 및 L-DOPA 유발성 운동 이상증을 크게 감소시키는지에 대해 결정할 수 있다.
실시예 III
본 연구는 6-OHDA 래트 모델에서, 동시에 또는 순차적으로 투여된, 6-OH-Busp 및 페노밤 또는 졸미트립탄의 평가를 설명한다.
동물: 체중 390-535 g의 스프라그-돌리 수컷 래트 45 마리(집에서 사육됨, 원래 SLAC Laboratory Animal Co. Ltd의 것)를 n=2/케이지의 군으로 사육한다. 동물들이 표준 설치류 음식과 물에 자유롭게 접근하도록 한다. 투약 절차는 AIM 평가에 관여하지 않은 선임 과학자에 의해 수행되었다. 페노밤을 군 설정에 따라 AIM 평가 전 11분, 2시간, 및 5시간에 피하 주사에 의해 개별적으로 투여한다. 6-OH-Busp를 피하 주사에 의해 AIM 평가 전 11분에 투여한다. L-DOPA(8 mg/kg) 및 벤세라지드(15 mg/kg)의 혼합물을 AIM 평가 10분 전에 투여한다. 래트의 등 양쪽에 피하 주사한다.
AIM 평가를 실시예 I에서 상세히 설명된 바와 같이 수행한다. 각 래트에 대하여, 점수를 각 시점에서 각 AIM 하위유형(Lo, Li, Ax 및 Ol)에 제공한다. 총 AIM을 각 시점에서 Li, Ax 및 Ol의 점수로부터 합산한다. 모든 시점의 총 AIM을 합산함으로써 총 AIM의 총계를 계산한다. 데이터를 평균±SEM으로 표현하였고 일방향 ANOVA에 이어서 사후(post hoc) 뉴만-쿨스 검정 또는 대응이 없는 t 검정(unpaired t test)으로 분석한다. 데이터를 Graph Pad Prism 5에 의해 분석하고 그래프로 나타내었다.
실시예 IV
본 연구는 실시예 I 및 II에 설명된 바와 같은 6-OHDA 래트 모델에서 조니자미드, 리자트립탄 및 6-OH-Busp의 평가를 설명한다.
L-DOPA 유발성 AIM 및 약물 스크리닝 테스트
래트를 상기 실시예 I에 설명된 바와 같이 테스트한다. 6-OH-Busp 및 조니자미드 또는 리자트립탄의 조합의 투여 시간의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. L-DOPA(6 mg/kg, 피하, 테스트 20분 전); 비히클:(10% tween80, 피하, 테스트 25분 전, n=6).
2. L-DOPA(6 mg/kg, 피하, 테스트 20분 전); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 피하, 테스트 25분 전, n=6) + 조니자미드(3 mg/kg, 피하, 테스트 45분 전, n=6).
3. L-DOPA(6 mg/kg, 피하, 테스트 20분 전); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 피하, 테스트 25분 전, n=6) + 조니자미드(3 mg/kg, 피하, 테스트 60분 전, n=6).
4. L-DOPA(6 mg/kg, 피하, 테스트 20분 전); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 피하, 테스트 25분 전, n=6) + 조니자미드(3 mg/kg, 피하, 테스트 25분 전, n=6).
5. L-DOPA(6 mg/kg, 피하, 테스트 20분 전); 6-OH Busp(1 mg/kg, 피하, 테스트 25분 전, n=6) + 리자트립탄(3 mg/kg, 피하, 테스트 45분 전, n=6).
6. L-DOPA(6 mg/kg, 피하, 테스트 20분 전); 6-OH Busp(1 mg/kg, 피하, 테스트 25분 전, n=6) + 리자트립탄(3 mg/kg, 피하, 테스트 60분 전, n=6).
7. L-DOPA(6 mg/kg, 피하, 테스트 20분 전); 6-OH Busp(1 mg/kg, 피하, 테스트 25분 전, n=6) + 리자트립탄(3 mg/kg, 피하, 테스트 25분 전, n=6).
래트를 무작위로 4개의 군으로 할당하며, 이들은 스크리닝전 테스트에서 그들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰진다.
약물 스크리닝 테스트의 결과로 조니자미드 또는 리자트립탄의 조합시 6-OH-Busp가 L-DOPA 유발성 운동 이상증을 크게 감소시키는지에 대해 결정할 수 있다.
실시예 V
본 연구는 실시예 I 및 II에 설명된 바와 같은 6-OHDA 래트 모델에서 토피라메이트 및 6-OH-Busp, 및 졸미트립탄 및 6-OH-Busp의 평가를 설명한다.
L-DOPA 유발성 AIM 및 약물 스크리닝 테스트
래트를 상기 실시예 I에 설명된 바와 같이 AIM에 대하여 테스트한다.
6-OH-Busp 및 토피라메이트의 조합; 또는 6-OH-Busp 및 졸미트립탄의 조합의 투여 시간의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg 벤세라지드, 피하, 테스트 10분 전;
2. 6-OH Busp 1 mg/kg, 피하; L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg 벤세라지드, 피하; 모든 화합물 테스트 10분 전.
3. 6-OH Busp 1 mg/kg, 피하 + 토피라메이트 10 mg/kg, 피하; L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg 벤세라지드, 피하; 모든 화합물 테스트 10분 전.
4. 토피라메이트 3 mg/kg, 피하, 테스트 2시간 전 + 6-OH Busp 1 mg/kg, 피하, 테스트 10분 전; L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg 벤세라지드, 피하; 테스트 10분 전.
5. 6-OH Busp 1 mg/kg, 피하 + 졸미트립탄 10 mg/kg, 피하; L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg 벤세라지드, 피하; 모든 화합물 테스트 10분 전.
6. 졸미트립탄 3 mg/kg, 피하, 테스트 2시간 전 + 6-OH Busp 1 mg/kg, 피하,테스트 10분 전; L-DOPA 6 mg/kg + 15 mg/kg 벤세라지드, 피하; 테스트 10분 전.
래트를 무작위로 4개의 군으로 할당하며, 이들은 스크리닝전 테스트에서 그들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰진다.
약물 스크리닝 테스트 1.-4.의 결과로 6-OH Busp와 조합시 토피라메이트가 L-DOPA 유발성 운동 이상증을 크게 감소시키는지, 그리고 6-OH Busp 전에 투여된 토피라메이트가 AIM을 추가로 감소시키는지에 대해 결정할 수 있다.
약물 스크리닝 테스트 1, 2, 5 및 6의 결과로 6-OH Busp와 조합시 졸미트립탄이 L-DOPA 유발성 운동 이상증을 크게 감소시키는지, 그리고 6-OH Busp 전에 투여된 졸미트립탄이 AIM을 추가로 감소시키는지에 대해 결정할 수 있다.
실시예 VI
본 발명의 약물의 투여 후 시간의 함수로서 혈장의 농도는 약물동력학적 연구에 의해 결정될 수 있다.
수컷 스프라그-돌리 래트(200-300 g)를, 도착 후 5일 동안 적응한 다음, 약물동력학적 연구에 사용한다.
i) 6-OH-Busp(0.04 mg/mL) 및 페노밤(2.0 mg/mL)을 수성 10% 하이드록실-프로필 베타 사이클로덱스트린, pH 6으로 구성된 별개의 제형에서 용해시킨다. 페노밤(10 mg/kg)을 래트에 0분 시점에 피하 투여하고 나중에 6-OH-Busp(0.2 mg/kg)을 30분 시점에 피하 투여한다.
ii) ii) 6-OH Busp(0.04 mg/mL) 및 졸미트립탄(2.0 mg/mL)을 수성 10% 하이드록실-프로필 베타 사이클로덱스트린, pH 6으로 구성된 별개의 제형에서 용해시킨다. 졸미트립탄(10 mg/kg)을 래트에 0분 시점에 피하 투여하고 나중에 6-OH-Busp(0.2 mg/kg)을 30분 시점에 피하 투여한다.
6-OH-Busp 및 페노밤, 또는 6-OH-Busp 및 졸미트립탄의 혈장 농도-시간 프로파일을 래트의 경동맥에 수술에 의해 이식된 카테터(catheter)로부터 단계적으로 뽑은 혈액 샘플에서 결정한다. 페노밤 또는 졸미트립탄의 투여 후, 9개의 단계적 혈액 샘플(~200 μL)을 10, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 360분 시점에 각 래트로부터 채취한다.
혈액 샘플을 EDTA-코팅된 튜브에 수집하고 4℃에서 10분 동안 원심분리한 후, 혈장을 새로운 바이알(vial)로 옮겨 -80℃에 저장한다.
6-OH-Busp 및 페노밤 또는 졸미트립탄의 정량을 액체 크로마토그래피, 이중 질량 분석기(LC-MS/MS)로 수행한다. 표준 곡선은 정량에 사용된 LC-MS/MS 방법에 대한 8개의 보정 표준 (각각 6-OH-Busp에 대하여 1-500 ng/ml 및 페노밤 또는 졸미트립탄에 대하여 1-3000 ng/ml)으로 구성된다.
실시예 VII
본 연구는 파킨슨씨병 증상의 효과에 대한 스텝핑 테스트에서 6-OH-Busp 및 페노밤 또는 졸미트립탄의 조합의 평가를 설명한다.
스텝핑 테스트(Schallert et al., 1992)를 거의 변형시키지 않고 [Kirik et al., 2001]에 의해 설명된 바와 같이 수행한다. 요약하면, 실험자가 한 손으로는 래트의 뒷다리를 붙잡고 다른 손으로는 관찰하지 않는 앞다리를 붙잡는 한편, 구속되지 않은 앞발은 테이블에 닿게 한다. 적응 스텝의 수를 계산하는 한편, 래트의 양 앞다리를 전진 및 후진 방향으로, 테이블 표면을 따라 옆으로 이동시키고 (5초에 90 cm), 두 방향의 스텝 평균을 검토한다. 스텝핑 테스트에서 동물의 능력을 각각 L-DOPA, 6-OH-Busp 및 페노밤 또는 졸미트립탄 + 또는 L-DOPA 단독 투여 후, L-DOPA, 6-OH-Busp 및 페노밤- 또는 졸미트립탄-처리된 그룹 및 나이브 래트의 그룹에서 치료 단계 1 (훈련 세션 및 안정한 능력의 도달 후) 동안 평가한다. 테스트 날에 (치료 기간 1의 제 5일) L-DOPA, 6-OH-Busp 및 페노밤- 또는 졸미트립탄-처리 래트 및 나이브 래트를 베이스라인 조건에서 두 번 및 약물의 투여 60분 후 두 번 이상 테스트한다. 값은 약물 유무의 두 세션의 평균으로서 보고된다. 본 연구는 6-OH-Busp(1 mg/kg 피하)가 페노밤(10 mg/kg s.s., L-DOPA 유발성 운동 이상증을 크게 감소) 또는 졸미트립탄(10 mg/kg 복강내, L-DOPA 유발성 운동 이상증을 크게 감소)과 조합시 운동 기능을 개선하는 L-DOPA의 능력을 손상시키지 않는지에 대해 결정할 수 있다.
실시예 VIII
본 연구는 지발성 안면마비 효과에 대한 VCM 테스트에서 6-OH-Busp 및 페노밤 또는 졸미트립탄의 조합의 평가에 대해 설명한다.
TD 안면마비에 대한 만성의 무의식적 저작 운동 모델(VCM 모델)이 Meaghan C. Creed 등에 의해 기재된 절차(The Journal of Neuroscience, 2012; 32(28): 9574 -9581)에 따라 설정된다.
요약하면; 110 마리의 수컷 SD 래트(200~220 g)를 할로페리돌(데카노에이트; 21 ㎎/㎏ i.m.)로 전 연구를 통해 3주 마다 한 번씩 처리하여 VCM을 유도하고 유지한다. 12주 후, 할로페리돌로 유도된 VCM을 평가한다. 각 VCM 평가를 위해, 래트를 조용한 상자에 넣고 10분 동안 적응시킨다. 각 래트에 대한 VCM을 5분 동안 기록한다. 평가를 3주 연속 각 주 (주 1회)에 수행한다. VCM은 혀 돌출을 수반하거나 수반하지 않는 특정 대상을 향하지 않는 수직면으로의 턱 운동으로 정의된다. 불연속 턱 떨림 차례는 하나의 VCM으로 계산된다. 털 손질을 시작하면 계산을 중단하고 털 손질이 끝나면 다시 시작한다. 5분 동안 VCM의 수를 각 래트에 대해 기록한다. 데이터를 GraphPad Prism 6에 의해 분석하고 그래프로 나타내었다. 세 연속 테스트 중 5분 당 VCM의 수가 ≥18인 래트가 화합물 시험에 사용된다.
화합물 테스트에서 투여 절차는 AIM 평가에 연루되지 않은 지정된 과학자에 의해 수행된다. 할로페리돌(1 ㎎/㎏)을 VCM 평가하기 30분 전에 투여한다. 약물은 그룹 설정에 따라 개별적으로 피하 주사에 의해 개별적으로 할로페리돌 투여 0.5분 후에 투여한다. 피하 주사는 래트의 등 양 쪽에서 수행한다. VCM 평가는 실험적으로 약물 처리 조건에 맹검인 잘 훈련된 관찰자에 의해 조용한 방에서 수행된다.
6-OH-Busp, 및 6-OH-Busp 및 페노밤의 조합(모든 화합물은 피하로 주어진다)의 특정 용량의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. 할로페리돌(1 mg/kg); 비히클:(10% tween80, n=8)
2. 할로페리돌(1 mg/kg); 페노밤(10 mg/kg, n=8)
3. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, n=8)
4. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(5 mg/kg, n=8)
5. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, n=8) + 페노밤(10 mg/kg, n=8)
6. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(5 mg/kg, n=8) + 페노밤(10 mg/kg, n=8)
6-OH-Busp, 및 6-OH-Busp 및 졸미트립탄의 조합의 특정 용량의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. 할로페리돌(1 mg/kg); 비히클:(10% tween80, 복강내, n=8)
2. 할로페리돌(1 mg/kg); 졸미트립탄(10 mg/kg, 복강내, n=8)
3. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, n=8)
4. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(5 mg/kg, 복강내, n=8)
5. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, n=8) + 졸미트립탄(10 mg/kg, 복강내, n=8)
6. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(5 mg/kg, 복강내, n=8) + 졸미트립탄(10 mg/kg, 복강내, n=8)
래트를 무작위로 5개의 군으로 할당하고, 이들은 스크리닝전 테스트에서 그들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰진다.
본 연구는 페노밤 또는 졸미트립탄과 조합된 6-OH-Busp가 래트 VCM 모델에서 할로페리돌로 유발된 지발성 안면마비를 감소시키는지를 결정할 수 있다.
실시예 IX
본 연구는 지발성 안면마비 효과에 대한 VCM 테스트에서 6-OH-Busp 및 토피라메이트 또는 리자트립탄의 조합의 평가에 대해 설명한다.
TD 안면마비에 대한 VCM 모델은 실시예 VIII에 기술되었다.
6-OH-Busp, 및 6-OH-Busp 및 토피라메이트의 조합의 특정 용량의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. 할로페리돌(1 mg/kg); 비히클:(10% tween80, 복강내, n=8)
2. 할로페리돌(1 mg/kg); 토피라메이트(10 mg/kg, 복강내, n=8)
3. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, n=8)
4. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(5 mg/kg, 복강내, n=8)
5. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, n=8) + 토피라메이트(3 mg/kg, 복강내, n=8)
6. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, n=8) + 토피라메이트(10 mg/kg, 복강내, n=8)
6-OH-Busp, 및 6-OH-Busp 및 리자트립탄의 조합의 특정 용량의 효과를 결정하기 위해 다음 군 설정을 사용한다:
1. 할로페리돌(1 mg/kg); 비히클:(10% tween80, 복강내, n=8)
2. 할로페리돌(1 mg/kg); 리자트립탄(3 mg/kg, 피하, n=8)
3. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, n=8)
4. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(5 mg/kg, 복강내, n=8)
5. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, n=8) + 리자트립탄(3 mg/kg, 피하, n=8)
6. 할로페리돌(1 mg/kg); 6-OH-Busp(1 mg/kg, 복강내, n=8) + 리자트립탄(3 mg/kg, 피하, n=8)
래트를 무작위로 4개의 군으로 할당하고, 이들은 스크리닝전 테스트에서 그들의 총 AIM 점수로 균형이 맞춰진다.
본 연구는 토피라메이트 또는 리자트립탄과 조합된 6-OH-Busp가 래트 VCM 모델에서 할로페리돌로 유발된 지발성 안면마비를 감소시키는지에 대해 결정할 수 있다.
실시예 X
본 연구는 지발성 안면마비 효과에 대한 레서핀 테스트에서 6-OH-Busp 및 페노밤 또는 졸미트립탄의 조합의 평가에 대해 설명한다.
마우스에서 6-OH-Busp와 조합으로 제공되는 페노밤 또는 졸미트립탄을 레서핀-유발 지발성 안면마비에 대한 활성에 대하여 평가한다. 1 mg/kg의 레서핀을 지발성 안면마비를 유발하기 위해 제 1일 및 제 3일에 피하로 주사한다. 2차 레서핀 주사 24시간 후에 페노밤과 6-OH-Busp의 조합을 피하로 (복강내) 제공하거나, 2차 레서핀 주사 24시간 후에 졸미트립탄과 6-OH-Busp의 조합을 복강내로 (i.p.) 제공한다. 제 4일에 테스트 화합물의 2차 주사 1시간 후 10분 동안 VCM (무의식적 저작 활동)을 측정한다. 20% Tween 20/0.9% NaCl에 용해/현탁된 6-OH-Busp 및 페노밤 또는 졸미트립탄을 10 mL/kg의 투여 부피으로 복강내로 투여한다. 모든 테스트 물질은 사용 전에 새로이 제조한다.
36 ± 2 g 중량의 수컷 ICR 마우스를 5마리의 마우스에 대하여 29 × 18 × 13 cm의 공간 할당된 동물 케이지에서 사육한다. 모든 마우스는 사용 전에 적어도 3일 동안 12시간 명/암 주기를 갖고, 제어된 온도(20℃-24℃), 습도(50-80%) 하에 위생적인 환경에서 유지된다. 표준 실험실 음식 및 수돗물에 자유로운 접근을 허용한다. 동물의 사육, 실험 및 폐기를 포함하는, 이 작업의 모든 양태를 일반적으로 실험동물의 관리와 사용에 관한 지침서인 (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) (National Academy Press, Washington, D. C, 1996)에 따라 수행한다.
36 ± 2 g 중량(도착시)의 10 마리의 수컷 ICR 마우스 그룹을 사용한다. 모든 동물은 지발성 안면마비를 유발하기 위해 제 1일에 레서핀의 1차 투여(1 mg/kg 피하) 후, 제 3일에 48시간으로 구분되는 레서핀의 2차 투여를 시도한다. 제 4일에 레서핀의 2차 시도 24시간 후 비히클 및 테스트 물질을 복강내로 주사한다. 2차 물질의 투여 1시간 후, 무의식적 저작 활동에 대한 행동 관찰을 수행한다.
행동 평가를 위해, 동물을 플렉시글라스 케이지(13 cm × 23 cm × 13 cm)에 개별적으로 배치한다. 관찰자가 동물을 멀리서 쳐다볼 때, 구강 움직임을 관찰할 수 있도록 케이지의 바닥 아래에 거울을 배치한다. 5분의 둔감화 기간 후, 무의식적 저작 활동(VCM)의 발생을 추가의 10분 기간 동안 계산한다. VCM은 물리적인 물질을 향하지 않는 수직면으로의 한 번의 입 열기로서 정의된다. VCM이 털 손질 기간 중에 발생하는 경우, 그것들은 계산에 넣지 않는다.
VCM 각 그룹의 총 수를 기록하고 각 그룹에 대한 평균±SEM을 결정한다. 일원성 ANOVA 후 듀넷 검정(Dunnett's test)을 비히클 대조군과 치료 그룹 간 비교에 적용한다. 차이는 P<0.05(*)에서 유의한 것으로 간주한다.
본 연구는 6-OH-Busp가 페노밤 또는 졸미트립탄과 조합된 경우 마우스에서 레서핀 유발된 지발성 안면마비를 감소시키는지에 대해 결정할 수 있다.
실시예 XI(모델 생성)
후술하는 바와 같은 6-OHDA 래트 모델은 파킨슨씨병 및 LID와 연관된 운동 장애의 치료에 대해 부스피론 대사물을 평가하는데 유용하다.
6-OHDA 래트 모델
6-OHDA(6-하이드록시도파민)는 도파민성 및 노르아드레날린성 뉴런을 선택적으로 없애고 뇌의 도파민 수준 감소를 유도하는 신경 독소이다. 일방적인 6-OHDA-병변 래트에 L-DOPA의 투여는 이상 불수의 운동(AIM)을 유도한다. 이것은 병변 동측인 신체 측에서만 발생하는 축성 운동, 사지 운동 및 경구 운동이다. AIM 래트 모델은 인간에서 운동 이상증(PD 포함)을 억압하는 것으로 입증된 다수의 약물에 반응하기 때문에 유용한 것으로 판명이 되었다.
시험 절차:
동물: 체중 200 내지 250 g의 실험적-나이브(naive) 9주 령 스프라그-돌리 수컷 래트 80 마리를 행동 실험 최소 1주 전에 실험실에 도착시킨다. 래트를 케이지당 n=2의 그룹으로 사육한다. 동물들이 표준 설치류 음식과 물에 자유롭게 접근하도록 한다. 동물 사육실 및 시험실은 제어된 환경 조건하에서 유지하고 서로 가까이에 둔다. 동물 사육실은 12시간 명암 주기로 되어 있으며 6:00 AM시에 불이 켜지고 70℉/21℃(범위: 68-72℉/20-22℃)에서 20-40%의 습도 범위로 유지한다. 시험실을 68-72℉에서 20-40%의 습도 범위로 유지한다. 상행 흑질 선상체 경로(nigrostriatal pathway)에 6-OHDA의 단독 주사에 의해 DA(도파민)-신경절단 병변을 시행한다. 래트를 펜토바비탈 나트륨 40 mg/kg로 마취시키고(복강내), 입체 공간적 프레임에 배치한다. 6-OHDA를 브레그마(bregma) 및 경막 표면에 관하여 다음 좌표에서 우측 상행 DA 번들(bundle)로 주사한다: A (전후방), L (측면), V (배복위): A -1.8, L -2.0, V -8.6, 투쓰바 0.0.
신경독소 주사를 1 ul/분의 속도로 수행하고, 그 후 주사 캐뉼라를 추가 2-3분 동안 제자리에 둔다. 수술 2주 후에 0.5 mg/kg의 아포모르핀 설페이트를 피하 주사한 다음 대측성 전신 회전을 30분 간 기록한다. 동물을 플라스틱 퍼스펙스 그릇(지름 30 cm)에 위치시키고 회전 행동(360°전환)을 0.5 mg/kg의 아포모르핀 설페이트의 피하 주사 후 90분 동안 자동화 로토미터로 기록한다. 아포모르핀(0.5 mg/kg, 피하 주사)은 일방적인 6-OHDA 병변 래트에서 반대측 회전을 유도한다. 흑질 선조체 경로의> 90% DA 병변을 나타내는 ≥180/30분의 회전을 가지는 73 마리의 래트를 만성 L-DOPA 처리용 PD 모델 래트로 선택한다.
약물 및 치료 요법
약물 치료:
아포모르핀-유도 회전 테스트 후 1일로부터 시작하여, 6-OHDA-병변 래트를 L-DOPA(Sigma-Aldrich, 독일)(8 mg/kg + 벤세라지드 15 mg/kg, 피하)로 매일 21일 동안 처리한다. 래트를 깔개 재료없이 투명 플라스틱 케이지에 개별적으로 배치하고, L-DOPA를 주입한 다음 이상 운동증의 전체 시간 과정동안(120분) 20분 마다 기록한다. AIM을 보행, 앞다리, 축성 및 구설 행동과 같은 국소적 형태 분포에 따라 네 하위유형으로 분류한다. 각 AIM 하위유형의 중증도는 0 내지 4의 점수를 사용하여 평가한다(1: 가끔, 즉 50% 미만의 시간으로 존재; 2: 빈번, 즉 50% 초과의 시간으로 존재; 3: 연속적이지만 강한 감각 자극에 의해 중단; 4: 연속적이며 강한 감각 자극에 의해 중단되지 않음). 이 연구에서는, AIM이 ≥28인 래트를 고도의 운동 이상증을 갖는 것으로 하고, AIM이 <28인 래트를 운동 이상증을 갖지 않거나 적게 갖는 것으로 간주한다.
21일 동안 PD 래트에 만성적인 L-DOPA 처치 후, 42 마리의 LID 모델 래트(348 g 내지 501 g, 15주 령)가 총 AIM 점수(Lo+Li+AX+Ol) ≥28 점의 기준으로 성공적으로 생성된다.
L-DOPA 유발성 AIM 및 약물 스크리닝 테스트
AIM 평가는 각 래트에게 투여된 약학적 치료를 알지 못하는 연구원에 의해 수행된다(실험적으로 맹검). AIM의 중증도를 정량화하기 위해, 래트를 I-DOPA의 주사 후 20-180분에 20분마다 그것들의 표준 케이지에서 개별적으로 관찰한다. AIM을 네 하위유형으로 분류한다:
(A) 축성 AIM, 즉, 병변 반대 측으로의 몸통 및 목의 근긴장 이상 또는 무도증성 비틀림. 가벼운 경우에, 병변 반대 측으로의 목의 측방 굴곡 또는 상반신의 비틀림 운동. L-DOPA의 반복된 주사로, 이 움직임은 확연하고 지속적인 근긴장 이상-유사 축 비틀림으로 발달할 수 있다.
(B) 사지 AIM, 즉, 병변 반대쪽 앞다리의 요동치는 움직임(jerky movements) 및/또는 근긴장 이상 운동(dystonic movements). 가벼운 경우, 과운동성, 병변 반대쪽 앞다리의 급격한 보행(stepping) 움직임, 또는 앞다리의 코 주위로의 작은 원형 움직임. 운동 이상증의 중증도가 증가하는 만큼(이것은 보통 L-DOPA의 반복된 투여와 함께 발생한다), 이상 움직임의 진폭이 증가하고, 혼합된 근긴장 이상 및 과운동성 특징을 띠게 된다. 근긴장 이상 운동은 작용/길항 근육의 지속적인 동시-수축에 의해 유발된다; 그것들은 느리고 체절을 부자연스러운 위치로 만든다. 과운동성 움직임은 속도와 방향이 불규칙적이고 빠르다. 가끔 앞다리는 요동치는 움직임을 나타내지 않지만 계속된 근긴장 이상 자세에 있으며, 이를 또한 발현 시간에 따라 점수를 매긴다.
(C) 구설 AIM, 즉, 구강안면 근육의 떨림, 및 병변 반대 측으로의 혀의 돌출과 함께 갑작스런 빈 저작 운동. 이 형태의 운동 이상증은 안면, 혀, 및 저작 근육에 영향을 미친다. 그것은 갑작스런 빈 저작 운동으로 인식 가능하며, 변동이 심한 정도의 개구, 턱의 측면 전위, 안면 근육의 떨림, 및 병변 반대 측으로의 혀의 돌출을 동반한다. 매우 격한 중증 상태에서, 이 운동 이상증의 하위유형은 눈에 띄는 강도로 상기 모든 근육 군을 대동하고, 병변 반대쪽 앞 다리 피부의 자학적 물어뜯음으로 복잡해질 수도 있다(피부의 털이 없어진 동그란 반점에 의해 쉽게 인식 가능함).
(D) 이동성 AIM, 즉, 대측 부위 바이어스(bias)로 이동성 증가. 후자의 AIM 하위유형을 래트 AIM 스케일의 원기재에 따라 기록하였는데, 이동성 AIM은 운동 이상증의 특정 척도를 제공하는 것이 아니라 설치류에서 대측성 회전 행동과 일방적 6-OHDA 병변의 상관관계를 제공한다는 것이 나중에 확립되었다.
네 하위유형 각각에 대해 0 내지 4의 중증도 스케일로 점수가 매겨지며, 여기에서 0=부재, 1=절반 미만의 관찰 시간 동안 존재, 2=절반 초과의 관찰 시간 동안 존재, 3=항상 존재하지만 외부 자극에 의해 저해가능함, 및 4=항상 존재하고 외부 자극에 의해 저해 불가능함임. 축성, 사지 및 구설 AIM은 테스트된 모든 물질에 의해 유사한 방식으로 조절되는 것으로 관찰되었다.
래트를 통계적 분석을 위해 테스트 세션 당 이동성(LO), 경구축성(AX), 사지(LI), 및 구설(OL) AIM 점수의 합계를 사용하여 AIM에 대하여 테스트한다. 결과는 화합물이 L-DOPA 유발성 운동 이상증을 크게 감소시키는 것으로 나타났다.
실시예 XII
본 연구는 6-OHDA 래트 모델에서 부스피론 및 6-OH Busp의 효과를 평가한다(도 3).
화합물 테스트 하루 전에 42 마리의 수컷 LID 모델 래트(362 g 내지 510 g, 16주 령)에게서 AIM 기준선을 테스트한다. 부스피론(1 ㎎/㎏), 세 투여량(0.3, 1 및 3 ㎎/㎏)의 6-HB를 각각 AIM 평가 11분 전에 투여한다. L-DOPA(8 ㎎/㎏) 및 벤세라지드(15 ㎎/㎏)의 혼합물을 AIM 평가 10분 전에 투여한다. 투약 절차는 AIM 평가에 관여하지 않은 선임 과학자에 의해 수행된다. 시험 화합물 또는 비히클을 AIM 평가 11분 전에 피하 주사로 투여한다. L-DOPA(8 mg/kg)/벤세라지드(15 mg/kg) 혼합물을 AIM 평가 10분 전에 피하 주사로 투여한다. 래트의 등 양쪽에 피하 주사한다.
AIM 평가는 실험적으로 약물 처리 조건에 맹검인 잘 훈련된 관찰자에 의해 조용한 방에서 수행된다. 래트를 깔개 재료없이 투명 플라스틱 케이지에 개별적으로 배치한다. 각각의 래트를 L-DOPA를 주입한 다음 190분 동안 20분 마다 1분 씩 평가한다. AIM의 서브타입을 다음과 같은 네 하위유형으로 분류한다: (1) 이동성 AIM(Lo), 즉, 대측 부위 바이어스(bias)로 이동성 증가; (2) 사지 AIM(Li), 즉, 병변 반대쪽 앞다리의 요동치는 움직임(jerky movements) 및/또는 근긴장 이상 운동(dystonic movements); (3) 축성 AIM(Ax), 즉, 병변 반대 측으로의 몸통 및 목의 근긴장 이상 또는 무도증성 비틀림; (4) 구설 AIM(Ol), 즉, 구강안면 근육의 떨림, 및 병변 반대 측으로의 혀의 돌출과 함께 갑작스런 빈 저작 운동. 네 하위유형을 각각 1분의 관찰 기간 동안 운동 이상증 행동의 기간 및 지속성에 기초하여 점수화한다. 중증도 등급 척도는 0 내지 4로서, 0=부재, 1=절반 미만의 관찰 시간 동안 존재, 2=절반 초과의 관찰 시간 동안 존재, 3=항상 존재하지만 외부 자극에 의해 저해가능, 4=항상 존재하고 외부 자극에 의해 저해 불가능함음을 나타낸다.
약물 및 치료 요법:
1. L-DOPA; 비히클: (10% tween80, 피하) (n=8)
2. L-DOPA; 부스피론 (1 mg/kg, 피하) (n=8)
3. L-DOPA; 6-OH-Busp (0.3 mg/kg, 피하) (n=8)
4. L-DOPA; 6-OH-Busp (1 mg/kg, 피하), (n=9)
5. L-DOPA; 6-OH-Busp (3 mg/kg, 피하), (n=9)
양성 대조군으로서, 부스피론(1 mg/kg, 피하)은 비히클 대조군에 비해 50분, 70분, 90분, 110분, 130분, 150분, 170분 및 190분의 시점에서 LID 래트의 총 AIM을 상당히 감쇠시키고, 10분 내지 190분에 총 AIM의 AUC를 저하시킨다.
L-DOPA 주입 후 30분, 50분, 70분, 90분, 110분, 130분, 150분, 170분 및 190분의 시점에, 6-OH-Busp는 LID 래트의 AIM을 용량 의존적으로 감소시킨다.
6-OH-Busp는 10분 내지 190분에 총 AIM의 합계 및 AUC를 용량 의존적으로 감소시킨다.
연구 기간동안 모든 시험 화합물에 대해 명백한 행동 부작용은 발견되지 않았다.
실시예 XIII
본 연구의 목적은 L-DOPA 유발성 운동 이상증(LID) 모델 래트에서 이상 불수의 운동(AIM)을 감쇠하기 위한 6-OH-Busp 및 졸미트립탄의 조합의 효과를 평가하기 위한 것이다.
화합물 테스트 하루 전에 42 마리의 수컷 LID 모델 래트(369 g 내지 521 g, 17주 령)에게서 AIM 기준선을 테스트한다. 1 mg/kg 및 3 mg/kg(피하) 두 용량의 OH-Busp, 10 mg/kg(피하) 용량의 졸미트립탄, 및 6-OH-Busp(1 mg/kg) 및 졸미트립탄(10 mg/kg)의 혼합물을 각각 AIM 평가 11분 전에 투여한다. L-DOPA(8 mg/kg) 및 벤세라지드(15 mg/kg)의 혼합물을 AIM 평가 10분 전에 피하 투여로 투여한다.
각 래트에 대해, 각 시점에서 각각의 AIM 하위유형(Lo, Li, Ax 및 Ol)에 대해 점수를 매긴다. 총 AIM은 각 시점에서 Li, Ax 및 Ol의 점수를 합산한 것이다. 총 AIM의 합계는 모든 시점의 총 AIM을 합산하여 계산한다. AUC(곡선 아래 면적)는 10분 내지 130분에 총 AIM(Li+Ax+Ol)의 원 데이터를 플롯팅하여 계산된다. 데이터는 SEM±평균으로 표시하고, 일원 ANOVA에 이어 사후 피셔의 LSD 검정으로 분석한다. 데이터를 GraphPad Prism 6에 의해 분석하고 그래프로 나타낸다
3 mg/kg 용량의 OH-Busp는 50분, 70분, 90분, 110분, 130분, 150분, 170분 및 190분에서 LID 래트의 AIM을 현저히 감소시킨다.
졸미트립탄(10 mg/kg)과 조합 시, 1 mg/kg 용량의 6-OH-Busp는 L-DOPA 주입 후 50분, 70분, 90분, 110분, 130분, 150분, 170분 및 190분의 시점에서 AIM뿐만 아니라 총 AIM의 합계를 비히클 그룹에 비해 현저히 감쇠시킨다.
1 mg/kg 용량의 OH-Busp는 L-DOPA 주입 후 50분 및 70분에서 AIM을 현저히 감소시키지 않는다.
10 mg/kg 피하 용량의 졸미트립탄은 어느 시점에서도 AIM에 대해 어떤 효과도 나타내지 못한다. 이를 종합하면, 졸미트립탄은 AIM에 대한 6-OH-Busp의 효과를 강화시킬 수 있음을 제안한다.
실시예 XIV
본 연구의 목적은 L-DOPA 유발성 운동 이상증(LID) 모델 래트에서 이상 불수의 운동(AIM)을 감쇠하기 위한 6-OH-Busp 및 페노밤의 조합의 효과를 평가하기 위한 것이다(도 4)
화합물 테스트 하루 전에 42 마리의 수컷 LID 모델 래트(380 g 내지 560 g, 19주 령)에게서 AIM 기준선을 테스트한다. 15 mg/kg 복강내 및 30 mg/kg 복강내 두 용량의 페노밤을 각각 AIM 평가 20분 전에 투여한다. 1 mg/kg 피하 용량의 6-OH-Busp를 AIM 평가 11분 전에 각각 투여한다. L-DOPA(8 mg/kg) 및 벤세라지드(15 mg/kg)의 혼합물을 AIM 평가 10분 전에 피하 투여로 투여한다.
각 래트에 대해, 각 시점에서 각각의 AIM 하위유형(Lo, Li, Ax 및 Ol)에 대해 점수를 매긴다. 총 AIM은 각 시점에서 Li, Ax 및 Ol의 점수를 합산한 것이다. 총 AIM의 합계는 모든 시점의 총 AIM을 합산하여 계산한다. AUC(곡선 아래 면적)는 10분 내지 130분에 총 AIM(Li+Ax+Ol)의 원 데이터를 플롯팅하여 계산된다. 데이터는 SEM±평균으로 표시하고, 일원 ANOVA에 이어 사후 피셔의 LSD 검정으로 분석한다. 데이터를 GraphPad Prism 6에 의해 분석하고 그래프로 나타낸다
페노밤(15 mg/kg 또는 30 mg/kg, 복강내)과 조합 시, 1 mg/kg 용량의 6-OH-Busp는 L-DOPA 주입 후 90분 및 110분의 시점에서 AIM뿐만 아니라 총 AIM의 합계를 비히클 그룹에 비해 현저히 감쇠시킨다. L-DOPA 주입 후 90분 및 110분에서 1 mg/kg at 용량의 6-OH-Busp는 LID 래트의 AIM에 유의적인 효과를 나타내지 않는다.
페노밤(30 mg/kg, 피하)은 어느 시점에서도 LID 래트의 AIM에 유의적인 효과를 나타내지 않는다.
연구 기간동안 모든 시험 화합물에 대해 명백한 행동 부작용은 발견되지 않는다.
실시예 XV
본 연구는 파킨슨씨병 증상의 효과에 대한 스텝핑 테스트에서 6-OH-Busp의 평가를 설명한다.
스텝핑 테스트(Schallert et al., 1992)를 거의 변형시키지 않고 Kirik et al., 2001에 의해 설명된 바와 같이 수행한다. 요약하면, 실험자가 한 손으로는 래트의 뒷다리를 붙잡고 다른 손으로는 관찰하지 않는 앞다리를 붙잡는 한편, 구속되지 않은 앞발은 테이블에 닿게 한다. 적응 스텝의 수를 계산하는 한편, 래트의 양 앞다리를 전진 및 후진으로, 테이블 표면을 따라 옆으로 이동시키고(5초에 90 cm), 두 방향의 스텝 평균을 평가한다.
30 마리의 수컷 PD 래트 모델을 다음 그룹으로 하여 적응 스텝에 사용한다:
1. 비히클 1 + 비히클 2 (n=7)
2. 비히클 1 + L-DOPA (10 mg/kg, 피하) (n=7)
3. 6-OH-Busp (3 mg/kg, 피하) + 비히클 2 (n=8)
4. 6-OH-Busp (3 mg/kg, 피하) + L-DOPA (10 mg/kg, 피하)
PD 래트를 3일 연속 처리한다. 비히클 1 또는 6-OH-Busp를 적응 스텝핑 테스트 61분 전에 투여한다. 비히클 2 또는 L-DOPA/벤세라지드를 적응 스텝핑 테스트 60분 전에 투여한다. 테스트 일에, 래트의 뒷다리와 비테스트 앞발을 모두 잡는다. 테스트 앞발을 평평한 표면에 놓고 5초 간 전진 방향으로 90 cm 거리를 끈다. 후진 및 전진 이동 방향의 양쪽 발에 대해 적응 스텝의 수를 계산한다. 병변 앞발에 대한 총 스텝수의 합계를 비병변 앞발에 대한 총 스텝수로 나누고 그 결과에 100을 곱해 온전한 스텝핑 퍼센트의 점수를 도출한다. 데이터를 Graph Pad Prism 5에 의해 분석하고 그래프로 나타낸다.
데이터는 L-DOPA(10 ㎎/kg, 피하)가 항파킨슨씨병 효과를 뒷받침하는 적응 스텝수를 증가시키는 것으로 나타났다. L-DOPA(10 ㎎/㎏)에 6-OH-Busp(3 ㎎/㎏)를 첨가하는 것에는 유의적인 상이 효과가 없었으며, 이는 6-OH-Busp가 L-DOPA의 효능을 손상시키지 않음을 제시한다.

Claims (8)

  1. 이상 운동증의 치료에 사용하기 위한, 6-하이드록시부스피론(6-OH-Busp) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 제2 약학적 활성 성분으로서 페노밤을 포함하며,
    상기 이상 운동증은 L-DOPA 유발성 운동 이상증 또는 지발성 안면마비인,
    약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 6-OH-Busp가 6-OH-Busp의 라세미체, 6-OH-Busp의 S-형태 및 6-OH-Busp의 R-형태로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 6-OH-Busp가 6-OH-Busp의 라세미체인, 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 이상 운동증을 앓고 있는 개체, 또는 이상 운동증을 앓을 위험이 있는 개체에 투여되는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 개체가 도파민 프로드럭으로 치료중에 있거나 치료될 개체인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 도파민 프로드럭이 L-DOPA인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 것인, 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제2 약학적 활성 성분이 상기 약학 조성물과 별도로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 조성물.
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