CN107635555A - 丁螺环酮代谢物的用途 - Google Patents

丁螺环酮代谢物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含单独的或与第二活性成分组合的丁螺环酮代谢物的组合物，其用于治疗运动紊乱。

Description

丁螺环酮代谢物的用途
发明领域
本发明涉及包含丁螺环酮代谢物，特别是6-羟基丁螺环酮的组合物，其用于治疗运动紊乱(movement disorder)。丁螺环酮代谢物可以单独使用或与其它化合物例如用于治疗所述运动紊乱的化合物组合使用。
背景技术
运动紊乱是影响产生和控制身体运动的能力的一组疾病，并且通常与神经障碍或与神经功能障碍相关的病症相关。运动紊乱可以表现为速度的异常流畅(fluency)或运动，过度或非随意运动，或减慢的或缺乏随意运动。
运动紊乱通常由多巴胺神经传递的调节受损引起。帕金森病(PD)是与多巴胺神经传递的功能障碍调节相关的运动紊乱的实例，其由多巴胺神经元的进行性变性引起。迟发性运动障碍(dyskinesia)是与多巴胺神经传递的功能障碍调节相关的运动紊乱的另一个实例。
为了替代丧失的多巴胺，目前PD用例如左旋多巴(L-DOPA，多巴胺的前体)治疗。不幸的是，用L-DOPA治疗PD通常产生称为L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)(LID)的特定类型的运动障碍(dyskinesia)，其部分是由突触中过多的多巴胺水平引起的。
多巴胺释放和再摄取由许多神经递质(包括5-羟色胺(5-HT))调节。5-羟色胺通过结合许多不同的5-羟色胺能受体起作用，其中一些5-羟色胺能受体的激动剂和拮抗剂已经被研究用于治疗运动紊乱。
5-羟色胺(5-HT)神经传递的调节剂已单独地显示改善或预防LID。其一个实例是沙立佐坦，其是5-HT1A激动剂和多巴胺受体拮抗剂(Grégoire等人：Parkinsonism RelatDisord.2009；15(6)：445-52)。在临床前和临床研究中，沙立佐坦减少LID，然而，在2b和3期研究中，与安慰剂相比，沙立佐坦没有显示显著的作用。沙立佐坦也已显示在迟发性运动障碍(dyskinesia)的临床前模型中具有作用(Rosegarten等：Progress in Neuro-Psychopharmacology&Biological Psychiatry 30(2006)273-279)。多巴胺D4受体的选择性拮抗剂还降低了非人灵长类动物模型中的LID(P.Huot等人：JPET342：576-585,2012)。
已经表明，丁螺环酮和5-HT1A激动剂通常减少与帕金森病的L-DOPA治疗相关的异常不随意运动(L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)，LID)(综述参见例如P.Huoh at al：Pharmacol Rev65：171-222,2013)和与精神分裂症的精神安定治疗(neuroleptictreatment)相关的迟发性运动障碍(dyskinesia)(TD)(例如Naidu等人：Eur JPharmacol.2001,28；428(1)：81-6；Creed等人：The Journal of Neuroscience，2012，32(28)：9574-9581。
在小的开放研究中研究了5-HT1A激动剂丁螺环酮对帕金森病的作用(Ludwig等：Clin Neuropharmacol.1986；9(4)：373-8)。发现通常用于治疗患焦虑症的患者的剂量(10-60mg/天)对帕金森病或运动障碍(dyskinesia)没有任何作用。在较高剂量(100mg/天)下，观察到丁螺环酮减少运动障碍(dyskinesia)，但显著恶化残疾等级。这表明高剂量的丁螺环酮可以使与帕金森病相关的运动障碍(dyskinesia)恶化。其他研究表明，丁螺环酮在探索性临床研究中降低L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)(Bonifati等人，1994，Kleedorfer等人，1991)。此外，已证明丁螺环酮在迟发性运动障碍(dyskinesia)的临床研究中具有作用(Moss等人，1993)。
以高剂量给予的5-HT1A激动剂可导致5-羟色胺综合征或5-羟色胺毒性的发展；一种中毒的形式。由于5-羟色胺综合征的严重性，因此重要的是维持5-HT1A激动剂的低暴露。
5-羟色胺综合征是由5-HT1A和5-HT2A受体的活化增加引起的。根据定义，5-羟色胺综合征是一组呈现为精神变化、自主神经系统功能障碍和神经肌肉病症(complaints)的症状。患者可能出现混乱，激动，腹泻，出汗，发抖，高血压，发热，白细胞计数增加，不协调，反射明显增加，肌肉痉挛，震颤，极度僵硬，癫痫发作甚至昏迷。变化的严重程度从轻度到致命。
为了增加5-HT1A激动剂在动物模型中降低LID的功效，已经测试了5-HT1A和5-HT1B激动剂的组合(例如等：Brain.2008；131：3380-94；等：Experimental Neurology 219(2009)298-307)。还已经建议组合的5-HT1A和5-HT1B激动剂依托拉嗪用于治疗LID(WO2009/156380)以及5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂与5-HT1A激动剂组合当在LID的动物模型中测定时，从而有效地增加治疗指数(WO2012/048710)。
口服给予的丁螺环酮经历广泛的首过代谢，这限制了母体化合物的生物利用度(在人中为4％)。这可能会降低化合物的作用持续时间，并且需要使用更高或多剂量。丁螺环酮通过细胞色素P450酶代谢。这将潜在地增加药物-药物相互作用的风险，这与经常接受多于一种药物的运动紊乱的患者特别相关。
发明内容
本发明人惊奇地发现，丁螺环酮的代谢物能够减少与某些运动紊乱相关的异常不随意运动，并且丁螺环酮代谢物的有益效果可以通过影响中枢神经递质活性的药物来加强。单独的或与积极影响中枢神经递质活性的其它药物组合的丁螺环酮的代谢物将有效地影响大脑中对于正常运动功能重要的神经递质水平。该发现可用于治疗与改变或受损的突触多巴胺水平相关的疾病，例如运动紊乱，包括例如L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)和迟发性运动障碍(dyskinesia)。
本发明的一个方面是提供包含丁螺环酮代谢物或其药学上可接受的衍生物的药物组合物或试剂盒，其用于治疗、预防或减轻运动紊乱的用途。
在一个实施方案中，所述丁螺环酮代谢物选自由以下组成的组：6-OH-Busp，氧杂-Busp，3-OH-Busp，5-OH-Busp，5,6-二-OH-Busp，Busp N-氧化物，5-OH-1-PP和1-PP；包括其外消旋物，S形式和/或R形式。
在一个实施方案中，所述组合物还包含第二活性成分。在一个实施方案中，根据本发明组合丁螺环酮代谢物和第二活性成分与使用丁螺环酮代谢物本身相比提供了累加或协同效应；和/或增强每种成分之一或两者与单独使用任一种成分相比的治疗效果。
在一个实施方案中，第二活性成分是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂，例如曲坦类(triptan)，选择性5-HT1B受体激动剂、选择性5-HT1D受体激动剂、选择性5-HT1E受体激动剂或选择性5-HT1F受体激动剂。
在一个实施方案中，第二活性成分是谷氨酸神经传递调节剂，谷氨酸受体拮抗剂，NMDA受体拮抗剂，AMPA受体拮抗剂，红藻氨酸(kainite)受体拮抗剂，AMPAR/红藻氨酸(kainite)受体拮抗剂，mGluR第1组拮抗剂(Group 1 antagonist)，mGluR第2组激动剂(Group 2 agonist)，mGluR第3组激动剂(Group 3 agonist)和突触前谷氨酸释放的抑制剂。
在一个实施方案中，第二活性成分是离子通道拮抗剂，例如T-型钙通道拮抗剂，L-型钙通道拮抗剂，K+通道拮抗剂和/或Na+通道拮抗剂；或KCNQ通道调节剂。
在一个实施方案中，包含丁螺环酮代谢物和任选的第二活性成分的本发明的组合物还包含一种或多种其它活性成分，例如用于治疗相关运动紊乱如帕金森病的药剂。
在一个实施方案中，本发明的运动紊乱是与改变或受损的突触多巴胺水平相关的运动紊乱；帕金森病；与帕金森病相关的运动紊乱，例如运动迟缓，运动不能和运动障碍(dyskinesia)；L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)(LID)；迟发性运动障碍(dyskinesia)和静坐不能。
定义
在本文中，术语“激动剂”是指能够结合并激活(一种或多种)受体的物质。因此，5-HT1A受体激动剂(5-HT1A激动剂)能够结合并激活5-HT1A受体。两种或更多种5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体(5-HT1B/D/F激动剂)的激动剂能够结合并激活5-HT1B，5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或三种。术语“5-HT1激动剂”，“5-HT1受体激动剂”和“5-HT1受体激动剂”在本文中可互换使用。
本文中的术语“拮抗剂”是指能够抑制受体激动剂的作用的物质。
在本文中，“部分激动剂”是能够结合并激活给定受体，但针对受体相对于“完全激动剂”仅具有部分功效的化合物。部分激动剂可以在与完全激动剂竞争受体占有时作为拮抗剂，并且与单独使用完全激动剂观察到的作用或激活相比，产生受体激活的净减少。
在本文中，“选择性激动剂”是选择性的并因此主要结合并激活一种类型的受体的化合物。因此，选择性5-HT1A受体激动剂对5-HT1A受体具有选择性，选择性5-HT1B受体激动剂对5-HT1B受体具有选择性，选择性5-HT1D受体激动剂对5-HT1D受体具有选择性，选择性5-HT1F受体激动剂对5-HT1F受体具有选择性。
在本文中，“变构调节剂”是间接影响(调节)激动剂或反向激动剂对靶蛋白例如受体的作用的化合物。变构调节剂结合到不同于正构激动剂(orthosteric agonist)结合位点的位点。通常它们诱导蛋白质结构内的构象变化。正变构调节剂(PAM)，也称为变构增强剂，诱导激动剂效应的放大。负变构调节剂(NAM)降低正构配体的作用，但在不存在正构配体时是无活性的。
反向激动剂是结合与激动剂相同的组成型活性受体但诱导与该激动剂相反的药理学反应的药剂。中性拮抗剂在不存在激动剂或反向激动剂时没有活性，但可以阻断任一种的活性。
术语“多巴胺”，“DA”和“4-(2-氨基乙基)苯-1,2-二醇”是指儿茶酚胺神经递质和激素。多巴胺是肾上腺素(肾上腺素)和去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)的前体，并激活五种类型的多巴胺受体-D1，D2，D3，D4和D5及其变体。
“L-DOPA”或“3,4-二羟基苯丙氨酸”是神经递质多巴胺，去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)和肾上腺素(肾上腺素)的前体。L-DOPA能够穿过血脑屏障，并通过酶芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)(也称为DOPA脱羧酶(DDC))转化为多巴胺。L-DOPA用于治疗帕金森病。
本文中的术语“药学上可接受的衍生物”包括药学上可接受的盐，其表示对患者无害的盐。这样的盐包括药学上可接受的碱或酸加成盐以及药学上可接受的金属盐，铵盐和烷基化铵盐。药学上可接受的衍生物还包括酯和前药，或可以被生物代谢成活性化合物的化合物的其它前体，或化合物的晶体形式。
本文所用的术语化合物的“治疗有效量”是指足以治愈、减轻、预防、或部分阻止给定疾病或障碍及其并发症的临床表现、或降低给定疾病或障碍及其并发症的风险的量。
本文使用的术语“治疗”和“医治”是指为了对抗病症，疾病或障碍的目的而管理和护理病人。该术语旨在包括患者所患有的给定病症的治疗的全部范围，例如给予活性化合物以缓解或减轻症状或并发症；延迟病症，疾病或障碍的进展；治愈或消除病症，疾病或障碍；和/或预防病症，疾病或障碍，其中“预防”或“防止”应理解为是指为了阻碍病症，疾病或障碍的发展而对病人进行管理和护理，并且包括给予活性化合物以预防或降低症状或并发症的发生的风险。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人。
附图说明
图1：丁螺环酮(8-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮)及其代谢物6-羟基丁螺环酮(6-OH-Busp；6-羟基-8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基-8-氮杂螺(4,5)-癸烷-7,9-二酮)。
图2：丁螺环酮在人肝微粒体中的代谢途径。还列出了负责人肝微粒体中每个主要代谢途径的初级P450酶(M.Zhu等人：Drug Metabolism Disposition，33：500-507,2005)。
图3：6-OH-Busp(6-HB)对AIM的影响，其被测量为在L-DOPA注射至运动障碍(dyskinestic)的大鼠后10分钟(min)至190分钟的AUC。数据表示为平均值±SEM，****p<0.0001，*p<0.05，相对于媒介物组，单因素(见实施例XII)。
图4：6-OH-Busp(6-HB)和非诺班(fenobam)(Fen)对AIM的影响，其在L-DOPA注射至运动障碍(dyskinestic)的大鼠后90分钟时被测量。数据表示为平均值±SEM，**p<0.01，*p<0.05，相对于媒介物组，单因素ANOVA Fisher's LSD检验，(参见实施例XIV)。
发明详述
本发明涉及丁螺环酮代谢物用于治疗运动紊乱的用途。
为了避免5-羟色胺综合征的风险和与更高剂量的丁螺环酮相关的残疾等级的恶化，本发明提供了解决维持丁螺环酮的低暴露同时维持临床相关功效的需要的解决方案。
提供丁螺环酮代谢物用于治疗运动紊乱将使得每剂量具有更高的暴露，并同时降低药物-药物相互作用的风险。
已经记载了丁螺环酮对运动紊乱的作用，这种作用可能是由丁螺环酮本身与其代谢物组合介导的。母体化合物和单个代谢物对于丁螺环酮对给定病症的作用的贡献的程度是未知的。
丁螺环酮及其代谢物
丁螺环酮(8-[4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丁基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-二酮)是批准用于治疗焦虑障碍的氮杂酮化学类物质。丁螺环酮是5-羟色胺5-HT1A受体部分激动剂，其被认为介导其抗焦虑和抗抑郁作用。此外，它是D2，D3和D4受体的突触前多巴胺拮抗剂和部分α1受体激动剂。
丁螺环酮体内快速代谢为例如6-羟基丁螺环酮(6-OH-Busp；6-羟基-8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基-8-氮杂螺(4,5)-癸烷-7,9-二酮；M6)，这些代谢物以类似的方式影响5-HT1A受体，但是比母体化合物稍微弱一些。6-OH-Busp也是多巴胺D4受体的拮抗剂，其亲和力与5-HT1A受体的相同数量级。
已经描述的是，6-OH-Busp(作为外消旋物或纯化的对映异构体)在焦虑和抑郁的临床前模型中的作用(US 2005/0137206；US 2003/0055063；US 2003/0022899)；和与扑热息痛组合在疼痛中的作用(US 2002/0193380)。在这些研究中，在以不引起镇静的剂量IP和SC给予后，6-OH-Busp是有活性的。
丁螺环酮的代谢
丁螺环酮在人体内经历广泛的首过代谢，导致小于5％的生物利用度。在给予放射性标记的丁螺环酮后，未改变的丁螺环酮占人血浆中总放射性的小于2％(Gammans等人：AmJ Med 80,41-51,1986)。在体外和体内已经表征了丁螺环酮的啮齿动物和人体代谢(参见例如Zhu等人：Drug Metabolism Disposition，33：500-507,2005)。总体上，人和大鼠的代谢是相同的，并且导致1-嘧啶基哌嗪(1-PP)，6-羟基丁螺环酮(6-OH-Busp)，5-OH-Busp和多种次级代谢物的形成(参见图2和表1)。
表1
6-OH-Busp是通过CYP3A4(细胞色素P450 3A4)催化的丁螺环酮的羟基化而形成的主要代谢物。CYP3A4催化的丁螺环酮的代谢可能导致药物-药物相互作用的风险增加。已经观察到丁螺环酮与例如、伊曲康唑(三唑抗真菌剂)、利福平(杀菌性抗生素药物)、奈法唑酮(抗抑郁药)、氟哌啶醇(抗精神病药)、卡马西平(抗惊厥药和情绪稳定药)和葡萄柚之间的体内互相作用。
已经描述了口服给予人志愿者后丁螺环酮，外消旋6-OH-Busp和6-OH-Busp的R-和S-对映异构体的药代动力学参数(R.C.Dockens等人：Biopharm.Drug Dispos.28：393-402(2007))。在该研究中，显示在对映异构体之间存在相互转化，优先形成(或保留)S-形式。口服给药后，丁螺环酮被代谢为6-OH-Busp(两种对映异构体)，形成母体化合物的暴露，其(Cmax：1.39ng/mL；AUC 0-INF(ngxh/ml)：3.93)低于总6-OH-Busp(Cmax：9.12ng/mL；AUC0-INF(ngxh/ml)：52.93)。相比之下，外消旋6-OH-Busp的口服给予产生显著更高的6-OH-Busp暴露(Cmax：25.63ng/mL；AUC 0-INF(ngxh/ml)：131.52)。在给予母体丁螺环酮或6-OH-Busp之后，6-OH-Busp的半衰期(T1/2)长于丁螺环酮的半衰期(T1/2)，而两种对映异构体之间的半衰期似乎没有显著差异。
6-OH-Busp的药理学-体外
几种丁螺环酮的代谢物在其对中枢受体(例如5-羟色胺5-HT1A和多巴胺D2，D3和D4受体)的亲和力方面已经被表征。6-OH-Busp是最有效的代谢物之一，其以高亲和力结合5-HT1A和多巴胺D3和D4受体。丁螺环酮及其代谢物对人重组5-HT1A受体的亲和力已描述于US 2005/0137206中。下表2显示丁螺环酮在体外对5-HT1A受体具有高亲和力(Ki＝15nM)，并且6-OH-Busp的效力略低(Ki＝57nM)。丁螺环酮的其他代谢物效力较弱。这里描述的丁螺环酮和8-OH-DPAT对5-HT1A受体的亲和力具有与其他人描述的相同的数量级。
化合物 IC50(nM) STDEV Ki n
8-OH-DPAT 2.5 0.9 1 8
丁螺环酮 30 18 15 8
6-OH-Busp 114 85 57 7
5-OH-Busp 928 176 464 7
3-OH-Busp 652 402 326 7
1-PP >1000 - - 3
表2
6-OH-Busp是外消旋物。已经测试了两种对映异构体对人重组5-HT1A和多巴胺D2受体的体外作用，数据在US 6,686,361(表3)中给出。两种对映异构体对5-HT1A受体具有相似的亲和力。研究已经显示R-和S-形式在体内外消旋化(参见下文)。
丁螺环酮 6-OH-Busp(S-形式) 6-OH-Busp(R-形式)
Ki nM Ki nM Ki nM
5-HT1A 5 24 14
D2 87 1300 2870
表3
丁螺环酮的主要代谢物对人重组多巴胺(D2，D3和D4)受体的影响已由Bergman等人确定(J.Bergman等人：International Journal of Neuropsychopharmacology(2013)，16,445-458)。6-OH-Busp对多巴胺D4的亲和力类似于丁螺环酮的亲和力，并且比对多巴胺D3和D2的亲和力强得多。对D4的亲和力与对5-HT1AR的亲和力具有相同级别或稍小。使用饱和浓度的多巴胺测定丁螺环酮及其代谢物对多巴胺受体的功效。
总之，可获得的数据显示6-OH-Busp与5-羟色胺5-HT1A和多巴胺D4受体有效结合，6-OH-Busp是5-HT1A受体的激动剂和多巴胺受体的拮抗剂。
6-OH-Busp的药理学-体内
已经研究了 6-OH-Busp在大鼠中的药代动力学和体内效力(Wong等人：DrugMetabolism Disposition 35：1387-1392,2007)。6-OH-Busp(19％)的生物利用度高于丁螺环酮(1.4％)，6-OH-Busp的血浆半衰期(1.2±0.2h)稍微高于丁螺环酮(0.9±0.4h)。
静脉输注至血浆中的稳态水平后，6-OH-丁螺环酮和丁螺环酮以浓度依赖性方式增加5-羟色胺5-HT1A受体占有率，EC50值分别为在中缝背核(dorsal raphe)中的1.0±0.3和0.38±0.06μM和在海马中的4.0±0.6和1.5±0.3μM。两种化合物在中缝背核中对突触前5-HT1A受体的占有比在海马中对突触后受体的占有更有效约4倍。
大鼠中的丁螺环酮的口服给药导致对6-OH-丁螺环酮和1-(2-嘧啶基)-哌嗪(1-PP)、丁螺环酮的另一种主要代谢物的暴露(浓度-时间曲线下的面积)，其比对母体化合物的暴露高12倍(6-OH-丁螺环酮)和49倍(1-PP)。
在使用多巴胺D3优先配体的PET研究(Kim等人：International Journal ofNeuropsychopharmacology，2014)中，发现口服丁螺环酮以治疗相关剂量阻断多巴胺D3受体。基于丁螺环酮至6-OH-Busp的快速代谢和该代谢物对人多巴胺D3受体的作用，假设D3受体的体内受体阻断由6-HO-Busp介导。此外假设口服丁螺环酮将阻断多巴胺D4受体，因为6-OH-Busp是这些受体的更有效的抑制剂。口服丁螺环酮没有引起D2受体的阻断。
治疗方法
单独或与其他中枢作用药物组合的丁螺环酮代谢物以前没有用于治疗运动紊乱。
本发明的一个方面是提供包含丁螺环酮代谢物的组合物，其用于治疗运动紊乱。
在一个实施方案中，包含丁螺环酮代谢物的组合物用于治疗、预防或减轻运动紊乱。
在一个实施方案中，本发明涉及包含丁螺环酮代谢物的组合物在制备用于治疗运动紊乱的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗运动紊乱的方法，其包括向有需要的个体给予包含丁螺环酮代谢物的组合物。
应当理解，在一个实施方案中，包含根据本发明的丁螺环酮代谢物的组合物还包含一种或多种如本文所述的第二活性成分。
包含丁螺环酮代谢物和待治疗的运动紊乱的组合物在下文中具体说明。
根据本发明的组合物
在一个实施方案中，根据本发明的组合物是药物组合物，药学上可接受的组合物和/或药学上安全的组合物。根据本发明的组合物包含至少一种活性成分，该活性成分在优选实施方案中是丁螺环酮代谢物。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含一种活性成分。在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含两种活性成分，其中一种是丁螺环酮代谢物。在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含三种活性成分，其中一种为丁螺环酮代谢物。
在一个实施方案中，丁螺环酮代谢物比母体丁螺环酮具有更高的口服生物利用度。
在一个实施方案中，丁螺环酮代谢物选自由以下组成的组：6-OH-Busp、氧杂-Busp、3-OH-Busp、5-OH-Busp、5,6-二-OH-Busp、Busp N-氧化物、5-OH-1-PP和1-PP，包括其外消旋物和单个对映异构体(S-和R-形式)。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物的组合物，所述丁螺环酮代谢物选自由以下组成的组：6-OH-Busp、氧杂-Busp、3-OH-Busp、5-OH-Busp、5,6-二-OH-Busp、Busp N-氧化物、5-OH-1-PP和1-PP，用于治疗运动紊乱。
在一个实施方案中，丁螺环酮代谢物是6-OH-Busp、3-OH-Busp、5,6-二-OH-Busp或者氧杂-Busp，包括以下中的一种或多种：6-OH-Busp、3-OH-Busp、5,6-二-OH-Busp或氧杂-Busp的外消旋物，6-OH-Busp、3-OH-Busp、5,6-二-OH-Busp或氧杂-Busp的S-形式和/或6-OH-Busp、3-OH-Busp、5,6-二-OH-Busp或氧杂-Busp的R-形式。
在优选的实施方案中，丁螺环酮代谢物是6-OH-Busp。
在优选的实施方案中，丁螺环酮代谢物是6-OH-Busp，包括以下中的一种或多种：6-OH-Busp的外消旋物，6-OH-Busp的S-形式和/或6-OH-Busp的R-形式。
在一个实施方案中，提供了包含6-OH-Busp的组合物，其用于治疗运动紊乱。
组合治疗
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物和第二活性成分的组合物，其用于治疗运动紊乱。
在一个实施方案中，根据本发明组合丁螺环酮代谢物和第二活性成分提供了与使用丁螺环酮代谢物本身相比的累加效应。
在一个实施方案中，根据本发明组合丁螺环酮代谢物和第二活性成分提供了与使用丁螺环酮代谢物本身相比的协同效应。
当与单独使用任一成分相比时，在一个实施方案中，根据本发明组合丁螺环酮代谢物和第二活性成分增强每种成分之一或两者的治疗效果。
丁螺环酮代谢物和第二活性成分在一个实施方案中组合在相同的组合物中，例如药物组合物中。
丁螺环酮代谢物和第二活性成分在一个实施方案中包含在分开的(或不同的)组合物中，例如分开的药物组合物。
在一个实施方案中，同时、分开或依次给予丁螺环酮代谢物和第二活性成分。
在一个实施方案中，在第二活性成分之后给予丁螺环酮代谢物。在另一个实施方案中，在第二活性成分之前给予丁螺环酮代谢物。丁螺环酮代谢物在另一个实施方案中与第二活性成分一起给予。
-组合的5-HT1激动剂
在一个实施方案中，本发明的第二活性成分是5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物以及5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂的组合物，用于治疗运动紊乱。
5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂是选自由5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体组成的组的两种或三种5-羟色胺受体的激动剂；例如5-HT1B受体和5-HT1D受体的组合激动剂，或5-HT1B受体和5-HT1F受体的组合激动剂，或5-HT1D受体和5-HT1F受体的组合激动剂，或5-HT1B受体、5-HT1D受体和5-HT1F受体的组合激动剂。在一个实施方案中，所述5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂也是5-HT1A受体的激动剂(完全或部分)。
在一个实施方案中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂对5-HT1D受体具有比对5-HT1B受体更高的亲和力和/或受体激活效力，或者对5-HT1D受体具有比5-HT1B和5-HT1F受体更高的亲和力和/或受体激活效力。
在一个实施方案中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂是曲坦。本文中的“曲坦”是在治疗偏头痛和丛集性头痛中用作中止药物(abortivemedication)的基于色胺的药物家族的化合物部分。曲坦是几种5-羟色胺受体的激动剂，对不同的5-HT1受体亚型，主要是5-HT1B、5-HT1D，5-HT1E和/或5-HT1F受体具有不同的效力。
5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两个或多个的激动剂在一个实施方案中选自由以下组成的组：佐米曲坦((S)-4-({3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮)，利扎曲坦(N,N-二甲基-2-[5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺)，舒马曲坦(1-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-甲基-甲磺酰胺)，那拉曲坦(naratripan)(N-甲基-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]乙磺酰胺)，阿莫曲坦(N,N-二甲基-2-[5-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-1H-吲哚-3-基]-乙胺)，夫罗曲坦((+)-(R)-3-甲基氨基-6-甲酰氨基-1,2,3,4-四氢咔唑)和依来曲坦((R)-3-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]-5-(2-苯基磺酰基乙基)-1H-吲哚)或其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，曲坦选自由以下组成的组：佐米曲坦，利扎曲坦，舒马曲坦，那拉曲坦，阿莫曲坦，夫罗曲坦，阿维曲坦，阿尼地坦和依来曲坦及其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物以及5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂的组合物，其用于治疗运动紊乱，其中所述5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂在给予丁螺环酮代谢物之前或之前和期间被给予。
在一个实施方案中，提供了药物制剂，其包含
a.基质组分，其包含为5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂的活性药物成分，所述基质组分提供所述活性药物成分的延长释放，以及
b.包含是丁螺环酮代谢物的活性药物成分的组分，所述组分提供所述活性药物成分的立即释放。
在一个实施方案中，所述药物制剂是剂型，例如固体剂型，例如片剂。在一个实施方案中，所述剂型在单独的隔室或层中包含组分a.和b.；例如内芯基质和外涂层；或双层片剂。在另一个实施方案中，每种所述组分一起提供在胶囊中，其中所述胶囊包含组分a.和b.作为单独的颗粒或小丸。在一个实施方案中，包含提供延长释放的基质组分和提供立即释放的组分的药物制剂详细描述于2013年4月18日提交的WO 2013/156035(通过引用整体并入)中。
-5-HT1B、5-HT1D、5-5-HT1F的选择性激动剂
根据本发明的第二活性成分在一个实施方案中选自由以下组成的组：选择性5-HT1B受体激动剂、选择性5-HT1D受体激动剂、选择性5-HT1E受体激动剂和选择性5-HT1F受体激动剂。选择性激动剂可以是部分激动剂或可以不是部分激动剂。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物以及选自由选择性5-HT1B受体激动剂、选择性5-HT1D受体激动剂、选择性5-HT1E受体激动剂和选择性5-HT1F受体激动剂组成的组的第二活性成分的组合物，其用于治疗运动紊乱。
在一个实施方案中，选择性5-HT1D受体激动剂选自由以下组成的组：(S)-(-)-1-{2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基}-N-甲基-异苯并二氢吡喃-6-甲酰胺(PNU109291)；(S)-(-)-3,4-二氢-1-[2-[4-(4-氨基羰基)-苯基]-1-哌嗪基]乙基-N-甲基-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺(PNU 142633)；3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-1,1-二(苯基)丙-2-醇(BRL15572)；3-[[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基]-N-(3-硝基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-胺(CP135807)；3-[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-5-基]-N-(4-甲氧基苄基)丙烯酰胺(GR46611)；和N,N-二甲基-5-[(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑烷-2-基)甲基]-1H-吲哚-3-乙胺琥珀酸盐(L-703,664琥珀酸盐)，或其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，选择性5-HT1B受体激动剂选自由以下组成的组：SB 216641(N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-4-[2-甲基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]苯甲酰胺)；CP-94,253(3-(1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-5-丙氧基吡咯并[3,2-b]吡啶)；盐酸安吡托林(6-氯-2-[哌啶基-4-硫代]吡啶盐酸盐)；CGS 12066B二马来酸盐(7-三氟甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)吡咯并[1,2-a]-喹喔啉二马来酸盐)；CP 93129二盐酸盐(1,4-二氢-3-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-5H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-酮二盐酸盐)；CP 94253盐酸盐(5-丙氧基-3-(1,2,3,6-四氢-4-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶盐酸盐)；GR46611(3-[3-(2-二甲基氨基乙基)-H-吲哚-5-基]-N-(4-甲氧基苄基)丙烯酰胺)；L694247(2-{5-[3-(4-甲基磺酰基氨基)苄基-1,2,4-噁二唑-5-基]-1H-吲哚-3-基}乙胺)；和SKF99101H(1'-甲基-5-{[2'-甲基-4'-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]羰基}-2,3,6,7-四氢螺-[呋喃并[2,3-f]吲哚-3,4'-哌啶)，或其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，选择性5-HT1F受体激动剂选自由以下组成的组：COL-144(lasmiditan)，LY573144(2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基]吡啶-2-基]苯甲酰胺))，LY334370(4-氟-N-[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]苯甲酰胺)和LY344864(N-(6-二甲基氨基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺)，或其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物以及为5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F受体中的两种或更多种的激动剂的第二活性成分以及第三活性成分的组合物，其用于治疗运动紊乱。
-谷氨酸神经传递的调节剂
在一个实施方案中，本发明的第二活性成分是谷氨酸神经传递的调节剂。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物和谷氨酸神经传递的调节剂的组合物，其用于治疗运动紊乱。
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中兴奋性信号的主要介质，并且涉及正常脑功能的大多数方面，包括认知，记忆和学习。谷氨酸通过结合并激活细胞表面谷氨酸受体发挥其信号传导功能。已经鉴定了几种亚型的谷氨酸受体：NMDA受体(N-甲基-D-天冬氨酸受体；NMDAR)，AMPA受体(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体，使君子氨酸受体，AMPAR)，代谢型谷氨酸受体(mGluR)和红藻氨酸(kainite)受体。NMDAR，AMPAR和红藻氨酸受体是离子型受体(配体门控离子通道)，而代谢型谷氨酸受体则不是。
脑的细胞外液中的谷氨酸浓度受谷氨酸的细胞摄取调节。谷氨酸摄取由作为泵的特殊转运蛋白家族介导。谷氨酸被摄取到神经胶质细胞和神经末梢两者中。从定量的角度来看，前者被认为是更重要的。由星形胶质细胞摄取的谷氨酸被转化成无活性的谷氨酰胺，因为其不能活化谷氨酸受体，并且从神经胶质细胞释放到细胞外液中。神经末梢摄取谷氨酰胺并将谷氨酰胺转化回谷氨酸。这个过程允许谷氨酸被神经胶质细胞失活并以非活性形式转运回神经元。
谷氨酸神经传递可以根据本发明以本领域技术人员已知的任何方式调节。在一个实施方案中，谷氨酸神经传递的调节剂是谷氨酸受体调节剂。
在一个实施方案中，谷氨酸神经传递的调节剂是谷氨酸受体拮抗剂，例如突触后谷氨酸受体拮抗剂。
在一个实施方案中，谷氨酸神经传递的调节剂是谷氨酸受体激动剂，例如突触前谷氨酸受体激动剂。
在另一个实施方案中，谷氨酸神经传递的调节剂是直接或间接影响细胞外谷氨酸浓度的药剂。
在一个实施方案中，谷氨酸神经传递的调节剂是抑制谷氨酸释放的药剂。
在一个实施方案中，谷氨酸神经传递的调节剂是增加谷氨酸摄取(例如刺激谷氨酸转运蛋白)的药剂。
-a)谷氨酸受体调节剂
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物和谷氨酸受体调节剂的组合物，其用于治疗运动紊乱。
在一个实施方案中，所述谷氨酸受体调节剂抑制天然谷氨酸对其突触后受体的作用和/或抑制谷氨酸的突触前释放。
在一个实施方案中，所述谷氨酸受体调节剂包括谷氨酸受体拮抗剂和负变构调节剂(NAM)。在另一个实施方案中，所述谷氨酸受体调节剂包括谷氨酸受体激动剂和正变构调节剂(PAM)。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物和谷氨酸受体调节剂的组合物，所述谷氨酸受体调节剂选自由以下组成的组：NMDA受体拮抗剂，AMPA受体拮抗剂，红藻氨酸(kainite)受体拮抗剂，AMPAR/红藻氨酸(kainite)受体拮抗剂，第1组mGluR拮抗剂和第2/3组mGluR激动剂。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物和谷氨酸受体拮抗剂和/或负变构调节剂的组合物，其用于治疗运动紊乱。
NMDA受体在两个GluN1和两个GluN2亚基之间形成异源四聚体(heterotetramer)(该亚基先前表示为NR1和NR2)。存在NR1亚基的八个变体和NR2亚基的四个不同的同种型。在一个实施方案中，NMDAR拮抗剂特异性或优先结合一种或多种NMDA亚基。
在一个实施方案中，NMDA受体拮抗剂是非选择性或广谱拮抗剂，或NR2A亚基优先或选择性拮抗剂(preferring or selective antagonist)，或NR2B亚基优先或选择性拮抗剂。
在一个实施方案中，NMDA受体拮抗剂选自由以下组成的组：金刚烷胺，美金刚，MK-801(联苯西平)，CPP(米达福太)，苯环利定(PCP)，瑞马西胺，LY-235,959，艾芬地尔，曲索罗地(CP-101,606)，贝生罗地，ro-256981，Ro-631908，氯胺酮，S-(+)-氯胺酮，methoxetamine(3-MeO-2-氧代-PCE)，右美沙芬，右啡烷，AP5(APV；(2R)-氨基-5-膦酰基戊酸)；利鲁唑，地塞比诺(HU-211)；芋螺抑制肽(Con-G，Con-T，Con-R，Con-L，Con-Pr1，Con-Pr2，Con-Pr3，Con-P，Con-E，Con-R1-A，Con-Br)，石杉碱甲，阿托西汀，酮托米酮，美沙酮，右丙氧芬，曲马多，kratom生物碱和伊波加因，或其衍生物。
AMPAR由四种类型的亚基组成，所述亚基命名为GluR1，GluR2，GluR3和GluR4，它们组合形成四聚体。AMPAR的每个亚基具有谷氨酸的结合位点。在一个实施方案中，AMPAR拮抗剂特异性或优先结合一种或多种AMPAR亚基。
在一个实施方案中，AMPA受体拮抗剂选自由以下组成的组：替占帕奈(LY-293,558；(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸)；他仑帕奈(GYKI537773；LY300164；(8R)-7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8,9-二氢-8-甲基-7H-1,3-二氧杂环戊烯并[4,5-h][2,3]苯并二氮杂吡仑帕奈(5’-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1’H)-酮)；GYKI-53,655；GYKI-52,466；NBQX(2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基-苯并[f]喹喔啉-2,3-二酮)；CNQX(6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮)；DNQX(6,7-二硝基喹喔啉-2,3-二酮)；托吡酯，乙醇，L-茶氨酸和犬尿酸或其衍生物。
存在五种类型的红藻氨酸受体亚基GluR5，GluR6，GluR7，KA1和KA2，其类似于AMPA和NMDA受体亚基并且可以以不同的方式排列以形成四聚体。在一个实施方案中，红藻氨酸受体拮抗剂特异性或优先结合一种或多种红藻氨酸受体亚基亚基。
在一个实施方案中，所述红藻氨酸受体拮抗剂选自由以下组成的组：CNQX(6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮)；DNQX(6,7-二硝基喹喔啉-2,3-二酮)；替占帕奈(LY-293,558；(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸)；NS102(5-硝基-6,7,8,9-四氢-1H-苯并[g]吲哚-2,3-二酮3-肟)；托吡酯，乙醇和犬尿酸或其衍生物。
一些化合物是AMPAR/红藻氨酸(kainite)受体拮抗剂，即它们靶向两种类型的受体(例如托吡酯)。
mGluR’s是7TM G-蛋白偶联受体，其可以分为第1组mGluR(mGluR1，mGluR5)，第2组mGluR(mGluR2，mGluR3)和第3组mGluR(mGluR4，mGluR6，mGluR7，mGluR8)。mGluRs基于其结构、分布和生理学来表征。
虽然第1组mGluR’s是突触后的，第2组和第3组mGluR’s是突触前主要调节谷氨酸或其他神经递质的释放。
在一个实施方案中，根据本发明的谷氨酸受体调节剂调节mGluR。
根据本发明的谷氨酸受体调节剂在一个实施方案中是突触后mGluR拮抗剂。
根据本发明的谷氨酸受体调节剂在一个实施方案中是突触前mGluR激动剂。
在一个实施方案中，根据本发明的谷氨酸受体调节剂抑制第1组mGluRs(受体拮抗剂或NAM)。
在一个实施方案中，根据本发明的谷氨酸受体调节剂调节/抑制谷氨酸从第2组和/或第3组mGluRs(受体激动剂或PAM)释放。
在一个实施方案中，根据本发明的谷氨酸受体调节剂是mGluR拮抗剂，例如第1组mGluR拮抗剂。在一个实施方案中，第1组mGluR拮抗剂是mGluR1拮抗剂或mGluR5拮抗剂。
在一个实施方案中，根据本发明的谷氨酸受体调节剂是mGluR激动剂，例如第2/3组mGluR激动剂。在一个实施方案中，第2/3组mGluR激动剂选自由以下组成的组：mGluR2激动剂，mGluR3激动剂，mGluR4激动剂，mGluR6激动剂，mGluR7激动剂和mGluR8激动剂(或PAM)。
在一个实施方案中，第1组mGluR拮抗剂(mGluR5拮抗剂)选自由以下组成的组：mavoglurant(AFQ056)，dipraglurant，2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP)；3-((2-甲基-4-噻唑基)乙炔基)吡啶(MTEP)；非诺班(1-(3-氯苯基)-3-(3-甲基-5-氧代-4H-咪唑-2-基)脲)；及其衍生物。
在一个实施方案中，第2组mGluR激动剂(mGluR2/3激动剂)选自由以下组成的组：LY 379268，DCG-IV，APICA(1-氨基-5-膦酰基茚满-1-羧酸)和EGLU((2S)-α-乙基谷氨酸)及其衍生物。
在一个实施方案中，第3组mGluR激动剂(mGluR4激动剂)选自由以下组成的组：艾谷他特(LY354740)；LY544344；LSP-13081；LSP-12111；LuAF-21934；VU-400195和VU-0354770，及其衍生物。
-b)谷氨酸释放的抑制剂
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物和从皮质-纹状体受体释放谷氨酸的抑制剂的组合物，其用于治疗运动紊乱。
在一个实施方案中，抑制谷氨酸释放的药剂是利鲁唑。在一个实施方案中，抑制谷氨酸释放的药剂是抗癫痫药。在一个实施方案中，抑制谷氨酸释放的药剂是托吡酯。
-离子通道抑制剂
已知某些神经元离子通道的调节剂影响神经递质释放或神经递质受体活性。降低或抑制离子通量穿过生物膜并由此改变膜电位的离子通道拮抗剂可影响神经递质释放，摄取或受体活性。
根据本发明的第二活性成分在一个实施方案中是离子通道抑制剂或离子通道阻断剂或离子通道拮抗剂。这些术语在本文中可互换使用。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物和离子通道抑制剂的组合物，其用于治疗运动紊乱。
在一个实施方案中，离子通道抑制剂是钙通道拮抗剂，钾通道拮抗剂或钠通道拮抗剂，或组合的钾通道和钠通道拮抗剂。
在一个实施方案中，离子通道抑制剂结合神经元离子通道，其选自由以下组成的组：T-型钙通道，L-型钙通道，K+通道和Na+通道。
在一个实施方案中，离子通道拮抗剂选自由以下组成的组：T-型钙通道拮抗剂，L-型钙通道拮抗剂，K+通道拮抗剂和/或Na+通道拮抗剂。由此可见，离子通道拮抗剂可能对一个特定的离子通道具有作用，或者它可能对多于一个例如至少两个不同的离子通道具有作用。
在一个实施方案中，离子通道拮抗剂是唑尼沙胺(zonizamide)。在一个实施方案中，离子-通道拮抗剂是托吡酯。
钙通道拮抗剂是破坏钙(Ca2+)通过钙通道的运动的多种药物。钙通道阻断剂主要用作抗高血压药物。
在一个实施方案中，离子通道抑制剂是T-型钙通道，其选自由以下组成的组：唑尼沙胺，乙琥胺(ethozuximide)，米贝拉地尔，氟桂利嗪，三甲双酮，Z944和Z123212。
在一个实施方案中，钙通道拮抗剂是二氢吡啶类钙通道阻断剂，在一个实施方案中选自由以下组成的组：尼莫地平(Nimotop)，氨氯地平(Norvasc)，阿雷地平(Sapresta)，阿折地平(Calblock)，巴尼地平(HypoCa)，贝尼地平(Coniel)，西尼地平(Atelec，Cinalong，Siscard)，氯维地平(Cleviprex)，伊拉地平(DynaCirc，Prescal)，依福地平(Landel)，非洛地平(Plendil)，拉西地平(Motens,Lacipil)，乐卡地平(Zanidip)，马尼地平(Calslot，Madipine)，尼卡地平(Cardene，Carden SR)，硝苯地平(Procardia，Adalat)，尼伐地平(Nivadil)，尼莫地平(Nimotop)，尼索地平(Baymycard，Sular，Syscor)，尼群地平(Cardif，Nitrepin，Baylotensin)和普拉地平(Acalas)。
在一个实施方案中，钙通道拮抗剂是非二氢吡啶钙通道阻断剂，在一个实施方案中选自由以下组成的组：苯基烷基胺钙通道阻断剂，包括维拉帕米(Calan，Isoptin)，戈洛帕米和芬地林；苯并噻氮钙通道阻断剂，包括地尔硫卓(Cardizem)；齐考诺肽；和非选择性钙通道拮抗剂如米贝拉地尔，苄普地尔，氟桂利嗪，氟司必林和芬地林。
钾通道阻断剂是干扰通过钾通道传导的药剂。
在一个实施方案中，钾通道拮抗剂选自由以下组成的组：胺碘酮，多非利特，索他洛尔，伊布利特，阿齐利特，溴苄铵，氯非铵，E-4031，尼非Kalant，替地沙米，司美利特，达伐吡啶(Dalfampridine)和磺酰脲。
在一个实施方案中，钠通道拮抗剂选自由以下组成的组：瑞马西胺，唑尼沙胺和替米考酸盐(topimirate)。
在一个实施方案中，离子通道拮抗剂选自卡法内酯(kavalactones)如醉椒素(kavain)。
在一个实施方案中，提供了包含丁螺环酮代谢物和KCNQ通道调节剂的组合物。
KCNQ通道也称为Kv7，是一种电压依赖性钾通道家族，其中编码亚基Kv7.1-Kv7.5的基因目前已被表征。已经显示五个Kv7基因中的四个中的突变成为包括心律失常、耳聋和癫痫的疾病的基础。所有KCNQ通道共享典型的拓扑设计，包括由四个亚基形成的功能通道；每个包含称为S1至S6的6个跨膜区段。KCQN通道可以是由相同类型的亚基形成的同聚体，或包含不同类型亚基的异聚体。
KCNQ激活剂能够结合KCNQ通道并触发一种或多种效应，例如稳定通道的开放构象并促进一系列构象改变以打开通道，增加通道打开时间和减少最长关闭时间。作为这些效应的结果，离子通过通道的输送被增加。许多KCNQ活化化合物已经在本领域中描述(例如Wulff al.Nat Rev Drug Discov.2009；8(12)：982-1001和Xiong等Trends PharmacolSci.2008；29(2)：99-107)。
在更优选的实施方案中，KCNQ激活剂激活选自由以下组成的组的一种或多种KCNQ通道：同源的KCNQ通道，其选自包含Kv7.2，Kv7.3，Kv7.4，Kv7.5亚基的KCNQ通道；或异源的KCNQ通道，其选自包含Kv7.2和Kv7.3亚基(Kv7.2/3通道)或包含Kv7.3和Kv7.4亚基(Kv7.3/4通道)或包含Kv7.3和Kv7.5亚基(Kv7.3/5通道)的KCNQ通道。
在本发明的另一个实施方案中，KCNQ通道激活剂选自由以下组成的组：瑞替加滨(N-(2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-苯基氨基甲酸)乙酯；氟吡汀(乙基-(2-氨基-6-[(4-氟苄基)氨基]吡啶-3-基)氨基甲酸酯)：ICA-27243(N-(6-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氟-苯甲酰胺)；Maxipost(BMS-204352的外消旋混合物((R/S)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮[(R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮]))；BMS-204352的S对映异构体(S)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮[(R)-3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氟-6-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮])；取代的吡啶类，例如在WO 2006092143和WO 2011026890中描述的那些(两者通过引用并入本文)；丙烯酰胺(S)-1((S)-N-[1-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-3-苯基-丙烯酰胺)；丙烯酰胺(S)-2；N-苯基邻氨基苯甲酸(anthralinic acid)衍生物如双氯芬酸，氟芬那酸，甲氯芬那酸，NH6和尼氟酸；L-364373；吡啶硫酮锌(双(1-羟基-2(1H)-吡啶硫酮酸(pyridineselonato)-O,S)锌)；和ICA-105665；或其药学上可接受的衍生物。
根据本发明的运动紊乱
本发明涉及包含丁螺环酮代谢物的组合物，其用于治疗运动紊乱。根据本发明的术语治疗包括治疗、防止/预防(降低风险)和改善。
在一个实施方案中，运动紊乱是与改变或受损的突触多巴胺水平相关的障碍。
在一个实施方案中，根据本发明的运动紊乱选自由以下组成的组：帕金森病，与帕金森病相关的运动紊乱，运动迟缓，运动不能，运动障碍(dyskinesia)，L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)，迟发性运动障碍(dyskinesia)，共济失调，静坐不能，张力失常(dystonia)，特发性震颤，亨廷顿舞蹈病，肌阵挛，Rett综合征，Tourette综合征，威尔逊氏病(Wilson’s disease)，舞蹈病，Machado-Joseph病，不宁腿综合征，痉挛性斜颈，颏痉挛(geniospasm)，或与其相关的运动紊乱。
根据本发明的运动紊乱还可以与神经安定药物的使用，特发性疾病，遗传功能障碍，感染或其它导致基底神经节功能障碍和/或导致改变的突触多巴胺水平的病症相关。
帕金森病与肌肉僵硬，震颤，姿势异常，步态异常，身体运动减慢(运动迟缓)有关，以及在极端情况下与身体运动的丧失(运动不能)有关。PD由黑质致密部(substantianigra pars compacta)中多巴胺能神经元的变性和死亡引起，并导致多巴胺神经传递的功能障碍调节。
在本发明的一个具体实施方案中，运动紊乱是帕金森病。在本发明的一个具体实施方案中，运动紊乱是帕金森病或相关运动障碍(dyskinesia)运动不能，运动障碍(dyskinesia)和运动迟缓，或与帕金森病相关的运动紊乱，例如L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)。在本发明的一个优选实施方案中，运动紊乱是迟发性运动障碍(dyskinesia)。
在本发明的另一个实施方案中，运动紊乱由以下的药物治疗引起或与之相关：抗精神病药如氟哌啶醇，氟哌利多，匹莫齐特，三氟拉嗪，氨磺必利，利培酮，阿立哌唑，阿塞那平和珠氯噻醇，抗抑郁药如氟西汀，帕罗西汀，文拉法辛和曲唑酮，止吐药如多巴胺阻断剂例如甲氧氯普胺(灭吐灵)和丙氯拉嗪(甲哌氯丙嗪)。
在本发明的另一个实施方案中，运动紊乱由阿片样物质、巴比妥酸盐或酯、可卡因、苯并二氮杂类、酒精或苯丙胺的戒断引起或与之相关。
本发明的一个方面是提供如本文定义的组合物，其用于治疗运动紊乱的方法中。
本发明的一个方面是提供如本文定义的组合物，其用于制备用于治疗运动紊乱的药物。
在一个实施方案中，将用于治疗运动紊乱的方法中的如本文所定义的组合物给予有需要的个体。
本文所提及的有需要的个体是可以受益于根据本发明的化合物或药物组合物的给予的个体。这样的个体可能患有运动紊乱或具有患运动紊乱的风险。个体可以是任何人，男性或女性，婴儿，中年或老年。在个体中治疗或预防的运动紊乱可以涉及个体的年龄，个体的一般健康状况，用于治疗个体的药物治疗以及个体是否具有患有可能或已经诱导个体中的运动紊乱的疾病或障碍的在先历史。
本发明涉及包含用于预防运动紊乱的丁螺环酮代谢物的组合物，其中所述组合物给予至具有患运动紊乱的风险(例如增加的风险)的个体。在一个实施方案中，所述具有患运动紊乱的风险的个体是正在或将要用多巴胺前药例如L-DOPA(例如左旋多巴)治疗的人。
其它活性成分
本发明的化合物或药物组合物可以与一种或多种其它活性成分组合或包含一种或多种其它活性成分，其它活性成分被理解为其它治疗化合物(活性药物成分)或其药学上可接受的衍生物。
在一个实施方案中，除了丁螺环酮代谢物之外，其它活性成分被给予。在另一个实施方案中，除了丁螺环酮代谢物和第二活性成分之外，其它活性成分被给予。
根据本发明的其它活性成分在一个实施方案中是选自由以下组成的组的一种或多种药剂：增加突触间隙中的多巴胺浓度的药剂，多巴胺，多巴胺前药，L-DOPA(例如左旋多巴)，多巴胺受体激动剂包括但不限于溴隐亭，培高利特，普拉克索，罗匹尼罗，吡贝地尔，卡麦角林，阿扑吗啡，利舒脲，及其药学上可接受的衍生物。
其它活性成分在一个实施方案中选自：改善PD症状或用于治疗PD的化合物，包括但不限于将L-DOPA(或其它多巴胺前药)转化为多巴胺的外周抑制剂，例如DOPA脱羧酶抑制剂如卡比多巴(lodosyn)或苄丝肼，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂例如托卡朋，恩他卡朋和硝替卡朋，MAO-B抑制剂例如司来吉兰和雷沙吉兰，5-羟色胺受体调节剂，κ阿片样物质受体激动剂例如TRK-820((E)-N-[17-环丙基甲基)-4,5α-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6β-基]-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙-2-烯酰胺一盐酸盐)。
在本发明的一个优选实施方案中，其它活性成分是多巴胺前药，例如L-DOPA或其药学上可接受的衍生物。因此，在一个优选实施方案中，多巴胺前药如L-DOPA(例如左旋多巴)与包含根据本发明的丁螺环酮代谢物的组合物组合使用。
在本发明的一个实施方案中，化合物或药物组合物与两种或更多种其它活性成分组合。在一个实施方案中，这样的两种其它活性成分是多巴胺前药，例如L-DOPA与脱羧酶抑制剂的组合。因此，在本发明的一个实施方案中，两种或更多种其它活性成分包括多巴胺前药，例如L-DOPA和卡比多巴，或L-DOPA和苄丝肼。
在另一个实施方案中，这样的两种其它活性成分是多巴胺前药例如L-DOPA与COMT抑制剂的组合，其中在一个实施方案中，COMT抑制剂是托卡朋，恩他卡朋或硝替卡朋。
根据本发明的其它活性成分还可以包括在相同的制剂中，例如L-DOPA/苄丝肼和卡比多巴/左旋多巴(有时称为左旋多巴)制剂信尼麦，parcopa，美多芭，kinson，atamet或L-DOPA/COMT抑制剂制剂，例如stalevo(卡比多巴/左旋多巴和恩替卡松)。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物与分开的L-DOPA或L-DOPA/苯甲酰肼(benzerazide)制剂组合给予，分开，同时或依次给予。在具体实施方案中，所述组合物在分开的L-DOPA或L-DOPA/苯甲酰肼(benzerazide)制剂的治疗之前或同时给予。
在一个实施方案中，本发明涉及包含如本文所定义的丁螺环酮代谢物的组合物，其用于增加多巴胺前药例如L-DOPA或左旋多巴在个体中的作用，和/或降低多巴胺前药如L-DOPA或左旋多巴在个体中随时间的降低的效应，其中所述个体在一个实施方案中具有运动紊乱或处于运动紊乱的风险中。
剂量
根据本发明，丁螺环酮代谢物以药学有效剂量或治疗有效量给予至需要治疗的个体。根据本发明的化合物的治疗有效量是足以治愈、预防、减轻或部分阻止给定疾病或运动紊乱及其并发症的临床表现、或降低给定疾病或运动紊乱及其并发症的风险的量。对特定治疗目的有效的量将取决于运动紊乱的严重性和种类以及受试者的体重和一般状态。本发明的化合物或组合物可以每天给予一次或多次，例如每天1至2次，例如每天2至3次，例如每天3至4次，例如每天4至5次，例如每天5至6次，其中优选每天给予1至3次。在另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可以每天给予少于一次，例如每两天一次，每三天一次，每四天一次，每五天一次，每六天一次，每七天一次，或每2周一次。
根据本发明的化合物、药物组合物和第二或其它活性成分的给予可在各种治疗时间点给予至个体。治疗可以在一个连续的时期内进行，或者采用间隔进行，所述间隔之间具有时期，其中停止、减少或改变给予根据本发明的一种或多种化合物、药物组合物和其它活性成分。这样的治疗时期或非治疗时期可以在长度上变化，并且可以为1天至42天，例如1至2天，2至3天，3至4天，4至5天，5至6天，6至7天，7至14天，14至21天，21至28天，28至35天或35至42天。
在一个实施方案中，丁螺环酮代谢物和/或第二活性成分以以下的剂量给予：0.5mg/天至1000mg/天，例如0.5mg/天至1mg/天，例如1至2mg/天，例如2至3mg/天，例如3至4mg/天，例如4至5mg/天，例如5至6mg/天，例如6至7mg/天，例如7至8mg/天，例如8至9mg/天，例如9至10mg/天，例如10至15mg/天，例如15至20mg/天，例如20至25mg/天，例如25至30mg/天，例如30至40mg/天，例如40至50mg/天，例如50至75mg/天，例如75至100mg/天，例如100至150mg/天，例如150至200mg/天，例如200至250mg/天，例如250至300mg/天，例如300至400mg/天，例如400至500mg/天，例如500至600mg/天，例如600至700mg/天，例如700至800mg/天，例如800至900mg/天，例如900至1000mg/天。
在本发明的一个实施方案中，给予单剂量的丁螺环酮代谢物和/或第二活性成分，并且所述单剂量可以包含0.05mg/kg体重至100mg/kg体重，例如0.05至0.1mg/kg体重，例如0.1至0.2mg/kg体重，例如0.2至0.5mg/kg体重，例如0.5至1mg/kg体重，例如1至2mg/kg体重，例如2至3mg/kg体重，例如3至4mg/kg体重，例如4至5mg/kg体重，例如5至10mg/kg体重，例如10至15mg/kg体重，例如15至20mg//kg体重，例如20至30mg/kg体重，例如30至40mg/kg体重，例如40至50mg/kg体重，例如50至75mg/kg体重，例如75至100mg/kg体重。
在一个实施方案中，只要存在运动紊乱或发展运动紊乱的增加的风险，就给予本发明的组合物。
给予途径
应当理解，优选的给予途径将取决于待治疗的受试者的一般条件和年龄，待治疗的病症的性质，待治疗的组织在体内的位置和活性成分。
在本发明的一个实施方案中，给予途径允许药剂穿过血脑屏障。
全身治疗
根据本发明的全身治疗能够将化合物或组合物引入血流中，以最终靶向所需作用的部位。
全身治疗包括通过肠道途径和肠胃外途径(包括口服，直肠，鼻，阴道，直肠，肺，支气管，口腔，舌下，经皮，局部，脑池内，腹膜内，皮下，肌肉内，鞘内，静脉内和皮内给予)的给予。用于这种给予的合适的剂型可以通过常规技术制备。
局部治疗
根据本发明的药剂可以用作局部治疗，即直接引入至作用部位。因此，所述药剂可以直接给予至皮肤或粘膜，或者所述药剂可以注射到作用部位中，例如注射到患病组织中或直接导向患病组织的末端动脉(海绵窦内，玻璃体内，关节内，脑内，鞘内，硬脑膜外)。
实施例
实施例I
如下所述的6-OHDA大鼠模型可用于评价丁螺环酮代谢物用于治疗与帕金森病和LID相关的运动紊乱。
6-OHDA大鼠模型
6-OHDA(6-羟基多巴胺)是一种神经毒素，其选择性地杀死多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元，并诱导脑中多巴胺水平的降低。向单侧6-OHDA损伤的大鼠给予L-DOPA诱导异常不随意运动(AIM)。这些是仅在与损伤同侧的身体侧发生的轴向，肢体和口腔运动。AIM大鼠模型已被证明是有用的，因为它们对已显示抑制人类运动障碍(dyskinesia)(包括PD)的许多药物有响应。
测试程序：
动物：90只体重为200至250g的实验性首次用于实验的雄性Sprague-Dawley大鼠在行为测试前至少1周到达实验室。大鼠以n＝2/笼的组被圈养。动物可随意获得标准啮齿动物食物和水。动物圈养和测试室保持在受控环境条件下并且彼此接近。动物圈养室采用12小时光暗周期，上午6:00开灯，保持在70°F/21℃(范围：68-72°F/20-22℃)，湿度范围为20-40％。测试室保持在68-72°F，湿度范围为20-40％。
DA(多巴胺)-去神经损伤通过在上升黑质纹状体途径中单侧注射6-OHDA而进行。用戊巴比妥钠40mg/kg(i.p.)麻醉大鼠并置于立体定位框架中。6-OHDA以相对于前囟(bregma)和硬脑膜表面(dural surface)的以下坐标(以mm计)注射到右上升DA束中：(1)搂齿梁(toothbar)位置-2.3，A＝-4.4，L＝1.2，V＝7.8，(7.5ug6-OHDA)，(2)搂齿梁位置+3.4，A＝-4.0，L＝0.8，V＝8.0mm(6ug6-OHDA)。神经毒素注射以1ul/min的速率进行，并且此后将注射套管留在原位另外2-3分钟。手术后两周通过苯丙胺诱导的旋转试验选择具有几乎完全(>90％)损伤的大鼠。将动物置于塑料有机玻璃碗(Perspex bowls)(直径为30cm)中，并且i.p.注射2.5mg/kg硫酸d-苯丙胺后90分钟，通过自动旋转计记录旋转行为(360°转)。在DA缺乏侧表现出56个全身转/分钟的动物包括在研究中。然后将动物分配到两个匹配良好的亚组(根据苯丙胺旋转)并接受每日治疗。
药物和治疗方案
药物治疗：
以6mg/kg的剂量给予L-DOPA甲酯(Sigma-Aldrich，Germany)，与15mg/kg苄丝肼HCl(Sigma-Aldrich，Germany)组合。使用该剂量的L-DOPA和苄丝肼的长期治疗对所有具有良好损伤的大鼠给予3周，以诱导运动障碍(dyskinetic)样运动的逐渐发展。此后，将没有发展运动障碍(dyskinestic)的大鼠从研究中排除，并且在五个测试期间具有累积AIM评分≥28分的大鼠(运动障碍(dyskinesia)严重性≥2级，对于每个轴向，肢体和口舌的评分)保持每周至少两次注射L-DOPA/苄丝肼的药物治疗方案，以维持稳定的AIM评分。所选择的大鼠被分配为每组9-12只动物的组，其相对于AIM严重程度来平衡。然后用如下所述的药物和药物组合治疗动物。
预防：
在预防研究中，大鼠用L-DOPA甲酯(6mg/kg i.p.加苄丝肼15mg/kg)治疗3周，L-DOPA甲酯与丁螺环酮或6-OH丁螺环酮(0.5-10mg/kg)和可能的联合药物(如佐米曲坦(0.5mg/kg-20mg/kg腹膜腔内注射(i.p.))组合。在该治疗(治疗期1)结束时，动物接受低剂量的阿扑吗啡(0.02mg/kg，皮下注射(s.c.))，并测试阿扑吗啡诱导的AIM以研究DA受体的敏化状态。然后继续治疗，使得动物仅用L-DOPA治疗另外两周(治疗期2)，每天注射动物并在整个实验期1和2中每隔一天测试L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)，然后处死用于DA、5-羟色胺和代谢物的HPLC分析。
为了确定丁螺环酮代谢物的特定剂量的影响，可以使用以下组设置：
媒介物:(盐水，i.p.或s.c.，L-DOPA前30分钟，n＝6)
丁螺环酮(0.5mg/kg，i.p.或s.c.，n＝6)
6-OH丁螺环酮(1mg/kg i.p.或s.c.)
6-OH丁螺环酮(5mg/kg i.p.或s.c.)
丁螺环酮和6-OH丁螺环酮在L-DOPA之前30分钟给予。
L-DOPA诱导的AIM和药物筛选试验
AIM评级由研究者进行，研究者不知道对每只大鼠进行的药理学治疗(实验盲法)。为了量化AIM的严重性，在注射I-DOPA后20-180分钟，每20分钟在大鼠标准笼中单独观察大鼠。AIM被分为四种亚型：
(A)轴向AIM，即躯干和颈部朝向损伤对侧的张力障碍或舞蹈病样的扭转。在轻度病例中：颈部的侧向弯曲或上部躯干朝向损伤对侧的扭转运动。随着L-DOPA的重复注射，这种运动可能发展成明显的和连续的类张力失常的轴向扭转。
(B)肢体AIM，即，损伤对侧的前肢的急动(jerky)和/或张力障碍运动。在轻度病例中：损伤的对侧的前肢的多动，急动的步进运动，或者前肢到鼻口部和从鼻口部的小的圆周运动。随着运动障碍(dyskinesia)的严重程度增加(其通常在重复给予L-DOPA时发生)，异常运动的幅度(amplitude)增加，并且假定混合性张力障碍和多动性特征。张力障碍运动由主动肌/拮抗肌的持续共同收缩引起；它们是缓慢的并且迫使身体段变成不自然的位置。多动运动具有快速和不规则的速度和方向。有时，前肢不显示急动的运动，但变成参与连续张力障碍的姿势，其也根据其表达的时间进行评分。
(C)口舌AIM，即口面部肌肉的颤搐，以及具有舌向着损伤对侧的突出的空咀嚼运动的爆发。这种运动障碍(dyskinesia)的形式影响面部，舌头和咀嚼肌。它可以被认为是空的咀嚼运动的爆发，伴随着不同程度的下颌张开，颌的侧易位，口面部肌肉的颤搐，以及舌向着损伤对侧的突出。在其极端严重程度的情况下，这种运动障碍(dyskinesia)亚型以显著的力量驱动所有上述肌肉群，并且还可能并发在损伤对侧的前肢的皮肤上的自我突破性咬合(容易通过以下事实识别：圆点皮肤变得没有毛皮。
(D)运动的AIM(locomotive AIM)，即，具有对侧侧向偏差的增加的运动。后一AIM亚型遵照大鼠AIM标度的原始描述来记录，尽管后来确定运动的AIM不提供运动障碍(dyskinesia)的特异性测量，而是提供啮齿动物中对侧转向行为与单侧6-OHDA损伤的相关性。
四种亚型中的每一种通过0至4的严重性等级来打分，其中0＝不存在，1＝在少于观察时间的一半期间存在，2＝在多于观察时间的一半存在，3＝在所有时间存在，但是可被外部刺激抑制，并且4＝在所有时间存在并且不可被外部刺激抑制。发现所有测试物质以类似的方式调节轴向，肢体和口舌AIM。
测试大鼠的AIM，使用每个测试期间的运动的(LO)或轴向(AX)，肢体(LI)和口舌(OL)AIM评分的总和，用于统计分析。结果显示显著降低L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)的化合物。
实施例II
本研究描述了以下的评价：丁螺环酮和6-OH Busp；6-OH-Busp和非诺班的组合在6-OHDA大鼠模型中，以及6-OH Busp和佐米曲坦的组合在6-OHDA大鼠模型中。
动物：来自上海SLAC有限公司的体重为200-250g的9周龄的67只Sprague-Dawley雄性大鼠(室内饲养，最初来自SLAC Laboratory Animal Co.Ltd)在行为测试前至少1周到达实验室。大鼠以n＝2/笼的组被圈养。动物可随意获得标准啮齿动物食物和水。动物圈养和测试室保持在受控环境条件下并彼此接近。动物圈养室采用12小时光暗周期，上午6:00开灯，保持在70°F/21℃(范围：68-72°F/20-22℃)，湿度范围为20-40％。测试室保持在68-72°F，湿度范围为20-40％。
6-OHDA损伤手术：如实施例I中详述的，通过在上行黑质纹状体途径中单侧注射6-OHDA来进行多巴胺(DA)去神经损伤。在手术恢复后，通过阿扑吗啡诱导的旋转试验选择具有几乎完全(>90％)损伤的大鼠。I.p.注射在盐水中的0.5mg/kg阿扑吗啡·HCl(Sigma)引起对侧转向，这被认为是损伤侧中DA受体的去神经过敏的结果。响应DA激动剂的旋转行为与损伤的严重性显著相关。通过在30分钟内计数转数来在大鼠中完成旋转反应的定量。选择具有≥6转/min的旋转评分的大鼠用于下次试验。然后将动物分配到两个匹配良好的亚组(根据苯丙胺旋转)，并如下所述接受每日治疗。
药物和治疗方案：如实施例I中详述的那样给予L-DOPA甲酯与苄丝肼HCl的组合。
L-DOPA诱导的AIM和药物筛选试验
如上文实施例I中所述测试大鼠的AIM。为了确定特定剂量的丁螺环酮和6-OH-Busp以及6-OH-Busp和非诺班的组合的效果，使用以下组设置：
1.L-DOPA 6mg/kg(试验前20分钟)；媒介物：(10％tween80，i.p.，试验前30min，n＝8)
2.L-DOPA 6mg/kg(试验前20分钟)；丁螺环酮(1mg/kg，i.p.，试验前30分钟，n＝8)
3.L-DOPA 6mg/kg(试验前20分钟)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，试验前30分钟，n＝8)
4.L-DOPA 6mg/kg(试验前20分钟)；6-OH-Busp(5mg/kg，i.p.，试验前30分钟，n＝8)
5.L-DOPA 6mg/kg(试验前20分钟)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，试验前30分钟，n＝8)+非诺班(10mg/kg，i.p.，试验前30分钟，n＝8)
6.L-DOPA 6mg/kg(试验前20分钟)；6-OH-Busp(5mg/kg，i.p.，试验前30min，n＝8)+非诺班(10mg/kg，i.p.，试验前30min，n＝8)
将大鼠随机分配到5组，其采用来自预筛选试验的它们的总AIM评分来平衡。
为了测定6-OH Busp和佐米曲坦的组合的效果，使用以下组设置：
7.L-DOPA 6mg/kg(试验前20分钟)；6-OH Busp(1mg/kg，i.p.，试验前30分钟，n＝8)+佐米曲坦(10mg/kg，i.p.，试验前30分钟，n＝8)
8.L-DOPA 6mg/kg(试验前20分钟)；6-OH Busp(5mg/kg，i.p.，试验前30分钟，n＝8)+佐米曲坦(10mg/kg，i.p.，试验前30分钟，n＝8)
药物筛选试验的结果可以确定6-OH Busp，6-OH Busp与非诺班的组合和/或6-OHBusp与佐米曲坦的组合是否降低AIM和L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)。
实施例III
本研究描述6-OH-Busp和非诺班或佐米曲坦在6-OHDA大鼠模型中(同时或依次给予)的评估。
动物：将体重为390-535g的45只Sprague-Dawley雄性大鼠(室内饲养，最初来自SLAC Laboratory Animal Co.Ltd)以n＝2/笼的组圈养。动物可随意获得标准啮齿动物食物和水。
给药程序由不参与AIM评级的指定科学家进行。非诺班在AIM评级前11分钟(min)、2小时(h)和5小时通过皮下(s.c.)注射、分别根据组设置给药。佐米曲坦在AIM评级前11分钟、2小时和5小时通过皮下注射、分别根据组设置给药。6-OH-Busp在AIM评级之前11分钟通过皮下注射给药。L-DOPA(8mg/kg)和苄丝肼(15mg/kg)的混合物在AIM评级之前10分钟给药。皮下注射在大鼠背部的每一侧上。
如实施例I中详述的进行AIM评级。对于每只大鼠，在每个时间点给予每种AIM亚型(Lo，Li，Ax和Ol)的评分。总AIM从每个时间点中的Li，Ax和Ol的评分求和。总AIM总和通过对所有时间点的总AIM求和来计算。数据表示为平均值±SEM，并用单因素ANOVA、随后的posthoc Newman-Keuls检验或非配对t检验进行分析。通过Graph Pad Prism 5对数据进行分析和制图。
实施例IV
本研究描述了如实施例I&II中所述的6羟基多巴胺大鼠模型中唑尼沙胺，利扎曲坦和6-OH-Busp的评价。
L-DOPA诱导的AIM和药物筛选试验
如上文实施例I中所述测试大鼠的AIM。为了确定6-OH-Busp和唑尼沙胺或利扎曲坦的组合的给予时间的影响，使用以下组设置：
1.L-DOPA(6mg/kg，s.c.，试验前20分钟)；媒介物：(10％tween80，s.c.，试验前25分钟，n＝6)。
2.L-DOPA(6mg/kg，s.c.，试验前20分钟)；6-OH-Busp(1mg/kg，s.c.，试验前25分钟，n＝6)+唑尼沙胺(3mg/kg，s.c.，试验前45分钟，n＝6)。
3.L-DOPA(6mg/kg，s.c.，试验前20分钟)；6-OH-Busp(1mg/kg，s.c.，试验前25分钟，n＝6)+唑尼沙胺(3mg/kg，s.c.，试验前60分钟，n＝6)。
4.L-DOPA(6mg/kg，s.c.，试验前20分钟)；6-OH-Busp(1mg/kg，s.c.，试验前25分钟，n＝6)+唑尼沙胺(3mg/kg，s.c.，试验前25分钟，n＝6)。
5.L-DOPA(6mg/kg，s.c.，试验前20分钟)；6-OH Busp(1mg/kg，s.c.，试验前25分钟，n＝6)+利扎曲坦(3mg/kg，s.c.，试验前45分钟，n＝6)。
6.L-DOPA(6mg/kg，s.c.，试验前20分钟)；6-OH Busp(1mg/kg，s.c.，试验前25分钟，n＝6)+利扎曲坦(3mg/kg，s.c.，试验前60分钟，n＝6)。
7.L-DOPA(6mg/kg，s.c.，试验前20分钟)；6-OH Busp(1mg/kg，s.c.，试验前25分钟，n＝6)+利扎曲坦(3mg/kg，s.c.，试验前25分钟，n＝6)。
将大鼠随机分配到4组，其采用来自预筛选试验的它们的总AIM评分来平衡。
药物筛选试验的结果可以确定6-OH-Busp与唑尼沙胺或利扎曲坦的组合是否降低L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)。
实施例V.
本研究描述了在实施例I&II中所述的6-OHDA大鼠模型中托吡酯和6-OH-Busp，佐米曲坦和6-OH-Busp的评价。
L-DOPA诱导的AIM和药物筛选试验
如上文实施例I中所述测试大鼠的AIM。
为了确定6-OH-Busp和托吡酯的组合；或6-OH-Busp和佐米曲坦的组合的给予时间的影响；使用以下组设置：
1.L-DOPA 6mg/kg+15mg/kg苄丝肼，测试前10分钟s.c.；
2.6-OH Busp 1mg/kg，s.c；L-DOPA 6mg/kg+15mg/kg苄丝肼，s.c.；所有化合物测试前10min。
3.6-OH Busp 1mg/kg，s.c.+托吡酯10mg/kg，s.c；L-DOPA 6mg/kg+15mg/kg苄丝肼，s.c.；所有化合物测试前10min。
4.托吡酯3mg/kg，s.c.，试验前2小时+6-OH Busp 1mg/kg，s.c.，试验前10min；L-DOPA 6mg/kg+15mg/kg苄丝肼，s.c.；试验前10min。
5.6-OH Busp 1mg/kg，s.c.+佐米曲坦10mg/kg，s.c；L-DOPA6mg/kg+15mg/kg苄丝肼，s.c.；所有化合物测试前10min。
6.佐米曲坦3mg/kg，s.c.，试验前2小时+6-OH Busp 1mg/kg，s.c.，试验前10min；L-DOPA 6mg/kg+15mg/kg苄丝肼，s.c.；试验前10min。
将大鼠随机分配到4组，其采用来自预筛选试验的它们的总AIM评分来平衡。
药物筛选试验1.-4.的结果可以确定托吡酯与6-OH Busp组合是否降低L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)，以及在6-OH Busp之前给予的托吡酯是否进一步降低AIM。
药物筛选试验1、2、5和6的结果可以确定佐米曲坦与6-OH Busp组合是否降低L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)，以及在6-OH Busp之前给予佐米曲坦是否进一步降低AIM。
实施例VI
在给予本发明的药物后，作为时间函数的血浆浓度可以通过药代动力学研究来确定。
将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用于药代动力学研究，在到达后驯化5天。
i)将6-OH-Busp(0.04mg/mL)和非诺班(2.0mg/mL)溶解在由含水10％羟基-丙基β环糊精(pH6)组成的单独制剂中。在时间0min将非诺班(10mg/kg)s.c.给予至大鼠，随后在时间30分钟s.c.给予6-OH-Busp(0.2mg/kg)。
ii)将6-OH Busp(0.04mg/mL)和佐米曲坦(2.0mg/mL)溶解在由含水10％羟基-丙基β环糊精(pH6)组成的单独制剂中，在时间0min将佐米曲坦(10mg/kg)s.c.给予至大鼠，随后在时间30分钟s.c.给予6-OH-Busp(0.2mg/kg)。
6-OH-Busp和非诺班，或6-OH-Busp和佐米曲坦的血浆浓度-时间曲线是从手术植入大鼠颈动脉的导管中连续取出的血样测定的。给予非诺班或佐米曲坦后，在时间10、20、30、45、60、120、180、240、360分钟从每只大鼠采集9个系列血样
将血样收集在涂有EDTA的试管中，并在4℃下离心10min，之后将血浆转移至新鲜的小瓶中并储存在-80℃。
6-OH-Busp和非诺班或佐米曲坦的定量使用液相色谱，串联质谱(LC-MS/MS)进行。标准曲线由用于定量的LC-MS/MS方法的8个校准标准(分别为6-OH-Busp的1-500ng/ml和非诺班或佐米曲坦的1-3000ng/ml)组成。
实施例VII
本研究描述了6-OH-Busp和非诺班或佐米曲坦的组合在步进测试(steppingtest)中对帕金森病症状的效果的评价。
步进测试(Schallert等人，1992)如Kirik等人，2001所描述的那样进行，几乎没有修改。简而言之，大鼠通过实验者由一只手固定其后肢而把持住，前肢不用另一只手监控，而不受限制的前爪触摸桌子。当对于两个前肢，大鼠沿着台面(90cm，5s)在正手和反手方向上侧向被移动时，计数调整步的数量，并且考虑两个方向上的步的平均值。在分别给予L-DOPA、6-OH-Busp和非诺班或佐米曲坦+或仅仅L-DOPA之后，在L-DOPA、6-OH-Busp和非诺班或佐米曲坦治疗组和在首次用于实验的大鼠的组中在治疗期1(训练期和达到稳定表现后)期间评价动物在步进测试中的表现。在测试当天(治疗期1的第5天)，L-DOPA，6-OH-Busp和非诺班或佐米曲坦治疗的和首次用于实验的大鼠在基线条件下被测试两次，并且在给予药物后60min再被测试两次。值被报告为药物开和关的两个期间的平均值。本研究可以确定6-OH-Busp(1mg/kg皮下(s.c.))与非诺班(10mg/kg s.s.,其显著降低L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia))或佐米曲坦(10mg/kg i.p.，其显著降低L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia))组合将削弱L-DOPA改善运动功能的能力。
实施例VIII
本研究描述了在VCM试验中6-OH-Busp和非诺班或佐米曲坦的组合对迟发性运动障碍(dyskinesia)的影响的评价。
用于TD运动障碍(dyskinesia)的慢性空咀嚼运动模型(VCM模型)根据MeaghanC.Creed等人描述的程序建立(The Journal of Neuroscience，2012；32(28)：9574-9581)。
简单来说；将110只雄性SD大鼠在整个研究中每3周用氟哌啶醇(癸酸盐；21mg/kg i.m处理一次以诱导和维持VCM。12周后，评价氟哌啶醇诱导的VCM。为了各个VCM评估，将大鼠放在安静的箱子中并使其适应环境10min。记录每只大鼠的VCM计数，持续5min。每周进行评价，连续3周(每周一次)。VCM定义为颌在垂直平面上不是针对特定物体的运动，伴随或不伴随舌头突出。颌震颤的不连续的爆发被计为一个VCM。计数在休整(grooming)开始时停止，并且在休整停止时重新开始。
记录每只大鼠5min内VCM的计数。通过GraphPad Prism 6对数据进行分析和制图。在三个连续测试周中具有≥18/5min的VCM计数的大鼠用于化合物测试。
对于化合物测试(compound test)，给药程序由不参与VCM评级的指定科学家进行。在VCM评级前30min给药氟哌啶醇(1mg/kg)。药物在给药氟哌啶醇后0.5min、通过皮下(s.c.)注射、分别根据组设置给药。皮下注射在大鼠背部的每一侧上。VCM评分在安静的房间中由训练有素的观察者进行，这些观察者对于药理学治疗条件是在实验上不知晓的。
为了确定特定剂量的6-OH-Busp、以及6-OH-Busp和非诺班的组合(所有化合物均皮下给予)的效果，使用以下组设置：
1.氟哌啶醇(1mg/kg)；媒介物：(10％tween80，n＝8)
2.氟哌啶醇(1mg/kg)；非诺班(10mg/kg，n＝8)
3.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，n＝8)
4.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(5mg/kg，n＝8)
5.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，n＝8)+非诺班(10mg/kg，n＝8)
6.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(5mg/kg，n＝8)+非诺班(10mg/kg，n＝8)
为了确定特定剂量的6-OH-Busp以及6-OH-Busp和佐米曲坦的组合的效果，使用以下组设置：
1.氟哌啶醇(1mg/kg)；媒介物：(10％tween80，i.p.，n＝8)
2.氟哌啶醇(1mg/kg)；佐米曲坦(10mg/kg，i.p.，n＝8)
3.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，n＝8)
4.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(5mg/kg，i.p.，n＝8)
5.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，n＝8)+佐米曲坦(10mg/kg，i.p.，n＝8)
6.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(5mg/kg，i.p.，n＝8)+佐米曲坦(10mg/kg，i.p.，n＝8)
将大鼠随机分配到5组，其采用来自预筛选试验的它们的总AIM评分来平衡。
本研究可以确定6-OH-Busp与非诺班或佐米曲坦的组合是否减少大鼠VCM模型中的氟哌啶醇诱导的迟发性运动障碍(dyskinesia)。
实施例IX
本研究描述了在VCM试验中6-OH-Busp和托吡酯或利扎曲坦的组合对迟发性运动障碍(dyskinesia)的影响的评价。
如实施例VIII中所述建立TD运动障碍(dyskinesia)的VCM模型。
为了确定特定剂量的6-OH-Busp以及6-OH-Busp和托吡酯的组合的效果，使用以下组设置：
1.氟哌啶醇(1mg/kg)；媒介物：(10％tween80，i.p.，n＝8)
2.氟哌啶醇(1mg/kg)；托吡酯(10mg/kg，i.p.，n＝8)
3.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，n＝8)
4.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(5mg/kg，i.p.，n＝8)
5.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，n＝8)+托吡酯(3mg/kg，i.p.，n＝8)
6.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，n＝8)+托吡酯(10mg/kg，i.p.，n＝8)
为了测定特定剂量的6-OH-Busp以及6-OH-Busp和利扎曲坦的组合的效果，使用以下组设置：
1.氟哌啶醇(1mg/kg)；媒介物：(10％tween80，i.p.，n＝8)
2.氟哌啶醇(1mg/kg)；利扎曲坦(3mg/kg，s.c.，n＝8)
3.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，n＝8)
4.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(5mg/kg，i.p.，n＝8)
5.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，n＝8)+利扎曲坦(3mg/kg,s.c.,n＝8)
6.氟哌啶醇(1mg/kg)；6-OH-Busp(1mg/kg，i.p.，n＝8)+利扎曲坦(3mg/kg,s.c.,n＝8)
将大鼠随机分配到4个组，其采用来自预筛选试验的它们的总AIM评分来平衡。
本研究可以确定6-OH-Busp与托吡酯或利扎曲坦组合是否减少大鼠VCM模型中的氟哌啶醇诱导的迟发性运动障碍(dyskinesia)。
实施例X
本研究描述了在利血平试验中6-OH-Busp和非诺班或佐米曲坦的组合对迟发性运动障碍(dyskinesia)的影响的评价。
在小鼠中评价与6-OH-Busp组合给予的非诺班或佐米曲坦对利血平诱导的迟发性运动障碍(dyskinesia)的活性。利血平(1mg/kg)在第1天和第3天皮下(s.c.)注射以诱导迟发性运动障碍(dyskinesia)。非诺班与6-OH-Busp的组合在第二次利血平注射后24小时皮下(s.c.)给予；或佐米曲坦与6-OH-Busp的组合在第二次利血平注射后24小时腹膜内(i.p.)给予。在第4天第二次注射测试化合物后1小时测量VCM(空咀嚼运动)，持续10分钟。溶解/悬浮于20％吐温(Tween)20/0.9％NaCl中的6-OH-Busp和非诺班或佐米曲坦以10ml/kg的给药体积腹膜内给予。所有测试物质在使用前新鲜制备。
将重量为36±2g的雄性ICR小鼠圈养在动物笼中，空间分配为29×18×13cm用于5只小鼠。所有动物在使用前在控制温度(20℃-24℃)，湿度(50％-80％)和12小时光照/黑暗循环下保持在卫生环境中至少三天。自由获得标准实验室和自来水。该工作的所有方面，包括动物的住房，实验和处置，通常根据Guide for the Care and Use of LaboratoryAnimals(National Academy Press,Washington，D.C.,1996)进行。
使用重量为36±2g(在到达时)的10只雄性ICR小鼠的组。所有动物在第1天用第1剂量的利血平(1mg/kg s.c.)攻击，随后在第3天通过间隔48小时的利血平的第二次给予诱导迟发性运动障碍(dyskinesia)。在第4天利血平的第二次攻击后24小时腹膜内注射媒介物和测试制品。在第2个制品给药后1小时，对空咀嚼运动进行行为观察。
为了行为评估，将动物单独置于有机玻璃笼(13cm×23cm×13cm)中。将镜子放置在笼子的地板下，以允许当动物背离观察者时观察口腔运动。在5min的适应期后，计数空咀嚼运动(VCM)的发生，持续另外的10分钟。VCM被称为在垂直平面中不针对物理材料的一次张口。如果VCM在休整期间发生，则不考虑它们。
记录每组的VCM的总数，并测定每组的平均值±SEM。应用单因素方差分析(one-way ANOVA)，然后进行Dunnett检验，用于媒介物对照和治疗组之间的比较。差异在p<0.05(*)时被认为是显著的。
本研究可以确定6-OH-Busp与非诺班或佐米曲坦的组合是否减少小鼠中利血平诱导的迟发性运动障碍(dyskinesia)。
示例XI(模型创建)
如下所述的6-OHDA大鼠模型可用于评价丁螺环酮代谢物用于治疗与帕金森病和LID相关的运动紊乱。
6-OHDA大鼠模型
6-OHDA(6-羟基多巴胺)是一种神经毒素，其选择性地杀死多巴胺能和去甲肾上腺素能神经元，并诱导脑中多巴胺水平的降低。向单侧6-OHDA损伤的大鼠给予L-DOPA诱导异常不随意运动(AIM)。这些是仅在与损伤同侧的身体侧发生的轴向，肢体和口腔运动。AIM大鼠模型已被证明是有用的，因为它们对已显示抑制人类运动障碍(dyskinesia)(包括PD)的许多药物有响应。
测试程序：
动物：80只实验性首次用于实验、雄性、体重为200至250g的9周龄Sprague-Dawley大鼠在行为测试前至少1周到达实验室。将大鼠以n＝2/笼的组圈养。动物随意获得标准啮齿动物食物和水。动物圈养和测试室保持在受控环境条件下并且彼此接近。动物圈养室在12小时光-暗循环中，在上午6:00开灯并保持在70°F/21℃(范围：68-72°F/20-22℃)，湿度范围为20-40％。测试室保持在68-72°F，湿度范围为20-40％。通过在上行黑质纹状体途径中单侧注射6-OHDA进行DA(多巴胺)-去神经损伤。大鼠用戊巴比妥钠40mg/kg(i.p.)麻醉并置于立体定位框架中。6-OHDA在相对于前囟(bregma)和硬脑膜表面(dural surface)的以下坐标处注射到右上升DA束中：A(较前的-较后的)，L(侧面的)，V(背腹的)：A-1.8，L-2.0，V-8.6，搂齿梁0.0。
以1ul/min的速率进行神经毒素注射，然后将注射套管留在原位另外2-3min。手术后两周，s.c.注射0.5mg/kg硫酸阿扑吗啡后，在30分钟内记录对侧全身转动。将动物置于塑料有机玻璃碗(直径30cm)中，s.c.注射0.5mg/kg硫酸阿扑吗啡后，通过自动旋转计记录旋转行为(360°转)，持续90分钟。
阿扑吗啡(0.5mg/kg，s.c.)在单侧6-OHDA损伤的大鼠中诱导对侧旋转。73只大鼠的旋转≥180/30min，表明黑质纹状体途径中>90％的DA损伤，所述大鼠被选为长期L-DOPA治疗的PD模型大鼠。
药物和治疗方案
药物治疗：
在阿扑吗啡诱导的旋转试验后一天开始，用每日L-DOPA(Sigma-Aldrich，Germany)(8mg/kg加苄丝肼15mg/kg，皮下)治疗6-OHDA损伤的大鼠21天。将大鼠单独放置在没有垫料的透明塑料笼中，并且在运动障碍(dyskinesia)(120min)的整个时间过程中在注射L-DOPA后每20min评分。AIM根据其局部解剖分布(如运动的(locomotive)，前肢，轴向和口舌行为)分为四种亚型。每个AIM亚型的严重性通过使用0至4的评分来评价(1：偶然，即在小于50％的时间存在；2：频繁，即在大于50％的时间存在；3：连续，但通过强的感觉刺激而中断；4：连续，不被强的感觉刺激中断)。在这项研究中，AIMs≥28的大鼠被认为具有高度运动障碍(dyskinesia)，而AIMs<28的大鼠具有低运动障碍(dyskinesia)或无运动障碍(dyskinesia)。
在对PD大鼠进行长期L-DOPA治疗21天后，以总AIM评分(Lo+Li+AX+Ol)≥28分为标准成功建立了42例LID模型大鼠( 15周龄)
L-DOPA诱导的AIM和药物筛选试验
AIM评级由研究者进行，研究者不知道给予每只大鼠的药理学治疗(实验盲法)。为了量化AIM的严重性，在注射I-DOPA后20-180分钟每20分钟在大鼠标准笼中单独观察大鼠。AIM被分为四种亚型：
(A)轴向AIM，即躯干和颈部朝向损伤对侧的张力障碍或舞蹈病样的扭转。在轻度病例中：颈部的侧向弯曲或上部躯干朝向损伤对侧的扭转运动。随着L-DOPA的重复注射，这种运动可能发展成明显的和连续的类张力失常的轴向扭转。
(B)肢体AIM，即，损伤对侧的前肢的急动(jerky)和/或张力障碍运动。在轻度病例中：损伤的对侧的前肢的多动，急动的步进运动，或者前肢到鼻口部和从鼻口部的小的圆周运动。随着运动障碍(dyskinesia)的严重程度增加(其通常在重复给予L-DOPA时发生)，异常运动的幅度(amplitude)增加，并且假定混合性张力障碍和多动性特征。张力障碍运动由主动肌/拮抗肌的持续共同收缩引起；它们是缓慢的并且迫使身体段变成不自然的位置。多动运动具有快速和不规则的速度和方向。有时，前肢不显示急动的运动，但变成参与连续张力障碍的姿势，其也根据其表达的时间进行评分。
(C)口舌AIM，即口面部肌肉的颤搐，以及具有舌向着损伤对侧的突出的空咀嚼运动的爆发。这种运动障碍(dyskinesia)的形式影响面部，舌头和咀嚼肌。它可以被认为是空的咀嚼运动的爆发，伴随着不同程度的下颌张开，颌的侧易位，口面部肌肉的颤搐，以及舌向着损伤对侧的突出。在其极端严重程度的情况下，这种运动障碍(dyskinesia)亚型以显著的力量驱动所有上述肌肉群，并且还可能并发在损伤对侧的前肢的皮肤上的自我突破性咬合(容易通过圆点皮肤变得没有毛皮这一事实。
(D)运动的AIM(locomotive AIM)，即，具有对侧侧向偏差的增加的运动。后一AIM亚型遵照大鼠AIM标度的原始描述来记录，尽管后来确定运动的AIM不提供运动障碍(dyskinesia)的特异性测量，而是提供啮齿动物中对侧转向行为与单侧6-OHDA损伤的相关性。
四种亚型中的每一种通过0至4的严重性等级来打分，其中0＝不存在，1＝在少于观察时间的一半期间存在，2＝在多于观察时间的一半存在，3＝在所有时间存在，但是可被外部刺激抑制，并且4＝在所有时间存在并且不可被外部刺激抑制。发现所有测试物质以类似的方式调节轴向，肢体和口舌AIM。
测试大鼠的AIM，使用每个测试期间的运动的(LO)或轴向(AX)，肢体(LI)和口舌(OL)AIM评分的总和，用于统计分析。结果显示显著降低L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)的化合物。
实施例XII
本研究评估了螺旋环酮和6-OH Busp在6-OHDA大鼠模型中的作用(图3)。
在化合物试验前一天对42只雄性LID模型大鼠(16周龄)测试AIM基线。丁螺环酮(1mg/kg)，三种剂量的6-HB(0.3，1和3mg/kg)分别在AIM评级前11分钟给药。在AIM评级之前10分钟给药L-DOPA(8mg/kg)和苄丝肼(15mg/kg)的混合物。给药程序由未参与AIM评级的指定科学家进行。测试化合物或媒介物在AIM评级之前11分钟通过皮下(s.c.)注射给药。L-DOPA(8mg/kg)/苄丝肼(15mg/kg)混合物在AIM评级前10min通过s.c.注射给药。皮下注射在大鼠背部的每侧上进行。
AIM评级在安静的房间中由训练有素的观察者进行，观察者在实验方面不知晓药理学治疗条件。将大鼠单独放置在没有垫料的透明塑料笼中。在L-DOPA注射后的190min期间，每20min对每只大鼠评分1min。AIM的亚型分为四种亚型：(1)运动的AIM(Lo)，即具有对侧侧向偏差的增加的运动；(2)肢体AIM(Li)，即，损伤对侧的前肢的急动和/或张力障碍运动；(3)轴向AIM(Ax)，即躯干和颈部朝向损伤对侧的张力障碍或舞蹈病样的扭转；(4)口舌AIM(Ol)，即口面部肌肉的颤搐，以及具有舌向着损伤对侧的突出的空咀嚼运动的爆发。基于1分钟观察期间运动障碍(dyskinetic)行为的持续时间和持续性对四种亚型中的每一种进行评分。严重程度的评级量表从0到4，其中0＝不存在，1＝在少于观察时间的一半期间存在，2＝在多于观察时间的一半存在，3＝在所有时间存在，但是可由外部刺激抑制，和4＝存在所有的时间，并不能被外部刺激抑制。
药物和治疗方案：
L-DOPA；媒介物：(10％tween80，s.c.)(n＝8)
2.L-DOPA；丁螺环酮(1mg/kg，s.c.)(n＝8)
L-DOPA；6-OH-Busp(0.3mg/kg，s.c.)(n＝8)
4.L-DOPA；6-OH-Busp(1mg/kg，s.c.)，(n＝9)
5.L-DOPA；6-OH-Busp(3mg/kg，s.c.)，(n＝9)
作为阳性对照，丁螺环酮(1mg/kg s.c.)在50min，70min，90min，110min，130min，150min，170min和190min的时间点显著减弱LID大鼠的总AIM，与媒介物组相比，将总AIM的AUC从10min降低至190min。
在L-DOPA注射后30min，50min，70min，90min，110min，130min，150min，170min和190min的时间点，6-OH-Busp剂量依赖性地降低LID大鼠的AIM
6-OH-Busp剂量依赖性地减少总AIM总和以及总AIM的10min至190min的AUC。
在研究期间没有发现所有测试化合物的明显的行为副作用。
实施例XIII
本研究的目的是评估6-OH-Busp和佐米曲坦的组合减弱L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)(LID)模型大鼠中的异常不随意运动(AIM)的作用。
在化合物试验前一天对42只雄性LID模型大鼠(17周龄)测试AIM基线。1mg/kg和3mg/kg(s.c.)的两种剂量的OH-Busp，10mg/kg(s.c.)剂量的佐米曲坦，和6-OH-Busp(1mg/kg)和佐米曲坦(10mg/kg)的混合物分别在AIM评级前11分钟给予。在AIM评级之前10分钟，使用s.c.给药而给药L-DOPA(8mg/kg)和苄丝肼(15mg/kg)的混合物。
对于每只大鼠，在每个时间点对每种AIM亚型(Lo，Li，Ax和Ol)给出评分。总AIM从每个时间点的Li，Ax和Ol的评分求和。通过对所有时间点的总AIM求和来计算总AIM总和。通过从10分钟至130分钟的总AIM(Li+Ax+Ol)的原始数据图计算AUC(曲线下面积)。数据表示为平均值±SEM，并用单因素方差分析，然后进行事后(post hoc)Fisher's LSD检验。通过Graph Pad Prism 6对数据进行分析和制图。
3mg/kg的剂量的OH-Busp在50min，70min，90min，110min，130min，150min，170min和190min显著降低LID大鼠的AIM。
当与佐米曲坦(10mg/kg)组合时，与媒介物组相比，1mg/kg剂量的6-OH-Busp在L-DOPA注射后50min，70min，90min，110min，130min，150min，170min和190min的时间点显著减弱AIM以及总AIM总和。
在L-DOPA注射后50min和70min，1mg/kg剂量的OH-Busp没有显著降低LID大鼠的AIM。
10mg/kg s.c.的佐米曲坦在任何时间点对AIM没有任何影响。
这总地表明佐米曲坦能够加强6-OH-Busp对AIM的作用。
实施例XIV
本研究的目的是评价6-OH-Busp和非诺班的组合减轻L-DOPA诱导的运动障碍(dyskinesia)(LID)模型大鼠中的异常不随意运动(AIM)的作用(图4)。
在化合物试验前一天对42只雄性LID模型大鼠(19周龄)测试AIM基线。非诺班的两个剂量为15mg/kg i.p.和30mg/kg i.p.，分别在AIM评级前20分钟给予。1mg/kg s.c.的6-OH-Busp分别在AIM评级前11分钟给予。在AIM评级之前10分钟，通过s.c.给药而给予L-DOPA(8mg/kg)和苄丝肼(15mg/kg)的混合物。
对于每只大鼠，在每个时间点对每种AIM亚型(Lo，Li，Ax和Ol)给出评分。总AIM从每个时间点的Li，Ax和Ol的评分求和。通过对所有时间点的总AIM求和来计算总AIM总和。通过从10分钟至130分钟的总AIM(Li+Ax+Ol)的原始数据图计算AUC(曲线下面积)。数据表示为平均值±SEM，并用单因素方差分析，然后进行事后Fisher's LSD检验。通过Graph PadPrism 6对数据进行分析和制图。
当与非诺班(15mg/kg或30mg/kg，ip)组合时，与媒介物组相比，1mg/kg剂量的6-OH-Busp在L-DOPA注射后90min和110min的时间点显著减弱AIM以及总AIM总和。在L-DOPA注射后在L-DOPA注射后90min和110min，1mg/kg剂量的6-OH-Busp对LID大鼠的AIM没有显著影响。
在任何时间点，非诺班(30mg/kg，s.c.)对LID大鼠的AIM没有显著影响。
在研究期间没有发现所有测试化合物的明显的行为副作用。
实施例XV
本研究描述了6-OH-Busp在帕金森病症状的步进测试中的评价。
步进测试(Schallert等人，1992)如Kirik等人，2001所描述的那样进行，几乎没有修改。简而言之，大鼠由实验者通过一只手固定其后肢而把持住，前肢不用另一只手监控，而不受限制的前爪触摸桌子。当对于两个前肢在正手和反手方向上，沿着台子表面(90cm，5s)侧向移动大鼠时，计数调整步的数量，并且考虑两个方向上的步的平均值。
30只雄性PD模型大鼠用于以下组的调整步测试：
1.媒介物1+媒介物2(n＝7)
2.媒介物1+L-DOPA(10mg/kg，sc)(n＝7)
3.6-OH-Busp(3mg/kg，sc)+媒介物2(n＝8)
4.6-OH-Busp(3mg/kg，sc)+L-DOPA(10mg/kg，sc)
将PD大鼠连续处理3天。媒介物1或6-OH-Busp将在调整步测试前61分钟s.c.给药。载体2或L-DOPA/苄丝肼在调整步测试前60分钟给药。在测试日，大鼠由两个后肢和未测试的前爪而被把持住。将测试前爪放置在平坦表面上，并在5s内沿正手方向拖动90cm距离。在反手和正手的运动方向上计数两个爪的调整步数。通过使损伤的前爪的总步数的之和除以未损伤的前爪分的总步数，并将结果乘以100，得到完整步进百分比的评分。通过Graph PadPrism 6对数据进行分析和制图。
数据显示L-DOPA(10mg/kg，s.c.)增加了调整步的数量，支持抗帕金森病作用。添加6-OH-Busp(3mg/kg，s.c.)至L-DOPA(10mg/kg，s.c.)中没有显著不同的作用，表明6-OH-Busp不削弱L-DOPA功效。

Claims (8)

1.包含丁螺环酮代谢物或其药学上可接受的衍生物的药物组合物或试剂盒，其用于治疗、预防或减轻运动紊乱的用途。
2.用于权利要求1的用途的组合物，其中所述丁螺环酮代谢物比母体丁螺环酮具有更高的口服生物利用度。
3.用于前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述丁螺环酮代谢物选自由以下组成的组：6-OH-Busp，氧杂-Busp，3-OH-Busp，5-OH-Busp，5,6-二-OH-Busp，Busp N-氧化物，5-OH-1-PP和1-PP，包括其外消旋物和单个对映异构体(S-和R-形式)。
4.用于前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述丁螺环酮代谢物是6-OH-Busp。
5.用于前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述6-OH-Busp选自由以下组成的组：6-OH-Busp的外消旋物，6-OH-Busp的S-形式和6-OH-Busp的R形式。
6.用于前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述组合物是药学上可接受的组合物。
7.用于前述权利要求中任一项的用途的组合物，还包含第二活性成分。
8.用于前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述第二活性成分从所述药物组合物或试剂盒分开、依次或同时给予。
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