JPH06508836A - 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物 - Google Patents

光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物

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JPH06508836A JP5501664A JP50166493A JPH06508836A JP H06508836 A JPH06508836 A JP H06508836A JP 5501664 A JP5501664 A JP 5501664A JP 50166493 A JP50166493 A JP 50166493A JP H06508836 A JPH06508836 A JP H06508836A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に純粋なＲ（＋）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障 害の治療のための方法および組成物この出願は、１９９１年６月２６日に出願さ れた係属中の特許出願第０７７７２１、８６８号の一部継続出願である。
１、　発明の背景 本発明は、光学的に純粋なＲ（＋）オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ ）を含む新規な組成物に関する。これらの新規な組成物は強力な制吐作用を有し 、オンダンセトロンのラセミ混合物の投与に伴う、頭痛、便秘およびトランスア ミナーゼ値の上昇を含むがこれらに限定されない副作用を避けつつ、癌化学療法 および高線量の照射療法により引き起こされる吐き気および嘔吐の改善に有用で ある。さらに、光学的に純粋なＲ（＋）オンダンセトロンを含むこれらの新規な 組成物は、オンダンセトロンのラセミ混合物投与に伴う副作用を避けつつ、不安 感および精神分裂病のような行動障害、および、制限するものではないが、胃腸 運動障害、欝病、偏頭痛、アルコール、ニコチンまたは薬物（ベンゾジアゼピン など）の禁断症状を含む、セロトニン受容体サブタイプ５−ＨＴ３の競合的アン タゴニストとしてのＲ（＋）オンダンセトロンの作用に関するような他の状態の 治療に有用である。さらに、光学的に純粋なＲ（＋）オンダンセトロンを含むこ れらの新規な組成物は、オンダンセトロンのラセミ混合物の投与に伴う副作用を 避けつつ、痴呆および加齢に伴う記憶障害のような認識障害の治療に有用である 。
オンダンセトロンのラセミ混合物に伴う副作用を避けつつ、オンダンセトロンの Ｒ（＋）異性体をヒトに投与することによる、ヒトの上記の症状の治療方法もま た開示されている。
この組成物および方法の活性化合物は、米国特許第４．６９５．５７８号に記載 されている化合物、オンダンセトロンの光学異性体である。化学的には、活性化 合物は１．２．３．９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−ＩＨ −イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンのＲ（＋ ）異性体である。この異性体を、以下Ｒ（＋）オンダンセトロンと称する。
１、１．　立体関係および薬剤作用 多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在している、すなわち、それらは偏 光面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する場合に、前に 付けるＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、キラル中心についての分子の給 体配置を表す。
合物は右旋性である。化学構造としては、これらの化合物は、立体異性体と呼ば れ、お互いに鏡像である以外は同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体とも 称され、そしてこのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物またはラ セミ混合物と呼ばれる。
立体化学的な純度は薬剤の分野で重要であり、最もよく処方される薬剤の２０の うち１２はキラリティーを示す。適切な例は、Ｄ−鏡像異性体より１００倍強い 効力であることが知られている、β−アドレナリン作動性遮断剤プロプラノロー ルのし一部である。
さらに、ある異性体は、単に不活性であるばかりか実際、有毒であり得るので、 光学的な純度は重要である。例えば、サリドマイドのＤ−鏡像異性体は、妊娠中 のつわりの制御に処方した場合は、安全で有効な鎮静剤であり、そして相当する し一鏡像異性体は強力な催奇物質であったことが提唱されている。
オンダンセトロンは、本発明の主題であるが、１：ｌのラセミ混合物としてのみ 商業的に入手できる；すなわち鏡像異性体と呼ばれる光学異性体の混合物である 。オンダンセトロンのラセミ混合物は二水和物であり、塩酸塩として投与される 。オンダンセトロンの鏡像異性体は、Ｂｕｔｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｒ、　 Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　９４．　ｐｇ、　３９７−４１２（１９８８） に開示されている。この文献には、オンダンセトロンのＲとＳ異性体は、ラット 迷走神経において５−１（Ｔアンタゴニストとしてほぼ効力が等しかったと述べ られている。さらに、上記文献には、ラセミ混合物は、モルモット回腸の縦平滑 筋にさらした場合は、２−メチル−５−ＨＴ濃度反応曲線を濃度−依存的に右に 平行置換させ、そして２−メチル−５−ＨＴに対して競合的に投与する場合は、 Ｒ異性体はＳ異性体より効力が強かったと述べられている。
オンダンセトロンのラセミ混合物は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、 またはセロトニン）受容体のアンタゴニストである。セロトニンの役割と、それ 故オンダンセトロンの薬理は長年にわたり、多様な症状と広く関連されてきた（ Ｐｈｉｌｌｉｓ、　Ｊ、Ｗ、、　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　５ ｙｎａｐｓｅｓ、　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ　４ ３．１９７０；Ｆｒａｚｅｒ、　Ａ、　ｅｔ　ａｌ、　Ａｎｎｕａｌ　Ｒｅｖ、 　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　３０ ．３０７−３４８．１９９０を参照されたい）。それ故、研究は、ヒトの体内で のセロトニンの生産と貯蔵部位の位置決定、並びにセロトニン受容体の位置決定 に焦点があてられ、これらの部位と種々の疾病の状態または症状との間の関連が 解明されてきた。
この点に関して、セロトニンの主要な生産および貯蔵部位は胃腸粘膜の腸クロム 親和性細胞であることが見いだされた。セロトニンが、腸平滑筋を刺激し、腸管 通過の速度を増し、そして下痢の場合のように吸収時間を減少させることにより 、腸管運動性に対する強い刺激作用を有することも見いだされた。この刺激作用 も又、吐き気および嘔吐と関連がある。
それ故、上述の作用が明らかにされた疾病とその治療の研究が成された。このよ うな治療の１つは、化学治療薬および高線量の照射療法剤を使用する、癌の化学 および照射療法である。化学および照射療法は胃腸管の損傷した腸クロム親和性 細胞からのセロトニンの放出により、吐き気および嘔吐を引き起こさせる。神経 伝達物質のセロトニンの放出は請求心性迷走神経線維の刺激（従って、嘔吐反射 の開始）および脳のポストレマ（ｐｏｓｔｒｅｍａ）領域の化学受容器トリガー ゾーン内のセロトニン受容体の刺激の両方を生じさせる。
嘔吐を生しる癌化学療法に伴う吐き気および嘔吐を予防するために使用した最初 の薬剤の１つは、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）であった 。この化合物は、中枢および末梢ドーパミン受容体のアンタゴニストであり、そ して高用量ではセロトニン受容体とも拮抗する。この化合物がこの組合せ作用を 有していたので、癌の化学および照射療法に伴う吐き気および嘔吐の治療に使用 する、より特異性の高いより安全なセロトニン５−ＨＴｓアンタゴニストが探索 されはじめた。これはオンダンセトロンの開発へと導いた。
オンダンセトロンは、胃腸管と脳の両方でセロトニン！ｒＨＴｓ受容体サブタイ プの競合アンタゴニストであり、セロトニン誘導嘔吐の両方の部位を遮断する。
その抗−嘔吐能力に関しては、オンダンセトロンは末梢求心性迷走神経でのセロ トニンの拮抗と、化学受容器トリガーゾーンでの、あるいはその近くでの中枢神 経系内のセロトニンの拮抗を介する二重の様式を提供するようである。
従って、オンダンセトロンは、中程度または高い嘔吐可能性のある癌化学療法剤 で治療する患者の大多数において、吐き気および嘔吐を有意に減少または完全に 阻害できる。同様に、この化合物は放射線−誘導吐き気と嘔吐を予防した。さら に、オンダンセトロンは胃腸運動性に対して、管の部分を通る物質の通過を遅ら せる効果を有するよってある。この運動性の減少は、下痢が新たな衰弱負担を付 加し得る癌の化学療法を受けている患者に有益であり得る。
静脈内または経口経路のいずれかによる制吐剤としてのオンダンセトロンの使用 が、米国特許第４．７５３．７８９号および第４．９２９．６３２号に開示され ている。さらに、抗癌化学療法により生じる吐き気および嘔吐を予防するために オンダンセトロンのラセミ混合物の使用が数多く試験されてきた。Ｇｒｅｅｎ　 ｅｔ　ａｌ、、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｏ）；　Ｍａｒｔｙ、Ｅｕｒ、 Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、０ｎｃｏ１．、Ｖｏｌ、２−５．　５ｕｐｐ１． 　ｌ、ｐｏｆ、、　Ｖｏｌ、　２５．５ｕｐｐ１．　ｌ、ｐｇ、　５３５−５３ ９　（１９８９）：　Ｇｒｕｎｂｅｒｇｅｒ　ｅｔａｔ、、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、０ｎ ｃｏ１．、Ｖｏｌ、７．　Ｎｏ、８．　ｐｇ、１１３７−１１４１　（１９８９ ）；Ｋｒ１ｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、０ｎｃｏ１．、Ｖｏｌ、６．　ｎ ｏ、４．　ｐｇ、６５９−６６２（１９８８）を参照されたい。
従って、癌治療の補助療法の関係において、オンダンセトロンは、その用量−反 応関係の解明が残されているが、効果的な制吐剤であろう。この薬剤は、中程度 の効力、約３時間の半減期、そして予防／治療活性の可能性を提供する。癌治療 の１−２時間前、または治療の開始時の投薬は、持続注入または反復経口または 静脈内投与により達成できる。（Ｓｍｉｔｈ、　Ｒ，Ｎ、、　５ａｆｅｔｙ　ｏ ｆ　０ｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ、　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ 　ａｎｄ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、　２５５ｕｐｐ１、　ｌ　５ ４７−５０．１９８９；　ａｎｄ　Ｓｍｙｔｈ、　Ｊ、Ｆ、　１ｂｉｄ、、　５ ５５−５７．１９８９を参照されたい）。
先に述べたように、セロトニン受容体の刺激は、種々の疾病状態と症状に関与す ると仮定されてきた。それ故、セロトニン受容体の拮抗は、これらの症状の治療 の助けとなるであろうと提唱されてきた。
オンダンセトロンのラセミ混合物は、不安障害の治療に有用であると提唱されて きた。不安障害は、心理的および生理的因子の両方にその病因を持ち、そして、 遺伝的影響の存在が示唆されてきた。情動ストレスは、攻撃あるいは依存要求の ような情緒衝動の制御喪失と、その結果としての行動制御の喪失の恐れとして現 れる不安神経症を引き起こすことがある。生理学的に、不安は、自律神経系分泌 に伴い、そして神経液過程に関連する。急性不安発作では、これは数分から一時 間続くが、なんの明白な理由もない、恐怖の自覚、および、おそらく、災難への 絶え間ない恐怖を経験する。慢性不安は、より長期間の軽い症状を呈し、不安、 神経過敏、未来の事象についての絶え間ない疑念、頭痛、疲労および亜急性自律 性症状によって特徴つけられる。不安障害を治療するためのオンダンセトロンの ラセミ混合物の使用は、米国特許第４、６９５．５７８号に開示されている。
オンダンセトロンのラセミ混合物が、精神分裂病のような精神障害の治療に有用 であることも提唱されてきた（米国特許第４，６９５、５７８号を参照されたい ）。精神分裂病は、慢性化の傾向にある複合精神障害で、機能を損傷し、混乱し た思考、感情、および、全般的な行動の精神病症状によって特徴づけられる。鈍 い不可解な情緒が最も特徴的な情緒的変化であるが、明確な合目的思考が困難と なる。幻聴は、一般的であり、暴力の恐怖のような迫害妄想は頻繁であり、攻撃 的激発は少ない。運動障害は、著しい行動過多および興奮から、思考抑制および 知覚麻痺に及び得る。治療は、精神安定剤および他の抗精神病薬をしばしば含み 、経口あるいは（患者の応諾の問題を相殺するために）効力の持続するデポ−注 入により投与されてきた。
オンダンセトロンのラセミ混合物は、また、欝病の治療に有用であると提唱され てきた（米国特許第４．８３５．１７３号を参照されたい）。欝病は、情緒障害 で、初期の臨床的特徴として、気分の変化により特徴づけられる。最も一般的な 著しい精神病である欝病は、正常な悲嘆、悲観および失望、そして内科的疾病に しばしば伴う関連する不快または士気阻喪の期間と臨床的に区別されるべきであ る。欝病は、強烈な悲観および絶望、精神遅滞および集中力の低下、悲観的心配 、激昂および、自己非難によって特徴づけられる。肉体的変化もまた現れること があり、不眠症、食欲不振および体重減少、エネルギーおよびリビドーの減少、 および２４時間周期リズムの崩壊を含む。しばしば症状は、二環系または関連の 抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤に、あるいは耐性症例あるいは重症の 場合は、電気痙彎ショック療法に良く反応する。
それにもかかわらず、を病の治療は、新しい療法から得るところがあるであろう 。
オンダンセトロンのラセミ混合物が偏頭痛の治療に有用であると提唱もされてき た（米国特許第４．６９５．５７８号を参照されたい）。
脳循環の機能的障害が証拠により示唆されるが、偏頭痛の原因は不明である。こ の症状は発作性障害であり、頭痛の周期的発作に特徴付けられ、視覚および胃腸 障害を伴い得る。偏頭痛は、短期間の轡症状、興奮性、不眠または食欲不振が先 立ち得る。
米国特許第４．８４７．２８１号は、物質の乱用を治療するためのオンダンセト ロンのラセミ混合物の使用を開示している。物質の使用または乱用の障害は、し ばしば心理的および生理的依存を含み、耐性の進展（最初に少量で達成した効果 を得るために漸進的に用量を増大する必要性）を伴い、そして禁断症状または禁 断症候群を呈する。
アルコール禁断症候群は、通常、摂取の中断数時間後に、震え、気弱さ、発汗お よび胃腸症状を含む連続症状を現す。セロトニン系を変化させる薬物は、ヒトで アルコール消費を変調できる。相互の、しかし不完全な交差−耐性が、アルコー ルと、ベンゾジアゼピン、鎮静−催眠薬そして抗不安筋弛緩薬群を含む他の薬剤 との間に存在する。ベンゾジアゼピン禁断症状はしばしば中程度と考えられてい るが、禁断時に、しばしば不安が、不快興奮性、発汗、頭痛および睡眠異常と共 に再発する。煙草の使用の中断に引き続くニコチン症候群は、強度そして特定の 兆候および症状の観点において著しく変化する。中断の２４時間以内に始まり、 そしてその後、数日の間に治まる、煙草製品の渇望とは別に、制限するものでは ないが、興奮性、不安、食欲増加および胃腸症状そして集中不能の他の症状を含 む。
さらに、オンダンセトロンのラセミ混合物は認識障害の治療において有用であろ う。認識障害は、制限するものではないが、痴呆および加齢に伴う記憶障害を含 む。
痴呆はいずれの年齢においても発生し得る。それは、個人の正常な社会的または 経済活動を実質的に障害する、知的機能のいくつかの面における、構造的に原因 する恒久のまたは進展性の減退である。
痴呆の特定の型はアルツハイマー型痴呆である。アルツハイマー型痴呆は、脳皮 質および他の脳領域からの大量の細胞損失を伴う変性過程によるものと考えられ ている。アセチルコリン−伝達ニューロンおよびその標的神経細胞は特に影響さ れる。脳は、広い溝と拡張した脳室を伴った著しい萎縮を示す。老人性斑点と神 経線維のもつれが存在する。記憶喪失は最も目立つ初期症状である。覚醒障害は 経過の初期には生じない。アルツノ１イマーの初老期と老人性発現痴呆は、臨床 的および病理的な特徴の両方が類似していて、前者は一般に５０および６０代に 、後者は７ｏおよび８０代に始まる。痴呆は通常、着実に進行し、２−３年以内 に完全に進行する。初老期間に生じる痴呆の場合は、分類が困難で、時々、原発 性または単純な初老性痴呆と分類される。
特定のアルツハイマー型痴呆における痴呆の兆候と症状は、書症状、パラノイア 、不安またはいくつかの他の心理症状のいくつかを含む。最も一般的な臨床所見 は、損傷した見識と判断と感情の喪失による人格と知性の緩慢な崩壊である。最 近の出来事を思い出せなかったり、あるいは名前を思い出せない問題で始まる、 記憶障害が増加する。障害はおりおりに、そしてしばしば刻々と大きく変化する 。痴呆は一般に潜行性の、緩慢に進行する、治療不可能な状態である。しかしな がら、進行速度は大きく変化し、そして原因に依存する。
認識障害のもう１つの型は、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）である。
ＡＡＭ　Ｉは、人生の経過て記憶喪失をしている健康な非痴呆性の成人を説明す るために使用される。最も一般的には、成人の人生経過にわたって記憶を喪失し ている５０才以上の成人を説明するのに使用する。６５才以上の成人の２５〜５ ０％の人がこの障害を有すると推定されている。
オンダンセトロンのラセミ混合物は、種々の疾病の状態と症状の治療に効力を示 すが、その使用は、投与するオンダンセトロンのラセミ混合物の用量と共に増加 する副作用（主として頭痛と便秘）を伴う。
それ故、前述の欠点を有さず、オンダンセトロンの利点を持つ化合物を見いだす ことが特に望まれるであろう。
２、　発明の要約 今回、光学的に純粋なオンダンセトロンのＲ（＋）異性体が、オンダンセトロン のラセミ混合物に伴う、制限するものではないが、頭痛、便秘、トランスアミナ ーゼ値の上昇を含む通常の副作用を減少させつつ、化学または照射療法により引 き起こされる吐き気および嘔吐を改善するための癌治療における補助療法として 有用かつ有効な制吐剤であることが発見された。光学的に純粋なオンダンセトロ ンのＲ（＋）異性体は、オンダンセトロンのラセミ混合物に伴う通常の副作用を 減少させつつ、不安感および精神分裂病のような行動障害、そして胃腸運動障害 、蕾症状、偏頭痛のようなセロトニン受容体サブタイプ５−ＨＴｓにおける競合 的アンタゴニストとしての、そしてアルコール、ニコチンおよびベンゾジアゼピ ン禁断症状における治療補助剤としての組成物の作用に関するような他の症状を 治療するのに、有用な薬剤である。
さらに、今回、光学的に純粋なオンダンセトロンのＲ（＋）異性体は、オンダン セトロンのラセミ混合物に伴う副作用を減少させつつ、痴呆および加齢に伴う記 憶障害のよう認識障害の治療に有用であることも見いだされた。
本発明は、化学または照射療法による癌治療における制吐補助療法として、そし て前述の障害のための薬剤として有用かつ有効である、光学的に純粋なＲ（＋） オンダンセトロンを含む、新規な組成物も含む。これらの新規な組成物は、また 、オンダンセトロンのラセミ混合物の投与に伴う上述の副作用を避け、あるいは 減少もする。それ故、オンダンセトロンのＲ（＋）異性体について、副作用に対 する効力の明確な用量定義が達成できる。
３、発明の詳細な説明 本発明は、付随的副作用を避けつつ、吐き気および嘔吐を軽減するのに十分量の 、しかし前記の副作用を生じるには不十分な量の、実質的には５（−）立体異性 体を含まない、Ｒ（＋）オンダンセトロンまたは薬学的に許容できるその塩を、 制吐治療を必要とするヒトに投与することから成る、制吐作用を誘発する方法を 含む。
本発明は、又、制吐治療を必要とするヒトを治療するための制吐組成物も含み、 これは吐き気および嘔吐を軽減するのに十分であるが、副作用を引き起こすには 不十分な量の、実質的にＳ（−）立体異性体を含まない、Ｒ（＋）オンダンセト ロンまたは薬学的に許容できるその塩から成る。
さらに本発明は、付随的副作用を避けつつ、不安感または精神分裂病のような行 動障害をヒトで治療する方法を含み、これはこのような治療を必要とする前記ヒ トに、前記症状を軽減するのに十分てはあるが、前記副作用を生じるには不十分 な量の、実質的には５（−）立体異性体を含まない、Ｒ（＋）オンダンセトロン または薬学的に許容できるその塩を投与することから成る。
さらに本発明は、不安感または精神分裂病のような行動障害のあるヒトを治療す るための組成物を含み、不安感または精神分裂病のような行動障害を軽減するの に十分であるが、副作用を引き起こすには不十分な量の、実質的には５（−）立 体異性体を含まない、Ｒ（＋）オンダンセトロンまたは薬学的に許容できるその 塩から成る。
本発明は、又、付随的副作用を避けつつ、ニューロンの５−ＨＴ機能の障害によ り引き起こされる症状を治療する方法を含み、これは、このような治療を必要と されるヒトに、前記症状を軽減するのに十分であるが、前記副作用を引き起こす には不十分な量の、実質的には５（−）立体異性体を含まない、Ｒ（＋）オンダ ンセトロンまたは薬学的に許容できるその塩を投与することから成る。ニューロ ンの５−８７機能の障害により生じる症状は、制限するものではないが、胃腸運 動障害、禦症状、偏頭痛、およびアルコール、ニコチンまたは薬物（ベンゾジア ゼピンなど）の禁断症状を含む。
本発明の別の態様は、ニューロンの５−８７機能の障害により引き起こされる症 状の治療のための組成物であり、これは前記症状の軽減に十分であるが、副作用 を生じるには不十分な量の、実質的に５（−）立体異性体を含まない、Ｒ（＋） オンダンセトロン、または薬学的に許容されるその塩から成る。
さらに、本発明は、付随的副作用を避けつつ、痴呆または加齢に伴う記憶障害の ような認識障害の治療法を含み、これは、このような治療を必要とするヒトに、 前記の認識障害を軽減するために十分であるが、前記の副作用を引き起こすには 不十分な量の、実質的には５（−）立体異性体を含まない、Ｒ（＋）オンダンセ トロンまたは薬学的に許容し得るその塩を投与することから成る。
本発明の別の態様は、痴呆または加齢に伴う記憶障害のような認識障害の治療の ための組成物であり、これは、前記の症状を軽減するのに十分であるが、副作用 を引き起こすには不十分な量の、実質的には５（−）立体異性体を含まない、Ｒ （＋）オンダンセトロンまたは薬学的に許容し得るその塩から成る。
入手できるオンダンセトロンのラセミ混合物（すなわち、立体異性体のＩ：１　 ラセミ混合物）は制吐作用を生じ、種々の症状と障害における徴候の治療および 軽減を提供する；しかしながら、このラセミ混合物は効力が期待されるが、副作 用を生じる。オンダンセトロンのＲ（＋）異性体のみの利用では、効力の用量関 係が明確になり、副作用が減少し、従って、治療指数が改善される。それ故、オ ンダンセトロンのＲ（＋）異性体を使用することが、より望ましい。
用語「副作用」は、頭痛、便秘、疲労、鎮静、嗜眠、眠気、口渇、下痢および一 過性のトランスアミナーゼ値の上昇を含むが、これらに限定されない。ある肝細 胞酵素の血清活性の上昇もまた、用語「副作用」に含まれる。
ここで使用する、用語「実質的に５（−）立体異性体を含まない」は、組成物が 、オンダンセトロンの５（−）異性体に対して大過剰の割合のオンダンセトロン のＲ（＋）異性体を含むことを意味する。１つの実施態様では、ここで使用する 、用語「実質的に５（−）立体異性体を含まない」は、組成物が重量で少なくと も９０ＸのＲ（＋）オンダンセトロンを、そして重量で１０％以下の５（−）オ ンダンセトロンを含むことを意味する。最も好ましい実施態様では、用語［実質 的に５（＝）立体異性体を含まない」は、組成物が重量で少なくとも９９％のＲ （＋）オンダンセトロンを、そして１％以下の５（−）オンダンセトロンを含む ことを意味する。
ここで使用する、用語ｒ制吐作用を誘発する」は、自発的なまたは、嘔吐作用を 生しる癌化学療法または照射療法に伴う吐き気および嘔吐症状の軽減を提供する ことを意味する。
ここで使用する、用語［不安感および精神分裂病のような行動障害」は、制限す るものではないが、恐怖、災難の恐れ、不安、神経過敏な疑念、頭痛、疲労、思 考の混乱、不可解な感情、幻聴、攻撃的爆発などの自覚意識を含む症状の軽減を 意味する。
用語［ニューロン５−８７機能の障害により生じる症状」は、胃腸運動障害、轡 症状、偏頭痛そしてアルコール、ニコチンまたは薬物（ベンゾジアゼピンなど） の禁断症状を含むが、これらに限定されない。これは、下痢、および吸収時間の 減少などのような関連する症状、強度の悲観、絶望、精神的遅滞、集中力の低下 、不安、激昂、頭痛、興奮性、不眠、食欲不振、発汗、睡眠異常などを含むがこ れらに限定されない症状の軽減を含む。
ここで使用する、用語［認識障□害の治療Ｊは、制限するものではないが、記憶 喪失、人格と知性の崩壊、蕾症状、パラノイア、不安および他の心理的症状を含 む認識障害の症状の軽減の提供を意味する。
オンダンセトロンの鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）の製造は、米 国特許第４．６９５．５７８号に開示されている。オンダンセトロンのＲ（＋） 異性体は、分割用の光学的に活性な酸のような従来の方法を使用する、オンダン セトロンの鏡像異性体混合物の分割により得られる；例えば、Ｅ、Ｌ、、　Ｅｌ ｉｅｌによる“５ｔｅｒｅ。
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　”　（ＭｃＧ ｒａｗ　Ｈｉｌｌ　１９６２）およびり。
ｏｈｍｕｌｌｅｒ　Ｃ，Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ、、 　１９７５．　Ｖｏｌ、　１１３．　Ｎｏ。
３、　ｐｇ、　２８３−３０２を参照されたい。
疾患の急性または慢性処置におけるＲ（＋）オンダンセトロンの予防または治療 用量の規模は、治療する症状の程度および投与経路により変化するであろう。用 量およびおそらく投薬頻度も、個々の患者の年齢、体重および反応により変化す るであろう。一般に、ここに記載する症状についての１日の総用量は、経口的に 分割用量で、または遅い静脈注射または注入で投与して約０．０１　ｔｌｇ−３ ５ｍｇの範囲である。中程度から高度の嘔吐を生じる化学療法の場合は、嘔吐を 生じる化学療法の直前に、１５−３０分かけた遅い静脈注射または注入により約 ２　ｍｇ−１０ｍｇの間の初期負荷用量を投与腰そしてその後、４−５日までの 期間、８時間おきに経口的に約２　Ｂ−８ｍｇを投与することにより、治療を引 き起こし、症状の軽減が提供されることが期待できる。照射療法の場合は、そし てここに記載されている他の症状の経口療法としては、一般に８時間おきに経口 で約２　ｍｇ−８＋ｎｇの間の用量により、成人患者に有効であるはずである。
痴呆および加齢に伴う記憶障害のような認識障害の治療のためにＲ（＋）オンダ ンセトロンを使用する場合は、総１日用量範囲を、経口的に分割用量で、または 遅い静脈注射または注入により約０．００１　ｍｇ−３５ｍｇにできる。小児は 一般に、ある症状につき、成人の用量の約２５−５０パーセントの用量で良く、 老人患者は一般に成人の用量が許容される。いくつかの症状において、これらの 範囲外の用量を使用する必要があろう。
用語「吐き気および嘔吐を軽減するのに十分であるが、前記の副作用を生しるに は不十分である量」は、上記の用量と投薬頻度を含む。さらに、用語［前記の症 状を軽減するのに十分であるが、前記の副作用を生じるには不十分である量」も 上記の量を含み、ここで前記の症状とは、制限するものではないが、不安感およ び精神分裂病のような行動障害、並びに、制限するものではないが、胃腸運動性 障害、蕾症状、偏頭痛およびアルコール、ニコチンまたは薬物（ベンゾジアゼピ ンなど）の禁断症状を含む、ニューロンの５−ＨＴ機能障害を含むものである。
用語［前記の症状を軽減するのに十分であるが、前記の副作用を生じるには不十 分である量」もまた上記の量を含み、ここで前記の症状とは、痴呆および加齢に 伴う記憶障害のような認識障害を含むものである。
いずれの適切な投与経路も、有効量のＲ（＋）オンダンセトロンを患者に提供す るために使用できる。例えば、経口、腸内、非経口、経皮、皮下、筋肉内などが 使用できる。割部は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル剤 、活剤などを含む。
本発明の医薬組成物は、活性成分としてＲ（＋）オンダンセトロンまたは薬学的 に許容゛Ｃきるその塩を含有し、製剤学的に許容できる担体、そして場合により 、他の治療成分も含むことができる。
用語「薬学的に許容できる塩」は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容でき る無毒性の酸から製造される塩を言う。
本発明の化合物は、塩基であるので、無機および有機酸を含む薬学的に許容でき る無毒性の酸から塩が製造できる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸 、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、 グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン 酸、リンゴ酸、マンデル酸１、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモイック （ｐａｍｏ　ｉ　ｃ）酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｌ ）−トルエンスルホン酸などを含む。臭化水素酸、塩酸、リン酸および硫酸が特 に好ましい。
いずれの場合も、最も適切な経路は、治療される症状の性質と程度によるが、組 成物は、経口、腸内または他の粘膜経路、経皮、非経口（皮下、筋肉内および静 脈内を含む）のための適切な組成物を含む。本発明の最も好ましい経路は、静脈 注射および注入、および経口の両方を含む。都合良くは、単位剤形にでき、そし て調剤の分野では良く知られているいずれの方法でも製造できる。
経口組成物を使用する場合は、使用する適切な用量範囲は、例えば、１日３回の 等分割用量として投与して、総１日用量約５ｍｇ−３５ｍｇである。好ましくは 、１日３回の等分割用量として投与して、１日当たり約１０　ｍｇ−３０ｍｇの 間であり、そして最も好ましくは、１日３回の等分割用量として投与して、１日 当たり約１２ｍｇ−２４Ｈの間である。患者は、症状の満足のゆく制御が可能で あるように、この用量範囲内で高用量へ滴定される。経口組成物を使用して、痴 呆および加齢に伴う記憶障害のような認識障害を治療する場合は、使用する適切 な用量範囲は、１日１−３回の等分割用量として投与して、総１日用量約０．０ ０１　ｍｇ−３５ｍｇである。好ましくは、１日１３回の等分割用量として投与 して、１日当たり約０．００１　ｍｇ−２０ｍｇであり、そして最も好ましくは 、１日１−３回の等分割用量として投与して、１日当たり約０．００１　ｍｇ− １０ｍｇの間である。
静脈注射または注入組成物を使用する場合は、使用する適切な用量範囲は、例え ば、総１日用量約０．０１ｍｇ−３２ｍｇであり、約１５−３０分にわたって約 ２　ｍｇ−８ｍｇの遅い静脈注射として与え、その後、２４時間までの間、約０ ．５　ｍｇ−１，０ｍｇ／時間の静脈注入として与える。これらの投与療法の後 に、５日までの期間、８時間おきに約１．５−　ｍｇ−８，０ｍｇの間の経口投 与を行ってもよい。
実際の使用では、Ｒ（＋）オンダンセトロンを、均質混合物中の活性な成分とし て、従来の製剤学的配合技術に従って、製剤学的担体と組み合わせることができ る。担体は、例えば、経口または非経口（静脈注射または注入を含む）の、投与 のための所望の製剤形態に応じて、広範囲の種々の形をとることができる。経口 投与形態のための組成物の調製では、通常の製剤学的媒体のいずれも使用でき、 経口液体製剤、例えば、懸濁剤、溶液剤、およびエリキシル剤；またはエアゾル 剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着 色剤などであり、；または経口固体製剤、例えば、粉剤、カプセル剤、および錠 剤の場合には、澱粉、糖、微品質セルロースのような担体、希釈剤、造粒剤、滑 沢剤、結合剤、崩壊剤などであり、固体経口製剤は液体製剤より好ましい。
投与の容易さ故に、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、そ の場合、製剤学的固体担体を使用する。所望により、錠剤は標準水性または非水 性技術により被覆できる。
上記の一般的な割部とは別に、本発明の化合物を、米国特許第３、８４５．７７ ０号：第３．９１６．８９９号、第３．５３６．８０９号；第３．５９８．１２ ３号および第４．００８．７１９号に記載されているような、放出制御法および ／またはデリバリ−器具により投与することもでき、その開示を参照によりここ に挿入する。
特に嘔吐に伴う問題を避けるための、もう　１つの好ましい投与経路は、例えば 、腹部の皮膚バッチを介する、経皮投与である。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ剤または錠剤または エアゾルスプレーのような離散単位にてき、各々は、粉末、または顆粒、または 溶液または水性、非水性溶液中での懸濁、水中油滴エマルジョン、または油中水 滴液体エマルジョンとして所定量の活性成分を含む。このような組成物は、製薬 学のいずれの方法でも調剤できるが、全ての方法は、活性成分を、１種以上の必 要な成分を構成する担体と会合させる工程を含む。
一般に組成物は、活性成分を、液体担体または微細に粉砕した固体担体または両 方と一様にそして均質に混合し、その後、必要ならば、望む提示形態に製品を成 形することにより製造する。
例えば、錠剤は、場合により１種以上の補助成分と圧縮または成形して製造でき る。圧縮錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒のようなさらさらした形態の活 性成分を圧縮し、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性または分 散剤と混合して製造できる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿 潤した粉末化合物の混合物を成形して製造できる。望ましくは、各錠剤は約２． ０　ｍｇ−８，０ｍｇの活性成分を含み、そして各カシェ剤またはカプセル剤は 約２．Ｏｍｇ−８，０ｍｇの活性成分を含む。最も好ましくは、錠剤、カシェ剤 またはカプセル剤は３つの用量すなわち２．０ｍｇ、４．０ｍｇおよび８．０ｍ ｇのうちの１つの活性成分を（好ましい割部である、印を付けた錠剤として）含 む。さらに、各錠剤またはカプセル剤は０．００１　ｍｇ−１０，０ｍｇの活性 成分を含むことができる。しかしながら、組成物中に含まれる活性成分の量は、 患者に投与する活性成分の量により変化できる。
本発明は、化合物の製造および本発明の組成物を詳細に記載する以下の実施例を 参照することにより、さらに定義される。物質および方法の両方の多くの修飾が 、本発明の目的および対象を逸脱することな〈実施できることは、当分針で習熟 した者には明らかであろう。
全ての温度は、摂氏目盛りである。
胃腸、脳および他の組織に存在するセロトニン受容体サブタイプ５−ｏＴ＊の競 合的アンタゴニストとしての、光学的に純粋なＲ（＋）オンダンセトロンとラセ ミオンダンセトロンの相対的効力と特異性を測定する薬理学的研究。
光学的に純粋な化合物、およびラセミ化合物は、モルモット回腸の神経のような 選択標本およびラットおよびヒトを含む生物種の脳組織の標本における’）Ｉ− ５−ＨＴの結合を阻害するそれらの相対的能力についてモル濃度の関数として評 価できる。比較的高い比活性を有する放射性リガンドとしての”Ｈ−５−ＨＴの 入手可能性、他の選択的５−ＨＴｉアンタゴニストの開発、および別のアゴニス トである、２−メチル−５−ヒドロキシ−トリプタミン（２−メチル−５−ＨＴ ）は、５−ＨＴ、受容体の特性決定とＲ（＋）およびラセミオンダンセトロンの 評価のための薬理学的手段を提供する。（Ｆｒａｚｅｒ、　Ａ、、　ｅｔａｔ、 、　Ａｎｎｕ、Ｒｅｖ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｏｘｉｃｏｌ、３０．　３０ ７−３４８．　１９９０を参照されたい）。５−ＨＴ、受容体により媒介される 反応は、選択的アンタゴニストにより減少し、セロトニン受容体の他のサブタイ プの選択的アンタゴニストでは阻害されず、そしてセロトニンの濃度に匹敵する 濃度の、２−メチル５−ＨＴにより模倣される、ということが、セロトニン受容 体サブタイプの特性決定の発展の一部として、示唆されている（Ｂｒａｄｌｅｙ 、　Ｐ、Ｂ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ翻、５６３ −５７６、　１９８６）。
従って、’Ｈ−５−ＨＴおよびアゴニストである”Ｈ−２−メチル５−ＨＴの結 合を阻害し、他のサブタイプの選択的アンタゴニストにより、５−ＨＴ＋受容体 に対する放射性リガンドとして阻害されず、ザコプライド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ ）　、ＩＣ３２０５−９３０およびグラニセトロン（ｇｒａｎ　ｉ　ｓｅ　ｔ　 ｒｏｎｎ）を含む、より強い効力をもち得る他の５−ＨＴ、選択的アンタゴニス トにより、濃度の関数として選択的結合から阻害される、というＲ（＋）および ラセミオンダンセトロンの比較能力は、５−ＩＴ、受容体での効力と特異性の特 性決定に寄与するだろう。
４．２．　実施例２： 処方　錠剤　当たりの量■ 活性成分Ｒ（＋）オンダンセトロ：／　２，０　４．０　８．０ラクトースＢＰ 　１５１．５　１４９．５　１４５．５澱粉　ＢＰ　３０．０　３０．０　３０ ．０予備糊化トウモロコシ澱粉ＢＰ　１５．０　１５．０　１５．０ステアリン 酸マグネシウム　ＢＰ　１．５　１．５　１．５圧縮重量　２００．０　２００ ．０　２００．０活性酸分を適切な篩で篩い、そしてラクトース、澱粉および予 備糊化トウモロコシ澱粉と配合する。適量の精製水を添加し、粉末を顆粒化する 。乾燥後、顆粒を篩い分け、そしてステアリン酸マグネシウムと配合する。次い で、顆粒を直径７　ｍｍパンチを使用して錠剤に圧縮する。
ラクトースに対する活性成分の割合または圧縮重量を変え、そして都合のよいパ ンチを用いることにより、他の強度の錠剤が製造できる。
４．３．　実施例３ 処方　Ｉｎｇ／カプセル 活性成分Ｒ（＋）オンダンセトロン　２．０　４．０　８．０澱粉１５００　９ ７．０　９５．０　９１．０ステアリン酸マグネシウム　ＢＰ　１．０　１．０ 　１．０圧縮重量　１００．０　１００．０　１００．０活性酸分を篩い、そし て賦形剤と配合する。混合物を、適切な機械を使用して、Ｎ０９２のサイズの硬 質ゼラチンカプセルに充填する。充填重量を変化させ、必要であれば、カプセル サイズを変えることにより他の用量を製造できる。
４．４．　実施例４ 処方　μ／ｍｇ 活性成分Ｒ（＋）オンダンセトロン　４００希塩酸　ＢＰ　Ｉ）Ｈ３，５まで 塩化ナトリウム注射ＢＰ　ｌ　ｍｌ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。
ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ

Claims (84)

    【特許請求の範囲】
  1. １．付随的に生じやすい副作用を回避しながら制吐作用を誘発する方法であって 、制吐治療を必要とするヒトに、吐き気や嘔吐を軽減するのに十分であるが、副 作用を引き起こすのに不十分な量の、Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ （＋）オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を投与することから成 る、上記方法。
  2. ２．Ｒ（＋）オンダンセトロンを静脈内注入または経皮的送達により、あるいは 錠剤またはカプセル剤として経口的に投与する、請求項１記載の方法。
  3. ３．投与量が約０．０１〜３５．０ｍｇである、請求項２記載の方法。
  4. ４．静脈内注入により投与される量が約２〜１０ｍｇである、請求項３記載の方 法。
  5. ５．経口的に投与される量が約１０．０〜３０．０ｍｇである、請求項３記載の 方法。
  6. ６．経口的に投与される量が約１２．０〜２４．０ｍｇである、請求項５記載の 方法。
  7. ７．Ｒ（＋）オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩の量が約９０重 量％より多い、請求項１記載の方法。
  8. ８．Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたはそ の薬学的に許容される塩を製剤上許容される担体と共に投与する、請求項１記載 の方法。
  9. ９．Ｒ（＋）オンダンセトロン塩酸塩を投与する、請求項２、３、４、５または ６記載の方法。
  10. １０．吐き気や嘔吐を軽減するのに十分であるが、副作用を引き起こすのに不十 分な量の、Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンま たはその薬学的に許容される塩を含有する、制吐治療を必要とするヒトの治療に 適した制吐組成物。
  11. １１．前記量が約２．０〜８．０ｍｇである、請求項１０記載の組成物。
  12. １２．前記組成物を１日に１〜４回投与する、請求項１１記載の組成物。
  13. １３．前記組成物を１日に２回投与する、請求項１２記載の組成物。
  14. １４．前記組成物を１日に１回投与する、請求項１２記載の組成物。
  15. １５．Ｒ（＋）オンダンセトロン塩酸塩を含有する、請求項１１記載の組成物。
  16. １６．経口投与に適した、請求項１５記載の組成物。
  17. １７．静脈内投与に適した、請求項１５記載の組成物。
  18. １８．経皮的送達製剤において使用するのに適した、請求項１５記載の組成物。
  19. １９．経皮的パッチとして使用するのに適した、請求項１８記載の組成物。
  20. ２０．Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたは その薬学的に許容される塩を製剤上許容される担体と共に投与する、請求項１０ 記載の組成物。
  21. ２１．付随的に生じやすい副作用を回避しながら、不安感や精神分裂病のような 行動障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、該症状を軽 減するのに十分であるが、副作用を引き起こすのに不十分な量の、Ｓ（−）立体 異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたはその薬学的に許容さ れる塩を投与することから成る、上記方法。
  22. ２２．Ｒ（＋）オンダンセトロンを静脈内注入または経皮的送達により、あるい は錠剤またはカプセル剤として経口的に投与する、請求項２１記載の方法。
  23. ２３．投与量が約０．０１〜３５．０ｍｇである、請求項２２記載の方法。
  24. ２４．静脈内注入により投与される量が約２〜１０ｍｇである、請求項２３記載 の方法。
  25. ２５．経口的に投与される量が約１０．０〜３０．０ｍｇである、請求項２３記 載の方法。
  26. ２６．経口的に投与される量が約１２．０〜２４．０ｍｇである、請求項２５記 載の方法。
  27. ２７．Ｒ（＋）オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩の量が約９０ 重量％より多い、請求項２１記載の方法。
  28. ２８．Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたは その薬学的に許容される塩を製剤上許容される担体と共に投与する、請求項２主 記載の方法。
  29. ２９．Ｒ（＋）オンダンセトロン塩酸塩を投与する、請求項２２、２３、２４、 ２５または２６記載の方法。
  30. ３０．不安感や精神分裂病のような行動障害を軽減するのに十分であるが、副作 用を引き起こすのに不十分な量の、Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（ ＋）オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含有する、不安感や精 神分裂病のような行動障害を有するヒトの治療用組成物。
  31. ３１．前記量が約２．０〜８．０ｍｇである、請求項３０記載の組成物。
  32. ３２．前記組成物を１日に１〜４回投与する、請求項３１記載の組成物。
  33. ３３．前記組成物を１日に２回投与する、請求項３２記載の組成物。
  34. ３４．前記組成物を１日に１回投与する、請求項３２記載の組成物。
  35. ３５．Ｒ（＋）オンダンセトロン塩酸塩を含有する、請求項３１記載の組成物。
  36. ３６．経口投与に適した、請求項３５記載の組成物。
  37. ３７．静脈内投与に適した、請求項３５記載の組成物。
  38. ３８．経皮的送達製剤において使用するのに適した、請求項３５記載の組成物。
  39. ３９．経皮的パッチとして使用するのに適した、請求項３８記載の組成物。
  40. ４０．Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたは その薬学的に許容される塩を製剤上許容される担体と共に投与する、請求項３０ 記載の組成物。
  41. ４１．付随的に生じやすい副作用を回避しながら、ニューロン５−ＨＴ機能の障 害により引き起こされる症状を治療する方法であって、かかる治療を必要とする ヒトに、該症状を軽減するのに十分であるが、副作用を引き起こすのに不十分な 量の、Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたは その薬学的に許容される塩を投与することから成る、上記方法。
  42. ４２．ニューロン５−ＨＴ機能の前記障害が胃腸運動の障害、うつ病、片頭痛、 アルコール禁断症状、ニコチン禁断症状、および薬物禁断症状より成る群から選 ばれる、請求項４１記載の方法。
  43. ４３．Ｒ（＋）オンダンセトロンを静脈内注入または経皮的送達により、あるい は錠剤またはカプセル剤として経口的に投与する、請求項４１記載の方法。
  44. ４４．投与量が約０．０１〜３５．０ｍｇである、請求項４３記載の方法。
  45. ４５．静脈内注入により投与される量が約２．０〜１０．０ｍｇである、請求項 ４４記載の方法。
  46. ４６．経口的に投与される量が約１０．０〜３０．０ｍｇである、請求項４４記 載の方法。
  47. ４７．経口的に投与される量が約１２．０〜２４．０ｍｇである、請求項４６記 載の方法。
  48. ４８．Ｒ（＋）オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩の量が約９０ 重量％より多い、請求項４１記載の方法。
  49. ４９．Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたは その薬学的に許容される塩を製剤上許容される担体と共に投与する、請求項４１ 記載の方法。
  50. ５０．Ｒ（＋）オンダンセトロン塩酸塩を投与する、請求項４３、４４、４５、 ４６または４７記載の方法。
  51. ５１．ニューロン５−ＨＴ機能の障害により引き起こされる症状を軽減するのに 十分であるが、副作用を引き起こすのに不十分な量の、Ｓ（−）立体異性体を実 質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を含 有する、ニューロン５−ＨＴ機能の障害により引き起こされる症状の治療用組成 物。
  52. ５２．ニューロン５−ＨＴ機能の前記障害が胃腸運動の障害、うつ病、片頭痛、 アルコール禁断症状、ニコチン禁断症状、および薬物禁断症状より成る群から選 ばれる、請求項５１記載の組成物。
  53. ５３．前記量が約２．０〜８．０ｍｇである、請求項５１記載の組成物。
  54. ５４．前記組成物を１日に１〜４回投与する、請求項５３記載の組成物。
  55. ５５．前記組成物を１日に２回投与する、請求項５４記載の組成物。
  56. ５６．前記組成物を１日に１回投与する、請求項５４記載の組成物。
  57. ５７．Ｒ（＋）オンダンセトロン塩酸塩を含有する、請求項５３記載の組成物。
  58. ５８．経口投与に適した、請求項５７記載の組成物。
  59. ５９．静脈内投与に適した、請求項５７記載の組成物。
  60. ６０．経皮的送達製剤において使用するのに適した、請求項５７記載の組成物。
  61. ６１．経皮的パッチとして使用するのに適した、請求項６０記載の組成物。
  62. ６２．Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたは その薬学的に許容される塩を製剤上許容される担体と共に投与する、請求項５１ 記載の組成物。
  63. ６３．付随的に生じやすい副作用を回避しながら認識障害を治療する方法であっ て、かかる治療を必要とするヒトに、該症状を軽減するのに十分であるが、副作 用を引き起こすのに不十分な量の、Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（ ＋）オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩を投与することから成る 、上記方法。
  64. ６４．前記認識障害が痴呆および加齢による記憶障害より成る群から選ばれる、 請求項６２記載の方法。
  65. ６５．Ｒ（＋）オンダンセトロンを静脈内注入または経皮的送達により、あるい は錠剤またはカプセル剤として経口的に投与する、請求項６３記載の方法。
  66. ６６．投与量が約０．００１〜３５．０ｍｇである、請求項６５記載の方法。
  67. ６７．静脈内注入により投与される量が約０．００１〜３５．０ｍｇである、請 求項６６記載の方法。
  68. ６８．経口的に投与される量が約０．００１〜３５．０ｍｇである、請求項６６ 記載の方法。
  69. ６９．経口的に投与される量が約０．００１〜２０．０ｍｇである、請求項６８ 記載の方法。
  70. ７０．Ｒ（＋）オンダンセトロンまたはその薬学的に許容される塩の量が約９０ 重量％より多い、請求項６３記載の方法。
  71. ７１．Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたは その薬学的に許容される塩を製剤上許容される担体と共に投与する、請求項６３ 記載の方法。
  72. ７２．Ｒ（＋）オンダンセトロン塩酸塩を投与する、請求項６５、６６、６７、 ６８または６９記載の方法。
  73. ７３．認識障害を軽減するのに十分であるが、副作用を引き起こすのに不十分な 量の、Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたは その薬学的に許容される塩を含有する、認識障害の治療用組成物。
  74. ７４．前記認識障害が痴呆および加齢による記憶障害より成る群から選ばれる、 請求項７３記載の組成物。
  75. ７５．前記量が約０．００１〜１０．０ｍｇである、請求項７４記載の組成物。
  76. ７６．前記組成物を１日に１〜４回投与する、請求項７５記載の組成物。
  77. ７７．前記組成物を１日に２回投与する、請求項７６記載の組成物。
  78. ７８．前記組成物を１日に１回投与する、請求項７６記載の組成物。
  79. ７９．Ｒ（＋）オンダンセトロン塩酸塩を含有する、請求項７５記載の組成物。
  80. ８０．経口投与に適した、請求項７３記載の組成物。
  81. ８１．静脈内投与に適した、請求項７３記載の組成物。
  82. ８２．経皮的送達製剤において使用するのに適した、請求項７３記載の組成物。
  83. ８３．経皮的パッチとして使用するのに適した、請求項８２記載の組成物。
  84. ８４．Ｓ（−）立体異性体を実質的に含まないＲ（＋）オンダンセトロンまたは その薬学的に許容される塩を製剤上許容される担体と共に投与する、請求項７３ 記載の組成物。
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