CN115702894A - 一种用于止吐的缓释组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种用于止吐的缓释组合物，所述组合物至少包括司琼类化合物的双羟萘酸盐。所示司琼类化合物的双羟萘酸盐溶解度小，可以用于制备用于止吐的长效制剂。
Description
技术领域
本申请涉及化学领域，特别涉及一种用于止吐的组合物及其制备方法。
背景技术
癌症治疗(化疗、放疗等)可能引起患者的不良反应，例如恶心、呕吐等。这些不良反应将会给患者带来难以忍受甚至无法忍受的痛苦。因此，需要具有减少不良反应的长效组合物。
发明内容
本申请的目的在于提供一种组合物，所述组合物稳定性好，溶解度低，可以用作止吐的缓释制剂。
本申请一方面提供了一种用于止吐的缓释组合物。所述组合物至少包括司琼类化合物的双羟萘酸盐。
在一些实施例中，在制备完成后保存于第一环境温度下的所述组合物，第一时间段后所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的晶型结构保持不变。
在一些实施例中，所述第一环境温度可以至少为60℃，所述第一时间段可以至少为14天。
在一些实施例中，包含有所述组合物的混合液在物理促溶条件下在第二环境温度中放置第二时间段后，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的晶型结构保持不变。
在一些实施例中，所述第二环境温度至少为25℃，所述第一时间段可以至少为24小时。
在一些实施例中，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐放置于pH为目标pH的目标溶剂中第三时间段后的溶解度要小于或等于所述司琼类化合物的溶解度的82％；或者，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐放置于pH为目标pH的目标溶剂中第三时间段后的溶解度要小于或等于所述司琼类化合物的溶解度的48％；或者，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐放置于pH为目标pH的目标溶剂中第三时间段后的溶解度要小于或等于所述司琼类化合物的溶解度的18.5％；或者，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐放置于pH为目标pH的目标溶剂中第三时间段后的溶解度要小于或等于所述司琼类化合物的溶解度的1.7％。
在一些实施例中，所述目标pH为1.2，所述第三时间段为24小时；或者，所述目标pH为1.2，所述第三时间段为1小时。
在一些实施例中，所述司琼类化合物包括昂丹司琼以及托烷司琼。
本申请另一方面提供一种制备以上组合物的方法。所述方法包括：获取司琼类化合物的游离碱或盐；将所述游离碱或盐加入溶剂中以获取混合液；在第一反应温度以及物理促溶条件下向所述混合物中加入双羟萘酸，反应第一反应时间段；在第二反应温度以及所述物理促溶条件反应第二反应时间段，获取目标液；对所述目标液执行固化操作，获取目标固体；干燥所述目标固体，获取所述司琼类化合物的双羟萘酸盐。
在一些实施例中，所述双羟萘酸与所述司琼类化合物的游离碱或盐的摩尔比为1.2～0.5:1；或者，所述双羟萘酸与所述司琼类化合物的游离碱或盐的摩尔比为1:1。
附图说明
图1A是根据本申请一些实施例所示的昂丹司琼游离碱的X射线衍射表征结果；
图1B是根据本申请一些实施例所示的昂丹司琼游离碱的差量扫描量热分析表征结果；
图2A是根据本申请一些实施例所示的托烷司琼游离碱的X射线衍射表征结果；
图2B是根据本申请一些实施例所示的托烷司琼游离碱的差量扫描量热分析表征结果；
图3是根据本申请一些实施例所示的昂丹司琼双羟萘酸盐的核磁图谱；
图4是根据本申请一些实施例所示的托烷司琼双羟萘酸盐的核磁图谱；
图5是根据本申请一些实施例所示的昂丹司琼双羟萘酸盐在放置1周/2周后的X射线衍射检测结果；
图6是根据本申请一些实施例所示的托烷司琼双羟萘酸盐在放置1周/2周后的X射线衍射表征结果；
图7是根据本申请一些实施例所示昂丹司琼双羟萘酸盐在溶液中振摇24小时后的X射线衍射表征结果；
图8是根据本申请一些实施例所示托烷司琼双羟萘酸盐在溶液中振摇24小时后的X射线衍射表征结果；
具体实施方式
为了更清楚地说明本说明书实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本说明书的一些示例或实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图将本说明书应用于其它类似情景。除非从语言环境中显而易见或另做说明，图中相同标号代表相同结构或操作。
如本申请和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能包含其它的步骤或元素。用于本申请的数值范围是为了简明扼要表述包括在该范围的每一个数值。
本申请所公开的用于止吐的组合物，可以包括有效量的司琼类化合物的双羟萘酸盐。所述司琼类化合物可以包括格拉司琼、托烷司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、昂丹司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼等。在一些实施例中，所述司琼类化合物可以包括昂丹司琼以及托烷司琼。
在一些实施例中，在制备完成后保存于第一环境温度下的所述组合物，第一时间段后所述有效量的司琼类化合物的双羟萘酸盐的晶型结构保持不变。所述晶型结构保持不变可以认为是所述司琼类化合物的双羟萘酸盐处于稳定状态。在一些实施例中，所述第一环境温度可以至少为25℃。可选地或更优地，所述第一环境温度可以至少为30℃。可选地或更优地，所述第一环境温度可以至少为35℃。可选地或更优地，所述第一环境温度可以至少为40℃。可选地，所述第一环境温度可以至少为45℃。可选地或更优地，所述第一环境温度可以至少为50℃。可选地或更优地，所述第一环境温度可以至少为55℃。可选地或更优地，所述第一环境温度可以至少为60℃。在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为1天。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为2天。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为3天。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为4天。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为5天。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为6天。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为7天。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为10天。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为14天。
在一些实施例中，包含有所述组合物的混合液在物理促溶条件下在第二环境温度中放置第二时间段后，所述有效量的司琼类化合物的双羟萘酸盐的晶型结构保持不变。所述混合液可以包括所述组合物完全溶解在溶剂中所得到的澄清溶液，也可以包括所述组合物在溶剂中不完全溶剂而形成的浑浊液。示例性的溶剂可以包括但不限于水、二甲亚砜、乙二醇、甲醇、二甲基甲酰胺、苯胺、乙酸、乙腈、硝基甲烷、丙酮、吡啶、二氧六环、2-丁酮、三氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、甲基异丁酮、丙醇、正丙醇、正丁醇、二氯甲烷、苯、异丁醇、氯苯、二甲苯、甲苯、丙醚、乙醇、四氯化碳、三氯乙烯、环戊烷、环己烷、三氟乙酸、三甲基戊烷、异辛烷、正己烷、石油醚、松油、异戊烷、正戊烷、甲酰胺、苯甲醇、丙烯酸、硝基苯、二氯乙烷、喹啉、甲基吡啶、乙醚、三乙胺、二硫化碳、丙三醇、甲酸、六甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、丙胺、异戊醇、环己酮、异丙醚、正丁醚、正庚烷、N-甲基吡咯烷酮、1，2-亚丙基碳酸酯、1-氯丁烷、2-氯丙烷、苯甲醚、苯乙醚、苯乙酮、苄醚、甲基叔丁基醚、间甲苯酚、氰基苯、溴苯、溴乙烷等或其任意组合。
在一些实施例中，所述物理促溶条件可以包括施加物理手段以达到加速物质溶解的溶解条件。例如，所述物理促溶条件可以包括搅拌、振荡、超声等。所述第二环境温度可以至少为25℃。可选地或更优地，所述第二环境温度可以至少为30℃。可选地或更优地，所述第二环境温度可以至少为35℃。可选地或更优地，所述第二环境温度可以至少为40℃。可选地，所述第二环境温度可以至少为45℃。可选地或更优地，所述第二环境温度可以至少为50℃。可选地或更优地，所述第二环境温度可以至少为55℃。可选地或更优地，所述第二环境温度可以至少为60℃。在一些实施例中，所述第一时间段可以至少为1小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为2小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为3小时。
可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为4小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为5小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为6小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为9小时。
可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为12小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为15小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为18小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为21小时。
可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为24小时。
在一些实施例中，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐放置于pH为目标pH的溶剂中第三时间段后的溶解度要小于所述司琼类化合物本身。所述目标pH可以小于或等于7.4。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于6.8。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于6.2。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于5.8。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于5.2。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于4.8。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于4.2。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于3.6。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于3.0。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于2.4。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于1.8。可选地或更优地，所述目标pH可以小于或等于1.2。在一些实施例中，所述第三时间段可以至少为1小时。
可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为2小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为3小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为4小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为5小时。
可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为6小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为9小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为12小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为15小时。
可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为18小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为21小时。可选地或更优地，所述第一时间段可以至少为24小时。在一些实施例中，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的82％。可选地或优选地，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的70％。可选地或优选地，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的60％。可选地或优选地，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的50％。可选地或优选地，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的40％。可选地或优选地，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的30％。可选地或优选地，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的20％。可选地或优选地，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的10％。可选地或优选地，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的5％。可选地或优选地，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的溶解度在所述第三时间段后小于所述司琼类化合物本身的溶解度的2％。
本申请还提供一种制备如上所述的司琼类化合物的双羟萘酸盐的方法。所述方法可以包括以下步骤。
第一步：获取司琼类化合物的游离碱或盐。所述司琼类化合物的游离碱或盐可以通过司琼类化合物的相关市售产品制备后获取。例如，相关市售产品可以是司琼类化合物的盐酸盐比如盐酸昂丹司琼或盐酸托烷司琼。将这些相关市售产品溶于溶剂例如纯水后，搅拌状态下向其中滴加碱溶液例如的氢氧化钠溶液后可以获取到所述游离碱。关于获取所述游离碱的描述可以参考本申请实施例部分。
第二步：将所述游离碱加入溶剂中以获取混合液。所述溶剂可以选自二甲基亚砜、乙醇、已经、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、四氢呋喃、水或正庚烷中的一种或以上。所述混合液可以包括澄清溶液，也可以包括分散均匀的浑浊液。
第三步：在第一反应温度以及物理促溶条件下向所述混合物中加入双羟萘酸，反应第一反应时间段。所述第一反应温度可以为25℃。可选地或更优地，所述第一反应温度可以至少为30℃。可选地或更优地，所述第一反应温度可以至少为35℃。可选地或更优地，所述第一反应温度可以至少为40℃。可选地或更优地，所述第一反应温度可以至少为45℃。可选地或更优地，所述第一反应温度可以至少为50℃。可选地或更优地，所述第一反应温度可以至少为55℃。可选地或更优地，所述第一反应温度可以至少为60℃。所述第一反应时间段可以为1小时。可选地或更优地，所述第一反应时间段可以为2小时。可选地或更优地，所述第一反应时间段可以为3小时。可选地或更优地，所述第一反应时间段可以为4小时。可选地或更优地，所述第一反应时间段可以为5小时。可选地或更优地，所述第一反应时间段可以为6小时。
在一些实施例中，双羟萘酸与所述游离碱的摩尔比可以是1.2：1。可选地或更优地，双羟萘酸与所述游离碱的摩尔比可以是1：1。可选地或更优地，双羟萘酸与所述游离碱的摩尔比可以是0.8：1。可选地或更优地，双羟萘酸与所述游离碱的摩尔比可以是0.5：1。
第三步：在第二反应温度以及所述物理促溶条件反应第二反应时间段，获取目标液。所述物理促溶条件可以与本申请其他部分的描述相同或类似，例如，搅拌、振荡或超声。所述第二反应温度可以为12℃。可选地或更优地，所述第二反应温度可以至少为15℃。可选地或更优地，所述第二反应温度可以至少为18℃。可选地或更优地，所述第二反应温度可以至少为21℃。可选地或更优地，所述第二反应温度可以至少为25℃。所述第二反应时间段可以为6小时。可选地或更优地，所述第二反应时间段可以为7小时。
可选地或更优地，所述第二反应时间段可以为8小时。可选地或更优地，所述第二反应时间段可以为9小时。可选地或更优地，所述第二反应时间段可以为10小时。可选地或更优地，所述第二反应时间段可以为11小时。
可选地或更优地，所述第二反应时间段可以为12小时。所述目标液可以是浑浊状态。若不是，可以对第二反应时间段进行延长。
第四步：对所述目标液执行固化操作，获取目标固体。所述固化操作可以是指去除所述目标液中的液体的操作。示例性的固化操作可以包括冻干、旋蒸、离心过滤等或其组合。
第五步：干燥所述目标固体，获取所述司琼类化合物的双羟萘酸盐。干燥可以通过诸如晾干、红外干燥、烘箱干燥、真空干燥等方式实现。干燥完毕后可以获取所述司琼类化合物的双羟萘酸盐。
实施例
以下通过实施例进一步对本申请进行阐述。但本申请并不受这些实施例的限制。实施例中所使用材料，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1-游离碱的制备
1>、称取100mg昂丹司琼盐酸盐二水合物于烧杯中，加10mL纯化水后超声片刻使其溶解，将烧杯置于磁力搅拌器上，边搅拌边滴加1M NaOH溶液，直至溶液的pH达到10，则停止滴加NaOH溶液。继续搅拌溶液约1小时后，用二氯甲烷进行萃取，分液漏斗分离出下层有机相，旋转蒸发除去二氯甲烷，得到的固体粉末即为昂丹司琼游离碱。表征结果如图1A以及图1B所示。
2>、称取100mg盐酸托烷司琼于烧杯中，加10mL纯化水超声片刻使其溶解，将烧杯置于磁力搅拌器上，边搅拌边滴加1M NaOH溶液，直至溶液的pH达到10，则停止滴加NaOH溶液。继续搅拌溶液约1小时后，用二氯甲烷进行萃取，分液漏斗分离出下层有机相，旋转蒸发除去二氯甲烷，得到的固体粉末即为托烷司琼游离碱。表征结果如图2A以及图2B所示。
实施例2-司琼类化合物的双羟萘酸盐的制备
1>、昂丹司琼双羟萘酸盐的制备：称取两份200mg昂丹司琼游离碱样品加至玻璃小瓶中，加入5ml丙酮/甲醇超声使充分分散。60℃条件下，边搅拌边缓慢添加双羟萘酸粉末(酸碱摩尔比1:1)，保温反应6h，缓慢降温，继续搅拌过夜，溶液浑浊状态。离心弃去上清液，分离出固体。40℃条件下真空干燥过夜，即得固体产物，为昂丹司琼双羟萘酸盐。表征结果如图3所示。
2>、托烷司琼双羟萘酸盐的制备：称取两份200mg托烷司琼游离碱样品加至玻璃小瓶中，加入5ml甲醇超声使溶解。60℃条件下，边搅拌边缓慢添加双羟萘酸粉末(酸碱摩尔比1:1)，保温反应6h，缓慢降温，继续搅拌过夜，溶液浑浊状态。离心弃去上清液，分离出固体。40℃条件下真空干燥过夜，即得固体产物，为托烷司琼双羟萘酸盐。表征结果如图4所示。
实施例3-固态稳定性检测
1>、昂丹司琼双羟萘酸盐的固态稳定性检测：分别称取数份样品分别在加速(40℃/75％RH)和高温(60℃)条件下密闭放置，于7天、14天对所有样品进行X射线衍射检测，观察样品晶型是否发生变化。结果如图5所示。图5中显示昂丹司琼双羟萘酸盐在两种条件下晶型均未发生改变，具有良好的晶型稳定性。
2>、托烷司琼双羟萘酸盐的固态稳定性检测：分别称取数份样品分别在加速(40℃/75％RH)和高温(60℃)条件下密闭放置，于7天、14天对所有样品进行X射线衍射检测，观察样品晶型是否发生变化。结果如图6所示。图6中显示托烷司琼双羟萘酸盐在两种条件下晶型均未发生改变，具有良好的晶型稳定性。
实施例4-溶液中稳定性检测
1>、昂丹司琼双羟萘酸盐的溶液中稳定性检测：称取约20mg昂丹司琼双羟萘酸盐于2mL离心管中，加入1mL水，在室温下振摇24h。到取样点后取下离心管，离心10000rpm，5min，弃去上清液，固体在烘箱里烘干后测X射线衍射，观察晶型是否改变。结果如图7所示。图7中显示昂丹司琼双羟萘酸盐在水中振摇24h后晶型未发生改变，说明昂丹司琼双羟萘酸盐在水中稳定。
2>、托烷司琼双羟萘酸盐的溶液中稳定性检测：分别称取两种不同晶型的托烷司琼双羟萘酸盐约20mg于2mL离心管中，加入1mL水，在室温下振摇24h。到取样点后取下离心管，离心10000rpm，5min，弃去上清液，固体在烘箱里烘干后测X射线衍射，观察晶型是否改变。结果如图8所示。图8中显示托烷司琼双羟萘酸盐在水中振摇24h后两种晶型均未发生改变，说明托烷司琼双羟萘酸盐在水中稳定。
实施例5-溶解度检测
1>、昂丹司琼双羟萘酸盐的溶解度检测：室温下对昂丹司琼双羟萘酸盐及昂丹司琼游离碱样品在0.1M HCl、pH4.5、pH6.8、pH7.4的缓冲液和水中的溶解度进行测试。分别称取约5mg昂丹司琼游离碱及昂丹司琼双羟萘酸盐的固体样品于5ml玻璃瓶中，分别加入3mL溶媒，置于磁力搅拌器上，分别在24h后取样，离心取上清液进行HPLC检测，计算溶解度。结果如表1所示。昂丹司琼双羟萘酸盐的溶解度明显低于昂丹司琼游离碱。
2>、托烷司琼双羟萘酸盐的溶解度检测：室温下对候选盐及游离碱样品在0.1MHCl、pH4.5、pH6.8、pH7.4的缓冲液和水中的溶解度进行测试。分别称取约5mg托烷司琼游离碱和托烷司琼双羟萘酸盐的固体样品于2ml离心管中，分别加入1.5mL溶媒，置于试管振荡器上，振荡24h后，离心取上清液进行HPLC检测，计算溶解度。结果如表2所示，与托烷司琼游离碱相比，托烷司琼双羟萘酸盐晶型的溶解度明显降低。
表1昂丹司琼游离碱和昂丹司琼双羟萘酸盐的溶解度试验结果
表2托烷司琼游离碱和托烷司琼双羟萘酸盐的溶解度试验结果
上文已对基本概念做了描述，显然，对于本领域技术人员来说，上述详细披露仅仅作为示例，而并不构成对本申请的限定。虽然此处并没有明确说明，本领域技术人员可能会对本申请进行各种修改、改进和修正。该类修改、改进和修正在本申请中被建议，所以该类修改、改进、修正仍属于本申请示范实施例的精神和范围。
同时，本申请使用了特定词语来描述本申请的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本申请至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一个实施例”、“一实施例”或“一个替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本申请的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
同理，应当注意的是，为了简化本申请披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本申请实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例、附图或对其的描述中。但是，这种披露方法并不意味着本申请对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有±20％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数位并采用一般位数保留的方法。尽管本申请一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的设定在可行范围内尽可能精确。
针对本申请引用的每个专利、专利申请、专利申请公开物和其他材料，如文章、书籍、说明书、出版物、文档等，特此将其全部内容并入本申请作为参考。与本申请内容不一致或产生冲突的申请历史文件除外，对本申请权利要求最广范围有限制的文件(当前或之后附加于本申请中的)也除外。需要说明的是，如果本申请附属材料中的描述、定义、和/或术语的使用与本申请所述内容有不一致或冲突的地方，以本申请的描述、定义和/或术语的使用为准。
最后，应当理解的是，本申请中所述实施例仅用以说明本申请实施例的原则。其他的变形也可能属于本申请的范围。因此，作为示例而非限制，本申请实施例的替代配置可视为与本申请的教导一致。相应地，本申请的实施例不仅限于本申请明确介绍和描述的实施例。
Claims (10)
1.一种用于止吐的缓释组合物，其特征在于，所述组合物至少包括司琼类化合物的双羟萘酸盐。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，在制备完成后保存于第一环境温度下的所述司琼类化合物的双羟萘酸盐，第一时间段后其晶型结构保持不变。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述第一环境温度可以至少为60℃，所述第一时间段可以至少为14天。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，包含有所述组合物的混合液在物理促溶条件下在第二环境温度中放置第二时间段后，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐的晶型结构保持不变。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述第二环境温度至少为25℃，所述第一时间段可以至少为24小时。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐放置于pH为目标pH的目标溶剂中第三时间段后的溶解度要小于或等于所述司琼类化合物的溶解度的82％；或者，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐放置于pH为目标pH的目标溶剂中第三时间段后的溶解度要小于或等于所述司琼类化合物的溶解度的48％；或者，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐放置于pH为目标pH的目标溶剂中第三时间段后的溶解度要小于或等于所述司琼类化合物的溶解度的18.5％；或者，所述司琼类化合物的双羟萘酸盐放置于pH为目标pH的目标溶剂中第三时间段后的溶解度要小于或等于所述司琼类化合物的溶解度的1.7％。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述目标pH为1.2，所述第三时间段为24小时；或者，所述目标pH为1.2，所述第三时间段为1小时。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其特征在于，所述司琼类化合物包括昂丹司琼以及托烷司琼。
9.一种制备如权利要求1至8中任意一项所述的司琼类化合物的双羟萘酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括：
获取司琼类化合物的游离碱或盐；
将所述游离碱或盐加入溶剂中以获取混合液；
在第一反应温度以及物理促溶条件下向所述混合物中加入双羟萘酸，反应第一反应时间段；
在第二反应温度以及所述物理促溶条件反应第二反应时间段，获取目标液；
对所述目标液执行固化操作，获取目标固体；
干燥所述目标固体，获取所述司琼类化合物的双羟萘酸盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述双羟萘酸与所述司琼类化合物的游离碱或盐的摩尔比为1.2～0.5:1；或者，所述双羟萘酸与所述司琼类化合物的游离碱或盐的摩尔比为1:1。
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- 2021-08-11 CN CN202110919819.8A patent/CN115702894A/zh active Pending
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