CN1678316A - 哌淀－2,6－二酮双羟萘酸盐及其在治疗与紧张有关的情感障碍中的应用 - Google Patents

哌淀－2,6－二酮双羟萘酸盐及其在治疗与紧张有关的情感障碍中的应用 Download PDF

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Abstract

在治疗或预防与紧张有关的情感障碍例如焦虑症、抑郁症、偏头痛和睡眠窒息的过程中，一些3－苯基－3－二甲基氨基烷基－4，4－二甲基哌啶－2，6－二酮化合物的新的双羟萘酸盐及其可药用溶剂合物在大鼠中不引起体重下降和肝细胞改变，而这样的体重下降和肝细胞改变将相应盐酸盐的临床允许剂量限制在边缘有效水平上。优选的双羟萘酸盐是3－(3，5－二甲氧基苯基)－3－(3－二甲基氨基丙基)－4，4－二甲基哌啶－2，6－二酮双羟萘酸盐和尤其是3－(3－甲氧基苯基)－3－(3－二甲基氨基丙基)－4，4－二甲基哌啶－2，6－二酮双羟萘酸盐。

Description

哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐及其在治疗与 紧张有关的情感障碍中的应用
本发明涉及一些3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物的双羟萘酸盐及其在治疗与紧张有关的情感障碍(stress-related affective disorders)中的应用。本文所用术语“紧张引起的情感障碍(stress-induced affective disorders)”包括与5-HT(5-羟色胺；血清素)水平增高(由于新合成的5-HT所致)有关的任何病症。
如下式I所示的3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物及其酸加成盐自1974年始就已知了(参见BE-A-808,958；对应于GB-A-1,455-687和US-A-3,963,729)：
其中R1代表甲氧基、乙氧基或羟基；
R2代表甲氧基、乙氧基、羟基或氢；且
n代表2或3。
据报道它们具有多种药理活性(参见USA-3,963,729；US-A-4,461,771；US-A-4,738,973；US-A-4,835,151；US-A-4,835,151；USA-4,918,084；US-A-4,994,475；US-A-5,1177,086；GB-A-2,196,251&GB-A-2,206,491)，但主要感兴趣的是用于治疗与紧张有关的情感障碍，尤其是焦虑症和抑郁症，它们是目前已知能选择性地阻断由于去极化、代谢抑制剂、甲基黄嘌呤或紧张引起的色氨酸羟化酶激活的唯一化合物。所选的用于临床评估的化合物是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮，其也被称为AGN 2979(在本申请中将使用该名称)；BTG 1501；MDL 72415和SC 48274。已尝试了AGN 2979的大量酸加成盐，但是盐酸盐一直是所选的盐，因为盐酸加成盐是最常用的酸加成盐，易于制备，成本不高，并且没有任何理由相信任何其它盐会优于盐酸盐。以前从没有出于任何原因而提出或建议使用AGN 2979或式I或其它3-苯基取代的3-二烷基氨基烷基-4，4-二烷基哌啶-2，6-二酮任何其它碱的双羟萘酸盐。
已进行了很多关于AGN 2979盐酸盐临床试验的研究，并且结果已出版。这些临床试验表明，在焦虑症和抑郁症的治疗中，该盐在约4mg/kg/天(对于人是200-400mg/天)的剂量是有效的。然而，在大鼠中对该盐酸盐(200mg/kg/天，口服(p.o.)(即通过口给药))进行的一年亚急性毒性试验表明，在这一年期间，动物经受了即时和持续的体重下降(经过1年下降了40％)，以及如通过死后检查所表明的不能通过常规转氨酶测定来发现的肝细胞变化。结果美国食品药品管理局(“F.D.A”)禁止使用以前在临床试验中使用的剂量水平。之后Cutler等人使用F.D.A.允许的剂量-1mg b.i.d.(即每天两次)(约30μg/kg/day)进行的临床试验表明，在FDA容许的剂量水平，AGN 2979的盐酸盐仅具有微弱有效的抗焦虑作用。
现在已惊奇地发现，上述体重下降和肝细胞改变问题可通过用式I化合物的双羟萘酸盐代替盐酸盐或其它以前公开的盐来克服。经过长时间的治疗，这些双羟萘酸盐不引起体重下降，并且显示不引起肝细胞改变。此外，还发现式I化合物的双羟萘酸盐与已知的盐相反，是无味的，并可以制备为口服的药用组合物，尤其是以悬浮液、糖浆剂或类似的形式。因此，本发明第一个方面提供了式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮的双羟萘酸盐及其可药用溶剂合物：
Figure A0381991400111
其中
R1代表甲氧基、乙氧基或羟基；
R2代表甲氧基、乙氧基、羟基或氢；且
n代表2或3。
双羟萘酸是4，4’-亚甲基双[3-羟基-2-萘甲酸]，并且也被称为embonic acid。
式I化合物以旋光异构体的形式存在，因此所述双羟萘酸盐可以以外消旋形式或者作为单独的(+)或(-)异构体使用。在本发明中，(-)异构体是优选的。该盐可以以溶剂合物，尤其是水合物的形式存在，因此可以在非气密环境中贮藏时形成水合物。
在第二个方面，本发明提供了治疗或预防与紧张有关的情感障碍的方法，包括给人类或动物患者施用有效量的式I化合物的双羟萘酸盐或其可药用溶剂合物。
在第三个方面，本发明提供了药物组合物，其中包含式I化合物的双羟萘酸盐或其可药用溶剂合物与可药用稀释剂或载体。
在第四个方面，本发明提供了用于通过在人体或动物体上实施的治疗或诊断来治疗人体或动物体的式I化合物的双羟萘酸盐及其可药用溶剂合物。
在第五个方面，本发明提供了式I化合物的双羟萘酸盐及其可药用溶剂合物在制备用于治疗或预防与紧张有关的情感障碍的药物中的应用。
式I化合物的双羟萘酸盐的实例包括：
3-(3′-甲氧基苯基)-3-(2″-N，N-二甲基氨基乙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐；
3-(3′-甲氧基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐；
3-(3′-羟基苯基)-3-(2″-N，N-二甲基氨基乙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐；
3-(3′-羟基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐；
3-(3′-乙氧基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐；
3-(3′，5′-二甲氧基苯基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐；
3-(3′，5′-二羟基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐；和
3-(3′，5′-二乙氧基)-3-(3″-N，N-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
优选的双羟萘酸盐是其中R1代表甲氧基，且R2代表甲氧基或氢的式I化合物的那些盐。最优选的盐是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6二酮双羟萘酸盐，和尤其是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮(AGN 2979)双羟萘酸盐。
本发明的双羟萘酸盐可通过用于将游离碱转化成酸加成盐或者用于将一种酸加成盐转化成另一种酸加成盐的常规技术来制得。例如，双羟萘酸盐是这样制得的：用双羟萘酸在乙醇中的冷溶液处理式I化合物的乙醇溶液；将溶剂减压蒸发，把残余物从乙醇中重结晶。
或者，式I化合物的盐可以通过用例如氢氧化铵中和、然后用双羟萘酸处理转化为双羟萘酸盐。
式I化合物可通过US-A-3,963,729或US-A-5,104,990中公开的方法来制得，这两个文件的公开内容引入本文以供参考。旋光异构体可通过常规方法来分离，例如，(-)异构体可通过将其(+)联萘磷酸盐(binaphthyl phosphoric acid salts)从合适的溶剂例如乙醇中结晶来分离得到。
式I化合物的双羟萘酸盐具有与以前报道的关于游离碱和其它酸加成盐，尤其是盐酸盐的药理活性相同的定性药理活性，并且尤其可用于治疗或预防任何由紧张引起的情感障碍。如上所述，本文所用术语“紧张引起的情感障碍”包括与5-HT(5-羟色胺；血清素)水平增高(由于新合成的5-HT所致)有关的任何病症。特别是，本发明双羟萘酸盐可用于治疗或预防其中涉及新合成的5-HT，以及目前抗抑郁药、抗焦虑药和抗精神病药所针对的神经和心理疾病与病症。这样的疾病或病症的非限制性实例是广场恐怖症；神经性食欲缺乏；焦虑症；与戒断药物滥用有关的焦虑(anxiogenisis)；神经性食欲过盛；慢性阵发性偏头痛；抑郁症(包括预防抑郁症复发)；与焦虑症、抑郁症或衰丧有关的免疫应答消减；睡眠开始或保持障碍；睡眠觉醒障碍；睡梦焦虑发作(dreamanxiety attacks)；亨廷顿舞蹈病；克-莱(Kleine-Levin)综合征；记忆障碍；梅尼埃病、与月经有关的睡眠综合征；偏头痛；晕动病；通过施用5HT3拮抗剂不完全缓解的恶心，神经原性疼痛(neurogenicpain)；神经病性疼痛；强迫症；恐慌发作(panic attacks)；创伤后精神紧张性障碍；月经前焦虑性病症(pre-menstrual dysphoricdisorder)；复发性短暂抑郁症；多动腿综合征、精神分裂症、老年性痴呆；血清素刺激综合征；睡眠呼吸暂停(sleep apnoea)；与睡眠有关的心血管症状；与睡眠有关的癫痫发作；与睡眠有关的丛集性头痛；与睡眠有关的肌阵挛综合征(myoclomus syndrome)；社交恐怖症；婴儿猝死综合征；和耳鸣。
相信AGN2979双羟萘酸盐的抗抑郁剂作用是由色氨酸羟化酶活化作用的抑制而产生的。该效应的机制可能涉及K+通道的封闭，因为已知打开K+通道的其它代谢抑制剂例如胍和氰化钠，能够激活色氨酸羟化酶，并且该激活作用可以被AGN2979双羟萘酸盐阻断。
本发明双羟萘酸盐可通过以前提出的用于盐酸盐的任何方式来进行给药。它们可以单独或者以药物制剂的形式通过口服或非胃肠道途径例如皮下或静脉内途径对所治疗的患者给药。双羟萘酸盐的给药量可以改变，并且可以是任何有效量。根据患者和给药方式，双羟萘酸盐的给药量可在宽的范围内改变，以每个剂量提供约0.1mg/kg-约20mg/kg，通常约0.5mg/kg-约10mg/kg，优选约1-约5mg/kg患者体重。这些盐的单位剂量可含有例如约10mg-约500mg，有利地约25-约200mg，通常约50-约100mg该双羟萘酸盐，并且可每天给药1-4次。本文所用术语“单位剂型”是指单个或多个剂型，其中含有一定量的活性组分以及与其混合或以其它方式相关的稀释剂或载体，所述量是这样的，对于一次治疗给药，通常需要一个或多个预定单位。对于多个剂型例如液体或刻痕片剂，所述预定单位将是多个剂型的一个分数，例如5ml(茶匙)量的液体或一半或四分之一刻痕片剂。
使用本发明双羟萘酸盐通常所采用形式的药物制剂可通过药物领域众所周知的方法制得，并且通常包含至少一种本发明活性双羟萘酸盐以及与其混合或以其它形式相关的可药用载体或稀释剂。为了制备这些制剂，通常将活性组分与载体混合，或者用稀释剂稀释，或者包封或包囊在胶囊、小袋、扁囊、纸或其它容器内。载体或稀释剂可以是起活性组分的载体、赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体材料。合适的载体或稀释剂本身是众所周知的。可调整制剂以使其适于经肠或非胃肠道使用，并且可以以片剂、胶囊、锭剂、栓剂、糖浆剂、悬浮液等形式给药。
在下列非限制性实施例中举例说明本发明。
                        实施例1
制备3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基-哌啶
        -2，6-二酮双羟萘酸盐(AGN 2979双羟萘酸盐)
(A)制备2-[2-氰基-5-(二甲基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基戊基]丙二酸二乙酯一盐酸盐
给反应容器施以氮气氛，并入50ml无水四氢呋喃。将该溶剂冷却至-40℃以下，加入32mmol二异丙基氨基锂在四氢呋喃-庚烷中的溶液(16ml，2M溶液)。在-20℃以下加入6.97g(30mmol)α-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-甲氧基苯乙腈在30ml四氢呋喃中的溶液，在该温度下放置30分钟。然后将该混合物冷却至-50℃，向反应混合物中以让温度不超过-50℃的速度加入6.62g(33mmol)亚异丙基丙二酸二乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液。将该混合物在-50℃搅拌30分钟，将该冷的反应混合物加到30ml含水盐酸(36％w/w)在100ml冷却至10℃的水内的搅拌着的溶液中。用甲苯将该混合物萃取2次，用2ml盐酸(36％w/w)在8ml水中的溶液反萃取甲苯相。将酸性水萃取液与上面的酸性水相合并，用每次50ml的二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷萃取液用水洗涤，将二氯甲烷相过滤，通过在常压下蒸馏来浓缩至小体积。加入100ml乙酸乙酯，将所得浆液冷却至5-10℃。通过过滤收集所得固体，用乙酸乙酯洗涤，在50℃干燥，获得了10.1g白色粉末。
(B)制备3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮硫酸氢盐(无水)
向250ml圆底烧瓶中加入10g上面制得的2-[2-氰基-5-(二甲基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-1，1-二甲基戊基]丙二酸二乙酯一盐酸盐，加入10.2g硫酸(96％w/w)在90ml中的溶液。将该反应混合物回流约54小时。当反应完全(通过薄层色谱证实的)时，将该溶液冷却至25℃。将该水溶液用二氯甲烷洗涤，将水相与二氯甲烷混和，用氢氧化铵水溶液(29％w/w)碱化，同时将温度保持在30℃以下。分离各层后，用二氯甲烷将水相萃取2次，将合并的有机相浓缩，将残余物在叔丁基甲基醚中结晶，获得了5.7白色粉末。将粗产物悬浮在200ml无水乙醇中，加入1当量浓硫酸，将该混合物加热回流30分钟以把该盐溶解。冷却后，将大部分溶剂减压蒸发，用乙醚与乙醇的50/50混合物将残余物结晶，获得了6g白色粉末(熔点＝159-161℃)，并减压干燥。
(C)制备3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基-哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐(无水)
Figure A0381991400161
将在B步骤中得到的AGN-2979硫酸氢盐溶液(1mmole，430mg在10ml水)与20ml二氯甲烷混合，并用氢氧化铵水溶液(29％w/w)碱化。分离各层后，用二氯甲烷将水相萃取二次。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸发。将残余物溶解在10ml乙醇中，并在30ml热乙醇中与热双羟萘酸(embonic acid，390mg，1mmole)溶液混合，并将混合物加热回流。冷却后，双羟萘酸盐结晶，并将该盐在热乙醇中再结晶，得到一种淡黄色粉末，其熔点为146-150℃。
                       实施例2
通过常规制片技术制备分别具有下列组成的片剂：
组分                            mg/片
(a)AGN 2979双羟萘酸盐            50
(b)乳糖                          51.5
(c)干燥的玉米淀粉                45
(d)硬脂酸镁                      1.5
                        实施例3
由下列组分形成栓剂：
组分                            mg/栓剂
(a)AGN 2979双羟萘酸盐            20
(b)可可油(可可脂)                980
将化合物(a)制成粉末，过BS No.100筛(0.125mm)，在45℃用熔化的可可油研制以形成平滑的悬浮液。将该混合物充分搅拌，倒入每个为1g标准容量的模子内以制得栓剂。
                        实施例4
通过下述方法制备分别具有下列组成的丸剂：将活性组分(a)与玉米淀粉(b)混合，然后加入液体葡萄糖(c)，充分揉制以形成可塑性物质，由其切出和形成丸剂：
组分                          每粒丸剂
(a)AGN 2979双羟萘酸盐          50mg
(b)玉米淀粉                    45mg
(c)液体葡萄糖                  7cm3
                     实施例5
通过下述方法制备分别含有50mg AGN 2979双羟萘酸盐和20mg滑石粉的明胶胶囊：将AGN 2979和滑石粉独立地过细筛目的筛网，将过筛的粉末混合，将混合的粉末以70mg/胶囊的净填充量填充到硬明胶胶囊内。

Claims (33)

1.式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮的双羟萘酸盐或其可药用溶剂合物：
Figure A038199140002C1
其中
R1代表甲氧基、乙氧基或羟基；
R2代表甲氧基、乙氧基、羟基或氢；且
n代表2或3。
2.权利要求1的双羟萘酸盐，其中R1代表甲氧基，且R2代表甲氧基或氢。
3.权利要求2的双羟萘酸盐，其中所述双羟萘酸盐是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
4.权利要求2的双羟萘酸盐，其中所述双羟萘酸盐是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
5.前述权利要求任一项的双羟萘酸盐，其中所述双羟萘酸盐是其(-)异构体。
6.前述权利要求任一项的双羟萘酸盐，其中所述双羟萘酸盐是水合物形式。
7.药物组合物，其中包含式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮的双羟萘酸盐或其可药用溶剂合物：
其中
R1代表甲氧基、乙氧基或羟基；
R2代表甲氧基、乙氧基、羟基或氢；且
n代表2或3，
和可药用稀释剂或载体。
8.权利要求7的药物组合物，其用于治疗或预防与紧张有关的情感障碍。
9.权利要求7或8的药物组合物，其中所述3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮如权利要求2、5和6任一项所定义。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述双羟萘酸盐是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
11.权利要求9的药物组合物，其中所述双羟萘酸盐是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
12.用于通过在人体或动物体上实施的治疗或诊断来治疗人体或动物体的式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮的双羟萘酸盐或其可药用溶剂合物：
Figure A038199140004C1
其中：
R1代表甲氧基、乙氧基或羟基；
R2代表甲氧基、乙氧基、羟基或氢；且
n代表2或3。
13.权利要求12的双羟萘酸盐，其中所述3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮如权利要求2、5和6任一项所定义。
14.权利要求13的双羟萘酸盐，其中所述双羟萘酸盐是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
15.权利要求13的双羟萘酸盐，其中所述双羟萘酸盐是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
16.式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮的双羟萘酸盐或其可药用溶剂合物在制备用于治疗或预防与紧张有关的情感障碍的药物中的应用：
Figure A038199140005C1
其中
R1代表甲氧基、乙氧基或羟基；
R2代表甲氧基、乙氧基、羟基或氢；且
n代表2或3。
17.权利要求16的应用，其中所述与紧张有关的情感障碍选自广场恐怖症；神经性食欲缺乏；焦虑症；与戒断药物滥用有关的焦虑；神经性食欲过盛；慢性降发性偏头痛；抑郁症(包括预防抑郁症复发)；与焦虑症、抑郁症或衰丧有关的免疫应答消减；睡眠开始或保持障碍；睡眠觉醒障碍；睡梦焦虑发作；亨廷顿舞蹈病；Kleine-Levin综合征；记忆障碍；梅尼埃病、与月经有关的睡眠综合征；偏头痛；晕动病；通过施用5HT3拮抗剂不完全缓解的恶心，神经原性疼痛；神经病性疼痛；强迫症；恐慌发作；创伤后精神紧张性障碍；月经前焦虑性病症；复发性短暂抑郁症；多动腿综合征、精神分裂症；老年性痴呆；血清素刺激综合征；睡眠呼吸暂停；与睡眠有关的心血管症状；与睡眠有关的癫痫发作；与睡眠有关的丛集性头痛；与睡眠有关的肌阵挛综合征；社交恐怖症；婴儿猝死综合征；和耳鸣。
18.权利要求17的应用，其中所述药物用于治疗或预防焦虑症。
19.权利要求17的应用，其中所述药物用于治疗或预防抑郁症。
20.权利要求17的应用，其中所述药物用于治疗或预防偏头痛。
21.权利要求17的应用，其中所述药物用于治疗或预防睡眠呼吸暂停。
22.权利要求16-21任一项的应用，其中所述3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮如权利要求2、5和6任一项所定义。
23.权利要求22的应用，其中所述双羟萘酸盐是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
24.权利要求22的应用，其中所述双羟萘酸盐是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
25.治疗或预防与紧张有关的情感障碍的方法，包括给人类或动物患者施用有效量的式I所示3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮化合物的双羟萘酸盐或其可药用溶剂合物：
其中
R1代表甲氧基、乙氧基或羟基；
R2代表甲氧基、乙氧基、羟基或氢；且
n代表2或3。
26.权利要求25的方法，其中所述与紧张有关的情感障碍选自广场恐怖症；神经性食欲缺乏；焦虑症；与戒断药物滥用有关的焦虑；神经性食欲过盛；慢性阵发性偏头痛；抑郁症(包括预防抑郁症复发)；与焦虑症、抑郁症或衰丧有关的免疫应答消减；睡眠开始或保持障碍；睡眠觉醒障碍；睡梦焦虑发作；亨廷顿舞蹈病；Kleine-Levin综合征；记忆障碍；梅尼埃病、与月经有关的睡眠综合征；偏头痛；晕动病；通过施用5HT3拮抗剂不完全缓解的恶心，神经原性疼痛；神经病性疼痛；强迫症；恐慌发作；创伤后精神紧张性障碍；月经前焦虑性病症；复发性短暂抑郁症；多动腿综合征、精神分裂症；老年性痴呆；血清素刺激综合征；睡眠呼吸暂停；与睡眠有关的心血管症状；与睡眠有关的癫痫发作；与睡眠有关的丛焦性头痛；与睡眠有关的肌阵挛综合征；社交恐怖症；婴儿猝死综合征；和耳鸣。
27.权利要求26的方法，其中所述与紧张有关的情感障碍是焦虑症。
28.权利要求26的方法，其中所述与紧张有关的情感障碍是抑郁症。
29.权利要求26的方法，其中所述与紧张有关的情感障碍是偏头痛。
30.权利要求26的方法，其中所述与紧张有关的情感障碍是睡眠呼吸暂停。
31.权利要求25-30任一项的方法，其中所述3-苯基-3-二甲基氨基烷基-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮如权利要求2、5和6任一项所定义。
32.权利要求31的方法，其中所述双羟萘酸盐是3-(3-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
33.权利要求31的方法，其中所述双羟萘酸盐是3-(3，5-二甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基丙基)-4，4-二甲基哌啶-2，6-二酮双羟萘酸盐。
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