KR20050038014A - 피페리딘-2,6-디온 파모에이트 염 및 스트레스 관련 정동장애의 치료를 위한 이의 용도 - Google Patents

피페리딘-2,6-디온 파모에이트 염 및 스트레스 관련 정동장애의 치료를 위한 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 랫트에서 체중 감량 및 간세포 변화를 유도하지 않는 특정 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온의 신규한 파모에이트 염 또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물에 관한 것이고, 이것은 불안증, 우울증, 편두통 및 수면 무호흡증과 같은 스트레스 관련 정동 장애의 치료 또는 예방에서 상응하는 염화수소의 허용되는 임상 용량을 최소한의 유효 수준으로 제한시킨다. 바람직한 파모에이트 염은 3(3,5-디메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트이고, 특히 3(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트이다.

Description

피페리딘-2,6-디온 파모에이트 염 및 스트레스 관련 정동 장애의 치료를 위한 이의 용도{PIPERIDIN-2,6-DIONE PAMOATE SALTS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF STRESS-RELATED AFFECTIVE DISORDERS}
본 발명은 특정 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온의 파모에이트 염 및 스트레스 관련 정동 장애(affective disorder)를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본원에 사용되는 용어 "스트레스 원인 정동 장애"는 새롭게 5-HT가 합성되어 5-HT(5-히드록시트립타민; 세로토닌)의 수준이 상승하는 것과 관련된 임의의 장애를 포함한다.
하기 화학식 (I)의 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 및 이의 산 부가염은 1974년 이후 공지되었다[문헌참조: GB-A-1,455,687 및 US-A-3,963,729에 상응하는 BE-A-808,958].
상기 식에서,
R1은 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고,
R2는 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 수소이며,
n은 2 또는 3이다.
이들은 특정 범위의 약리학적 활성을 갖는 것으로 보고되었지만[문헌참조: US-A-3,963,729, US-A-4,461,771, US-A-4,738,973, US-A-4,835,151, US-A-4,918,084, US-A-4,994,475, US-A-5,1177,086, GB-A-2,196,251 및 GB-A-2,206,491] 주요 관심은 스트레스 관련 정동 장애, 특히, 불안 및 우울증의 치료를 위한 것이다. 이들은 현재 탈분극, 대사 억제제, 메틸 크산틴 또는 스트레스에 의해 유도되는 트립토판 히드록실라제의 활성화를 선택적으로 차단하는 것으로 현재 밝혀진 유일한 화합물이다. 임상 연구를 위해 선택된 화합물은 3(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온이고 이것은 AGN 2979(이러한 명명은 본원에서 사용될 것이다), BTG 1501, MDL 72415 및 SC 48274로서 다양하게 동정되었다. AGN 2979의 대다수의 산 부가염이 제안되었지만 염화수소 산 부가염이 가장 널리 사용되는 산 부가염이고 용이하고 저렴하게 제조될 수 있으며 임의의 기타 염들이 염화수소 보다 특정 잇점을 갖는다고 사료되는 근거가 없기 때문에 염화수소가 염으로서 선택되었다. 소정의 목적을 위해, AGN 2979의 파모에이트 염 또는 화학식 (I)의 임의의 기타 염기에 대한 파모에이트 염 또는 그밖의 3-페닐 치환된-3-디알킬아미노알킬-4,4-디알킬피페리딘-2,6-디온의 파모에이트 염의 용도가 선행 기술 분야에 제안되거나 제시되지 않았다.
AGN 2979의 염화수소 염의 임상 시도에 관한 다수의 연구가 수행되었고 결과가 공지되었다. 이들은 당해 염이 매일 약 4mg/kg(사람 환자의 경우 200 내지 400mg/일)에서 불안 및 우울증의 치료에 효과적임을 보여주었다. 그러나, 랫트에서 염화수소(200mg/kg/일, 경구투여(즉, 구강을 통함))에 대한 1년간의 아급성 독성 연구는 사후 분석 조사에 의해 밝혀지는 바와 같이, 즉시 그리고 계속적으로 체중이 감량(1년 동안 약 40%)되고 그 해(year) 동안에 간세포가 변화하는데, 이것은 통상적인 트랜스아미나제 측정에 의해 검출되지 않음을 보여준다. 결과로서, 미국 식품의약청("F.D.A")은 임상 시험에서 사용된 이전의 용량 수준의 사용을 금지시켰다. F.D.A. 승인된 용량 1mg b.i.d(즉, 하루에 2회)(매일 약 30㎍/kg)을 사용한 쿠틀러(Cutler)등은 후속 임상 연구에서 AGN 2979의 염화수소 염이 FDA 승인 용량 수준에서는 단지 약간 유효한 불안 치료 특성을 소유함을 보여주었다.
현재, 놀랍게도, 체중 감량 및 간세포 변화와 같은 상기 언급된 문제점들이, 화학식 (I)의 화합물의 하이드로클로라이드 또는 기타 선행 기술 분야에 기재된 염 대신에 파모에이트 염을 사용하여 극복될 수 있음이 밝혀졌다. 이들 파모에이트 염은 체중감량을 일으키지 않으며, 이는 이들이 지속적인 치료 기간동안 간세포 변화를 유발시키지 않음을 지적한다. 그러므로, 본 출원인은 공지된 염과는 달리, 화학식 (I)의 화합물의 파모에이트 염이 맛이 없고 경구 투여용 약제 조성물, 특히 현탁제, 시럽 등의 형태로 제조할 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 제 1 양태에 따라서, 하기 화학식(I)의 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온의 파모에이트 염 및 이의 약리학적으로 허용되는 용매화물이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고,
R2는 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 수소이며,
n은 2 또는 3이다.
파모산은 4,4'-메틸렌비스[3-히드록시-2-나프탈렌카르복실산]이며 또한 엠본산으로서 공지되었다.
화학식 (I)의 화합물은 광학 이성질체로 존재하고, 따라서 파모에이트 염은 라세미체 형태 또는 각각의 (+) 또는 (-)의 이성질체로서 사용될 수 있다. 현재, (-) 이성질체가 바람직하다. 당해 염은 용매화된, 특히, 수화된 형태로 존재할 수 있고 밀폐되지 않은 환경에서 저장시 수화될 수 있다.
제 2 양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물의 파모에이트 염 또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물을 인체 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는 스트레스 관련 정동 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
제 3 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 파모에이트 염 또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물 및 약리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
제 4 양태에서, 본 발명은 인체 또는 동물 신체에 수행되는 치료요법에 의해 인체 또는 동물 신체를 치료하거나 진단하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 파모에이트 염 및 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물을 제공한다.
제 5 양태에서, 본 발명은 스트레스 관련 정동 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 파모에이트 염 및 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 파모에이트 염의 예는 하기와 같다:
3-(3'-메톡시페닐)-3-(2"-N,N-디메틸아미노에틸)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트,
3-(3'-메톡시페닐)-3-(3"-N,N-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트,
3-(3'-히드록시페닐)-3-(2"-N,N-디메틸아미노에틸)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트,
3-(3'-히드록시페닐)-3-(3"-N,N-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트,
3-(3'-에톡시페닐)-3-(3"-N,N-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트,
3-(3',5'-디메톡시페닐)-3-(3"-N,N-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트,
3-(3',5'-디히드록시)-3-(3"-N,N-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트 및
3-(3',5'-디에톡시)-3-(3"-N,N-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸-피페리딘-2,6-디온 파모에이트.
바람직한 파모에이트 염은 R1이 메톡시이고 R2가 메톡시 또는 수소인 화학식 (I)의 화합물이다. 가장 바람직한 염은 3(3,5-디메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트이고, 특히 3(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온(AG 2979) 파모에이트이다.
본 발명의 파모에이트 염은 유리 염기를 산 부가염으로 전환시키거나 하나의 산 부가염을 또 다른 염으로 전환시키는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 파모에이트 염은 화학식 (I)의 화합물의 에탄올 용액을 에탄올 중의 냉각된 파모산 용액으로 처리하고, 감압하에 용매를 증발시키고, 에탄올로부터 잔류물을 재결정화함으로써 제조된다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물의 염은 예를 들어, 암모늄 히드록시드로 중화시킨 후 파모산으로 처리하여 파모에이트로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 문헌[참조: US-A-3,963,729 또는 US-A-5,104,990(본원에 참조문헌으로서 인용됨)]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 광학 이성질체는 통상적인 방식으로 분리될 수 있는데, 예를 들어, (-) 이성질체는 에탄올과 같은 적합한 용매로부터 (+) 바이나프틸 인산염을 결정화하여 분리될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 파모에이트 염은 유리 염기 및 기타 산 부가염, 특히, 염화수소에 대해 이전에 보고된 바와 같은 동일한 성질의 약리학적 활성을 갖고, 특히 임의의 스트레스 원인 정동 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 언급된 바와 같이, 본원에 사용되는 용어 "스트레스 원인 정동 장애"는 5-HT가 새롭게 합성되어 5-HT(5-히드록시트립타민; 세로토닌)의 수준이 상승되는 것과 관련된 임의의 장애를 포함한다. 특히, 파모에이트 염을 사용하여 신경 질환 및 정신 질환 및, 새롭게 합성된 5-HT와 관련되어 있고 항우울제, 불안치료제 및 정신병치료 약제가 현재 적용되고 있는 증상을 치료하거나 예방할 수 있다. 당해 질환 또는 증상의 예로는 광장공포증, 신경성 식욕부진, 불안, 약제 남용 금단과 연관된 앤시오제니시스(anxiogenisis), 신경성 대식증, 만성 발작성 편두통, 우울증(우울증 재발의 예방을 포함함), 불안, 우울증 또는 사별과 연관된 면역반응의 감소증, 수면 개시 또는 유지 장애, 수면 깨어나기 스케줄 장애, 꿈 불안 발작, 헌팅톤무도병, 클라인-레빈 증후군, 기억 장해, 메니에레 질환, 월경 관련 수면 증후군, 편두통, 동요병, 5HT3 길항제 투여에 의해 불완전하게 경감되는 구역질, 신경통, 신경병증성 통증, 강박장애, 공황발작, 기억상실 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 재발성 단기 우울증, 하지불안증후군, 정신분열증, 노인성 치매, 세로토닌 자극 증후군, 수면 무호흡증, 수면 관련 심혈관 증상, 수면 관련 간질 발작, 수면 관련 클러스터 두통, 수면 관련 근경련 증후군, 사회 공포증, 아동 급사 증후군 및 이명이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
AGN 2979 파모에이트의 항우울 작용은 트립토판 히드록실라제 활성의 억제로부터 기인하는 것으로 여겨지며 이러한 효과의 메카니즘은 K+ 채널을 개방하는 것으로 알려진 구아니딘 및 나트륨 시아니드와 같은 다른 대사 억제제가 트립토판 ㅣ드록실라제를 활성화시키고 이러한 활성이 AGN 2979 파모에이트에 의해 차단될 수 있기 때문에 K+ 채널의 차단과 관련될 수 있다.
본 발명의 파모에이트 염은 염화수소 염에 대해 이전에 제안된 방식으로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 약제학적 제제의 형태로서, 경구적으로 또는 비경구적으로, 예를 들어, 피하내 또는 정맥내로 치료될 환자에게 투여될 수 있다. 투여되는 파모에이트 염의 양은 다양하며, 임의의 유효량일 수 있다. 환자 및 투여 방식에 따라 투여되는 파모에이트 염의 양은 용량 당 환자의 체중 당 약 0.1mg/kg 내지 약 20mg/kg, 통상적으로 약 0.5mg/kg 내지 약 10mg/kg이고, 바람직하게는 약 1 내지 약 5mg/kg을 제공하도록 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 이들 염의 단위 용량은 예를 들어, 파모에이트 염의 약 10mg 내지 약 500mg, 유리하게는 약 25 내지 약 200mg, 통상적으로, 약 50 내지 약 100mg을 포함할 수 있고, 예를 들어, 매일 1회 내지 4회 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "단위 용량 형태"는 희석제 또는 담체와 혼합되거나 기타 방식으로 연합된 활성 성분의 양을 함유하는 단일 또는 다중 용량 형태를 의미하고, 당해 양은 하나 이상의 소정의 유닛이 1회 치료학적 투여시 정상적으로 요구되는 양이다. 액체 또는 눈금화된 정제와 같은 다중 용량 형태의 경우에, 당해 소정의 유닛은 액체 5ml(스푼)의 양 또는 눈금화된 정제의 절반 또는 4분의 일과 같은 다중 용량 형태의 1 분획일 수 있다.
본 발명의 파모에이트 염이 통상적으로 사용되는 약제학적 제형은 약제 기술 분야에서 널리 공지된 방식대로 제조되고, 통상적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합되거나 연합된 본 발명의 하나 이상의 활성 파모에이트 염을 포함한다. 이들 제형을 제조하기 위해, 통상적으로 활성 성분은 담체와 혼합되거나, 희석제에 의해 희석되거나, 캡슐, 사쉐(sachet), 카쉐(cachet), 종이 또는 기타 용기내에 밀봉되거나 캡슐화된다. 담체 또는 희석제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 이들은 활성 성분에 대해 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용한다. 적합한 담체 또는 희석제 자체는 널리 공지되어 있다. 제형은 경구 또는 비경구용으로 적용될 수 있고 정제, 캡슐제, 당의정, 좌제, 시럽 또는 현탁제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명이 하기의 실시예에서 설명되지만 이에 제한되지 않는다.
실시예 1
3(3- 메톡시페닐 )-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸-피페리딘-2,6- 디온 파모에 이트(AGN 2979 파모에이트)의 제조
(A) 디에틸 2-[2-시아노-5-(디메틸아미노)-2-(3-메톡시페닐)-1,1-디메틸펜틸]프로판디오에이트 일염화수소의 제조
질소 대기를 반응 용기에 적용하고 무수 테트라히드로푸란 50ml을 첨가하였다. 용매를 -40℃ 미만으로 냉각시키고 테트라히드로푸란-헵탄중의 리튬 디이소프로필아미드 32mmol을 첨가하였다(2M 용액 16ml). 테트라히드로푸란 30ml중의 α-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-메톡시벤젠아세톤니트릴 6.97g(30mmole) 용액을 -20℃ 미만의 온도에서 첨가하고 당해 온도에서 30분 동안 방치하였다. 이어서 혼합물을 -50℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 30ml중의 디에틸 이소프로필리덴말로네이트 6.62g(33mmole) 용액을, 온도가 -50℃를 초과하지 않는 속도로 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반시키고 냉각 반응 혼합물을, 10℃로 냉각된 물 100ml중의 수성 염산 30ml(36% w/w)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔으로 2회 추출하고 톨루엔 상을 물 8ml중의 염산 2ml(36% w/w)의 용액으로 역추출하였다. 수성 산성 추출물을 상기에서 수득된 수성 산성 상과 합치고, 염화 메틸렌의 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 합친 염화 메틸렌 추출물을 물로 세척하고, 염화 메틸렌 상을 여과하고, 대기압에서 증류시켜 낮은 용량으로 농축하였다. 에틸 아세테이트 100ml을 첨가하고 수득한 슬러리를 5 내지 10℃로 냉각시켰다. 수득된 고체를 여과하여 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 백색 분말 10.1g을 수득하였다.
(B) 3-(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필]-4,4-디메틸-피페리딘-2,6-디온 비설페이트 염(무수)의 제조
250ml의 둥근 바닥 플라스크에 상기 제조된 디에틸 2-[2-시아노-5-(디메틸아미노)-2-(3-메톡시페닐)-1,1-디메틸펜틸]-프로판디오에이트 일염화수소를 채우고, 물 90ml중의 황산 10.2g(96% w/w)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 54시간 동안 환류시켰다. 반응이 종결된 경우(박층 크로마토그래피에 의해 확인된다), 용액을 25℃로 냉각시켰다. 수용액을 염화 메틸렌으로 세척하고 수성상을 염화 메틸렌과 혼합하고 수성 수산화암모늄(29% w/w)으로 염기화하면서 온도를 30℃ 미만으로 유지하였다. 층 분리 후, 수성상을 염화 메틸렌으로 2회 추출하고 합친 유기상을 농축시키고 잔류물을 3차 부틸 메틸 에테르 중에서 결정화하여 백색 분말 5.7g을 수득하였다. 미정제 화합물을 200ml의 무수 에틸 알코올 중에 현탁시키고 1 당량의 농축된 황산을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 환류 하에 가열하여 염을 용해시켰다. 냉각 후, 대부분의 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 50/50의 디에틸에테르-에틸 알코올 혼합물로 결정화하여 백색 분말(융점 = 159℃ 내지 161℃) 6g을 수득하고 감압하에 건조시켰다.
(C) 3-(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸-피페리딘-2,6-디온 파모에이트 염(무수화물)
10 ml의 물 중에 단계 B에서 수득된 AGN-2979 비설페이트 염의 용액 (1mmole, 430mg)을 염화메틸렌(20 ml)과 혼합하고 수성 암모늄 히드록시드(29% w/w)로 염기화하였다. 층 분리 후, 수성 상을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합진 유기상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (10 ml)에 용해시키고 뜨거운 에탄올 (30 ml) 중의 파모산 (엠본산, 390 mg, 1 mmole)의 뜨거운 용액과 혼합하고 혼합물을 환류 가열하였다. 냉각 후, 파모네이트 염을 결정화시키고 염을 뜨거운 에탄올 중에서 재결정화하여 엷은 황색 분말을 수득하였다 (융점 = 146℃ 내지 150℃).
실시예 2
하기의 조성을 갖는 정제 각각은 통상적인 정제화 기술로 제조되었다:
성분 정제당 mg
(a) AGN 2979 파모에이트 50
(b) 락토스 51.5
(c) 건조된 옥수수 전분 45
(d) 마그네슘 스테아레이트 1.5
실시예 3
좌제를 하기의 조성으로부터 제형화하였다.
성분 좌제당 mg
(a) AGN 2979 파모에이트 20
(b) 테오브로마(코코아 버터) 오일 980
화합물(a)를 분쇄하고, BS No. 100 체(0.125mm)로 통과시키며, 45℃에서 테오브로마의 용융 오일로 연마하여 연질 현탁액을 제조하였다. 혼합물을 잘 교반하고 각각 1g의 용량을 갖는 모듈에 부어 좌제를 제조하였다.
실시예 4
하기의 조성을 갖는 각각의 환제를 활성 성분(a) 및 옥수수 전분(b)을 배합하고, 이어서 반죽하면서 액체 글루코스(c)에 첨가하여 가소성 매쓰를 형성하고, 이를 절단하고 성형하여 제조하였다.
성분 환제당
(a) AGN 2979 파모에이트 50mg
(b) 옥수수 전분 45mg
(c) 액체 글루코스 7cm3
실시예 5
AGN 2979 파모에이트 50mg 및 탈크 20mg을 각각 함유하는 젤라틴 캡슐을 AGN 2979 및 탈크를 별도로 미세 메쉬 스크린에 통과시키고, 체질된 분말을 혼합하고, 혼합된 분말을 캡슐 당 총 충전량이 70mg이 되도록 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제조하였다.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (I)의 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온의 파모에이트 염 또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물:
    상기 식에서,
    R1은 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고,
    R2는 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 수소이고,
    n은 2 또는 3이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 메톡시이고 R2가 메톡시 또는 수소인 파모에이트 염.
  3. 제 2항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트인 파모에이트 염.
  4. 제 2항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3,5-디메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트인 파모에이트 염.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, 파모에이트 염이 이의 (-) 이성질체 형태인 파모에이트 염.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 파모에이트 염이 수화물의 형태인 파모에이트 염.
  7. 하기 화학식 (I)의 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온의 파모에이트 염 또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물 및 약리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물:
    상기 식에서,
    R1은 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고,
    R2는 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 수소이고,
    n은 2 또는 3이다.
  8. 제 7항에 있어서, 스트레스 관련 정동 장애(affective disorder)의 치료 또는 예방을 위한 약제 조성물.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온이 제 2항, 제 5항 및 제 6항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약제 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트인 약제 조성물.
  11. 제 9항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3,5-디메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트인 약제 조성물.
  12. 인체 또는 동물 신체에 대한 치료 요법에 의해 인체 또는 동물 신체를 치료하거나 진단하는데 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸-피페리딘-2,6-디온의 파모에이트 염 또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물:
    상기 식에서,
    R1은 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고,
    R2는 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 수소이고,
    n은 2 또는 3이다.
  13. 제 12항에 있어서, 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온이 제 2항, 제 5항 및 제 6항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 파모에이트 염.
  14. 제 13항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트인 파모에이트 염.
  15. 제 13항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3,5-디메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트인 파모에이트 염.
  16. 스트레스 관련 정동 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는데 있어서, 하기 화학식 (I)의 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸-피페리딘-2,6-디온의 파모에이트 염 또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물의 용도:
    상기 식에서,
    R1은 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고,
    R2는 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 수소이고,
    n은 2 또는 3이다.
  17. 제 16항에 있어서, 스트레스 관련 정동 장애가, 광장공포증, 신경성 식욕부진, 불안, 약제 남용 금단과 연관된 앤시오제니시스(anxiogenisis), 신경성 대식증, 만성 발작성 편두통, 우울증(우울증 재발의 예방을 포함함), 불안, 우울증 또는 사별과 연관된 면역반응의 감소증, 수면 개시 또는 유지 장애, 수면-깨어나기 스케줄(sleep-awake schedule) 장애, 꿈 불안 발작, 헌팅톤무도병, 클라인-레빈(Kleine-Levin) 증후군, 기억 장해, 메니에레(Meniere) 질환, 월경 관련 수면 증후군, 편두통, 동요병, 5HT3 길항제 투여에 의해 불완전하게 경감되는 구역질, 신경통, 신경병증성 통증, 강박장애, 공황발작, 기억상실 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 재발성 단기 우울증, 하지불안증후군, 정신분열증, 노인성 치매, 세로토닌 자극 증후군, 수면 무호흡증, 수면 관련 심혈관 증상, 수면 관련 간질 발작, 수면 관련 클러스터 두통, 수면 관련 근경련 증후군, 사회 공포증, 아동 급사 증후군 및 이명으로부터 선택된 용도.
  18. 제 17항에 있어서, 약제가 불안증의 치료 또는 예방용인 용도.
  19. 제 17항에 있어서, 약제가 우울증의 치료 또는 예방용인 용도.
  20. 제 17항에 있어서, 약제가 편두통의 치료 또는 예방용인 용도.
  21. 제 17항에 있어서, 약제가 수면 무호흡증의 치료 또는 예방용인 용도.
  22. 제 16항 내지 제 21항 중의 어느 한 항에 있어서, 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온이 제 2항, 제 5항 및 제 6항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 용도.
  23. 제 22항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트인 용도.
  24. 제 22항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3,5-디메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트임인 용도.
  25. 유효량의 하기 화학식 (I)의 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온의 파모에이트 염 또는 약리학적으로 허용되는 이의 용매화물을 사람 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는 스트레스 관련 정동 장애를 치료하거나 예방하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 메톡시, 에톡시 또는 히드록시이고,
    R2는 메톡시, 에톡시, 히드록시 또는 수소이고,
    n은 2 또는 3이다.
  26. 제 25항에 있어서, 스트레스 관련 정동 장애가, 광장공포증, 신경성 식욕부진, 불안, 약제 남용 금단과 연관된 앤시오제니시스, 신경성 대식증, 만성 발작성 편두통, 우울증(우울증 재발의 예방을 포함함), 불안, 우울증 또는 사별과 연관된 면역반응의 감소증, 수면 개시 또는 유지 장애, 수면-깨어나기 스케줄 장애, 꿈 불안 발작, 헌팅톤무도병, 클라인-레빈 증후군, 기억 장해, 메니에레 질환, 월경 관련 수면 증후군, 편두통, 동요병, 5HT3 길항제 투여에 의해 불완전하게 경감되는 구역질, 신경통, 신경병증성 통증, 강박장애, 공황발작, 기억상실 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 재발성 단기 우울증, 하지불안증후군, 정신분열증, 노인성 치매, 세로토닌 자극 증후군, 수면 무호흡증, 수면 관련 심혈관 증상, 수면 관련 간질 발작, 수면 관련 클러스터 두통, 수면 관련 근경련 증후군, 사회 공포증, 아동 급사 증후군 및 이명으로부터 선택된 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 스트레스 관련 정동 장애가 불안증인 방법.
  28. 제 26항에 있어서, 스트레스 관련 정동 장애가 우울증인 방법.
  29. 제 26항에 있어서, 스트레스 관련 정동 장애가 편두통인 방법.
  30. 제 26항에 있어서, 스트레스 관련 정동 장애가 수면 무호흡증인 방법.
  31. 제 25항 내지 제 30항 중의 어느 한 항에 있어서, 3-페닐-3-디메틸아미노알킬-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온이 제 2항, 제 5항 및 제 6항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3-메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트인 방법.
  33. 제 31항에 있어서, 파모에이트 염이 3(3,5-디메톡시페닐)-3-(3-디메틸아미노프로필)-4,4-디메틸피페리딘-2,6-디온 파모에이트인 방법.
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