EA012443B1 - Фармацевтическая композиция, включающая 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазин, для лечения расстройств аппетита - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазин, для лечения расстройств аппетита Download PDFInfo
- Publication number
- EA012443B1 EA012443B1 EA200800125A EA200800125A EA012443B1 EA 012443 B1 EA012443 B1 EA 012443B1 EA 200800125 A EA200800125 A EA 200800125A EA 200800125 A EA200800125 A EA 200800125A EA 012443 B1 EA012443 B1 EA 012443B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutical composition
- group
- formula
- use according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid group Chemical group C(CCC(=O)O)(=O)O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 206010063743 Hypophagia Diseases 0.000 description 4
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- -1 E Ryagtaso. Chemical compound 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100063504 Mus musculus Dlx2 gene Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010033670 Panic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- OMWUYYTWPMWEBO-UHFFFAOYSA-N sodium;carboxymethylazanide Chemical compound [Na+].[NH-]CC(O)=O OMWUYYTWPMWEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000004562 water dispersible granule Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическому применению 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I) в рацемической (R,S)-форме или в форме (S)-энантиомера, в которой R является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой для лечения расстройств аппетита. Фармацевтическая композиция, которая включает терапевтически эффективное количество 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I), как он определен выше, или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой; и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому применению 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина, имеющего хиральный центр (8), и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.
Более конкретно настоящее изобретение относится к применению 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина, имеющего хиральный центр (8), и его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот для лечения расстройств аппетита.
В настоящих описании и формуле изобретения выражение имеющий хиральный центр (8), там, где оно использовано, относится и к рацемическому продукту (К,8), и к (8)-энантиомеру.
Патент ϋ8 3253989 описывает Ν-фенилпиперазин формулы:
где К Н, м-С1, п-С1, м-СН3 или п-СН3, обладающий анорексигенной активностью.
Более того, в литературе описаны другие Ν-фенилпиперазины, обладающие вызывающей гипофагию активностью, например, м-трифторметилфенилпиперазин (ТМФФП) (Еиг. Е Рйагтасо1., 1987, 141: 429).
Однако применение Ν-фенилпиперазинов ограничивается побочными эффектами на ЦНС (центральную нервную систему), которые вызывают перемены настроения и поведения, ведущие к возникновению состояний беспокойства, которые часто приводят в результате к острым тревожным состояниям с реакцией паники. Экспериментальные исследования ясно продемонстрировали анксиогенные эффекты таких соединений, как м-хлорфенилпиперазин (мХФП) и ТМФФП, которые уменьшают время социального взаимодействия у крыс (Еиг. Г РйагшаеоБ, 1989: 164, 445-454). Более того, было показано, что мХФП вызывает и/или обостряет приступы паники у пациентов с беспокойством, обцессии у пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами, состояния эйфории у алкоголиков и кокаинистов и симптоматику у шизофренических пациентов (Рйагтасо1. Кеу., 1991; 43: 527, Βιο1. РзусЫа1г., 1001; 30: 1139, Агсй. Оеп. РзусЫа1г., 1993; 50: 1001, Агсй. Оеп. РзусЫаД., 1994; 51: 898).
Эти тяжелые побочные эффекты фенилпиперазинов представляют серьезную преграду при хронических патологиях, которые являются очень важными с социальной точки зрения, например ожирения. Действительно, ожирение может рассматриваться как хроническое патологическое состояние, являющееся результатом сложных взаимодействий культурных, психологических и генетических факторов.
Ожирение определяется в величинах ИМТ (индекса массы тела), рассчитываемого как масса (кг)/[рост (м)]2. В настоящее время ИМТ ниже 25 считается нормальным, от 25 до 29,9 считается избытком массы, тогда как ИМТ выше 30 является показателем ожирения.
Одной из наиболее распространенных причин состояния избытка массы и ожирения является избыточное потребление калорий, которые не утилизируются организмом, а накапливаются в жировой ткани.
После того как масса жировой ткани была накоплена, ее снижению препятствует сложный ряд наложившихся нейроэндокринных систем. Этот контррегуляторный механизм, который, возможно, развивается как защита от пищевой депривации и от фетальной или неонатальной потери массы, вызывает изменения аппетита и метаболизма, которые делают труднодостижимой преднамеренную потерю массы.
За последние десятилетия распространение ожирения увеличивалось экспоненциально, достигнув эпидемических пропорций в Европе и США. Последние оценки означают, что, несмотря на продолжающиеся усилия служб здравоохранения, проблемы здоровья субъектов с избыточной массой и ожирением продолжают возрастать. Было подсчитано, что прогнозируется увеличение числа страдающих ожирением взрослых в 7 главных рынках сбыта (США, Франция, Германия, Италия, Испания, Великобритания и Япония) с 95 миллионов в 2000 г до 139 миллионов в 2010 г. Немного менее 25% потенциальных пациентов диагностируются как страдающие ожирением, и меньше чем 20% из них лечатся лекарственной терапией.
Этот низкий процент пациентов, получающих лекарственную терапию, обусловлен низкой эффективностью доступной лекарственной терапии. Так, доступным на сегодня лекарствам удается лишь вызвать снижение на 5-10% от начальной массы у менее чем 50% подвергшихся лечению пациентов.
Следовательно, потребность в эффективной лекарственной терапии значительно возросла за последние 30 лет с учетом также социальных затрат, связанных с ожирением. Действительно, многочисленные работы показали, что избыточная масса сильно повышает опасность заболеваемости, вызванной различными состояниями, включающими диабет, гипертонию, дислипидемию, коронарные кардиопатии, застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда. Более того, повышенная масса тела также часто связана с общим повышением заболеваемости.
АО 93/14091 описывает 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазин общей формулы (I)
(I) где К представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, в качестве промежу
- 1 012443 точного соединения для получения алкильных производных тразодона.
М. О1аппаде11 е! а1. в статье Е!Тес1 о£ МоФйсаИоп о£ Фе А1ку1р1рега/те Мо1е1у о£ Тга/обопе оп 5ΗΤ2Α апб «1 Кесер1ог Вшбшд АГПпПу, 1оигпа1 о£ МеФста1 СЬетПЕу 1999, Уо1. 42: 336-345 описывает способ разделения двух 8 и К энантиомеров соединения формулы (I), в котором К представляет метил, с (+) и (-) винной кислотой, соответственно. Кроме того, эти авторы описывают также стереоспецифический синтез (8) энантиомера соединения формулы (I), в котором К представляет метил.
Однако до настоящего времени терапевтическая активность соединения формулы (I) не была когдалибо описана.
Неожиданно было обнаружено, что 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазин формулы (I), имеющий (8) хиральный центр, и в рацемической (К,8), и только в виде (8)-энантиомера, является активным при лечении расстройств аппетита и, неожиданно, без анксиогенных побочных эффектов.
Кроме того, даже еще более неожиданно, было обнаружено, что этими свойствами обладает главным образом энантиомер (8)-конфигурации.
Поэтому первый аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическому применению в рацемической (К,8)-форме или в форме (8)-энантиомера 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I)
о р (О в которой К является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой.
Предпочтительно фармацевтическое применение включает лечение расстройств аппетита.
Обычно указанные расстройства аппетита выбирают из группы, включающей гиперфагию, булимию и ожирение.
Вторым аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая включает терапевтически эффективное количество 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I) в форме (К,8)-рацемата или в форме (8)-энантиомера:
С1 к (О в которой К является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислотой;
и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
Предпочтительно К представляет собой метил или этил. Еще более предпочтительно К представляет метил.
Преимущественно соединение формулы (I) является энантиомером (8)-конфигурации.
Обычно указанную органическую кислоту выбирают из группы, включающей метансульфоновую, паратолуолсульфоновую, янтарную и лимонную кислоту.
В свою очередь указанную неорганическую кислоту выбирают из группы, включающей хлористоводородную, бромисто-водородную, фосфорную и серную кислоту.
Предпочтительной кислотой является хлористо-водородная кислота.
В случае соединения формулы (I) в (8)-конфигурации возможно также использовать оптически активные кислоты, такие как молочная кислота и винная кислота, обе в натуральной Б(+)форме. В этом случае предпочтительной кислотой является Б(+)винная кислота.
Соединение формулы (I) в рацемической (К,8) форме может быть получено известными методами, например, схемой реакции 3, описанной в Ж) 93/14091.
Энантиомер в (8)-конфигурации по настоящему изобретению был исследован посредством теста на социальное взаимодействие у крыс, который, как известно специалистам, представляет экспериментальную модель, являющуюся предсказательной для эффектов у людей.
Нормальное социальное взаимодействие крыс (обнюхивание, захватывание, уход за поверхностью тела) обычно является подавленным, когда животных помещают в незнакомую окружающую обстановку. Замеры времени, проводимого парами животных во взаимодействии друг с другом и экспериментирование с их окружением (обычно ареной, состоящей из контейнеров из органического стекла Перспекс) составляет модель для верификации воздействия веществ, которые влияют на социальное поведение. Как хорошо известно, тест на социальное взаимодействие показывает многочисленные подобия между поведением, проявляемым крысами, и состояниями беспокойства у людей и, как доказано, является полезным инструментом для демонстрации воздействий на настроение и анксиогенного, и анксиоли
- 2 012443 тического типа.
Индуцирующая гипофагию активность соединений формулы (I) была продемонстрирована посредством контроля за потреблением пищи у лишенных пищи крыс.
Как известно специалистам, вышеуказанная экспериментальная модель может также быть рассмотрена как предсказательная для активности людей.
Верификация потребления пищи у лишенных пищи крыс представляет состояние, которое воспроизводит сложную систему, регулирующую ощущение голода и приема пищи у людей. Голодание по сути вызывает многие психологические изменения, которые могут привести к активации контуров, которые специально предназначены для контроля приема пищи. Как хорошо известно, применение этой модели создает действенный инструмент для выявления веществ, способных вмешиваться в расстройства аппетита и могут быть использованы, в частности, для мониторинга состояний, таких как гиперфагия, булимия и ожирение.
Предпочтительно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению готовят в виде подходящих лекарственных форм, содержащих эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения с органической или неорганической кислотой и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный ингредиент.
Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, таблетки с покрытием, гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; лечебные пластыри для трансдермального введения; свечи для ректального введения и стерильные растворы для инъекций.
Другими подходящими лекарственными формами являются формы с замедленным высвобождением и формы на основе липосом для введения перорально, инъекциями или трансдермальным путем.
Лекарственные формы могут также содержать другие обычные ингредиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, сурфактанты, буферы, соли для регулирования осмотического давления, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы и т.п.
Если требуется по конкретным терапевтическим показаниям, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать другие фармакологически активные ингредиенты, сопутствующее введение которых является полезным.
Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может варьироваться в широком интервале в зависимости от известных факторов, например типа патологии, тяжести заболевания, массы тела пациента, лекарственной формы, выбранного пути введения, количества ежедневных доз и эффективности выбранного соединения формулы (I). Однако определение оптимального количества является простым и рутинным делом для специалиста.
Обычно количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в фармацевтической композиции по настоящему изобретению должно быть таким, чтобы обеспечить уровень введения от 0,001 до 100 мг/кг/сут. Предпочтительно уровень введения находится от 0,05 до 50 мг/кг/сут и еще более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/сут.
Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены способами, которые хорошо известны фармацевтам м включают смешение, гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т.п.
Экспериментальная часть
1. Приготовление.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены методами, которые хорошо известны специалистам.
Обращаясь к табл.1 ниже, рацемическое соединение 1 было получено методом, описанным в примере 4 \\-'О 93/14091, тогда как два энантиомера 2 и 3 были разделены, соответственно, ( + ) и (-)-винной кислотой, как описано М. С1аппапде11 е! а1. (в процитированном месте).
Вышеуказанные методы могут быть также использованы для получения соединений по настоящему изобретению, в которых К представляет собой этил или пропил.
м-Хлорфенилпиперазин (мХФП), использованный в качестве сравнительного соединения, был получен способом, описанным в 3253989.
2. Анксиогенная активность у крыс (тест на социальное взаимодействие).
- 3 012443
Использовали крыс-самцов СИ, весящих 150-250 г. Животных держали в помещении с контролируемым циклом света и темноты (6:00-18:00). Для ускорения акклиматизации и устранения реакций, вызываемых состояниями стресса, крыс приручали и ежедневно делали им инъекции носителя (воды) в течение четырех дней, предшествовавших вводу испытуемых соединений.
На пятый день животных обрабатывали внутрибрюшинно испытуемыми соединениями и спустя 20 мин оценивали время взаимодействия (секунды), проводимое животными на протяжении 10-минутного периода.
Результаты представлены на фиг. 1 и показывают, что время взаимодействия животных, обработанных соединением по изобретению, составляет приблизительно 90-95% от времени контрольных животных (инъектированных только водой или необработанных), тогда как время взаимодействия животных, обработанных сравнительным соединением (мХФП) составляет приблизительно 50% от времени контрольных животных.
Следовательно, этот тест показывает, что соединения по настоящему изобретению почти не имеют анксиогенной активности.
Подобные результаты могут быть получены с соединениями по изобретению, в которых К представляет этил или пропил.
3. Индуцирующая гипофагией активность у лишенных пищи крыс.
Использовали крыс-самцов СИ, весящих 300-350 г. Животных держали в помещении с контролируемым циклом света и темноты (6:00-18:00). Перед испытанием, которое проводили в 9:30, что соответствовало дневному времени, животных лишали пищи на 24 ч. В конце периода голодания животным вводили перорально испытуемые соединения (10 мг/кг) в водном носителе и сразу после обработки делали доступным предварительно взвешенное количество пищи. Спустя час после обработки оценивали потребление пищи путем взвешивания количества оставшейся пищи. Контрольным животным вводили перорально носитель (воду), использовавшийся для ввода испытуемых соединений.
Результаты показаны на фиг. 2А и 2В.
Фиг. 2А показывает, что количество пищи, потребленное животными, обработанными рацемическим соединением (соединение 1) по изобретению приблизительно на 28% ниже потребленного контрольными животными.
В свою очередь, фиг. 2В показывает, что количество пищи, потребленное животными, обработанными (З)-энантиомером (соединение 2) и (К)-энантиомером (соединение 3) по изобретению приблизительно на 75-80% и на 20%, соответственно, ниже потребленного контрольными животными.
Следовательно, фиг. 2В показывает, что индуцирующая гипофагию активность рацемического соединения по изобретению может быть почти полностью приписана (З)-энантиомеру.
Подобные результаты могут быть получены с соединениями по изобретению, в которых К пред ставляет этил или пропил.
4. Фармацевтические композиции.
4.1. Таблетка.
Таблетка, содержащая соединение по настоящему изобретению в качестве активного начала, имеет следующий состав:
| Активное начало | 50 | мг |
| Лактоза, моногидрат | 161 | . мг |
| Двухосновной фосфат кальция, дигидрат | 161 | мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 95 | мг |
| Кукурузный крахмал | 30 | мг |
| Карбоксиметиламид натрия | 24 | мг |
| Повидон | 11 | мг |
| Стеарат магния | 3 мг |
4.2. Раствор для инъекций:
Активное начало
Сорбитол
Стерильная вода для инъекций
5 мг
ς.3. до изотонического раствора
д. з. до 5 мл
4.3. Гранулы.
Саше содержит 5,23 г диспергируемых в воде гранул, содержащих соединение по настоящему изобретению в качестве активного начала. Указанные гранулы имеют следующий состав:
- 4 012443
| Активное | начало | 5 0 мг |
| Мальтит | 1300 мг | |
| Маннит | 2700 мг | |
| Сахароза | 1000 мг | |
| Лимонная | кислота | 15 мг |
| Аспартам | 15 мг | |
| Вкусовые | и ароматизирующие агенты | 15 0 мг |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (18)
1. Применение 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I) в рацемической (К,8)-форме или в форме (З)-энантиомера в которой К является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или его соли присоединения фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты в качестве лекарственного средства.
2. Применение согласно п.1 для лечения расстройств аппетита.
3. Применение согласно п.2, отличающееся тем, что указанное расстройство аппетита выбирают из группы, включающей гиперфагию, булимию и ожирение.
4. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что К представляет метил или этил.
5. Применение согласно пп.1-3, отличающееся тем, что К представляет метил.
6. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что соединение формулы (I) является энантиомером (З)-конфигурации.
7. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что указанную кислоту выбирают из группы, включающей малеиновую, метансульфоновую, паратолуолсульфоновую, янтарную и лимонную кислоту.
8. Применение по любому одному из предшествующих пп.1-6, отличающееся тем, что указанную неорганическую кислоту выбирают из группы, включающей хлористо-водородную, бромистоводородную, фосфорную и серную кислоту.
9. Применение по любому одному из пп.1-6, отличающееся тем, что указанной кислотой является хлористо-водородная кислота.
10. Применение согласно п.6, отличающееся тем, что указанную кислоту выбирают из группы, включающей Б(+)молочную кислоту и Б(+)винную кислоту.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 1-(3хлорфенил)-3-алкилпиперазина формулы (I) в форме (К,8)-рацемата или в форме (З)-энантиомера (О в которой К является линейной или разветвленной алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или его соли присоединения фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты; и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что К представляет метил или этил.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что К представляет метил.
14. Фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) является энантиомером (З)-конфигурации.
15. Фармацевтическая композиция по любому одному из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанную органическую кислоту выбирают из группы, включающей малеиновую, метансульфоновую, паратолуолсульфоновую, янтарную и лимонную кислоту.
16. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.11-14, отличающаяся тем, что указанную неорганическую кислоту выбирают из группы, включающей хлористо-водородную, бромистоводородную, фосфорную и серную кислоту.
- 5 012443
17. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.11-14, отличающаяся тем, что указанной кислотой является хлористо-водородная кислота.
18. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанную кислоту выбирают из группы, включающей Б(+)молочную кислоту и Б(+)винную кислоту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001193A ITMI20051193A1 (it) | 2005-06-24 | 2005-06-24 | Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina |
| PCT/EP2006/005390 WO2006136284A1 (en) | 2005-06-24 | 2006-06-02 | Pharmaceutical composition comprising a 1-(3-chlorophenyl)-3-alkylpiperazine for treating apetite disorder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200800125A1 EA200800125A1 (ru) | 2008-04-28 |
| EA012443B1 true EA012443B1 (ru) | 2009-10-30 |
Family
ID=35198058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200800125A EA012443B1 (ru) | 2005-06-24 | 2006-06-02 | Фармацевтическая композиция, включающая 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазин, для лечения расстройств аппетита |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7879836B2 (ru) |
| EP (1) | EP1893208B1 (ru) |
| JP (1) | JP5142991B2 (ru) |
| KR (1) | KR101324689B1 (ru) |
| CN (1) | CN101171011B (ru) |
| AR (1) | AR054491A1 (ru) |
| AT (1) | ATE431146T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006261296B9 (ru) |
| BR (1) | BRPI0611719A2 (ru) |
| CA (1) | CA2604584C (ru) |
| DE (1) | DE602006006827D1 (ru) |
| DK (1) | DK1893208T3 (ru) |
| EA (1) | EA012443B1 (ru) |
| ES (1) | ES2325744T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20094787B (ru) |
| HK (1) | HK1111080A1 (ru) |
| IL (1) | IL186334A (ru) |
| IT (1) | ITMI20051193A1 (ru) |
| MX (1) | MX2007014396A (ru) |
| PL (1) | PL1893208T3 (ru) |
| PT (1) | PT1893208E (ru) |
| SI (1) | SI1893208T1 (ru) |
| UA (1) | UA89236C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006136284A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3253989A (en) * | 1963-02-11 | 1966-05-31 | American Cyanamid Co | Process for producing anorexia |
| US3637705A (en) * | 1968-10-01 | 1972-01-25 | Abbott Lab | N-3 4-dihalo phenyl piperazines |
| US3929792A (en) * | 1972-09-29 | 1975-12-30 | D Emile Bouchara | Phenylpiperazine derivatives, process for their preparation and applications thereof |
| WO1993014091A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Istituto Ricerca Francesco Angelini S.P.A. | Alkyl derivatives of trazodone with cns activity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9904723D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
| CN1809545A (zh) * | 2003-06-20 | 2006-07-26 | 艾尼纳制药公司 | N－苯基－哌嗪衍生物和预防或者治疗5HT2c受体相关疾病的方法 |
-
2005
- 2005-06-24 IT IT001193A patent/ITMI20051193A1/it unknown
-
2006
- 2006-06-02 MX MX2007014396A patent/MX2007014396A/es active IP Right Grant
- 2006-06-02 BR BRPI0611719-8A patent/BRPI0611719A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-02 CN CN2006800148322A patent/CN101171011B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-02 DK DK06754160T patent/DK1893208T3/da active
- 2006-06-02 DE DE602006006827T patent/DE602006006827D1/de active Active
- 2006-06-02 EA EA200800125A patent/EA012443B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-02 SI SI200630354T patent/SI1893208T1/sl unknown
- 2006-06-02 US US11/910,559 patent/US7879836B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-02 PL PL06754160T patent/PL1893208T3/pl unknown
- 2006-06-02 AU AU2006261296A patent/AU2006261296B9/en not_active Ceased
- 2006-06-02 WO PCT/EP2006/005390 patent/WO2006136284A1/en active Application Filing
- 2006-06-02 UA UAA200713974A patent/UA89236C2/ru unknown
- 2006-06-02 KR KR1020077030116A patent/KR101324689B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-06-02 AT AT06754160T patent/ATE431146T1/de active
- 2006-06-02 GE GEAP200610483A patent/GEP20094787B/en unknown
- 2006-06-02 PT PT06754160T patent/PT1893208E/pt unknown
- 2006-06-02 JP JP2008517359A patent/JP5142991B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-02 EP EP06754160A patent/EP1893208B1/en not_active Not-in-force
- 2006-06-02 ES ES06754160T patent/ES2325744T3/es active Active
- 2006-06-02 CA CA2604584A patent/CA2604584C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 AR ARP060102671A patent/AR054491A1/es unknown
-
2007
- 2007-10-07 IL IL186334A patent/IL186334A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-22 HK HK08104469A patent/HK1111080A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3253989A (en) * | 1963-02-11 | 1966-05-31 | American Cyanamid Co | Process for producing anorexia |
| US3637705A (en) * | 1968-10-01 | 1972-01-25 | Abbott Lab | N-3 4-dihalo phenyl piperazines |
| US3929792A (en) * | 1972-09-29 | 1975-12-30 | D Emile Bouchara | Phenylpiperazine derivatives, process for their preparation and applications thereof |
| WO1993014091A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Istituto Ricerca Francesco Angelini S.P.A. | Alkyl derivatives of trazodone with cns activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GIANNANGELI M. ET AL.: "Effect of Mocifications of the Alkylpiperazine Moiety of Trazodone on 5HT2A and alpha-1 Receptor Binding Affinity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 42, no. 3, 1999, pages 336-345, XP002142123, ISSN: 0022-2623, cited in the application, page 337, scheme 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI20051193A1 (it) | 2006-12-25 |
| ES2325744T3 (es) | 2009-09-15 |
| IL186334A0 (en) | 2008-08-07 |
| US20090054461A1 (en) | 2009-02-26 |
| EP1893208A1 (en) | 2008-03-05 |
| UA89236C2 (ru) | 2010-01-11 |
| BRPI0611719A2 (pt) | 2012-07-31 |
| DE602006006827D1 (de) | 2009-06-25 |
| JP5142991B2 (ja) | 2013-02-13 |
| KR20080026115A (ko) | 2008-03-24 |
| AR054491A1 (es) | 2007-06-27 |
| EA200800125A1 (ru) | 2008-04-28 |
| PT1893208E (pt) | 2009-06-26 |
| ATE431146T1 (de) | 2009-05-15 |
| JP2008546725A (ja) | 2008-12-25 |
| SI1893208T1 (sl) | 2009-10-31 |
| CA2604584C (en) | 2013-07-16 |
| CN101171011B (zh) | 2011-04-13 |
| DK1893208T3 (da) | 2009-08-31 |
| AU2006261296B2 (en) | 2010-12-16 |
| WO2006136284A1 (en) | 2006-12-28 |
| MX2007014396A (es) | 2008-02-12 |
| EP1893208B1 (en) | 2009-05-13 |
| US7879836B2 (en) | 2011-02-01 |
| CA2604584A1 (en) | 2006-12-28 |
| AU2006261296A1 (en) | 2006-12-28 |
| CN101171011A (zh) | 2008-04-30 |
| PL1893208T3 (pl) | 2009-10-30 |
| KR101324689B1 (ko) | 2013-11-04 |
| AU2006261296B9 (en) | 2011-01-20 |
| HK1111080A1 (en) | 2008-08-01 |
| GEP20094787B (en) | 2009-09-25 |
| IL186334A (en) | 2011-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI335217B (en) | Pharmaceutical formulations of modafinil | |
| US10238620B2 (en) | Methods of using low-dose doxepin for the improvement of sleep | |
| JP5302900B2 (ja) | 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物 | |
| WO2006034631A1 (fr) | Composition comprenant de l’amlodipine et un antagoniste des recepteurs de l’angiotensine ii | |
| WO1997021439A1 (fr) | Medicament destine au traitement des troubles obsessifs compulsifs, de l'apnee du sommeil, des dysfonctions sexuelles, de l'emese et du mal des transports | |
| WO2007058335A1 (en) | Use of tak-475 together with ezetimibe for treating hyperlipidemia | |
| EA015483B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА p38 КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | |
| EP1420788B1 (en) | Novel piperidin-2,6-dione bisulphate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders | |
| MXPA02003452A (es) | Tratamiento de combinacion de esclerosis multiple (em), otras condiciones de desmielinacion y neuropatia periferica, especialmente neuropatias dolorosas y neuropatia diabetica. | |
| EP1121110B1 (en) | Use of metformin to counteract weight gain associated with valproate and other psychotropic medications | |
| TWI289060B (en) | Pharmaceutical composition for improving the recovery of post-stroke patients | |
| AU2002321522A1 (en) | Novel piperidin-2,6-dione bisulphate salts and their use for the treatment of stress-related affective disorders | |
| EA012443B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая 1-(3-хлорфенил)-3-алкилпиперазин, для лечения расстройств аппетита | |
| JP2005538146A (ja) | 新規なピペリジン―２，６−ジオンパモエート塩類及びストレス関連情動性疾患を治療・処置するためにこれらを使用する方法 | |
| CN1354662A (zh) | 奥桑唐特在用于治疗心情疾病的药物制剂中的应用 | |
| TW200539859A (en) | Methods for increasing neurotransmitter levels using hydroxycitric acid | |
| US3961073A (en) | Antidepressant | |
| TW201032805A (en) | Pharmaceutical compositions comprising a compound having suppressive effect on nutrient digestion or absorption and a cyclohexanecarboxamide derivative | |
| JPS63107925A (ja) | 動脈硬化症予防・治療剤 | |
| TW200906406A (en) | Use of a compound that is a neurokinin A NK2 receptor antagonist for the preparation of medicaments for use in the prevention and treatment of sexual dysfunctions | |
| WO2008043211A1 (fr) | Utilisation de la kétansérine pour la préparation de médicaments prévenant l'apoplexie cérébrale | |
| JPS58140020A (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| JP2007508242A (ja) | トロンボキサンａ２受容体アンタゴニストとシクロオキシゲネーゼ−１の阻害剤との組み合わせを伴う組成物および方法 | |
| JPH05271189A (ja) | インシュリン耐性被験者の高血圧症治療用ｎ´−置換ｎ−フェニルスルホニル尿素含有医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |