BRPI0611719A2 - uso farmacÊutico de uma 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina, e, composiÇço farmacÊutica - Google Patents
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Abstract
USO FARMACÊUTICO DE UMA 1-(3-CLOROFENIL)-3-ALQUILPIPERAZINA, E, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA - Uso de uma 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de fórmula (I) em forma racêmica (R,S) ou na forma do enanciômero (S), em que R é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou de um sal de adição da mesma com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, para tratamento de distúrbio de apetite. Uma composição farmac~eutica que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma 1-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de fórmula (I) como previamente definido ou de um sinal de adição da mesma com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Description
"USO FARMACÊUTICO DE UMA l-(3-CLOROFENIL)-3- ALQUILPIPERAZINA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
A presente invenção refere-se ao uso farmacêutico de uma 1- (3- clorofenil)-3-alquilpiperazina tendo um centro quiral (S) e de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao uso de uma l-(3- clorofenil)-3-alquilpiperazina tendo um centro quiral (S) e de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis da mesma no tratamento de distúrbios de apetite.
Na presente descrição e nas reivindicações, a expressão "tendo um centro quiral (S)", onde usada, se refere tanto ao produto racêmico (R,S) quanto ao enanciômero singular (S).
A Patente US 3 253 989 descreve uma N-fenilpiperazina de fórmula
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em que R é H, m-Cl, p-Cl, m-CH3 ou P-CH3,
dotada de atividade anorexigênica.
Além disso, outras N-fenilpiperazinas dotadas de atividade indutòra de hipofagia são descritas na literatura, por exemplo m- trifluorometil fenilpiperazina (TFMPP) (Eur J Pharmacol, 1987; 141 : 429).
No entanto, o uso de N-fenilpiperazinas é limitado pelos efeitos colaterais do CNS que podem causar alterações no humor e comportamento levando a indução de estados de ansiedade que freqüentemente resultam em ataques de pânico.
Estudos experimentais demonstraram claramente efeitos ansiogênicos de compostos como m-clorofenil-piperazina (mCPP) e TFMPP que reduzem o tempo de interação social no rato (Eur J Pharmacol, 1989; 164: 445-54). Além disso, foi demonstrado que mCPP induz e/ou agrava ataques de pânico em pacientes com ansiedade, obsessões em pacientes com distúrbio obsessivo-compulsivo, estados de euforia em pessoas viciadas em álcool e cocaína e a sintomalogia de pacientes esquizofrênicos (Pharmacol Rev, 1991; 43: 527; Biol Psychiatr, 1991; 30: 1139; Arch Gen Psychiatr, 1993; 50: 624; Arch Gen Psychiatr, 1993; 50: 1001; Arch Gen Psychiatr, 1994; 51 : 898).
Estes graves efeitos colaterais das fenilpiperazinas representam uma séria desvantagem em patologias crônicas que são muito importantes do ponto de vista social, por exemplo obesidade. De fato, a obesidade pode ser olhada como uma condição patológica crônica, resultante de interações complexas de fatores culturais, psicológicos e genéticos.
Obesidade é definida em termos de IMC (índice de Massa Corporal) (BMI) calculado como peso (kg)/[altura(m)]2. Hoje em dia, um IMC abaixo de 25 é considerado normal, de a 29,9 é considerado sobrepeso, enquanto um IMC acima de 30 é um indicador de obesidade.
Uma das causas mais comuns de uma condição de sobrepeso e de obesidade é uma ingestão excessiva de calorias que não é utilizada pelo corpo, mas é acumulada no tecido adiposo.
Uma vez que a massa de tecido adiposo tenha se acumulado, sua redução é impedida por uma série complexa de sistemas neuroendócrinos superpostos. Este mecanismo contra-regulador, que provavelmente se desenvolve como proteção contra privação de alimentos e contra perda de peso fetal ou neonatal, causa alterações no apetite e no metabolismo que torna a perda de peso deliberada difícil de se obter.
Nas últimas décadas, a prevalência de obesidade aumentou exponencialmente, atingindo proporções epidêmicas na Europa e nos Estados Unidos. Estimativas recentes sugerem que, a despeito de esforços continuados dos serviços de saúde pública, os problemas de saúde de sujeitos com sobrepeso ou obesos continuam a aumentar. Foi calculado que o número de adultos obesos nos 7 maiores mercados (USA, França, Alemanha, Itália, Espanha, Grã-Bretanha e Japão) é destinado a aumentar de 95 milhões em 2000 para 139 milhões em 2010. Menos de 25 % dos pacientes potenciais são diagnosticados como obesos e menos de 20 % deles são tratados com terapia por fármacos.
Esta baixa percentagem de pacientes submetidos a terapia com fármacos é devida a eficácia limitada das terapias com fármacos disponíveis. Assim, os fármacos correntemente disponíveis somente têm sucesso na produção de uma perda inicial de peso de 5-10% em menos de 50% dos pacientes tratados.
Conseqüentemente, a necessidade de uma terapia com fármacos eficaz aumentou consideravelmente nos últimos 30 anos, também por conta dos custos sociais associados à obesidade. De fato, numerosos estudos mostraram que o sobrepeso aumenta grandemente o risco de morbidez causado por várias condições inclusive diabetes, hipertensão, dislipidemia, cardiopatias coronarianas, falha cardíaca congestiva e infarto do miocárdio. Além disso, peso corporal aumentado é também freqüentemente associado com um aumento geral na mortalidade.
WO 93/14091 descreve uma l-(3-clorofenil)-3- alquilpiperazina de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde R é um grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono, como um intermediário para preparo de derivados de alquila de trazodona.
M. Giannageli et al. "Effect of Modifications of the Alquilpiperazina Moiety of Trazodone on 5-HT2a and ai Receptor Binding Affmity" Journal of Medicinal Chemistry 1999, Vol. 42: 336-345, descrevem um método de separação de dois enanciômeros S e R do composto de fórmula (I) em que R é metila com ácido tartárico (+) e (-) respectivamente. Além disso, esses autores descrevem a síntese estereoespecífica do enanciômero (S) do composto de fórmula (I) em que R é metila..
Até agora, entretanto, não foi descrita nenhuma atividade terapêutica dos compostos de fórmula (I).
Foi agora verificado que a l-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de fórmula (I) tendo um centro quiral (S), tanto o racêmico (R,S) como o enanciômero singular (S), é ativa no tratamento de distúrbios de apetite e surpreendentemente não possui efeitos colaterais ansiogênicos.
Além disso, ainda mais surpreendentemente, foi verificado que é principalmente a configuração do enanciômero (S) que possui estas propriedades.
Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se assim ao uso farmacêutico de uma l-(3-clorofenil)-3-alquilpiperazina de fórmula (I), em forma racêmica (R,S) ou na forma do enanciômero (S),
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou de um sal de adição da mesma com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável.
Preferivelmente, este uso farmacêutico inclui o tratamento de um distúrbio de apetite. Tipicamente, o referido distúrbio de apetite é selecionado no grupo que hiperfagia, bulimia e obesidade.
Um segundo aspecto da presente invenção refere-se à composição farmacêutica que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma l-(3- clorofenil)-3-alquilpiperazina de fórmula (I), em forma racêmica (R,S) ou na forma de enanciômero (S),
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
R é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou de um sal de adição da mesma com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente R é metila ou etila. Ainda mais preferivelmente, R é metila.
Vantajosamente, o composto de fórmula (I) é um enanciômero de configuração (S).
Tipicamente, o referido ácido orgânico é selecionado no grupo que consiste de ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido para- toluenossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.
Por sua vez, o referido ácido inorgânico é tipicamente selecionado no grupo que consiste de ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico e sulfürico. O ácido preferido é ácido clorídrico.
No caso do composto de fórmula (I) de configuração (S), é também possível usar ácidos opticamente ativos como ácido láctico e ácido tartárico, os dois na forma natural L(+). No caso, o ácido preferido é ácido tartárico L(+).
O composto de fórmula (I) em forma racêmica (R,S) pode ser preparado por técnicas conhecidas, por exemplo esquema de reação descrito em WO 93/14091.
O enanciômero da configuração (S) pode também ser obtido por técnicas conhecidas, por exemplo aquelas descritas por M. Giannangeli et al. (loc. cit.).
A atividade ansiogênica dos compostos da presente invenção foi investigada por meio do teste de interação social no rato, que, como é conhecido por um especialista da técnica, representa um modelo experimental que prevê os efeitos em humanos.
A interação social normal de ratos (farejar, mordiscar, catar) é geralmente suprimida quando os animais são postos em um ambiente não familiar. Medição do tempo gasto por pares de animais na interação um com o outro e exploração das cercanias (usualmente uma arena consistindo de um recipiente de Perspex) constitui um modelo de verificação da ação de substâncias que influenciam o comportamento social. Como é bem conhecido, o teste de interação social mostra numerosas similaridades entre o comportamento apresentado pelos ratos e estados de ansiedade em humanos e prova ser uma ferramenta útil para demonstrar efeitos no humor tanto do tipo ansiogênico quanto do ansiolítico.
A atividade indutora de hipofagia dos compostos de fórmula (I) foi demonstrada verificando o consumo de alimentos por ratos privados de alimentos.
Como é conhecido por um especialista da técnica, o modelo experimental acima pode também ser olhado como previsível da atividade em humanos.
Verificação do consumo de alimentos em ratos privados de alimentos representa uma condição que reproduz o complexo sistema que regula a sensação de fome e a ingestão de alimento em humanos. Jejum de fato introduz muitas alterações fisiológicas que podem conduzir a ativação dos circuitos que são especificamente dedicados ao controle da ingestão de alimentos. Como é bem conhecido, o uso deste modelo constitui uma ferramenta válida para identificar substâncias capazes de interferir com distúrbios de apetite e pode ser usada em particular para monitorar condições como hiperfagia, bulimia e obesidade.
Preferivelmente as composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas como formas de dosagem adequadas contendo uma dose eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com um ácido orgânico ou inorgânico e pelo menos um ingrediente inerte farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de formas de dosagem adequadas são comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos, grânulos, soluções e xaropes para administração oral; adesivos medicados para administração transdérmica; supositórios para administração retal, e soluções estéreis injetáveis. Outras formas de dosagem adequadas são aquelas com liberação prolongada e aquelas baseadas em lipossomas, para administração por via oral, injetável ou transdérmica.
As formas de dosagem podem também conter outros ingredientes convencionais como : conservantes, estabilizantes, tensoativos, tampões, sais para regulagem da pressão osmótica, emulsificantes, adoçantes, colorantes, flavorizantes e similares.
Se necessário para requisitos terapêuticos particulares, a composição farmacêutica da presente invenção pode conter outros ingredientes ativos farmacológicos cuja administração concomitante seja útil.
A quantidade de composto de fórmula (I) ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção pode variar em uma larga faixa dependendo de fatores conhecidos, por exemplo o tipo de patologia, a gravidade da doença, o peso corporal do paciente, a forma de dosagem, a via de administração escolhida, o número de doses diárias e a eficácia do composto de fórmula (I) escolhido. Entretanto, a determinação da quantidade ótimo é uma questão simples e rotineira para um especialista da técnica.
Tipicamente, a quantidade de composto de fórmula (I) ou o de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo na composição farmacêutica da presente invenção será aquele necessário para assegurar um nível de administração entre 0,001 e 100 mg/kg/dia. Preferivelmente o nível de administração fica entre 0,05 e 50 mg/kg/dia, e ainda mais preferivelmente entre 0,1 e 10 mg/kg/dia.
As formas de dosagem da composição farmacêutica da presente invenção podem ser preparadas por técnicas que são bem conhecidas de um químico farmacêutico, e incluem mistura, granulação, compressão, dissolução, esterilização e similares
Seção Experimental
1. Preparação
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos que são conhecidos de um especialista na técnica.
Com referência à Tabela 1 abaixo, o composto racêmico 1 foi preparado pelo método descrito no Exemplo 4 de WO 93/14091 enquanto os dois enanciômeros 2 e 3 foram separados com ácido tartárico (+) e (-) respectivamente, como descrito por M. Giannangeli et al. (loc. cit.).
Os métodos acima mencionados podem também ser usados para preparar os compostos da presente invenção em que R é etila ou propila.
A m-clorofenil-piperazina (mCPP), usada como composto de comparação, foi preparada pelo método descrito em US 3 253 989.
Tabela 1
<table>table see original document page 9</column></row><table> 2. Atividade ansiogênica no rato ("teste de interação social)
Ratos CD machos pesando 150-250 g foram usados. Os animais foram mantidos em uma sala com um ciclo controlado de luz e escuridão (6:00-18:00). Para promover aclimatização e eliminar respostas induzidas por condições de estresse, os ratos foram manuseados sendo neles injetado diariamente o veículo (água) nos quatro dias que precederam a administração dos compostos do teste.
No quinto dia os animais foram tratados peritonialmente com os compostos de teste e, após 20 minutos, o tempo de interação (segundos) gastos pelos animais durante um período de 10 minutos foi avaliado.
Os resultados são apresentados na Fig. 1 e mostram que o tempo de interação dos animais tratados com o composto da invenção é de aproximadamente 90- 95% do dos animais de controle (nos quais foi injetada água ou não tiveram nenhum tratamento) enquanto o tempo de interação dos animais tratados com o composto de comparação (mCPP) é de aproximadamente 50% daquele dos animais de controle.
Este teste demonstra, portanto, que os compostos da presente invenção são quase isentos de atividade ansiogênica. Resultados similares podem ser obtidos com os compostos da invenção em que R é etila ou propila.
3. Atividade indutora de hipofagia em ratos privados de alimentação
Foram usados Ratos CD machos pesando 300-350 g.
Os animais foram mantidos em uma sala com um ciclo
controlado de luz e escuridão (6:00 - 18:00). Antes do teste que foi realizado as 9:30 correspondente à luz do dia, os animais foram privados de alimento por 24 h. No final do período de jejum, os animais foram tratados oralmente com os compostos de teste (10 mg/kg) em um veículo aquoso e, imediatamente após o tratamento, uma quantidade pré-pesada de alimento foi disponibilizada. Uma hora após o tratamento, o consumo de alimento foi avaliado pesando a quantidade de alimento que restou. Os animais de controle foram tratados oralmente com o veículo (água) usado para administração dos compostos de teste.
Os resultados são mostrados nas Figs. 2A e 2B.
A Fig. 2A mostra que a quantidade de alimento consumido pelos animais tratados com o composto racêmico (composto 1) da invenção é aproximadamente 28 % mais baixo do que o consumido pelos animais de controle.
Por sua vez, a Fig. 2B mostra que a quantidade de alimento consumida pelos animais tratados com o enanciômero (S) (composto 2) e com o enanciômero (R) da invenção são aproximadamente 75-80 % e 20% mais baixo, respectivamente, do que o consumido pelos animais de controle.
A Fig. 2B mostra, assim, que a atividade indutora de hipofagia do composto racêmico da invenção pode ser atribuída quase inteiramente ao enanciômero (S).
Resultados similares podem ser obtidos com os compostos da invenção em que R é etila ou propila.
4. Composições farmacêuticas
4.1 Comprimido
Um comprimido contendo um composto da presente invenção como princípio ativo tem a seguinte composição:
<table>table see original document page 11</column></row><table>
4.2 Solução Injetável Um frasco contém 5 ml de uma solução injetável contendo um composto da presente invenção como princípio ativo.
A referida solução possui a seguinte composição:
<table>table see original document page 12</column></row><table>
4.3 Grânulos
Um sachê contém 5,23 g de grânulos dispersáveis em água contendo um composto da presente invenção como princípio ativo. Os referidos grânulos possuem a seguinte composição:
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Claims (18)
1. Uso farmacêutico de uma l-(3-clorofenil)-3- alquilpiperazina de fórmula (I), caracterizado pelo fato de ser em forma racêmica (R,S) ou na forma do enanciômero (S), <formula>formula see original document page 13</formula> em que R é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou de um sal de adição da mesma com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o referido uso farmacêutico inclui o tratamento de um distúrbio de apetite.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato que o referido distúrbio de apetite é selecionado no grupo que consiste de hiperfagia, bulimia e obesidade.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R é metila ou etila.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato que R é metila.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (I) é um enanciômero de configuração (S).
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que o referido ácido orgânico é selecionado no grupo que inclui ácidos maleico, metanossulfônico, para- toluenossulfônico, succínico e cítrico.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato que o referido ácido inorgânico é selecionado no grupo que inclui ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico e sulfurico.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato que o referido ácido é ácido clorídrico.
10. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato que o referido ácido é selecionado no grupo que inclui ácidos láctico L(+) e tartárico L(+).
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma l-(3-clorofenil)-3- alquilpiperazina de fórmula (I), em forma racêmica (R,S) ou na forma de enanciômero (S), <formula>formula see original document page 14</formula> em que R é um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 3 átomos de carbono, ou de um sal de adição da mesma com um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato que R é metila ou etila.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato que R é metila.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o composto de fórmula (I) é um enanciômero de configuração (S).
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato que o referido ácido orgânico é selecionado no grupo que inclui ácidos maleico, metanossulfônico, para-toluenossulfônico, succínico e cítrico.
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 14, caracterizada pelo fato que o referido ácido inorgânico é selecionado no grupo que consiste de ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico e sulfiírico.
17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 11 a 14, caracterizada pelo fato que o referido ácido é ácido clorídrico.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato que o referido ácido é selecionado no grupo que inclui ácido láctico L(+) e ácido tartárico L(+).
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