RU2190401C2 - Средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника - Google Patents
Средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника Download PDFInfo
- Publication number
- RU2190401C2 RU2190401C2 RU96112771/14A RU96112771A RU2190401C2 RU 2190401 C2 RU2190401 C2 RU 2190401C2 RU 96112771/14 A RU96112771/14 A RU 96112771/14A RU 96112771 A RU96112771 A RU 96112771A RU 2190401 C2 RU2190401 C2 RU 2190401C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- pain
- phenyl
- treatment
- Prior art date
Links
- 0 *C(CC(CC1)CC1S)C(*)C(C(*)(*)*I)=O Chemical compound *C(CC(CC1)CC1S)C(*)C(C(*)(*)*I)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложено: применение каппа-агониста опиатных рецепторов N-метил-N[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил]-2,2-дифенил-ацетамид гидрохлорида для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Соединение не только лечит боль и снимает дискомфорт, связанные с нарушенной моторикой кишечника, но и оказывает непосредственно противовоспалительное действие. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые используются для лечения воспалительных заболеваний кишечника и содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы
где R1 обозначает Аr, циклоалкил с 3-7 С-атомами или циклоалкил-алкил с 4-8 С-атомами,
R2 обозначает Аr;
R1 и R2 вместе также
R3 - Н, ОН, ОА или А,
R4 обозначает А или фенил, который в случае необходимости однократно или двукратно может быть замещен через Hal, ОН, ОА, СF3, NO2, NH2, NHCOA, NHSO2A или NA2, NHA,
R5 обозначает ОН, СН2ОН,
R6 и R7 независимо друг от друга означают Н, Hal, ОН, ОА, СF3, NH2, NHA, NА2, NHCOA, NНСОNН2, NO2 или метилендиокси,
А обозначает алкил с 1-7 С-атомами,
Аr обозначает моно- или бициклический ароматический остаток, который в случае необходимости может содержать N-, О- или S-атом и может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно на A, Hal, ОН, ОА, СF3, NН2, NНА, NA2, NНСОА, и/или NHCONH2,
D обозначает СН2, О, S, NH, NA, -СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН=NН-, -СН2NА- или связь и
Hal обозначает F, Сl, Вr или I,
и/или одну из их физиологически переносимых солей, и/или одно из их гликозилированных производных, а также, по меньшей мере, один физиологически совместимый носитель или вспомогательное вещество.
где R1 обозначает Аr, циклоалкил с 3-7 С-атомами или циклоалкил-алкил с 4-8 С-атомами,
R2 обозначает Аr;
R1 и R2 вместе также
R3 - Н, ОН, ОА или А,
R4 обозначает А или фенил, который в случае необходимости однократно или двукратно может быть замещен через Hal, ОН, ОА, СF3, NO2, NH2, NHCOA, NHSO2A или NA2, NHA,
R5 обозначает ОН, СН2ОН,
R6 и R7 независимо друг от друга означают Н, Hal, ОН, ОА, СF3, NH2, NHA, NА2, NHCOA, NНСОNН2, NO2 или метилендиокси,
А обозначает алкил с 1-7 С-атомами,
Аr обозначает моно- или бициклический ароматический остаток, который в случае необходимости может содержать N-, О- или S-атом и может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно на A, Hal, ОН, ОА, СF3, NН2, NНА, NA2, NНСОА, и/или NHCONH2,
D обозначает СН2, О, S, NH, NA, -СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН=NН-, -СН2NА- или связь и
Hal обозначает F, Сl, Вr или I,
и/или одну из их физиологически переносимых солей, и/или одно из их гликозилированных производных, а также, по меньшей мере, один физиологически совместимый носитель или вспомогательное вещество.
Соединения с аналогичной структурной формулой и с подходящими способами для их получения описаны в неакцептованной заявке ФРГ 4034785.
Воспалительные заболевания кишечника часто приводят к болям толстой кишки, к расстройствам пищеварения и в самом плохом случае к непроходимости кишечника. Последняя связана с коликообразными болями вследствие сильного раздражения при сокращении, при задержке стула и газов, при рвоте и при возрастающей продолжительности состояния дегидратации, при защитном напряжении мышц стенки живота и, наконец, при шоке.
Функциональные заболевания кишечника объясняются самыми различными причинами; в частности, отклонением от нормы сократительной способности гладкой мускулатуры кишечника и желудочно-кишечной моторной активности. Чрезмерная сократительная активность и измененная координация моторной активности может вызывать боли в результате активации механорецептора и в результате отклонений от нормы при проходе через кишечник, которые приводят к растяжениям кишечника. До сих пор эти причины предполагали также для объяснения болей в груди, происхождение которых не связано с сердцем, а также для объяснения болей синдрома раздражения кишечника или не связанной с язвой дисперсии. Между тем эта зависимость поддерживалась дальше 24-часовыми регистрациями моторной функции пищевода и гастродуоденальной функции пациентов, которые не страдали от болей в груди, связанных с сердцем, и от диспепсии, связанной с язвой (Katr, P. O. et. al. Ann. Intern. Med. (1987), 106, 593-7). Моторные отклонения от нормы у нормальных контрольных пациентов могут появляться без симптомов, но могут также исчезать, вследствие чего они могут показывать корреляцию симптомов пациента по времени (Pefer, Z. et. al. Гастроэнтерология (1992) 102: А447 (абстракт.).
Лечение моторных отклонений от нормы самыми различными терапевтически эффективными средствами, как например, средствами, которые ускоряют движения желудочно-кишечного тракта, антихолинэргическими средствами или антагонистами каналов кальция и холецистокинина, является в большинстве случаев эффективным в коррекции моторных отклонений от нормы; однако они не всегда улучшают симптомы пациентов.
Поэтому задачей изобретения была разработка фармацевтически эффективных соединений, которые с успехом применяют при лечении воспалительных заболеваний кишечника, которые одновременно облегчают связанные с этим заболеванием боли, в случае обострения, угрожающего благодаря воспалительному заболеванию или вызванного непроходимостью кишечника, нормализуют моторику кишечника и снова функционируют, не вызывая ощутимых побочных действий. Одновременно задача изобретения заключалась в разработке фармацевтически эффективных соединений, которые не оказывают никаких воздействий на нормальную перистальтику кишечника, однако способствуют излучению воспалительного заболевания кишечника.
Было найдено, что соединения формулы 1
где R1 обозначает Аr, циклоалкил с 3-7 С-атомами или циклоалкилалкил с 4-8 С-атомами,
R2 обозначает Аr,
R1 и R2 обозначают вместе также
R3 обозначает Н, ОН, ОА или А,
R4 обозначает А или фенил, который в случае необходимости однократно или двукратно может быть замещен на Hal, ОН, ОА, СF3, NО2, NН2, NHA, NHCOA, NHSО2A или NА2,
R5 обозначает ОН, СН2ОН,
R6 и R7 соответственно обозначают независимо друг от друга Н, Hal, ОН, ОА, СF3, NН2, NНА, NА2, NHCOA, NНСОNН2, NО2 или метилендиокси,
А обозначает алкил с 1-7 С-атомами,
Ar обозначает моно- или бициклический ароматический остаток, который в случае необходимости может содержать N-, О- или S-атом и может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно через A, Hal, ОН, ОА, СF3, NH2, NНА, NА2, NНСОА, и/или NHCONH2,
D обозначает СН2, О, S, NH, NA, -СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН2NH-, -CH2-NA- или связь и
Hal обозначает F, Cl, Вr или I,
и/или их физиологически не вызывающие опасений соли, но особенно соединения формулы 1, где Аr обозначает фенил, R3 обозначает Н, и А обозначает метил,
представляют фармацевтически эффективные соединения, которые применяют в качестве лекарственных средств для лечения специальным способом воспалительных заболеваний кишечника.
где R1 обозначает Аr, циклоалкил с 3-7 С-атомами или циклоалкилалкил с 4-8 С-атомами,
R2 обозначает Аr,
R1 и R2 обозначают вместе также
R3 обозначает Н, ОН, ОА или А,
R4 обозначает А или фенил, который в случае необходимости однократно или двукратно может быть замещен на Hal, ОН, ОА, СF3, NО2, NН2, NHA, NHCOA, NHSО2A или NА2,
R5 обозначает ОН, СН2ОН,
R6 и R7 соответственно обозначают независимо друг от друга Н, Hal, ОН, ОА, СF3, NН2, NНА, NА2, NHCOA, NНСОNН2, NО2 или метилендиокси,
А обозначает алкил с 1-7 С-атомами,
Ar обозначает моно- или бициклический ароматический остаток, который в случае необходимости может содержать N-, О- или S-атом и может быть замещен однократно, двукратно или трехкратно через A, Hal, ОН, ОА, СF3, NH2, NНА, NА2, NНСОА, и/или NHCONH2,
D обозначает СН2, О, S, NH, NA, -СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН2NH-, -CH2-NA- или связь и
Hal обозначает F, Cl, Вr или I,
и/или их физиологически не вызывающие опасений соли, но особенно соединения формулы 1, где Аr обозначает фенил, R3 обозначает Н, и А обозначает метил,
представляют фармацевтически эффективные соединения, которые применяют в качестве лекарственных средств для лечения специальным способом воспалительных заболеваний кишечника.
Было найдено, что особенно эффективными соединениями для лечения соответствующих заболеваний являются такие, где R5 представляет ОН-группу и R1 и R2 обозначают соответственно Ar. Особенно эффективным является в этом отношении соединение формулы 1, в которой R1, R2 и R4 обозначает фенил, А обозначает метил и R5 обозначает ОН.
Таким образом, предметом изобретения, наряду с применением соединений формулы 1 в качестве лекарственных средств для лечения воспалительных заболеваний кишечника, являются также препараты, которые содержат соединения формулы 1 в качестве составной части фармацевтических препаратов и применяются поэтому для эффективного лечения воспалительных заболеваний кишечника и связанных с этим симптомов болезни, а также для лечения сильных болей, особенно болевой сверхчувствительности.
Предметом изобретения является также применение соединений формулы 1 в качестве лекарственных средств для лечения болей и болевой сверхчувствительности, появляющихся при болезнях спины, при ожоговых повреждениях, при солнечных ожогах и при ревматических заболеваниях, а также во время появляющихся при этом воспалительных реакций. Предметом изобретения является также применение этих лекарственных средств для лечения послеоперационных болей, реакций болевой сверхчувствительности, а также появляющегося часто после брюшных операций илеуса. Другим предметом изобретения является применение соответствующих соединений в рецептурах лекарственных средств для лечения нейродермита.
Как уже указано выше, соединения с подобной структурной формулой и их получение известны из неакцептованной заявки ФРГ 4034785. Их терапевтическое действие, напротив, является новым.
Соединения формулы 1 и их физиологически переносимые соли проявляют особенно хорошие обезболивающие свойства. В этой связи они антагонизируют в частности обусловленные воспалением повышенные болевые чувствительности, однако являются также эффективными в борьбе с настоящим воспалением, так что они имеют широкий спектр действия.
Опыты показали, что соединения по изобретению действуют в "Writhing Test" на мышах или крысах (ср. Метод Siegmunde et al, Proc, Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731). Обезболивающее действие как таковое можно затем доказать в "Tail-Flick-Test" на мышах или крысах (см. Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther 72, (1941), 74-79), еще в "Hot plate test" (Schmauss и Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther 228, (1984), 1-12 и цитированная там литература). Особенно сильную активность можно наблюдать на крысах в модели повышенной болевой чувствительности, индуцированной каррагеном (ср. Bartoszyk и Wild, Neuroscience Letters 101 (1989), 95). При этом соединения не проявляют или проявляют лишь небольшую склонность к физической зависимости.
Кроме того, в результате соответствующих опытов, проведенных известными методами, были доказаны ярко выраженные противовоспалительные, мочегонные, противосудорожные, нейрозащитные действия. Соединения показывают высокое сродство относительно связывания с проконвертин-рецепторами.
Соединения формулы 1 в противоположность другим соединениям с подобным спектром действия особенно пригодны для применения в фармацевтических препаратах для лечения воспалительных заболеваний кишечника, так как они наряду с обезболивающим и противовоспалительным действием могут нормализовать вызванные заболеванием нарушения моторики кишечника. В частности, они могут восстанавливать моторику кишечника, когда в результате воспалительного заболевания кишечника возникает угроза закрытия просвета кишки или это уже наступило. Это действие можно использовать также для лечения послеоперационной кишечной непроходимости и связанных с этим болей.
Эти соединения на основании вышеописанной фармакологической эффективности оказались особенно пригодными для лечения ожогов, а именно, ожогов под воздействием жара или пламени, и сильных солнечных ожогов. В частности, при этих показаниях назначением подходящих фармацевтических препаратов, которые содержат активные вещества по изобретению, можно оказывать влияние не только на боли и реакции болевой сверхчувствительности, но также на воспалительные процессы. Можно также предотвращать или лечить появляющуюся при самых тяжелых ожогах рефлекторную кишечную непроходимость.
В этой связи были обнаружены симптомы, которые указывают на выгодное действие при лечении солнечных аллергий, тем более что под влиянием соединений формулы 1 аллергические кожные реакции быстро проходят и связанный с этим зуд быстро уменьшается. Соответствующие положительные результаты был получены также при лечении нейродермита. В частности, при этом заболевании под воздействием вышеназванных активных веществ уменьшается также зуд кожи и оказывается благоприятное влияние на появляющиеся в результате заболевания воспалительные реакции.
Далее, соединения формулы 1 оказались эффективными при лечении ревматических заболеваний и болей в спине. Особенно предпочтительным в этой связи является то, что эти активные вещества эффективны как против связанных с этим болей, так и оказывают положительное влияние на появляющиеся при ревматических заболеваниях воспалительные процессы, причем они способствуют улучшению общего самочувствия пациента. При этом преимущественно оказывалось, что не было отрицательного влияния на нормальную моторику желудочно-кишечного тракта.
Во всех описанных здесь областях показаний особенно эффективным оказалось, в частности, применение гидрохлорида N-метил-N-[(1S-)-1-фенил-2-((3S)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил-2,2-дифенил-ацетамида в качестве лекарственного средства в самых различных формах изготовления.
Кроме того, у соединений по изобретению особенно выгодным оказалось то, что они на основании своей структуры, по-видимому, не могут переходить гемато-энцефалический барьер и поэтому не имеют потенциала зависимости. До сих пор не было получено также никаких данных, которые каким-нибудь образом ограничивали бы применение этих соединений.
Поэтому соединения общей формулы 1 и их физиологически переносимые соли можно применять для получения фармацевтических препаратов, причем их переводят в подходящую форму вместе, по меньшей мере, с одним веществом-носителем или вспомогательным веществом и, если желательно, с одним или несколькими активными веществами. Полученные таким образом препараты можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве веществ-носителей применяют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального или ректального) или парентерального назначения и которые не вступают в реакции с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат и другие глицериды жирной кислоты, желатин, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк или целлюлоза.
Для орального применения служат, в частности, таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли. Особый интерес представляют таблетки с лаковым покрытием и капсулы с устойчивыми к действию желудочного сока покрытиями или оболочками. Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты.
Заявленные по изобретению активные вещества можно также подвергать лиофилизации и образованные лиофилизаты применять, например, для получения препаратов для инъекций.
Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, соли для воздействия на осмотическое давление, буферные вещества, красящие и/или ароматические вещества. Если требуется, они могут содержать также одно или несколько других активных веществ, например, один или несколько витаминов, мочегонные средства, противовоспалительные средства. Соединения по изобретению формулы 1, как правило по аналогии с другими препаратами, имеющимися в продаже для заявленных показаний, назначают преимущественно в дозировках между приблизительно 1 мг и 50 мг, в частности между 5 и 30 мг на единицу дозировки. Ежедневная дозировка составляет преимущественно приблизительно между 0,02 и 20 мг/кг, особенно между 0,2 и 0,4 мг/кг веса тела.
Однако специальная доза для каждого отдельного пациента зависит от самых различных факторов, например, от эффективности примененного специального соединения, от возраста, веса тала, от общего состояния здоровья, от пола, от питания, от времени и способа назначения лекарства, от скорости выделения, от комбинации лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, для которого необходима терапия. Предпочитают оральное применение.
Ниже приводят примеры, которые служат для наглядности изобретения, однако изобретение не ограничено указанными примерами.
Температуры указаны ниже в oС.
Пример 1
N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид, гидрохлорид
В аппаратуру объемом 500 мл помещают 22 г (2S)-2-N-карбоксиэтил-2-фенилглицин-N, N-[(3S)-3-гидрокситетраметиламида] и растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. При перемешивании прикапывают при 10-20oС в течение одного часа раствор, состоящий из 150 мл тетрагидрофурана и 24,1 г дифенилацетилхлорида, причем в начале образуется осадок, который однако в ходе реакции снова растворяется. К концу реакции снова образуется осадок. Перемешивают еще 12 часов при комнатной температуре. Затем охлаждают приблизительно до 5oС и отсасывают осажденный продукт. Отделенный продукт промывают приблизительно 100 мл тетрагидрофурана и сушат. Таким образом получают 39 г сырого продукта. Последний перекристаллизовывают приблизительно из 250 мл этанола и 1 г активированного угля.
N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид, гидрохлорид
В аппаратуру объемом 500 мл помещают 22 г (2S)-2-N-карбоксиэтил-2-фенилглицин-N, N-[(3S)-3-гидрокситетраметиламида] и растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. При перемешивании прикапывают при 10-20oС в течение одного часа раствор, состоящий из 150 мл тетрагидрофурана и 24,1 г дифенилацетилхлорида, причем в начале образуется осадок, который однако в ходе реакции снова растворяется. К концу реакции снова образуется осадок. Перемешивают еще 12 часов при комнатной температуре. Затем охлаждают приблизительно до 5oС и отсасывают осажденный продукт. Отделенный продукт промывают приблизительно 100 мл тетрагидрофурана и сушат. Таким образом получают 39 г сырого продукта. Последний перекристаллизовывают приблизительно из 250 мл этанола и 1 г активированного угля.
Выход: 33 г (73,2% от теории).
Фармацевтическая активность веществ по изобретению при лечении воспалительных заболеваний кишечника была исследована по методу, описанному в Europeran J. of Pharmacology 271 (1994) 245-251.
Было исследовано действие воздействующих на периферии проконвертин-агонистов на активность обслуживающих толстый кишечник нервов, как здорового, так и воспаленного толстого кишечника. С этой целью всего от 14 чувствительных нервных волокон, у которых речь шла о 8 С-волокнах (медленно проводящих) и 6-А-волокнах (быстро проводящих), регистрировали ответы на циклические изменения давления.
Воспаления в области толстого кишечника были вызваны применением тринитробензолсульфокислоты. Измерения проводили через 4 дня после применения этого вещества.
Действие N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид-гидрохлорида на разрядки нервов сравнивали, например, со стандартным сравнительным веществом 1С1 204 488. N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-гидроксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид-гидрохлорид тормозил в зависимости от дозы ответ нервов на циклические повышения давления. В невоспаленном толстом кишечнике ответ после приема всего 32 мг/кг тормозил на 75,5%. В воспаленном кишечнике эта доза тормозила действие даже на 99,8%. ЕД50-величины N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид-гидрохлорида составляли 13±4 мг/кг в невоспаленном толстом кишечнике. Напротив, вещество для сравнения даже после применения 32 мг/кг не показало никакой активности.
Тормозящее действие N-метил-N-[(1S)-1-фенил-2-((3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенилацетамид-гидрохлорида вызывается поэтому, очевидно, активированием проконвертин/опиат-рецепторов на чувствительных концах нервов, в то время как 1С1 204 488 не оказывает никакого действия на эти рецепторы.
Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим препаратам:
Пример 2: стеклянные пузырьки.
Пример 2: стеклянные пузырьки.
Раствор 100 г активного вещества формулы 1 и 5 г динатрийгидрофосфата стерильно фильтруют в 3 л двукратно дистиллированной воды с рН 6,5, установленной при помощи 2 н. соляной кислоты, разливают в пузырьки для инъекций, подвергают лиофилизации при стерильных условиях и стерильно закупоривают. Каждый пузырек для инъекций содержит 5 мг активного вещества.
Пример 3: свечи.
Расплавляют смесь 20 г активного вещества формулы с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формы и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного вещества.
Пример 4: раствор.
Приготавливают раствор из 1 г активного вещества формулы 1, 9,38 г NаН2РO4•2Н2О, 28,48 г Nа2НРO4•12H2O и 0,1 г бензальконхлорида в 940 мл двукратно дистиллированной воды. Устанавливают величину рН 6,8, наполняют до 1 л и стерилизуют облучением.
Пример 5: мазь.
Смешивают 500 мг активного вещества формулы 1 с 99,5 г вазелина при асептических условиях.
Пример 6: таблетки
Смесь 1 кг активного вещества формулы 1, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния формуют обычным образом в таблетки, так чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.
Смесь 1 кг активного вещества формулы 1, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния формуют обычным образом в таблетки, так чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.
Пример 7: драже.
По аналогии с примером Е формуют таблетки, на которые затем наносят обычным способом покрытые из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример 8: капсулы.
2 кг активного вещества формулы 1 вводят обычным способом в капсулы из твердой желатины, так что каждая капсула содержит 20 мг активного вещества.
Пример 9: ампулы.
Раствор 1 кг активного вещества формулы 1 стерильно фильтруют в 60 л двукратно дистиллированной воды, разливают в ампулы, подвергают лиофилизации в стерильных условиях и стерильно закупоривают. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.
Claims (1)
- Применение N-метил-N[(1S-)-1-фенил-2-((3S)-3-оксипирролидин-1-ил)-этил] -2,2-дифенил-ацетамид гидрохлорида в качестве средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19523502A DE19523502A1 (de) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
| DE19523502.9 | 1995-06-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96112771A RU96112771A (ru) | 1998-09-27 |
| RU2190401C2 true RU2190401C2 (ru) | 2002-10-10 |
Family
ID=7765475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96112771/14A RU2190401C2 (ru) | 1995-06-28 | 1996-06-26 | Средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5776972A (ru) |
| EP (1) | EP0752246B1 (ru) |
| JP (2) | JP4415075B2 (ru) |
| KR (1) | KR100501612B1 (ru) |
| CN (1) | CN1119147C (ru) |
| AR (1) | AR004671A1 (ru) |
| AT (1) | ATE214275T1 (ru) |
| AU (1) | AU708699B2 (ru) |
| BR (1) | BR9602915A (ru) |
| CA (1) | CA2179955C (ru) |
| CO (1) | CO4700454A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ289805B6 (ru) |
| DE (2) | DE19523502A1 (ru) |
| DK (1) | DK0752246T3 (ru) |
| ES (1) | ES2171577T3 (ru) |
| HU (1) | HU226976B1 (ru) |
| NO (1) | NO309674B1 (ru) |
| PL (1) | PL185537B1 (ru) |
| PT (1) | PT752246E (ru) |
| RU (1) | RU2190401C2 (ru) |
| SI (1) | SI0752246T1 (ru) |
| SK (1) | SK283497B6 (ru) |
| TR (1) | TR199600497A2 (ru) |
| TW (1) | TW430557B (ru) |
| UA (1) | UA51615C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA965480B (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6303611B1 (en) * | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| AU733209B2 (en) * | 1996-12-02 | 2001-05-10 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same |
| US6133307A (en) * | 1997-04-30 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Certain benzofuranyl-N-[pyrrolidin-1-YL]-N-methyl-acetamide derivatives useful as opioid agonists |
| US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| NZ500438A (en) * | 1997-07-14 | 2001-11-30 | Adolor Corp | Compositions containing a compound having kappa opioid agonist activity for treatment of pruritis (itchiness) |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| CN101310723A (zh) | 2002-05-17 | 2008-11-26 | 迪欧加药品公司 | 有效的选择性阿片受体调制剂化合物的用途 |
| AU2003269399A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-25 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination |
| DE10259245A1 (de) | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| WO2005002622A1 (ja) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 疼痛閾値低下抑制剤 |
| US20080090859A1 (en) * | 2003-10-30 | 2008-04-17 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of Selective Opiate Receptor Modulators In the Treatment Of Neuropathy |
| US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| US7642274B2 (en) | 2004-07-02 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
| KR101263225B1 (ko) | 2007-03-30 | 2013-05-13 | 티오가 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 설사－우세형 및 교대형 과민성 장 증후군의 치료를 위한 카파－아편제 작용제 |
| JP6138169B2 (ja) * | 2012-03-05 | 2017-05-31 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | κオピオイド受容体（ＫＯＲ）アゴニストとしての置換複素環式アセトアミド |
| CA2937656A1 (en) * | 2014-01-24 | 2015-08-06 | Cadila Healtchare Limited | Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists |
| WO2018119108A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Tioga Pharmaceuticals Inc. | Splid pharmaceutical formulations of asimadoline |
| WO2019122361A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
| US5232978A (en) * | 1988-12-23 | 1993-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines |
| CA2021817C (en) * | 1989-07-24 | 2000-09-26 | William J. Mork | Upholstered article of furniture with interchangeable seating module |
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1995
- 1995-06-28 DE DE19523502A patent/DE19523502A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-12 TR TR96/00497A patent/TR199600497A2/xx unknown
- 1996-06-20 DE DE59608861T patent/DE59608861D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 AT AT96109915T patent/ATE214275T1/de active
- 1996-06-20 PT PT96109915T patent/PT752246E/pt unknown
- 1996-06-20 EP EP96109915A patent/EP0752246B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 DK DK96109915T patent/DK0752246T3/da active
- 1996-06-20 SI SI9630475T patent/SI0752246T1/xx unknown
- 1996-06-20 ES ES96109915T patent/ES2171577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-24 AU AU56162/96A patent/AU708699B2/en not_active Ceased
- 1996-06-25 CZ CZ19961866A patent/CZ289805B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 RU RU96112771/14A patent/RU2190401C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 JP JP16598896A patent/JP4415075B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 CA CA002179955A patent/CA2179955C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 BR BR9602915A patent/BR9602915A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-27 US US08/671,502 patent/US5776972A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 NO NO962720A patent/NO309674B1/no unknown
- 1996-06-27 ZA ZA965480A patent/ZA965480B/xx unknown
- 1996-06-27 PL PL96314996A patent/PL185537B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 SK SK843-96A patent/SK283497B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 CN CN96110142A patent/CN1119147C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 KR KR1019960024568A patent/KR100501612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 TW TW085107762A patent/TW430557B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 UA UA96062557A patent/UA51615C2/ru unknown
- 1996-06-28 AR ARP960103374A patent/AR004671A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-06-28 CO CO96034158A patent/CO4700454A1/es unknown
- 1996-06-28 HU HU9601798A patent/HU226976B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 US US09/027,228 patent/US5977161A/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-23 JP JP2008112917A patent/JP5308056B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Болезни органов пищеварения и системы крови. - М.: Медицина, 1992, т.3, с.182. Реферат из АБД Medline: Junien-JL et al. Review article: the hypertensive gut - peripheral kappa agonists as a new pharmacological approach. Aliment-Pharmacol-Ther. 1995, Apr; 9(2), р.117-26. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2190401C2 (ru) | Средство для лечения воспалительных заболеваний кишечника | |
| RU2640418C2 (ru) | Ингибиторы цистатионин-г-лиазы (cse) | |
| RU2661879C2 (ru) | ИНГИБИТОРЫ ЦИСТАТИОНИН-γ-ЛИАЗЫ (CSE) | |
| RU2174976C2 (ru) | N-метил-n-/(1s-)-1-фенил-2-((3s)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-этил/-2,2-дифенилацетамид | |
| CN102432483A (zh) | 乙酰左卡尼汀盐酸盐的制备方法及其药物用途 | |
| JP2004513916A (ja) | 複合的な５−ｈｔ１ａアゴニストおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用 | |
| AU2006261296B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a 1-(3-chlorophenyl)-3-alkylpiperazine for treating apetite disorder | |
| EA015503B1 (ru) | Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения черепно-мозговых травм |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20070605 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070903 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090627 |