CZ289805B6 - Farmaceutický prostředek s farmakologickým působením jakoľto kappa-opiátový agonista - Google Patents

Abstract

Pou it N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro v²robu farmaceutick ho prost°edku s farmakologick²m p soben m jako to kappa-opi tov² agonista pro o et°ov n z n tliv²ch st°evn ch onemocn n .\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití n-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku s farmakologickým působením jakožto kappa-opiátový agonista zvláště pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Podobné sloučeniny jako podle vynálezu a používané rovněž jakožto kappa-opiátový agonista jako léčivo a pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP 0 752 246 A3.

Sloučeniny podobného strukturního vzorce a způsob jejich přípravy jsou známy také z německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 4 034 785.

Zánětlivá onemocnění střev vedou často k bolestem tlustého střeva, k poruchám trávení a v nejhorších případech k ucpání střev. Takové ucpání se projevuje kolikovými bolestmi v důsledku silného kontrakčního dráždění, zádrží stolice a větrů, zvracením a s pokračujícím stavem k odvodnění, k napětí v břichu a konečně k šoku.

Funkční onemocnění střev má nejrůznější příčiny. Kromě jiných příčin je to abnormalita kontrakční schopnosti hladkého střevního svalstva a gastrointestinální motorické aktivity. Nadměrná kontrakční aktivita a pozměněná koordinace motorické aktivity může vyvolávat bolesti aktivací mechano-receptorů a transportními nenormálnostmi, které vedou ke pnutí ve střevech. Tyto příčiny se dosud považovaly rovněž za vysvětlení hrudních bolestí, které nejsou vyvolány srdcem jakož také za vysvětlení bolestí drážděného střevního syndromu nebo s ulkusem nespojené dyspepsie. Mezitím byl tento vztah dále podpořen 24hodinovým popisem motorické funkce zahřívací trubice a gastroduodenální funkcí pacientů, trpících hrudními bolestmi nevyvolanými srdcem a dispepsií nesouvisející s ulkusem (Katz P.O. a kol., Ann. Intem. Med., 106, str. 593 až 597, 1987). K motorickým abnormalitám může u normálních kontrolních osob dojít bez výskytu symptomů, mohou však také odeznít, čímž je možno vyznačit časovou závislost se symptomy pacienta (Fefer L. a kol., Gastroenterology, 102, str. A447 (abstrakt), 1992).

Ošetřování motorických abnormalit různými terapeuticky účinnými látkami, například prostředky, které podporují pohyb žaludečního a střevního traktu, s anticholinergiky nebo kalciumkanalovými a cholecystokininovými antagonisty je ve většině případů účinné v korektuře motorických abnormalit, nezlepšuje však vždy symptomy pacientů.

Proto je úkolem vynálezu vyvinout farmaceuticky účinné látky, použitelné a účinné při zánětlivých onemocněních střev, které by současně zmírňovaly s takovým onemocněním spojené bolesti a v akutním případu zánětlivým onemocněním střev hrozící nebo vyvolané ucpání střev opět normalizovaly motoriku střeva nebo střeva znovu uváděly v činnost bez pociťovaných vedlejších účinků. Zároveň je úkolem vynálezu vyvinout farmaceuticky účinnou látku, která nemá na normální peristaltiku střev žádný vliv, spolupůsobí však na vyléčení zánětlivého onemocnění střev.

-1 CZ 289805 B6

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použití N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku s farmakologickým působením jakožto kappa-opiátový agonista pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění.

Vynález se tak týká také farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid a jsou vhodné pro ošetřování zánětlivých onemocnění střev a s ním spojených chorobných symptomů a také k ošetřování silných bolestí, zvláště přecitlivělosti k bolestem.

Vynález se také týká použití N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-lyl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu jakožto léčiva k ošetřování bolestí k přecitlivělosti k bolestem při bolení zad, při popáleninách, při slunečním úžehu a při revmatických onemocněních, jakož také pro ošetřování zánětlivých reakcí při takových stavech. Vynález se také týká použití těchto léčiv při ošetřování pooperačních bolestí a reakcí přecitlivělosti k bolesti a také často se vyskytujícímu ileu po operacích břicha. Vynález se také týká použití N-methyl-N[(1S)—1 -feny 1-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetát-amidhydrochloridu jakožto farmaceutických prostředků při ošetřování neurodermitis.

Jak shora uvedeno, sloučeniny podobné struktury a jejich způsob přípravy jsou známy z německé zveřejněné přihlášky vynálezu DE 4 034 785. Naproti tomu terapeutické působení této sloučeniny nebylo dosud známo a je nové.

N-Methyl-N-[( 1S)- l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid a jeho fyziologicky vhodné soli vykazují obzvláště dobré analgetické působení. V tomto smyslu antagonizují zvláště zánětem podmíněné hypralgesie, jsou však také účinné k potírání vlastních jevů zánětu, takže mají široké spektru účinnosti.

Pokusy ukázaly, že N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l~yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochlorid je účinný při zkoušce svíjení se bolestí myší a krys (způsob popsal Siegmund a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. 95, str. 729 až 731, 1957). Analgetické působení jako takové lze dokázat tak zvanou zkouškou „tail—flick—test“ v případě myší a krys Zkoušku popsal d‘Amour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941), dále při zkoušce na horké destičce (zkoušku popsal Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, str. 1 až 12, 1984 a tam uváděná literatura). Obzvláště silné působení lze pozorovat na krysách v modelu karageninem navozené hyperalgesie (Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101, str. 95, 1989). Přitom sloučeniny nevykazují nebo mají jen nepatrný sklon k vytvoření fyzické závislosti.

Kromě toho bylo doloženo odpovídajícími běžně prováděnými způsoby výrazné protizánětlivé, duretické, protikřečové a neuroprotektivní působení. N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid vykazuje vysokou afítinitu se zřetelem na vázání na kappa receptory.

N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid je na rozdíl od jiných sloučenin s podobným spektrem účinnosti obzvláště vhodný pro použití ve farmaceutických prostředcích k ošetřování zánětlivých onemocnění střev, protože vedle analgetického a protizánětlivého působení je vhodný k normalizaci onemocněním vyvolaných poruch střevní motoriky. Je obzvláště vhodný k navozování pohybu střev, jelikož v důsledku zánětlivého onemocnění střev hrozí ucpání střev nebo již k němu došlo. Tohoto působení lze také využít k ošetřování pooperačního ilea a s ním spojených bolestí.

-2CZ 289805 B6

N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid je na základě shora popsaného farmakologického působení vhodný pro ošetřování spálenin, způsobených vysokou teplotou a plamenem, jakož také silných spálenin sluncem. Obzvláště se při takových indikacích podáním vhodných farmaceutických prostředků, které obsahují N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid podle vynálezu, ovlivňují vedle vlastních bolestí a reakcí přecitlivělosti na bolest také zánětlivé procesy. Také lze při těžkých spáleninách zabránit nastupujícímu reflektorickému ileu popřípadě lze ho ošetřovat.

V této souvislosti se také zjistily náznaky, které poukazují na výhodné působení při ošetřování alergií na slunce, přičemž působením N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu alergické kožní reakce rychle odeznívají a s nimi spojené svědění ustává. Odpovídající pozitivní výsledky byly zjištěny také při ošetřování neurodermitis. Obzvláště lze také v případě těchto onemocnění za působení shora uvedených účinných látek příznivě ovlivňovat svědění pokožky po zánětlivých reakcích, vyvolaných onemocněním.

Kromě toho je N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l-yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochlorid účinný při ošetřování revmatických onemocnění a bolestí zad. Obzvláště výhodné je v této souvislosti, že je tato účinná látka účinná jak proti doprovázejícím bolestem, tak pozitivně ovlivňuje zánětlivé pochody při revmatických onemocněních a tak zlepšuje celkový stav nemocného. Přitom se jeví jako výhodné, že normální motorika žaludečné střevního traktu není negativně ovlivňována.

Ve všech popsaných indikacích se obzvláště použití N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu jakožto léčiva jeví v různých farmaceutických prostředcích jakožto obzvláště účinné.

Jakožto obzvláště výhodné se kromě toho v případě v případě N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu podle vynálezu jeví, že na základě své struktury nemohou pronikat do mozku a tudíž nedochází k závislosti. Dosud nebyl také zjištěn žádný účinek, který by omezoval využití výhodného působení pro uvedené indikace.

N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid se může používat pro výrobu farmaceutických prostředků, přičemž se s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě s dalšími farmaceuticky účinnými látkami zpracovává na vhodnou formu podání. Získané farmaceutické prostředky se mohou používat jakožto léčiva v humánní i ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například pro orální nebo rektální) nebo parenterální podání a které s deriváty acetamidu nereagují, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sójový lecitin, sacharidy jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek nebo celulóza.

Pro orální podání se používají zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy a kapky. Zajímavé jsou zvláště lakované tablety a kapsle s povlakem popřípadě k kapslovou schránkou odolnou působení žaludeční šťávy. Pro rektální podání jsou vhodné čípky, pro parenterální podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné, dále suspenze, emulze a implantáty.

Účinná látka podle vynálezu se také může lyofilizovat a lyofilizátů se může například používat pro výrobu vstřikovatelných prostředků.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli

-3 CZ 289805 B6 f

k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat další účinné látky, jako jsou například jeden nebo několik vitaminů, diuretika a atiflogistika.

N-Methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid se zpravidla podává jako jiné obchodní prostředky pro odpovídající indikace, s výhodou v dávce 1 až 50 mg, zvláště 5 až 30 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 20 mg/kg, zvláště 0,2 až 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti.

Určitá podávaná dávka závisí však na různých faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost příslušného ošetřovaného onemocnění. Přednost se dává orálnímu podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí ve °C.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid25 hydrochlorid

V aparatuře o obsahu 500 ml se předloží 22 g (2S)-2-N-karboxyethyl-2-fenylglycerin-N,N[(3S)-3-hydroxytetramethyl]amidu a rozpustí se ve 150 ml tetrahydrofuranu. Za míchání se při teplotě 10 až 20 °C v průběhu jedné hodiny přikape roztok sestávající ze 150 ml tetrahydrofuranu a 24,1 g difenylacetylchloridu, přičemž se zpočátku vytváří sraženina, která se však v průběhu reakce opět rozpustí. Ke konci reakce se opět vytvoří sraženina. Míchá se po dobu dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Nakonec se ochladí na teplotu přibližně 5 °C a vysrážený produkt se odsaje. Oddělený produkt se promyje přibližně 100 ml tetrahydrofuranu a vysuší se. Tak se získá 39 g surového produktu. Produkt se překiystaluje s přibližně 250 ml ethanolu a s 1 g 35 aktivního uhlí. Výtěžek je 33 g (73,2 % teorie).

Farmaceutická účinnost sloučenin podle vynálezu pro ošetřování zánětlivých onemocnění střev se zkouší způsobem, který je popsán v European J. of Pharmacology 271, str. 245 až 251, 1994. Zkoumá se působení periferně působících kappa-agonistů na aktivitu nervů obstarávajících tlusté 40 střevo. Za tímto účelem se celkem 14 senzorických nervových vláken, z nichž je 8 C-vláken (pomalu vodicích) a 6 A-vláken (rychle vodicích) sleduje se zřetelem odezvy na cyklické změny tlaku.

Záněty v oblasti tlustého střeva se vyvolávají aplikací trinitrobenzensulfonové kyseliny. Měření 45 se provádí čtyři dny po aplikaci trinitrobenzensulfonové kyseliny.

Působení N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na vybití nervů se příkladně srovnává s působením standardní látky ICI 204,488. N-Methyl-N-[(ls)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenyl50 acetamidhydrochlorid brzdí v závislosti na dávce nervovou odezvu na cyklické zvyšování tlaku.

V nezamčeném tlustém střevu se odezva brzdí dávkou celkem 32 mg/kg o 75,4 %. V zaníceném tlustém střevu brzdí tato dávka působení dokonce o 98,8 %. Hodnota ED₅₀ N-methyl-N-[(lS)l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu je 13 ± 4 mg/kg v nezaníceném střevu. ICI 204,488 naproti tomu dokončen po aplikaci celkem mg/kg je bez účinku.

-4CZ 289805 B6

Brzdicí působení N-methyl-N-[(lS}-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochloridu je tudíž jasně vyvoláno aktivací kappa-opioidních receptorů na senzorických nervových koncích, zatímco ICI 204,488 nevyvíjí žádné působení na tyto receptory.

Následující příklady se týkají farmakologických prostředků, přičemž se účinnou sloučeninou míní N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynolidin-l-yl)ethyI]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid.

Příklad A

Injekční fíoly

Roztok 100 g účinné sloučeniny a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu Ph 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fíoly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se 20 g účinné sloučeniny se 100 g sójového lecitinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota Ph roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením.

Příklad D

Mast

Smísí se 500 g účinné sloučeniny s 99,5 g vazelíny z ropy za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Směs 1 kg účinné sloučeniny, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 g stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné sloučeniny.

-5CZ 289805 B6

Příklad F

Dražé

Tablety, připravené podle příkladu E, se povléknou o sobě známým způsobem za vytvoření povlaku obsahujícího sacharózu, kukuřičný škrob, mastek, tragant a barvivo.

Příklad G

Kapsle

Tvrdé želatinové kapsle se plní směsí 2 kg účinné sloučeniny o sobě známým způsobem tak, aby kapsle obsahovala 20 mg účinné sloučeniny.

Příklad H

Ampulky

Roztok 1 kg účinné sloučeniny v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se hydrofylizuje a sterilně se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Použití N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku s farmakologickým působením jakožto kappa-opiátový agonista pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

1. Použití N-methyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku s farmakologickým působením jakožto kappa-opiátový agonista pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění.