CZ289805B6 - Farmaceutický prostředek s farmakologickým působením jakoľto kappa-opiátový agonista - Google Patents
Farmaceutický prostředek s farmakologickým působením jakoľto kappa-opiátový agonista Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289805B6 CZ289805B6 CZ19961866A CZ186696A CZ289805B6 CZ 289805 B6 CZ289805 B6 CZ 289805B6 CZ 19961866 A CZ19961866 A CZ 19961866A CZ 186696 A CZ186696 A CZ 186696A CZ 289805 B6 CZ289805 B6 CZ 289805B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- ethyl
- methyl
- kappa
- hydroxypyrrolidin
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N n-[(1s)-2-[(3s)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-n-methyl-2,2-diphenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 GMJSLABTEURMBF-CLSOAGJSSA-N 0.000 claims description 16
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- -1 (3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl Chemical group 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- FBZGJUBWXHMVIT-ZEQRLZLVSA-N (3S)-4-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-2,2,3-triphenylbutanamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](CN1C[C@H](CC1)O)C(C(=O)N)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 FBZGJUBWXHMVIT-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPNUNXTOMHOHP-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 SUPNUNXTOMHOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 MSYLETHDEIJMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N asimadoline Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CC[C@H](O)C1 JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000412 mechanoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008704 mechanoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Pou it N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro v²robu farmaceutick ho prost°edku s farmakologick²m p soben m jako to kappa-opi tov² agonista pro o et°ov n z n tliv²ch st°evn ch onemocn n .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití n-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku s farmakologickým působením jakožto kappa-opiátový agonista zvláště pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu a používané rovněž jakožto kappa-opiátový agonista jako léčivo a pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP 0 752 246 A3.
Sloučeniny podobného strukturního vzorce a způsob jejich přípravy jsou známy také z německé zveřejněné přihlášky vynálezu číslo DE 4 034 785.
Zánětlivá onemocnění střev vedou často k bolestem tlustého střeva, k poruchám trávení a v nejhorších případech k ucpání střev. Takové ucpání se projevuje kolikovými bolestmi v důsledku silného kontrakčního dráždění, zádrží stolice a větrů, zvracením a s pokračujícím stavem k odvodnění, k napětí v břichu a konečně k šoku.
Funkční onemocnění střev má nejrůznější příčiny. Kromě jiných příčin je to abnormalita kontrakční schopnosti hladkého střevního svalstva a gastrointestinální motorické aktivity. Nadměrná kontrakční aktivita a pozměněná koordinace motorické aktivity může vyvolávat bolesti aktivací mechano-receptorů a transportními nenormálnostmi, které vedou ke pnutí ve střevech. Tyto příčiny se dosud považovaly rovněž za vysvětlení hrudních bolestí, které nejsou vyvolány srdcem jakož také za vysvětlení bolestí drážděného střevního syndromu nebo s ulkusem nespojené dyspepsie. Mezitím byl tento vztah dále podpořen 24hodinovým popisem motorické funkce zahřívací trubice a gastroduodenální funkcí pacientů, trpících hrudními bolestmi nevyvolanými srdcem a dispepsií nesouvisející s ulkusem (Katz P.O. a kol., Ann. Intem. Med., 106, str. 593 až 597, 1987). K motorickým abnormalitám může u normálních kontrolních osob dojít bez výskytu symptomů, mohou však také odeznít, čímž je možno vyznačit časovou závislost se symptomy pacienta (Fefer L. a kol., Gastroenterology, 102, str. A447 (abstrakt), 1992).
Ošetřování motorických abnormalit různými terapeuticky účinnými látkami, například prostředky, které podporují pohyb žaludečního a střevního traktu, s anticholinergiky nebo kalciumkanalovými a cholecystokininovými antagonisty je ve většině případů účinné v korektuře motorických abnormalit, nezlepšuje však vždy symptomy pacientů.
Proto je úkolem vynálezu vyvinout farmaceuticky účinné látky, použitelné a účinné při zánětlivých onemocněních střev, které by současně zmírňovaly s takovým onemocněním spojené bolesti a v akutním případu zánětlivým onemocněním střev hrozící nebo vyvolané ucpání střev opět normalizovaly motoriku střeva nebo střeva znovu uváděly v činnost bez pociťovaných vedlejších účinků. Zároveň je úkolem vynálezu vyvinout farmaceuticky účinnou látku, která nemá na normální peristaltiku střev žádný vliv, spolupůsobí však na vyléčení zánětlivého onemocnění střev.
-1 CZ 289805 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku s farmakologickým působením jakožto kappa-opiátový agonista pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění.
Vynález se tak týká také farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid a jsou vhodné pro ošetřování zánětlivých onemocnění střev a s ním spojených chorobných symptomů a také k ošetřování silných bolestí, zvláště přecitlivělosti k bolestem.
Vynález se také týká použití N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-lyl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu jakožto léčiva k ošetřování bolestí k přecitlivělosti k bolestem při bolení zad, při popáleninách, při slunečním úžehu a při revmatických onemocněních, jakož také pro ošetřování zánětlivých reakcí při takových stavech. Vynález se také týká použití těchto léčiv při ošetřování pooperačních bolestí a reakcí přecitlivělosti k bolesti a také často se vyskytujícímu ileu po operacích břicha. Vynález se také týká použití N-methyl-N[(1S)—1 -feny 1-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetát-amidhydrochloridu jakožto farmaceutických prostředků při ošetřování neurodermitis.
Jak shora uvedeno, sloučeniny podobné struktury a jejich způsob přípravy jsou známy z německé zveřejněné přihlášky vynálezu DE 4 034 785. Naproti tomu terapeutické působení této sloučeniny nebylo dosud známo a je nové.
N-Methyl-N-[( 1S)- l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid a jeho fyziologicky vhodné soli vykazují obzvláště dobré analgetické působení. V tomto smyslu antagonizují zvláště zánětem podmíněné hypralgesie, jsou však také účinné k potírání vlastních jevů zánětu, takže mají široké spektru účinnosti.
Pokusy ukázaly, že N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l~yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochlorid je účinný při zkoušce svíjení se bolestí myší a krys (způsob popsal Siegmund a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. 95, str. 729 až 731, 1957). Analgetické působení jako takové lze dokázat tak zvanou zkouškou „tail—flick—test“ v případě myší a krys Zkoušku popsal d‘Amour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941), dále při zkoušce na horké destičce (zkoušku popsal Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, str. 1 až 12, 1984 a tam uváděná literatura). Obzvláště silné působení lze pozorovat na krysách v modelu karageninem navozené hyperalgesie (Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101, str. 95, 1989). Přitom sloučeniny nevykazují nebo mají jen nepatrný sklon k vytvoření fyzické závislosti.
Kromě toho bylo doloženo odpovídajícími běžně prováděnými způsoby výrazné protizánětlivé, duretické, protikřečové a neuroprotektivní působení. N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid vykazuje vysokou afítinitu se zřetelem na vázání na kappa receptory.
N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid je na rozdíl od jiných sloučenin s podobným spektrem účinnosti obzvláště vhodný pro použití ve farmaceutických prostředcích k ošetřování zánětlivých onemocnění střev, protože vedle analgetického a protizánětlivého působení je vhodný k normalizaci onemocněním vyvolaných poruch střevní motoriky. Je obzvláště vhodný k navozování pohybu střev, jelikož v důsledku zánětlivého onemocnění střev hrozí ucpání střev nebo již k němu došlo. Tohoto působení lze také využít k ošetřování pooperačního ilea a s ním spojených bolestí.
-2CZ 289805 B6
N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid je na základě shora popsaného farmakologického působení vhodný pro ošetřování spálenin, způsobených vysokou teplotou a plamenem, jakož také silných spálenin sluncem. Obzvláště se při takových indikacích podáním vhodných farmaceutických prostředků, které obsahují N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid podle vynálezu, ovlivňují vedle vlastních bolestí a reakcí přecitlivělosti na bolest také zánětlivé procesy. Také lze při těžkých spáleninách zabránit nastupujícímu reflektorickému ileu popřípadě lze ho ošetřovat.
V této souvislosti se také zjistily náznaky, které poukazují na výhodné působení při ošetřování alergií na slunce, přičemž působením N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu alergické kožní reakce rychle odeznívají a s nimi spojené svědění ustává. Odpovídající pozitivní výsledky byly zjištěny také při ošetřování neurodermitis. Obzvláště lze také v případě těchto onemocnění za působení shora uvedených účinných látek příznivě ovlivňovat svědění pokožky po zánětlivých reakcích, vyvolaných onemocněním.
Kromě toho je N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidin-l-yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochlorid účinný při ošetřování revmatických onemocnění a bolestí zad. Obzvláště výhodné je v této souvislosti, že je tato účinná látka účinná jak proti doprovázejícím bolestem, tak pozitivně ovlivňuje zánětlivé pochody při revmatických onemocněních a tak zlepšuje celkový stav nemocného. Přitom se jeví jako výhodné, že normální motorika žaludečné střevního traktu není negativně ovlivňována.
Ve všech popsaných indikacích se obzvláště použití N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu jakožto léčiva jeví v různých farmaceutických prostředcích jakožto obzvláště účinné.
Jakožto obzvláště výhodné se kromě toho v případě v případě N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu podle vynálezu jeví, že na základě své struktury nemohou pronikat do mozku a tudíž nedochází k závislosti. Dosud nebyl také zjištěn žádný účinek, který by omezoval využití výhodného působení pro uvedené indikace.
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid se může používat pro výrobu farmaceutických prostředků, přičemž se s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě s dalšími farmaceuticky účinnými látkami zpracovává na vhodnou formu podání. Získané farmaceutické prostředky se mohou používat jakožto léčiva v humánní i ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například pro orální nebo rektální) nebo parenterální podání a které s deriváty acetamidu nereagují, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sójový lecitin, sacharidy jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek nebo celulóza.
Pro orální podání se používají zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy a kapky. Zajímavé jsou zvláště lakované tablety a kapsle s povlakem popřípadě k kapslovou schránkou odolnou působení žaludeční šťávy. Pro rektální podání jsou vhodné čípky, pro parenterální podání roztoky, s výhodou olejové nebo vodné, dále suspenze, emulze a implantáty.
Účinná látka podle vynálezu se také může lyofilizovat a lyofilizátů se může například používat pro výrobu vstřikovatelných prostředků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli
-3 CZ 289805 B6 f
k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatické látky. Popřípadě mohou obsahovat další účinné látky, jako jsou například jeden nebo několik vitaminů, diuretika a atiflogistika.
N-Methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid se zpravidla podává jako jiné obchodní prostředky pro odpovídající indikace, s výhodou v dávce 1 až 50 mg, zvláště 5 až 30 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 20 mg/kg, zvláště 0,2 až 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti.
Určitá podávaná dávka závisí však na různých faktorech, jako jsou například účinnost určité použité sloučeniny, stáří, tělesná hmotnost, všeobecný zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace léčiv a závažnost příslušného ošetřovaného onemocnění. Přednost se dává orálnímu podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí ve °C.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-Methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamid25 hydrochlorid
V aparatuře o obsahu 500 ml se předloží 22 g (2S)-2-N-karboxyethyl-2-fenylglycerin-N,N[(3S)-3-hydroxytetramethyl]amidu a rozpustí se ve 150 ml tetrahydrofuranu. Za míchání se při teplotě 10 až 20 °C v průběhu jedné hodiny přikape roztok sestávající ze 150 ml tetrahydrofuranu a 24,1 g difenylacetylchloridu, přičemž se zpočátku vytváří sraženina, která se však v průběhu reakce opět rozpustí. Ke konci reakce se opět vytvoří sraženina. Míchá se po dobu dalších 12 hodin při teplotě místnosti. Nakonec se ochladí na teplotu přibližně 5 °C a vysrážený produkt se odsaje. Oddělený produkt se promyje přibližně 100 ml tetrahydrofuranu a vysuší se. Tak se získá 39 g surového produktu. Produkt se překiystaluje s přibližně 250 ml ethanolu a s 1 g 35 aktivního uhlí. Výtěžek je 33 g (73,2 % teorie).
Farmaceutická účinnost sloučenin podle vynálezu pro ošetřování zánětlivých onemocnění střev se zkouší způsobem, který je popsán v European J. of Pharmacology 271, str. 245 až 251, 1994. Zkoumá se působení periferně působících kappa-agonistů na aktivitu nervů obstarávajících tlusté 40 střevo. Za tímto účelem se celkem 14 senzorických nervových vláken, z nichž je 8 C-vláken (pomalu vodicích) a 6 A-vláken (rychle vodicích) sleduje se zřetelem odezvy na cyklické změny tlaku.
Záněty v oblasti tlustého střeva se vyvolávají aplikací trinitrobenzensulfonové kyseliny. Měření 45 se provádí čtyři dny po aplikaci trinitrobenzensulfonové kyseliny.
Působení N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu na vybití nervů se příkladně srovnává s působením standardní látky ICI 204,488. N-Methyl-N-[(ls)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenyl50 acetamidhydrochlorid brzdí v závislosti na dávce nervovou odezvu na cyklické zvyšování tlaku.
V nezamčeném tlustém střevu se odezva brzdí dávkou celkem 32 mg/kg o 75,4 %. V zaníceném tlustém střevu brzdí tato dávka působení dokonce o 98,8 %. Hodnota ED50 N-methyl-N-[(lS)l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu je 13 ± 4 mg/kg v nezaníceném střevu. ICI 204,488 naproti tomu dokončen po aplikaci celkem mg/kg je bez účinku.
-4CZ 289805 B6
Brzdicí působení N-methyl-N-[(lS}-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2difenylacetamidhydrochloridu je tudíž jasně vyvoláno aktivací kappa-opioidních receptorů na senzorických nervových koncích, zatímco ICI 204,488 nevyvíjí žádné působení na tyto receptory.
Následující příklady se týkají farmakologických prostředků, přičemž se účinnou sloučeninou míní N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynolidin-l-yl)ethyI]-2,2-difenylacetamidhydrochlorid.
Příklad A
Injekční fíoly
Roztok 100 g účinné sloučeniny a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 litrech dvakrát destilované vody se nastaví na hodnotu Ph 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních fiol a lyofilizuje se za sterilních podmínek, fíoly se uzavřou sterilním způsobem. Každá injekční fiola obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se 20 g účinné sloučeniny se 100 g sójového lecitinu a se 1400 g kakaového másla, směs se lije do forem a nechá se zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota Ph roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 g účinné sloučeniny s 99,5 g vazelíny z ropy za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné sloučeniny, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 g stearátu hořečnatého se lisováním zpracuje na tablety o sobě známým způsobem, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné sloučeniny.
-5CZ 289805 B6
Příklad F
Dražé
Tablety, připravené podle příkladu E, se povléknou o sobě známým způsobem za vytvoření povlaku obsahujícího sacharózu, kukuřičný škrob, mastek, tragant a barvivo.
Příklad G
Kapsle
Tvrdé želatinové kapsle se plní směsí 2 kg účinné sloučeniny o sobě známým způsobem tak, aby kapsle obsahovala 20 mg účinné sloučeniny.
Příklad H
Ampulky
Roztok 1 kg účinné sloučeniny v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulek, za sterilních podmínek se hydrofylizuje a sterilně se uzavře. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Použití N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku s farmakologickým působením jakožto kappa-opiátový agonista pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (1)
1. Použití N-methyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidhydrochloridu pro výrobu farmaceutického prostředku s farmakologickým působením jakožto kappa-opiátový agonista pro ošetřování zánětlivých střevních onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19523502A DE19523502A1 (de) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ186696A3 CZ186696A3 (en) | 1997-01-15 |
| CZ289805B6 true CZ289805B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=7765475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961866A CZ289805B6 (cs) | 1995-06-28 | 1996-06-25 | Farmaceutický prostředek s farmakologickým působením jakoľto kappa-opiátový agonista |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5776972A (cs) |
| EP (1) | EP0752246B1 (cs) |
| JP (2) | JP4415075B2 (cs) |
| KR (1) | KR100501612B1 (cs) |
| CN (1) | CN1119147C (cs) |
| AR (1) | AR004671A1 (cs) |
| AT (1) | ATE214275T1 (cs) |
| AU (1) | AU708699B2 (cs) |
| BR (1) | BR9602915A (cs) |
| CA (1) | CA2179955C (cs) |
| CO (1) | CO4700454A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289805B6 (cs) |
| DE (2) | DE19523502A1 (cs) |
| DK (1) | DK0752246T3 (cs) |
| ES (1) | ES2171577T3 (cs) |
| HU (1) | HU226976B1 (cs) |
| NO (1) | NO309674B1 (cs) |
| PL (1) | PL185537B1 (cs) |
| PT (1) | PT752246E (cs) |
| RU (1) | RU2190401C2 (cs) |
| SI (1) | SI0752246T1 (cs) |
| SK (1) | SK283497B6 (cs) |
| TR (1) | TR199600497A2 (cs) |
| TW (1) | TW430557B (cs) |
| UA (1) | UA51615C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA965480B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6303611B1 (en) * | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| CA2273253C (en) * | 1996-12-02 | 2003-09-16 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel n-substituted pyrrolidine derivatives and process for preparing the same |
| WO1998049141A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Warner-Lambert Company | Kappa opioid agonists |
| US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| CA2288828A1 (en) * | 1997-07-14 | 1999-01-28 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| MXPA04011333A (es) * | 2002-05-17 | 2005-02-14 | Merck Patent Gmbh | Uso de compuestos que son efectivos como moduladores selectivos de receptores opiaceos. |
| AU2003269399A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-25 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination |
| DE10259245A1 (de) * | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| WO2005002622A1 (ja) * | 2003-07-04 | 2005-01-13 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 疼痛閾値低下抑制剤 |
| US7642274B2 (en) | 2003-07-04 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
| EP1680115A1 (en) * | 2003-10-30 | 2006-07-19 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Use of selective opiate receptor modulators in the treatment of neuropathy |
| US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| JP5416085B2 (ja) * | 2007-03-30 | 2014-02-12 | ティオガ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 下痢型および交替型過敏性腸症候群の処置のためのカッパ−オピエートアゴニスト |
| JP6138169B2 (ja) * | 2012-03-05 | 2017-05-31 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | κオピオイド受容体（ＫＯＲ）アゴニストとしての置換複素環式アセトアミド |
| CA2937656A1 (en) * | 2014-01-24 | 2015-08-06 | Cadila Healtchare Limited | Novel heterobicyclic compounds as kappa opioid agonists |
| CA3047325A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Tioga Pharmaceuticals Inc. | Solid pharmaceutical formulations of asimadoline |
| WO2019122361A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4663343A (en) * | 1985-07-19 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
| US5232978A (en) * | 1988-12-23 | 1993-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines |
| US5232266A (en) * | 1989-07-24 | 1993-08-03 | Mork William J | Upholstered article of furniture with interchangeable seating module |
| DE4215213A1 (de) * | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
-
1995
- 1995-06-28 DE DE19523502A patent/DE19523502A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-12 TR TR96/00497A patent/TR199600497A2/xx unknown
- 1996-06-20 DE DE59608861T patent/DE59608861D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 DK DK96109915T patent/DK0752246T3/da active
- 1996-06-20 EP EP96109915A patent/EP0752246B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 AT AT96109915T patent/ATE214275T1/de active
- 1996-06-20 PT PT96109915T patent/PT752246E/pt unknown
- 1996-06-20 ES ES96109915T patent/ES2171577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-20 SI SI9630475T patent/SI0752246T1/xx unknown
- 1996-06-24 AU AU56162/96A patent/AU708699B2/en not_active Ceased
- 1996-06-25 CZ CZ19961866A patent/CZ289805B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CA CA002179955A patent/CA2179955C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 JP JP16598896A patent/JP4415075B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 RU RU96112771/14A patent/RU2190401C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 ZA ZA965480A patent/ZA965480B/xx unknown
- 1996-06-27 US US08/671,502 patent/US5776972A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 SK SK843-96A patent/SK283497B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 TW TW085107762A patent/TW430557B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 PL PL96314996A patent/PL185537B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-27 CN CN96110142A patent/CN1119147C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 BR BR9602915A patent/BR9602915A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-27 UA UA96062557A patent/UA51615C2/uk unknown
- 1996-06-27 KR KR1019960024568A patent/KR100501612B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 NO NO962720A patent/NO309674B1/no unknown
- 1996-06-28 HU HU9601798A patent/HU226976B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 CO CO96034158A patent/CO4700454A1/es unknown
- 1996-06-28 AR ARP960103374A patent/AR004671A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-20 US US09/027,228 patent/US5977161A/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-23 JP JP2008112917A patent/JP5308056B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5308056B2 (ja) | 炎症性腹部疾患のためのカッパ−アヘン製剤作働薬 | |
| US7148208B2 (en) | Pharmaceutical compositions for headache, migraine, nausea and emesis | |
| KR20090021169A (ko) | Ｒ(+) 및 ｓ(-) 프라미펙솔을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| JP2012246321A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド | |
| BRPI0614701A2 (pt) | usos de um composto para melhorar a vigìlia e composições farmacêuticas | |
| JP3066561B2 (ja) | 近視予防・治療剤 | |
| NO139733B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av metylamin | |
| EP0349589A1 (en) | Pharmacologically active cholinergic compositions, and methods for making same and use thereof in treating disease | |
| JP2004513916A (ja) | 複合的な５−ｈｔ１ａアゴニストおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用 | |
| JPH02237928A (ja) | 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 | |
| KR20110084514A (ko) | 피리딘-3-카르발데히드 ｏ-(피페리딘-1-일-프로필)-옥심 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 망맥락막 변성 질환의 치료제 | |
| US3483294A (en) | 1,1-diethyl-2-methyl - 3 - diphenylmethylenepyrrolidinium halide compositions and therapy | |
| EA015503B1 (ru) | Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения черепно-мозговых травм | |
| CN101171011B (zh) | 用于治疗食欲紊乱的含有1-(3-氯苯基)-3-烷基哌嗪的药物组合物 | |
| JPS62132861A (ja) | ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途 | |
| WO1996031479A1 (en) | Novel heterocyclic compounds | |
| JPH0211568A (ja) | ２―ピリジル酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140625 |