MXPA04011333A - Uso de compuestos que son efectivos como moduladores selectivos de receptores opiaceos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de compuestos que son efectivos como modulares selectivos de receptores opiaceos para preparar productos farmaceuticos para el diagnostico y/o el tratamiento de trastornos, siendo seleccionados dichos trastornos alimentarios y trastornos digestivos, en especial, trastornos alimentarios psicogenicos, para preparar un producto farmaceutico efectivo para modular el tono gastrointestinal, y a composiciones farmaceuticas que comprenden uno o varios de dichos compuestos moduladores y uno o varios compuestos que son efectivos como supresores del apetito.

Description

USO DE COMPUESTOS QUE SON EFECTIVOS COMO MODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTORES OPIACEOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de compuestos que son efectivos como moduladores selectivos de receptores opiáceos para preparar productos farmacéuticos para el diagnóstico, la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos, siendo seleccionados dichos trastornos de entre trastornos alimentarios y trastornos digestivos, especialmente trastornos alimentarios psicogénicos , para preparar un producto farmacéutico efectivo para modular el tono gastrointestinal, y a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o varios de dichos compuestos moduladores y uno o varios compuestos que son efectivos como supresores del apetito. En las sociedades civilizadas, las condiciones de trabajo y de vida están cada vez más asociadas con todo tipo de estrés que conducen en muchos casos a trastornos relacionados con dicho estrés. Un gran grupo de trastornos, del cual se cree que está al menos parcialmente inducido o influenciado por las condiciones de vida modernas y el estrés asociado con ello, es el grupo integrado por los trastornos alimentarios y digestivos, en especial, los trastornos alimentarios y digestivos psicogénicos. Usualmente, estos REF.s 159140 trastornos se tratan con psicoterapia y/o con preparaciones farmacéuticas que interactúan con el sistema nervioso central. El tratamiento con tales preparaciones farmacéuticas puede producir serios efectos adversos tales como hábito y adicción. En consecuencia, fue objeto de la presente invención poner a disposición compuestos farmacéuticamente activos que pudieran usarse para el tratamiento exitoso de trastornos alimentarios y trastornos digestivos, especialmente de trastornos alimentarios y digestivos psicogénicos . Estos compuestos farmacéuticamente activos deberían ser ventajosos respecto del arte previo y, en particular, deberían presentar una escasa o ninguna interacción con el sistema nervioso central del paciente tratado con ellos. Sorprendentemente, se halló que los compuestos que son efectivos como moduladores selectivos de receptores opiáceos y especialmente los compuestos que son efectivos como moduladores periféricamente selectivos de los receptores opiáceos pueden usarse exitosamente en el tratamiento de trastornos alimentarios y trastornos digestivos. De modo más sorprendente, se halló que estos compuestos son capaces de modular el tono del tracto gastrointestinal (GI) del paciente tratado con ellos con mayor eficacia, en especial luego de una cirugía del tracto GI . Más sorprendentemente aún, se halló que la modulación del tono del tracto GI del paciente puede ser ventajosamente controlada en función de la dosis, e_s decir, la relajación o la activación deseada del tracto GI, respectivamente, puede lograrse en función de la dosis del respectivo compuesto administrado al paciente. Conforme a ello, es objeto de la presente invención el uso de un compuesto que es efectivo como modulador selectivo de los receptores opiáceos, con preferencia, como agonista selectivo del receptor opiáceos, para preparar un producto farmacéutico para el diagnóstico y/o el tratamiento de trastornos, siendo seleccionados estos trastornos de entre trastornos alimentarios y trastornos digestivos. De preferencia, dicho modulador de receptores es periféricamente selectivo del receptor. De especial preferencia, dicho receptor opiáceo es un receptor opiáceo kappa. Un aspecto preferido de la presente invención se refiere, en consecuencia, al uso de un compuesto que es efectivo como modulador periféricamente selectivo de receptores opiáceos para preparar un producto farmacéutico para el diagnóstico y/o el tratamiento de trastornos, siendo seleccionados dichos trastornos de entre trastornos alimentarios y trastornos digestivos. Un aspecto de la presente invención de mayor preferencia aún se refiere al uso tal como se describió con anterioridad, caracterizado además porque el compuesto es efectivo como agonista periféricamente selectivo de receptores opiáceos. Un aspecto de la presente invención de mayor preferencia aún se refiere al uso tal como se describió con anterioridad, caracterizado además porque el compuesto es efectivo como agonista periféricamente selectivo de opiáceos kappa. Los compuestos para usar de acuerdo con la invención presentan, con preferencia, una o varias de las siguientes propiedades ventajosas: • los compuestos para usar de acuerdo con la invención son efectivos para modular el tono del tracto GI ; pueden usarse especialmente para inducir una relajación o activación del tono GI ; en general, la modulación del tono del tracto GI depende de la dosis; • los compuestos para usar de acuerdo con la invención son efectivos para modular la saciedad y/o los síntomas postprandiales, es decir, por ejemplo, la magnitud de hinchazón y la sensación de saciedad, náuseas y/o dolor luego de la ingesta de comida; • el efecto sobre la saciedad y/o los síntomas postprandiales depende, con preferencia, de la dosis; en general, menores dosis conducen a una reducción de los síntomas, mientras que mayores dosis pueden incrementar los síntomas ; • los compuestos para usar de acuerdo con la invención son efectivos para modular el volumen en ayunas y/o la adaptabilidad del tracto GI y especialmente del colon; por ejemplo, el volumen en ayunas puede incrementarse significativamente administrando dosis bajas a intermedias, en comparación con la no administración; • en general , pueden observarse efectos no relevantes sobre los perímetros funcionales del tracto GI, tales como el tiempo de tránsito GI , la evacuación gástrica, la evacuación intestinal y colónica; con preferencia, este efecto no depende o depende en parte de las dosis; de esta manera, la administración de un compuesto modulador no afecta la función natural del tracto GI y, en consecuencia, presenta sólo una pequeña tendencia a inducir efectos adversos no deseados; • preferentemente, con mayores dosis los compuestos de acuerdo con la presente invención incrementan la severidad de los síntomas de saciedad gástrica y, por ende, pueden corregir una señal faltante en los pacientes obesos, es decir, los pacientes reciben una señal de que tienen un estómago lleno con un bajo volumen ingerido y por eso comen menos . La dependencia de las dosis de los efectos sobre el tracto GI al administrar los compuestos para usar de acuerdo con la invención puede determinarse con facilidad según o análogamente a métodos conocidos en el arte, por ejemplo, de acuerdo con el método que se describe en la presente. De acuerdo con la invención, en muchos casos las dosis bajas están en el rango de entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 0.5 mg/kg diarios, con preferencia, entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1.0 mg/kg diarios y, en especial, entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 2.0 mg/kg diarios, por ejemplo, aproximadamente 0.3 mg/kg diarios, aproximadamente 0.75 mg/kg diarios o aproximadamente 1.0 mg/kg diarios, mientras que las dosis altas están usualmente por sobre aproximadamente 2.0 mg/kg diarios, con preferencia, en el rango de entre aproximadamente 2.25 y aproximadamente 5 mg/kg y, en especial, en el rango de entre aproximadamente 2.5 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg diarios, por ejemplo, aproximadamente 3 mg/kg diarios, aproximadamente 5 mg/kg diarios o aproximadamente 8 mg/kg diarios . Así, la invención se refiere al uso de un compuesto que es efectivo como modulador selectivo de receptores opiáceos, en especial, como modulador periféricamente selectivo de receptores opiáceos, para preparar un producto farmacéutico efectivo para modular el tono gastrointestinal. La invención también se refiere al uso de un compuesto que es efectivo como modulador selectivo de receptores opiáceos, en especial, como modulador periféricamente selectivo de receptores opiáceos, para preparar un producto farmacéutico para el diagnóstico y/o el tratamiento de trastornos, siendo seleccionados dichos trastornos de entre trastornos alimentarios y trastornos digestivos. especialmente trastornos alimentarios y trastornos digestivos psicogénicos . Los trastornos alimentarios y los trastornos digestivos de acuerdo con la invención comprenden, pero sin estar limitados a ellos, la regulación del desequilibrio patológico del apetito, la pérdida del apetito o un apetito disminuido, inducido por ejemplo, por embarazo, cáncer, enfermedades infecciosas como influenza o VIH, como un efecto adverso postoperatorio, como un resultado de catabolismo, caquexia, anorexia, especialmente anorexia nervosa, disorexia, disponderosis , adiposidad, bulimia, obesidad, gastroparesia, especialmente gastroparesia neurogénica, gastroparesia diabética, gastroparesia miogénica o gastroparesia inducida por drogas, gastroatonía, gastroparálisis o enteroparesia, especialmente luego de una cirugía GI , y estenosis del tracto gastrointestinal, especialmente estenosis pilórica. Por consiguiente, una forma de realización preferida de la presente invención se refiere al uso de un compuesto que es efectivo como modulador selectivo de receptores opiáceos, especialmente como modulador periféricamente selectivo de receptores opiáceos, para preparar un producto farmacéutico para el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo integrado por regulación del desequilibrio patológico del apetito, anorexia, adiposidad, bulimia, obesidad, gastroparesia y estenosis del tracto gastrointestinal y especialmente anorexia nervosa, bulimia, obesidad, gastroparesia diabética y estenosis pilórica. Los compuestos que son efectivos como moduladores selectivos de receptores opiáceos, en especial, como moduladores periféricamente selectivos de los receptores opiáceos, o más precisamente, los compuestos que presentan una actividad selectiva contra los receptores opiáceos, especialmente los receptores opiáceos periféricos, son conocidos por el especialista en el arte y fueron descriptos extensamente en la bibliografía. Estos moduladores se dividen comúnmente en agonistas de receptores opiáceos y antagonistas de receptores opiáceos. Con el paso de los años, se hallaron y estudiaron detalladamente diferentes subtipos de receptores opiáceos, perteneciendo el receptor opiáceo kappa (o receptor opiáceo ?) y el receptor opiáceo mu (o receptor opiáceo µ) a los más prominentes . Son apropiados para usar de acuerdo con la invención los compuestos que son efectivos como moduladores selectivos de opiáceos, con preferencia, como moduladores periféricamente selectivos de opiáceos, con mayor preferencia, los agonistas periféricamente selectivos de opiáceos, de mayor preferencia aún, los agonistas periféricamente selectivos de opiáceos kappa o mu y, de preferencia especial, los agonistas periféricamente selectivos de opiáceos kappa. Estos compuestos se denominan de aquí en más "compuestos para usar de acuerdo con la invención" o "compuestos moduladores" . En el arte se conocen varios compuestos moduladores, por ejemplo, de la bibliografía citada a continuación: DE-A1-3935371; DE 40 34 785, DE-A-4215231 ; EP-A-0569 802; EP 0 752 246; J.N.Sengupta et al., Pain 79 (1990) 175-185; Laurent Diop et al., European Journal of Pharmacology, 271 (1994) 65-71; Gottschlich et al., Chirality 6: 685-689 (1994); Gottschlich et al., Drugs Exptl . Clin . Res . XXI (5), 171-174 (1995); A.Barber et al., Br . J . Pharmacol . (1994), 113, 1317-1327; y J.N.Junien, P.Riviere, Aliment. Pharmacol . Ther . 1995; 9: 117-126; y la bibliografía citada en las publicaciones de referencia anteriores que se incorporan en la revelación de la presente invención por referencia. Los compuestos moduladores revelados en las referencias citadas con anterioridad están incluidas en esta solicitud por referencia. De acuerdo con ello, el uso de estos compuestos moduladores para preparar un producto farmacéutico de acuerdo con la invención es el objeto reivindicado en la presente invención. Otros compuestos para usar de acuerdo con la invención pueden ser determinados con facilidad por el experto en la materia, por ejemplo, por métodos conocidos y establecidos en el arte o análogamente a estos métodos establecidos, por ejemplo, por ensayos de unión a receptores, monitoreo de alto rendimiento, sistemas de ensayo in vitro, sistemas de ensayo in vivo, modelos con animales y similares. Los ejemplos para los métodos que pueden emplearse para identificar los compuestos para usar de acuerdo con la invención se citan aquí a continuación: Krimmer, E. C. et al., Fed. Proc . 1982 (5), 41(7): 2319- 22; Spetea et al., Life Sciences 69 (2001), 1775-1782 y Lathi et al., European Journal Pharmacology 1985, 109: 281-284; y la bibliografía citada en las publicaciones de referencia anteriores, las cuales se incorporan en la revelación de la presente invención por referencia. En general , los compuestos deben considerarse apropiados como moduladores selectivos de receptores opiáceos para usar de acuerdo con la invención, es decir, compuestos moduladores, si muestran una afinidad por uno o varios de los receptores opiáceos, con preferencia, por el receptor opiáceo mu y kappa, con mayor preferencia, por el receptor opiáceo mu o kappa y especialmente por el receptor opiáceo kappa que, determinado como valor IC50, está en el rango de 100 µp??? o menos, con preferencia, de 10 µ???? o menos, con mayor preferencia, en el rango de 3 µp??? o menos, con mayor preferencia aún, en el rango de 1 µp??? o menos y, de máxima preferencia, en el rango nanomolar. Especialmente preferidos para usar de acuerdo con la invención son los moduladores de receptores opiáceos tal como se definieron con anterioridad más adelante, que son moduladores de receptores opiáceos que ) actúan de modo periféricamente selectivo. En muchos casos, es ventajoso un valor IC50 en el límite inferior de los rangos dados y en otros casos se desea que el valor IC50 sea lo más bajo posible, pero en general los valores IC50 que están entre los límites superiores indicados con anterioridad y un límite inferior en la región de 0.0001 µp??? , 0.001 µ?t???, 0.01 µ?t??? o aún sobre 0.1 µ?t??? son suficientes para indicar la actividad farmacéutica deseada. El significado de la actividad periféricamente selectiva de un compuesto, con preferencia, de un compuesto farmacéuticamente activo o de un producto farmacéutico que contiene dicho compuesto, se conoce en el arte y puede determinarse fácilmente de acuerdo con los procedimientos conocidos. Un compuesto periféricamente selectivo de acuerdo con la invención significa, con preferencia, un compuesto que presenta una selectividad por el sistema nervioso periférico cuando interactúa con el organismo y, con preferencia, con el sistema nervioso del paciente cuando es administrado a dicho paciente. Los compuestos periféricamente selectivos muestran así, con preferencia, un impacto pequeño o con mayor preferencia aún, un impacto no detectable sobre el sistema nervioso central del paciente al ser administrados a dicho paciente . Los compuestos preferidos para usar de acuerdo con la invención son compuestos de la fórmula I donde R1 es Ar, cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de C o cicloalquilalquilo que tiene 4-8 átomos de C, R2 es Ar, R1 y R2 también son juntos R3 es H, OH, OA o A, R4 es A o fenilo que puede estar opcionalmente mono o disustituido por Hal, OH, OA, CF3, . N02, NH2, NHA, NHCOA, NHS02A o NA2, R5 es OH, CH2OH, R5 son en cada caso, independientemente entre si, H, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, N02 o metilendioxi, A es alquilo que tiene 1-7 átomos de C, Ar es un radical aromático mono o bicíclico que puede contener, opcionalmente, un átomo de N, O o S y que puede estar mono, di o trisustituido por A, Hal, OH, OA, CF3, NH2í HA, NA2, HCOA y/o NHCONH2, D es CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, - CH2-NA- o un enlace y Hal es F, Cl , Br o I, y/o las sales y/o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en especial los compuestos de la fórmula I donde Ar es fenilo, R3 es H, y A es metilo, y/o las sales y/o derivados farmacéuticos de los mismos, son compuestos farmacéuticamente activos que son muy particularmente apropiados como moduladores periféricamente selectivos de receptores opiáceos para usar de acuerdo con la invención. Se prefiere especialmente como compuesto de la fórmula I la N-metil-N- [ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipi-rrolidin-l-il) etil] -2 , 2-difenilacetamida (EMD 61753) y/o una sal y/o un derivado farmacéutico de la misma, con preferencia, una sal farmacéuticamente aceptable y, en especial, el clorhidrato. Este compuesto se conoce como asimadolina . Otros compuestos moduladores preferidos para usar de acuerdo con la invención se seleccionan de un grupo integrado por alvimopan (véase, por ejemplo, Am. J. Surg. 2001 Nov; 182 (5ASuppl) : 27S-38S) , loperamida (véase, por ejemplo, J. Pharmacol . Exp. Ther. 1999 Apr; 289(1) : 494-502), espiradolina (véase, por ejemplo, Pol. J. Pharmacol. 1994 Jan-Apr; 46(1-2) : 37-41), fedotozina (véase, por ejemplo, Expert Opin. Investig. Drugs . 2001 Jan; 10(1) : 97-110), pentazocina (véase, por ejemplo, Biol . Pharm. Bull. 1997 Nov; 20(11) : 1193-8) , ICI204448 (véase, por ejemplo, Br. J. Pharmacol. 1992 Aug; 106(4) : 783-9), U-50488H (véase, por ejemplo, Life Sci . 2002 Mar 1; 70(15) : 1727-40), ADL 10- 0101 (véase, por ejemplo, Pain 2002 Mar; 96 (1-2) : 13-22), ADL 10-0116 (véase, por ejemplo, Pain 2002 Mar; 96(1-2) : 13-22) y ADL 1-0398 (de Adolor Corp., Estados Unidos de Norteamérica).

En una forma de realización preferida de la invención, los compuestos moduladores se seleccionan de un grupo integrado por alvimopan, loperamida, fedotazina y asimadolina. En otra forma preferida de la invención, los compuestos moduladores se seleccionan de un grupo integrado por ICI204448, U-50488H, ADL 10-0101, ADL 10-0116 y ADL 1-0398. En una forma de realización de mayor preferencia de la invención, los compuestos moduladores se seleccionan de un grupo integrado por alvimopan, loperamida, asimadolina, ADL 10-0116 y ADL 1-0398. En especial, según la invención se prefiere usar asimadolina o una sal o solvato de la misma. De acuerdo con la invención, el término "producto farmacéutico para el diagnóstico de trastornos" comprende productos farmacéuticos que se usan directamente para fines diagnósticos, así como productos farmacéuticos que permiten o facilitan la aplicación de métodos diagnósticos, por ejemplo, ejerciendo influencia sobre la sensibilidad, especialmente la sensibilidad a la presión y al dolor, y/o el tono del tracto gastrointestinal. En muchos casos, influenciar o modular el tono del tracto gastrointestinal produce relajación o activación del tono gastrointestinal y, con preferencia, la relajación o la activación temporaria del tono gastrointestinal . Una modulación del tono gastrointestinal resulta ventajosa para la aplicación de los métodos diagnósticos más comunes para el tracto gastrointestinal (GI) , tales como los métodos diagnósticos por endoscopía y especialmente la rectoscopía, la biopsia endoscópica, la endosonografía y los métodos endoscópicos por rayos X. En muchos casos, ejercer influencia sobre el tono gastrointestinal también es ventajoso para llevar a cabo una cirugía del tracto GI , en especial si se utilizan métodos endoscópicos.

De esta manera, es objeto de la presente invención el uso de compuestos que son moduladores selectivos de receptores opiáceos (tal como se describió con anterioridad) para preparar un producto farmacéutico para la terapia complementaria de lesiones, heridas o lesiones quirúrgicas del tracto GI , por ejemplo, de fisuras anales, cirugía postrectoanal y en especial hemorroidectomía . Los compuestos para usar de acuerdo con la invención también son ventajosos, ya que no traspasan preferentemente la barrera sangre-cerebro o sólo lo hacen en una medida menor, no relevante. Esto minimiza los riesgos de efectos adversos no deseados . Por otra parte, los compuestos para usar de acuerdo con la invención no interactúan, o sólo lo hacen en una medida menor, no relevante, con el sistema nervioso central del paciente al que se administran. Como los compuestos para usar de acuerdo con la invención son efectivos para aumentar los síntomas postprandiales, en especial cuando se administran en altas dosis, pueden utilizarse como supresores del apetito. Como los compuestos para usar de acuerdo con la invención preferentemente no interactúan con el sistema nervioso central, puede resultar altamente ventajoso combinarlos con supresores del apetito convencionales, con preferencia, con supresores del apetito que sean efectivos afectando el sistema nervioso central, y especialmente con simpatomiméticos , en el tratamiento de trastornos relacionados con la ingesta o ingestión excesiva de comida y sobre todo en el tratamiento de la obesidad o de adiposidades. Puede llevarse a cabo una terapia combinatoria que comprende la administración de compuestos para usar de acuerdo con la invención y supresores del apetito convencionales administrando dos o más preparaciones farmacéuticas separadas, cada una de las cuales contiene sólo una clase de ingredientes activos, ya sea un compuesto modulador que afecta el sistema nervioso periférico o un supresor del apetito convencional que afecta el sistema nervioso central. Por otro lado, puede llevarse a cabo una terapia combinatoria administrando una composición farmacéutica que contenga ambas clases de ingredientes activos, uno o varios compuestos moduladores que actúan sobre el sistema nervioso periférico y uno o varios supresores del apetito convencionales y, si se desea, uno u otros ingredientes más seleccionados del grupo integrado por ingredientes activos, excipientes y auxiliares adicionales. De esta forma, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto que es efectivo como un modulador selectivo de receptores opiáceos, especialmente efectivo como modulador periféricamente selectivo de receptores opiáceos, para preparar un producto farmacéutico que debe administrarse en combinación con uno o varios productos farmacéuticos que son efectivos como supresores del apetito, con preferencia, supresores del apetito que actúan sobre el sistema nervioso central. Los supresores del apetito convencionales preferidos se seleccionan de un grupo integrado por fenilpropanolamina, catina, sibutramina, anfepramona, efedrina y norseudoefedrina o las sales de las mismas, y especialmente clorhidrato de fenilpropanolamina, clorhidrato de catina, clorhidrato de sibutramina, clorhidrato de anfepramona, clorhidrato de efedrina y clorhidrato de norseudoefedrina . Los supresores del apetito convencionales enumerados con anterioridad se denominan usualmente simpatomiméticos . Una forma de realización de preferencia de este aspecto de la presente invención se refiere al uso de uno o varios compuestos seleccionados del grupo integrado por alvimopan, loperamida, asimadolina, fedotozina, pentazocina, ICI204448, U-50488H, ADL 10-0101, ADL 10-0116 y ADL 1-0398 y, en particular, al uso de asimadolina para preparar el medicamento que debe emplearse en combinación con un supresor del apetito, con preferencia, seleccionado de un grupo integrado por fenilpropanolamina, catina, sibutramina, anfepramona, efedrina y norseudoefedrina . Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos efectivos como moduladores selectivos de receptores opiáceos y especialmente efectivos como moduladores periféricamente selectivos de receptores opiáceos, y uno o varios compuestos que son efectivos como supresores del apetito, con preferencia, uno o varios supresores del apetito convencionales y, en particular, uno o varios simpatomiméticos . Se prefieren las composiciones farmacéuticas tal como se describieron más arriba, donde el modulador selectivo de receptores opiáceos se selecciona de un grupo integrado por alvimopan, loperamida, asimadolina, fedotazina, pentazocina, ICI204448, U-50488H, ADL 10-0101, ADL 10-0116 y ADL 1-0398 y/o el supresor del apetito convencional se selecciona del grupo integrado por fenilpropanolamina, catina, sibutramina, anfepramona, efedrina y norseudoefedrina o una sal de las mismas. Se prefieren en especial las composiciones farmacéuticas que se describieron con anterioridad, donde el modulador selectivo de receptores- opiáceos se selecciona de un grupo integrado por alvimopan, loperamida, asimadolina, fedotazina, ADL 10-0116 y ADL 1-0398 y que es, en especial, asimadolina y/o el supresor del apetito convencional se selecciona del grupo integrado por fenilpropanolamina, catina, sibutramina, anfepramona, efedrina y norseudoefedrina, o una sal de las mismas . Un aspecto de la invención especial y preferido se refiere a una composición farmacéutica que comprende asimadolina y al menos un supresor del apetito, con preferencia, un supresor del apetito convencional y, de preferencia especial, al menos un simpatomimético. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica tal como se describió con anterioridad para el tratamiento de enfermedades, seleccionándose dichas enfermedades del grupo integrado por la regulación del desequilibrio patológico del apetito, caquexia, anorexia, disorexia, disponderosis, adiposidad, bulimia, obesidad, gastroparesia, gastroatonía, gastroparálisis y estenosis del tracto gastrointestinal. En este aspecto, las enfermedades se seleccionan, preferentemente, del grupo integrado por la regulación del desequilibrio patológico del apetito, adiposidad u obesidad.

De esta manera, la invención también se refiere al uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un producto farmacéutico a ser utilizado (a ser administrado) en combinación con uno o varios productos farmacéuticos que son efectivos como supresores del apetito. En todas las áreas de indicación descriptas en la presente, en particular el uso del clorhidrato ' de N-metil-N- [ (1S) -l-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il) etil] -2,2-difenilacetamida (asimadolina) como compuesto modulador y, así, como producto farmacéutico o como ingrediente activo en un producto farmacéutico se presentó como especialmente efectivo. Esta elevada eficacia particular de la asimadolina en todas las indicaciones descriptas en la presente se mantiene, preferentemente, en todos los tipos de formas de preparación. Los compuestos para usar de acuerdo con la presente invención se seleccionan, con preferencia, de entre compuestos que no pueden pasar a través de la barrera sángrecerebro a causa de su estructura y, por ende, no exhiben un potencial de dependencia. Además, hasta ahora no se hallaron acciones que restringirían de cualquier modo el uso de acciones beneficiosas para las indicaciones reivindicadas. Los compuestos para usar de acuerdo con la presente invención y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus derivados fisiológicamente aceptables pueden usarse, en consecuencia, para la producción de composiciones o preparaciones farmacéuticas dándoles la forma farmacéutica apropiada junto con al menos un excipiente o auxiliar y, si se desea, con uno o varios compuestos activos más. Las composiciones o preparaciones obtenidas de esta manera pueden emplearse como medicamentos en medicina humana o veterinaria. Los excipientes apropiados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para administración enteral (por ejemplo, oral o rectal) o parenteral y no reaccionan con los compuestos para usar de acuerdo con la presente invención, p.ej., agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, triacetato ' de glicerol y otros glicéridos de ácidos grasos, gelatina, lecitina de soja, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco o celulosa. Para la administración oral se usan en particular comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, jugos o gotas. Son de especial interés los comprimidos recubiertos y las cápsulas que tienen recubrimientos entéricos o las partes externas de las cápsulas. Para la administración rectal, se usan los supositorios, y para la administración parenteral, se utilizan, con preferencia, las soluciones oleosas o acuosas, y también las suspensiones, las emulsiones o los implantes. Los compuestos para usar de acuerdo con la invención también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos pueden usarse, p.ej., para obtener preparaciones inyectables. Las composiciones o preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o contener auxiliares como conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes y/o saborizantes . Si se desea, también pueden contener uno o varios compuestos activos, p.ej., una o varias vitaminas, diuréticos, antiinflamatorios u otros compuestos que puedan modular el tono del tracto gastrointestinal que no sean moduladores selectivos de receptores opiáceos. Si el compuesto para usar de acuerdo con la invención es un compuesto con propiedades básicas, se llama usualmente base o. base libre del compuesto. Puede ser ventajoso convertir la base libre en la sal de adición ácida asociada usando un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de base y ácido en un solvente inerte, tal como etanol, seguido de evaporación. Los ácidos apropiados para esta reacción son, en particular, aquellos que proporcionan sales fisiológicamente aceptables. De esta forma, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, ácidos hidrohálicos , tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como, por ejemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además ácidos orgánicos, en particular ácidos carboxílieos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metan o etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantancarboxílico, ácido p-toluensulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexancarboxílico, glucosa 1-fosfato, ácidos naftalenmono y disulfónicos o ácido laurilsulfúrico . Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables como, por ejemplo, los picratos, pueden usarse para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I. Por otro lado, los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes sales metálicas, en particular, sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos , o en las correspondientes sales de amonio, utilizando bases (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Las sales apropiadas son, por otra parte, sales de amonio sustituidas, por ejemplo, las sales de dimetil, dietil y diisopropilamonio, las sales de monoetanol, dietanol y diisopropanolamonio, las sales de ciclohexil y diciclohexilamonio, las sales de dibenciletilendiamonio, además, p.ej., las sales con arginina o lisina. De modo alternativo, los compuestos para usar de acuerdo con la invención con propiedades acídicas pueden convertirse en la sal de adición básica asociada utilizando una base, por ejemplo, haciendo reaccionar cantidades equivalentes del compuesto acídico y la base en un solvente inerte, como etanol, seguido de evaporación. Los ejemplos de bases apropiadas son aminas, hidróxidos o carbonatos fisiológicamente aceptables, tales como etanolamina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio (o hidróxido o carbonato de potasio) , que transfieren los compuestos para usar de acuerdo con la invención en las respectivas sales de amonio o sales metálicas. Por otra parte, si se desea, las bases libres de la fórmula I o la fórmula II pueden liberarse de sus sales usando bases (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos para usar de acuerdo con la invención comprenden prodrogas, metabolitos y similares. Los ejemplos de estas prodrogas y/o metabolitos comprenden compuestos para usar de acuerdo con la invención que están modificados por grupos que se degradan/eliminan con facilidad, tales como grupos alquilo, grupos acilo y/o polímeros biodegradables, y, en consecuencia, liberan el compuesto para usar de acuerdo con la invención del respectivo derivado. Los ejemplos de biopolímeros apropiados se describen en la bibliografía, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o varios compuestos efectivos como moduladores selectivos de receptores opiáceos tal como se definió con anterioridad, y uno o varios compuestos que son efectivos como supresores del apetito tal como se definieron con anterioridad. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden obtenerse o producirse de acuerdo con métodos conocidos en el arte o en forma análoga a estos métodos. Usualmente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan con métodos no químicos, p.ej., mezclando los ingredientes activos, es decir, uno o varios compuestos moduladores (o sales de los mismos) y/o uno o varios compuestos que son efectivos como supresores del apetito (o una sal de los mismos) , y convirtiendo la mezcla en la forma farmacéutica deseada, p.ej., en comprimidos por métodos de moldeo o en soluciones disolviendo los ingredientes activos en un solvente. En general, los ingredientes activos se convierten en una composición farmacéutica junto con uno o varios excipientes, p.ej., un excipiente sólido, líquido y/o semilíquido, o uno o varios asistentes y, en caso de desearlo, en combinación con uno o varios ingredientes activos más. Estas preparaciones pueden usarse como medicamentos en la medicina humana o veterinaria. Los excipientes apropiados son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral) , parenteral o tópica y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco o vaselina. Son apropiados para la administración oral, en particular, los comprimidos, las pildoras, los comprimidos recubiertos, las cápsulas, los polvos, los gránulos, los jarabes, los jugos o las gotas; son apropiados para la administración rectal los supositorios; son apropiados para la administración parenteral las soluciones, con preferencia, las soluciones oleosas o acuosas, también las suspensiones, las emulsiones o los implantes, y son apropiados para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los polvos. Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden usarse, por ejemplo, para obtener preparaciones inyectables. Las preparaciones indicadas pueden esterilizarse y/o comprenden asistentes, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amor iguadoras, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por ejemplo, una o varias vitaminas . Para administrar como spray de inhalación, es posible usar sprays donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un gas propelente o una mezcla de gases propelentes (por ejemplo, C02 o clorofluorocarburos) . El ingrediente activo se usa aquí de modo ventajoso en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uno o varios solventes adicionales, fisiológicamente aceptables, por ejemplo, etanol . Las soluciones para inhalación pueden administrarse con la ayuda de inhaladores convencionales. Los compuestos moduladores de la invención se administran en general análogamente a otras preparaciones conocidas disponibles en los comercios para las indicaciones reivindicadas, con preferencia, en dosis de entre aproximadamente 0,001 mg y 50 mg, en particular de entre 0,01 y 30 mg por unidad de dosis. La dosis diaria es, con preferencia, de entre aproximadamente 0.02 y 20 mg/kg, de mayor preferencia, de entre aproximadamente 0.05 y 10 mg/kg, de mayor preferencia aún, de entre aproximadamente 0.1 y 5 mg/kg y en particular de entre 0.2 y 4.0 mg/kg de peso corporal. En muchos casos, resulta ventajosa una dosis diaria de aproximadamente 0.3 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg, aproximadamente 2.0 mg/kg, aproximadamente 3.0 mg/kg o aproximadamente 4,0 mg/kg y, en especial, de aproximadamente 0.3 mg/kg, aproximadamente 1.0 mg/kg o aproximadamente 3.0 tng/kg. En muchos casos, es ventajoso que la dosis diaria se administre en dos partes separadas, cada una de las cuales comprende la mitad de la cantidad de dosis diaria administrada. En general, las anotaciones sobre la dosis en mg de los compuestos moduladores se basan en los compuestos farmacéuticos efectivos en sí o, si el compuesto se administra como una sal, por ejemplo, como clorhidrato, sobre el peso del compuesto como su sal . La dosis administrada en mg/kg se basa en el peso corporal del paciente en kg al que se administra el compuesto. La dosis específica para cada paciente individual depende, sin embargo, de varios factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud y el sexo, la dieta, el momento y la vía de administración y la velocidad de excreción, la combinación farmacéutica y la gravedad del trastorno particular al que se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral. Para la administración de asimadolina, las siguientes dosis se mostraron beneficiosas: • 0.1 a 2.0 mg/kg diarios, con preferencia, 0.3 a 1.5 mg/kg diarios y especialmente 0,75 a 1,5 mg/kg diarios , p . ej . , aproximadamente 1.0 mg/kg diarios; estas dosis corresponden a una "dosis baja" de acuerdo con la invención; · 1.75 a 6.0 mg/kg diarios, con preferencia, 2.0 a 4.5 mg/kg diarios y especialmente 2.5 a 3.5 mg/kg diarios, p. ej . , aproximadamente 3 mg/kg diarios; esta dosis corresponde a una "dosis alta" de acuerdo con la invención. El individuo de tratamiento o administración según los · aspectos de la invención es todo paciente que necesita de un tratamiento o una administración, con preferencia, un animal, especialmente un mamífero no humano, y de particular preferencia, un ser humano. Descripción de las figuras: La Fig. 1 muestra los resultados de la prueba de saciedad (máximo volumen ingerido en mi según la dosis administrada de asimadolina para el estudio parte A (tres columnas, de izquierda a derecha: placebo -> 1280 mi; 0.15 mg/kg de asimadolina -> 1425 mi; 0.5 mg/kg de asimadolina -> 1470 mi) y para el estudio parte B (dos columnas, de izquierda a derecha: placebo -> 1300 mi; 1.5 mg/kg de asimadolina 1390 mi) . La Fig. 2 muestra los valores (puntajes VAS) para los síntomas postprandiales agregados como el resultado del volumen ingerido en la prueba de saciedad según la dosis administrada de asimadolina para el estudio parte . A (tres columnas, de izquierda a derecha: placebo puntaje VAS = 180; 0.15 mg/kg de asimadolina - puntaje VAS = 187; 0,5 mg/kg de asimadolina puntaje VAS = 170) y para el estudio parte B (dos columnas, de izquierda a derecha: placebo -> puntaje VAS = 162; 1.5 mg/kg de asimadolina -> puntaje VAS = 192) . La Fig. 3 índica el volumen en ayunas (en mi) del colon a 0 mm de presión como un resultado de la prueba barostática según la dosis administrada de asimadolina para el estudio parte A (tres columnas, de izquierda a derecha: placebo - 1 mi; 0.15 mg/kg de asimadolina -> 8 mi; 0.5 mg/kg de asimadolina - 21 mi) y para el estudio parte B (dos columnas, de izquierda a derecha: placebo -> 6 mi; 1.5 mg/kg de asimadolina -> 24 mi) . La Fig. 4 muestra los valores (puntajes VAS) de la sensación de distensión como resultado de la prueba barostática según la presión (mm de Hg) que causa la distensión y la dosis administrada de asimadolina para los estudios parte A y parte B (4 grupos, comprendiendo cada uno cinco columnas; de izquierda a derecha: - a 8 mm de Hg • placebo (parte A) -> 37; • 0.15 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 38; · 0.5 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 26; • placebo (parte B) -> 20; • 1.5 mg/kg de asimadolina (parte B) -> 31; - a 16 mm de Hg • placebo (parte A) -> 43; · 0.15 mg/kg dé asimadolina (parte A) -> 37; • 0.5 mg/kg de asimadolina (parte A) -¥ 37; • placebo (parte B) -_? 23; • 1.5 mg/kg de asimadolina (parte B) - 38; - a 24 mm de Hg · placebo (parte A) 43; • 0.15 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 45; • 0.5 mg/kg de asimadolina (parte A) - 41; • placebo (parte B) 42; • 1.5 mg/kg de asimadolina (parte B) - 41; - a 32 mm de Hg • placebo (parte A) -> 54 ; • 0.15 mg/kg de asimadolina (parte A) - 53; • 0.5 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 47; • placebo (parte B) -> 51; · 1.5 mg/kg de asimadolina (parte B) -> 43. La Fig. 5 indica los valores (puntajes VAS) del dolor a la distensión como resultado de la prueba barostática según la presión (mm de Hg) que causa la distensión y la dosis administrada de asimadolina para los estudios parte A y parte B (4 grupos, comprendiendo cada uno cinco, columnas; de izquierda a derecha: - a 8 mm de Hg • placebo (parte A) - 22; • 0.15 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 25; · 0.5 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 18; placebo (parte B) ->-l4; 1.5 mg/kg de asimadolina (parte B) -> 30; - a 16 mm de Hg placebo (parte A) -> 33; 0.15 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 28; 0.5 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 28; placebo (parte B) -> 21; 1.5 mg/kg de asimadolina (parte B) -> 37; - a 24 mm de Hg · placebo (parte A) - 38; 0.15 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 30; 0.5 mg/kg de asimadolina (parte A) -> 32; placebo (parte B) -> 30; 1.5 mg/kg de asimadolina (parte 8) - 40; - a 32 mm de Hg placebo (parte A) *-> 48; 0.15 mg/kg de asimadolina (parte A) - 42; 0.5 mg/kg de asimadolina (parte A) -^ 38; placebo (parte B) -> 43; · 1.5 mg/kg de asimadolina (parte B) -> 47. Lista de abreviaturas usadas en el texto AC colon ascendente AE evento adverso ALT alanina aminotransferasa ANCOVA análisis de covarianza (método estadístico) ANOVA applet de análisis de la varianza (método estadístico) a . m. ante meridiano; por la mañana AST aspartato aminotransferasa AUCo-t área debajo de la curva de concentración y tiempo desde tiempo cero hasta tiempo t AUCo-oo área total debajo de la curva de concentración y tiempo AUCx área debajo de la curva de concentración y tiempo en estado estacionario b. i .d. bis en die; dos veces por día BMI índice de masa corporal C Celsius Cav concentración media en plasma CC centímetro cúbico CF llenado colónico CL/ f clearance plasmático corporal total aparente de la droga Cmáx concentración máxima COX2 ciclo-oxigenasa 2 CNS sistema nervioso central CPMP "Committee for Proprietary Medicinal Products" (Comité para Productos Medicinales Patentados) *~pre concentraciones plasmáticas mínimas CRDO Clinical Research & Development Organization (Organización de investigación clínica y desarrollo) formulario clínico coeficiente de varianza citocromo P colon descendente decilitro electrocardiograma código de sustancia de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania código de estudio de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania (sponsor del estudio clínico) Fahrenheit Administración de Alimentos y Drogas gramo fuerza de aceleración centro geométrico Buena Práctica Clínica evacuación gástrica gastrointestinal Buena Práctica de Fabricación escala de ansiedad y depresión hospitalaria horas síndrome de intestino irritable concentración de inhibición al 50 % ICH Conferencia Internacional de Armonización I D Exención de una nueva droga en investigación IRB Comité de Revisión Institucional K kappa kcal caloría kg kilogramo KGaA sociedad en comandita por acciones L litro LC-MS espectrometría de masa/cromatografía líquida µp??? micromol µG??1/1 micromol por litro mCi microCurie mEq/1 miliequivalente por litro mg miligramo mg/dl miligramo por decilitro mg/kg miligramo por kilogramo mg/ml miligramo por mililitro min minuto mi mililitro ml/min mililitro por minuto mm milímetro mmHg milímetro de mercurio mRNA resonancia magnética µ micro N número no. número NSAID drogas antiinflamatorias no esteroides PET tomografía por emisión de positrones pH potencial de hidrógeno p.m. posmeridiano; por la tarde PMX-CT programa computarizado por aleatorizacion QTc intervalo QT corregido RS colon rectosigmoide d delta SAE evento adverso serio SAS Statistical Analysis System™ marca registrada del SAS Institute, Inc. TAT equipo del área terapéutica TC colon transverso tmáx tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma Ti 2 semivida de eliminación aparente U/I unidades por litro UK Reino Unido VAS escalas análogas visuales Vz/f volumen aparente de distribución durante la fase terminal Ejemplos Se realizó un estudio unicéntrico de fase I, leatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos. El estudio evalúa los efectos de un tratamiento de 7 días con 2 dosis diferentes de asimadolina (clorhidrato de N-metil-N- [ (1S) -l-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidina-l-il) etil] -2 , 2-difenilacetamida, EMD 61753), un modulador periféricamente selectivo de los receptores opiáceos sobre el tránsito gastrointestinal y colónico y las funciones sensoriales-motoras en individuos sanos en comparación con el placebo . Los objetivos específicos del estudio son comparar los perfiles del tránsito gastrointestinal y colónico y los efectos sobre: 1. el puntaje de sensación colónica agregada en respuesta a la distensión 2. umbrales para la primera sensación colónica y sensación de dolor en respuesta a la distensión 3. adaptabilidad y tono colónicos en ayunas, y 4. respuesta tónica posprandial a la ingesta de comida estándar . El estudio incluyó 60 individuos sanos sin antecedentes de síntomas gastrointestinales, en especial ausencia de síndrome de intestino irritable fueron aleatorizados en uno de los siguientes grupos de tratamiento: 1. Asimadolina 0.15 mg b.i.d. durante 7 días 20 individuos 2. Asimadolina 0.5 mg b.i.d. durante 7 días 20 individuos 3. Placebo b.i.d. durante 7 días 20 individuos Las asignaciones aleatorias para asegurar un equilibrio respecto de la edad y el sexo en los grupos de tratamiento fueron realizadas de acuerdo con los procedimientos estándar. Los participantes (y los investigadores principales) no tenían conocimiento del tratamiento asignado y los grupos de tratamiento estaban equilibrados con respecto a la edad y al sexo . Todos los pacientes fueron sometidos a una prueba de saciedad antes de la medicación y durante la administración de la misma, a una prueba centellográfica del tránsito gástrico y colónico, y luego de un preparado intestinal durante la noche, una prueba barostática para evaluar la adaptabilidad colónica y la sensación colónica antes de la medicación y durante la administración de la misma, y el tono y la respuesta colónicos en ayunas a una comida estándar durante el tratamiento. Las variables sensitivas primarias del estudio son dolor, gases y el de sensación agregada (promedio de dolor y gases) en cuatro distensiones fásicas- (en orden aleatorio) del colon (8, 16, 24 y 32 mmHg) . Las variables de motilidad primarias del estudio son el vaciamiento gástrico (% remanente en el estómago a las 2 horas) , llenado colónico (%) a las 6 horas, centro geométrico del colon (CG) a las 24 horas, y volúmenes máximos de saciedad. Las variables secundarias de análisis incluyen los umbrales para la sensación colónica de gases y dolor, puntaje global de gases, puntaje global de dolor y puntaje global agregado, adaptabilidad colónica, tono colónico en ayunas, respuesta colónica del tono a la ingesta de una comida estándar, tránsito colónico resumido por el CG a las 4. y 48 horas, y porcentaje remanente en el estómago a las 4 horas. En la prueba de saciedad, se describieron puntajes individuales de síntomas (distensión, sensación de saciedad, náuseas, dolor) . La evaluación de seguridad incluyó el registro de los eventos adversos (AEs) . Los individuos también fueron sometidos a un examen físico completo, un registro ECG, y proporcionaron muestras de sangre y orina para pruebas de laboratorio de seguridad rutinarias. Además, se llevó a cabo una determinación cuantitativa de la asimadolina en plasma. Los fines específicos de este estudio fueron la comparación de los efectos del tratamiento de 7 días con placebo y tres dosis de asimadolina como se describió con anterioridad sobre : · saciedad luego de la ingestión de una bebida nutritiva, • puntaje de sensación colónica agregada en respuesta a la distensión, • umbrales para la sensación colónica de gases y dolor en respuesta a la distensión en individuos sanos, · adaptabilidad y tono colónicos en ayunas, • respuesta tónica postprandial a la ingestión de comida estándar. Otra finalidad del estudio era comparar los perfiles del tránsito gastrointestinal y colónico durante el tratamiento de 7 días. Los estudios con dosis bajas (0.15 mg/kg y 0.5 mg/kg versus placebo) se llevaron a cabo por separado como parte A y los estudios con dosis altas (1.5 mg/kg versus placebo) se llevaron a cabo por separado como parte B de los estudios (véanse las figuras 1 a 4) . Se obtuvieron los siguientes resultados: a) prueba de saciedad (véanse las figuras 1 y 2) • 0.15 mg/kg de asimadolina aumentan levemente el volumen máximo ingerido versus placebo; • 0.5 mg/kg de asimadolina aumentan significativamente el volumen máximo ingerido versus placebo; • efecto dosis-respuesta establecido en el límite inferior del rango posológico (0.15 mg/kg); • efecto techo establecido a una mayor concentración (1.5 mg/kg) ; · el mayor volumen ingerido no se asoció con un aumento de la sintomatología con una dosis dentro del rango de 0.5 mg/kg; • con una dosis de 1.5 mg/kg, los síntomas aumentaron con un mayor volumen ingerido . b) prueba barostática (véanse las figuras 3 a 5) • el volumen en ayunas es significativamente mayor con una dosis de 0.5 mg/kg versus placebo; • con una dosis de 0.5 mg/kg, la percepción de la distensión disminuye significativamente a una presión baja (8 mm de Hg) ; este efecto disminuye cuando aumenta la presión; • no se observó una reducción significativa en la percepción del dolor; • con dosis más altas (1.5 mg/kg) se observaron puntajes significativamente mayores para el dolor y la sensación versus placebo. Los resultados muestran claramente que la asimadolina es adecuada para la regulación del apetito en función de la dosis. Con dosis más bajas, promueve una mayor ingesta de comida y aumenta el volumen de alimentos ingeridos sin afectar los síntomas postprandiales negativos, es decir, sin aumentar la hinchazón, la saciedad, las náuseas y/o el dolor. Procedimientos colónicos con intubación (prueba barostática) Preparación del intestino Todos los individuos se presentaron en el General Clinical Research Center en Charlton 7, General Clinical Research Center, en la tercera visita luego de preparar el intestino durante toda la noche con la solución de lavado colónico oral (2-5 L de polietilenglicol 3350 y solución electrolítica, NuLytely™, Abbott Laboratories, Chicago, IL) , y un ayune de 12 horas.

Colocación de la sonda Se efectúa una colonoscopía flexible para evaluar el lado izquierdo del colon y para ubicar un alambre guía de teflón en el colon proximal con control fluoroscópico . Se retira el endoscopio. Se inserta un catéter barostático en el colon a lo largo del alambre guía de modo que el balón barostático se ubique en el colon sigmoides superior o descendente. El catéter se conecta a un equipo barostático usando un balón sumamente adaptable de 10 cm de largo con un volumen máximo de 600 ce (Hefty Baggies, Mobil Chemical Co. , Pittsford, Y) unido con un barostato electrónico (barostato rígido Mayo, Mayo Foundation Engineering Department, Rochester, MN) que tiene un pistón rígido. La parte manométrica comprende seis sensores neumohidráulicos prefundidos con agua (0.4 ml/min) , tres en el colon descendente (cantidades de sensores 1-3) y tres en el colon sigmoides (cantidades de sensores 4-6) . Los sensores manométricos están separados 5 cm, mientras que el primer y el segundo sensor están a nivel oral y caudal a 5 cm del balón. A fin de reducir los efectos de las visceras abdominales sobre el volumen del balón, se llevan a cabo los estudios con los individuos en una posición semiprona durante todo el estudio. Adaptabilidad y sensación colónicas Los estudios anteriores demostraron que una distensión "de acondicionamiento" inicial a 20 mmHg hacen que las posteriores evaluaciones de adaptabilidad y percepción sean más reproducibles [15. 47. 48] . Posteriormente a la distensión de acondicionamiento, se miden la adaptabilidad colónica y los umbrales sensoriales por inflación de la rampa con incrementos de 4 mmHg, o etapas a intervalos de 30 segundos de 0 a 44 mmHg; de esta manera, se determinan umbrales para la primera sensación y la sensación de dolor usando el método ascendente de límites. Inmediatamente antes de la evaluación de la sensación colónica, se usaron cuatro escalas análogas visuales de 100 mm (VAS) utilizando los ítems "cansado-enérgico" , "tranquilo-tenso" y "preocupado-relaj ado" y "activo-somnoliento" para determinar el nivel de excitación sexual, ansiedad o estrés que experimenta el individuo. Previamente se indicó que esto era una covariable significativa en la evaluación de los puntajes de la sensación visceral. Posteriormente, se aplican distensiones fásicas por orden aleatorio a 8, 16, 24 y 32 mmHg sobre la presión operativa para medir las sensaciones de gases o dolor. Para valorar la percepción sensorial, se indicó a los participantes marcar dos VAS separadas para el dolor abdominal y la sensación de gases en un tiempo estándar, 20 segundos luego de que la distensión hubiera comenzado. Las VAS están marcadas en los extremos por las descripciones "imperceptible" e "insoportable". Durante la evaluación de la sensación, se minimiza la interacción verbal entre el individuo y el investigador. Medición repetida de la sensación colónica La sensación colónica se evalúa antes de administrar la droga y una hora después de la misma durante la medición de la adaptabilidad colónica. Esto equivale a hallar las presiones umbrales o la percepción inicial y la percepción del dolor durante los incrementos secuenciales de la presión, usando el método ascendente de límites. Este enfoque demostró que proporciona una evaluación de umbrales que es tan exacta como el seguimiento con o sin el método de escalera al azar 149] . Respuesta colónica a una comida estándar Se deja descansar al participante durante 15 minutos.

Luego se registran durante 30 minutos el tono colónico en ayunas y la actividad fásica. El tono colónico se evalúa observando los cambios en el volumen del balón en presencia de una presión operativa constante en el balón. Luego de inflar transitoriamente el balón barostático hasta un volumen de 75 mi para asegurar que extienda el balón, se desinfla y se infla con incrementos de presión de 1 mmHg. La presión operativa se define como 2 mmHg sobre la presión de distensión mínima en la cual se registran claramente las variaciones respiratorias del trazado barostático, o cuando las variaciones respiratorias no son obvias, es decir, la presión con la que el volumen del balón es de 25 mi. A la evaluación del tono colónico en ayunas le sigue una medición de 90 minutos de tono colónico luego de consumir una leche malteada con chocolate con 1.000 kcal (35 % de carbohidratos, 53 % de lípidos y 12 % de proteínas) . Esta comida líquida estándar de alto contenido graso se administra para inducir la respuesta colónica al alimento. Al terminar el registro, se retira la unidad ejerciendo una leve tracción sobre la sonda. Mediciones en el individuo para análisis de datos • la adaptabilidad colónica se mide por inflación de rampa usando incrementos de presión de 4 mmHg cada 30 segundos, antes de la administración de la medicación y durante la misma; • umbral para la primera sensación y la sensación de dolor antes de la administración de la medicación y durante la misma; • puntaje de síntomas de dolor y gases y agregados en los cuatro niveles de distensión fásica; • antes de la administración de la medicación y durante la misma; • teoría de tono colónico en ayunas (mi) sólo bajo medicación; • cambio postprandial en el tono colónico sólo bajo medicación. Ensayo de tránsito centellográfico [42-45] Procedimiento Los individuos se presentaron en ayunas en la Unidad de Investigación Gastroenterológica, a las 7:00 a.m. en la quinta visita. Se revisaron los resultados de la prueba de embarazo el día anterior, y se administran tanto la droga de estudio como la cápsula 111InCl3. Normalmente, una hora después, se administra un desayuno de prueba marcado con 99mTc y se obtienen imágenes en cámara gamma durante varias horas (véase más abajo) luego de la ingestión de la comida de prueba. El individuo se retira del centro de estudios al terminar la tarde . Se le pregunta si puede regresar los 2 días siguientes, visita 6 y visita 7, para otras imágenes. Tránsito del vaciamiento gástrico Los individuos fueron estudiados en la quinta visita, luego de hacer ayuno durante la noche. Se agrega un (1,0) mCi de coloide de azufre marcado con 99mTc a dos huevos crudos durante la cocción. Los huevos se sirven sobre una rebanada de pan con manteca con un vaso de leche de 8 onzas (calorías totales: 296 kcal , 32 % de proteínas, 35 % de lípidos, 33 % de carbohidratos) . Se obtienen imágenes en cámara gamma anteriores y posteriores a las 0, 1, 2, 3, 4 y 6 horas de haber ingerido la comida en la quinta visita.

Cuadro de imágenes para vaciamiento gástrico Prueba de tránsito colónico Se mezcla i:L1InCl3 (0.10 mCi) con una suspensión acuosa de 5 mg de carbón activado. La suspensión acuosa se evapora hasta sequedad a 90° C en una placa caliente, y se coloca el carbón seco en una cápsula de gelatina de tamaño uno (Eli Lilly, Indianápolis, IN) y se recubrió con metacrilato (Eudragit S100) como en los estudios anteriores [43, 45, 46] . Se coloca un marcador que se utilizará para mapear la ubicación de la cápsula, en la espina iliaca anterosuperior del individuo. La cápsula se administra con un vaso de agua de 3 onzas. Una vez que el estudio por imágenes confirma que la cápsula fue eliminada del estómago (observado por la posición de la cápsula respecto de los marcadores de cresta iliaca), se administra el revuelto de huevos radiomarcados . Esto ocurre normalmente en una hora; raramente la cápsula no se evacúa. En estas circunstancias, la comida se administra de cualquier modo luego de una hora, debido al tiempo de administración de la droga del estudio, y la necesidad de evaluar en forma precisa el efecto de la droga de estudio sobre el tránsito gástrico y del intestino delgado. Se obtienen imágenes anteriores y posteriores en la cámara gamma 4, 6, 8, 24, 32 y 48 horas luego de la ingestión de la cápsula de 1:L1InCl3 en la visita 5, 6 y 7. Se administra una comida estándar (550 kcal, pollo, papas y postre) 4 horas luego de ingerir la comida radiomarcada . Todas las demás comidas se administran ad lijifcum. Cuadro de imágenes para el tránsito colónico Análisis de datos Se analizaron los datos tal como se describió en los estudios anteriores [15, 16, 43, 45] . Se usan promedios geométricos de recuentos en las regiones gástricas anteriores y posteriores de interés para estimar la proporción de 99mTc vaciado a las 2 y 3 horas (evacuación gástrica) . La proporción de 99mTc que llega al colon a las 6 horas también se estima como una medida del tránsito orocecal (un sustituto del tránsito del intestino delgado) . Se estima el centro geométrico a las 4, 24, 32 y 48 horas usando un promedio geométrico de recuentos en el colon ascendente, transverso, descendente y rectosigmoide y las deposiciones (ponderado por factores de 1 a 5, respectivamente) . La variable primaria de interés es el centro geométrico a las 34 horas. El centro geométrico es el promedio ponderado de recuentos en las diferentes regiones colónicas [ascendente (AC) , transverso (TC) , descendente (DC) , rectosigmoide (RS)] y las deposiciones. En todo momento, la proporción de recuentos colónicos en cada región colónica se multiplica por su factor de ponderación de la siguiente manera: (% AC x l + % TC x 2 + % DC x 3 + % RS x 4 + % deposiciones x 5)/100 = centro geométrico De esta manera, un centro geométrico elevado implica un tránsito colónico más veloz; por ejemplo, un centro geométrico de 1 implica que todo el isótopo se encuentra en el colon ascendente y un centro geométrico de 5 implica que todo el isótopo se halla en las deposiciones. Metodología y análisis estadísticos Variables blanco primarias y secundarias Las variables sensoriales primarias son los valores reales de la VAS de dolor, sensación de gases o sensación agregada a presiones individuales de barostato de 8, 16, 24 y 32 mmHg. Las variables de motilidad primarias son el vaciamiento gástrico a las 2 hs, el llenado colónico, a las 6 hs, el centro geométrico colónico de tránsito a las 24 hs y la respuesta del tono colónica a la ingestión de comida estándar. La variable primaria en la prueba de saciedad es la diferencia en el puntaje de saciedad agregada con respecto al valor basal 30 minutos después de la saciedad completa. Variables secundarias: • adaptabilidad colónica · umbrales para la sensación colónica de gases y dolor en respuesta a la distensión • diferencia en los umbrales para la sensación colónica de gases y dolor en respuesta a la distensión con respecto a los valores básales · valores obtenidos en la VAS de dolor, sensación de gases o sensación agregada como promedio de todas las presiones individuales de barostato de 8, 16, 24 y 32 mmHg; • tono colónico en ayunas • respuesta del tono colónico a la ingestión de comida estándar • tránsito colónico resumido por el GC a las 4 y 48 horas • % de vaciamiento del estómago a las 4 horas • diferencia en el volumen de líquido nutritivo ingerido con saciedad plena con respecto al valor basal · diferencia en los puntajes de la sintomatología individual (hinchazón, saciedad, náuseas, dolor) 30 min luego de la saciedad plena con respecto al valor basal. Todas las variables de eficacia son computarizadas por el estadístico de la Clínica Mayo a partir de los datos en bruto registrados. Evaluaciones farmacocinéticas : Los parámetros farmacocineticos determinados a partir de los datos de concentración-tiempo de la asimadolina son: Cmáx / C re/ tmáx y AUCo_t Se llevan a cabo estadísticas descriptivas de estos parámetros en el Departamento de Farmacología Clínica de Merck KGaA. Definiciones de evaluabilidad Seguridad La población segura incluye a todos los individuos al azar que ingirieron al menos una dosis de tratamiento activo.

Intención de tratamiento La población con intención de tratamiento incluye a todos los individuos al azar que ingirieron al menos una dosis de tratamiento activo y que proporcionan todos los datos de seguimiento para una o varias variables blanco de eficacia. Por protocolo La población por protocolo incluye a todos los individuos que fueron tratados de acuerdo con el protocolo y que cumplen con los siguientes criterios: • se cumplieron todos los criterios de inclusión/exclusión, salvo que algunos criterios no fueran exigidos; • ausencia de violaciones relevantes al protocolo respecto de factores que probablemente afecten la eficacia del tratamiento; • adherencia adecuada de la medicación del estudio; • mediciones de la mayoría de las variables blanco primarias (> 90 %) en todas las visitas. Descripción de análisis estadísticos La finalidad primaria de este estudio consiste en comparar las respuestas (sensación colónica, vaciamiento gástrico (GE) y tránsito colónico) entre los tres grupos de tratamiento (placebo, 0,15 mg y 0,5 mg) . El (los) investigador (es) principal (es) continúa (n) desconociendo las asignaciones de tratamiento hasta editar y documentar todos los datos de respuesta en una base de datos SAS™ desarrollada por la Sección de Bioestadísticas de la Clínica Mayo. ¦ Los análisis primarios de los efectos del tratamiento incluyen a todos los individuos aleatorizados sobre la base del principio de intención de tratamiento. A los individuos aleatorizados con datos faltantes se les asigna un valor apropiado de 'fracaso de tratamiento' para estos análisis. Los análisis adicionales y los resúmenes de los datos de respuesta (por el grupo de tratamiento) se concentran en aquellos individuos con datos completos y adherencia adecuada a la medición del estudio (por protocolo) . Se realiza un resumen descriptivo de las características del individuo (por ejemplo, edad, sexo, índice de masa corporal (BMI) , prueba de saciedad) al inicio entre todos los individuos aleatorizados y por grupo de tratamiento. La evaluación de la sensación colónica (puntajes de gases, dolor y agregados [promedio de gases y dolor]) se basa en el análisis de covarianza de las mediciones repetidas. Se usa una matriz no estructurada de varianza-covarianza para los cuatro valores repetidos (puntaje a 8, 16, 24 y 32 mmHg) si no se justifica una estructura simétrica del compuesto. Este análisis se realiza por separado para los puntajes de gases, dolor y agregado; no se realiza ningún ajuste en el nivel alfa (0,05) para los tipos múltiples de variables de respuesta (puntajes diferentes) . Las covariables potenciales en este análisis incluyen la edad, el sexo, el índice de masa corporal, los puntájes de la sensación a la prodroga, los volúmenes de distensión correspondientes y el nivel de ansiedad y tensión registrados el día de la evaluación. El análisis de las variables de motilidad primarias (% gástrico residual a las 2 hs, % de llenado colónico (CF) a las 6 hs y centro geométrico del colon a las 24 hs) y el volumen máximo de saciedad (al quinto día) se basa en métodos de análisis de varianza de una vía o análisis de covarianza. Las proporciones (GE a las 2 hs y CF a las 6 hs) pueden garantizar la transformación (por ejemplo, sin-N) antes del análisis para estabilizar la variación a través de los grupos de tratamiento. El análisis de los volúmenes de saciedad incorpora el valor inicial como una covariable además del B I ; o de modo alternativo, los cambios relativos (registro [volumen del día 5 /volumen inicial] ) se analizan con el BMI como covariable . El análisis de las variables de respuesta secundarias (adaptabilidad colonica, tono colónico en ayunas [es decir, volumen] , cambio relativo en el volumen colónico en respuesta a la ingestión de una comida estándar, cambios relativos en los umbrales para la sensación colonica de gases y dolor, GE a las 4 h, y los valores de GC a las 4 y 48 h) también se basan en el análisis de varianza de una vía o métodos de covarianza, empleando las transformaciones apropiadas cuando es necesario. Tanto para los análisis primarios como secundarios, también se examinaron las comparaciones simples no paramétricas (prueba de Kruskal-Wallis) entre los tres grupos para complementar los análisis previamente descriptos. Las diferencias en los valores de respuesta promedio entre los grupos de tratamiento se estiman por medio de los intervalos de confianza del 95 % usando la estimación (combinada) de los resultados de las variaciones del análisis de varianza o covarianza, salvo que se indique una heterogeneidad sustancial de la varianza. Todas las pruebas estadísticas usan un nivel alfa bilateral de 0,05. No se realizó un ajuste en el nivel alfa para (tipos de) variables múltiples, a pesar de que se efectúan múltiples comparaciones (por pares) entre los grupos de tratamiento para toda variable dada en un nivel alfa de 0,017 (es decir, un ajuste de Bonferroni para tres comparaciones por pares) . Además, también se computaron y se informaron los intervalos de confianza del 95 % para las diferencias en las medias del grupo y para proveer comparaciones por pares no ajustadas. El análisis de la eficacia es responsabilidad del estadístico del estudio Alan Zinsmeister de la Sección de Bioestadísticas de la Clínica Mayo Rochester. Merck KGaA, Darmstadt, Department Corporate Biometrics, compiló un resumen de incidencia, tipo y gravedad de los eventos adversos, valores de laboratorio relevantes y otros datos relacionados con la seguridad. Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra propuesto (N = 20 por grupo de tratamiento) provee el 80 % (90 %) de poder para detectar la magnitud de los efectos enumerados a continuación entre dos grupos sobre la base de una prueba t simple en dos muestras. El análisis de varianza (o de covarianza) suministra un poder similar para diferencias algo más pequeñas (en general) según sus patrones.

Los estimados de la magnitud del efecto de los resultados de los estudios anteriores para las presiones individuales de barostato y el puntaje global de gases, dolor y agregado se indican en la tabla que figura a continuación correspondiente al poder del 80 y 90 % para N = 20 vs N = 20 y para N = 20 vs N = 40 (p.ej., placebo vs droga en general) : Magnitud del efecto (%) Respuesta CV (%)2 detectable con: Poder del 80 % Poder del 90 % N = 20 N = 403 N = 20 N = 403 Gases 8 mmHg 103 % 91 % 79 % 106 % 91 % Gases 16 mmHg 80 % 71 % 61 % 82 % 71 % Gases 24 mmHg 80 % 71 % 61 % 82 % 71 % Gases 32 mmHg 75 % 66 % 58 % 77 % 67 % Dolor 8 mmHg 92 % 82 % 71 % 94 % 82 % Dolor 16 mmHg 90 % 80 % 69 % 92 % 80 % Dolor 24 mmHg 78 % 69 % 60 % 80 % 69 % Puntaj e 73 % 65 % 56 % 75 % 65 % general de gases4 Puntaj e 71 % 63 % 54 % 73 % 63 % general de dolor4 Puntaj e 61 % 54 % 47 % 63 % 54 % general de agregados4 Diferencia entre los grupos como porcentaje de la media general 2 Coeficiente de varianza 3 Análisis de N = 20 (placebo) vs . N = 40 (droga general) Valor promedio en 8, 16, 24 y 32 mmHg Para reducir la variabilidad en este estudio, se equilibran los grupos de tratamiento en cuanto a la edad (edad entre 50 y 60 años) y el sexo antes de incluirlos en el estudio.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un compuesto que es efectivo como modulador selectivo de receptores opiáceos para preparar un producto farmacéutico para el diagnóstico y/o el tratamiento de trastornos, seleccionándose dichos trastornos de entre trastornos alimentarios y trastornos digestivos. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el modulador de receptores es un agonista de receptores.
3. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el modulador de receptores es periféricamente selectivo del receptor.
4. 4. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el receptor opiáceo es un receptor opiáceo kappa .
5. 5. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto se selecciona del grupo integrado por alvimopan, loperamida, asimadolina, fedotozina, pentazocina, U62066E, ICI204448, U-50488H, ADL 10-0101, ADL 10-0116 y ADL 1-0398.
6. 6. Uso de conformidad con una de las reivindicaciones precedentes, en donde los trastornos se seleccionan del grupo integrado por la regulación del desequilibrio patológico del apetito, caquexia, anorexia, disorexia, disponderosis , adiposidad, bulimia, obesidad, gastroparesia, gastroatonía, gastroparálisis y estenosis del tracto gastrointestinal.
7. 7. Uso del compuesto tal como se definió en una de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un producto farmacéutico efectivo para modular el tono gastrointestinal.
8. 8. Uso del compuesto tal como se definió en una de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un producto farmacéutico para ser usado en combinación con uno o varios productos farmacéuticos que son efectivos como supresores del apetito .
9. 9. Uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el producto farmacéutico que es efectivo como supresor del apetito es un simpatomimético .
10. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, en donde el producto farmacéutico que es efectivo como supresor del apetito se selecciona del grupo integrado por fenilpropanolamina , catina, sibutramina, anfepramona, efedrina y norseudoefedrina .
11. 11. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende uno o varios compuestos efectivos como moduladores selectivos de receptores opiáceos tal como se definió en una de las reivindicaciones 1 a 5, y uno o varios compuestos que son efectivos como supresores del apetito.
12. 12. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque al menos uno de los compuestos que son efectivos como moduladores selectivos de receptores opiáceos se selecciona del grupo integrado por alvimopan, loperamida, asimadolina, fedotazina, ADL 10-0116 y ADL 1-0398.
13. 13. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque al menos uno de los compuestos que son efectivos como supresores del apetito se selecciona del grupo integrado por fenilpropanolamina, catina, sibutramina, anfepramona, efedrina y norseudoefedrina . 1 . Uso de una composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 11, 12 ó 13 para el tratamiento de enfermedades, siendo seleccionadas dichas enfermedades del grupo integrado por la regulación del desequilibrio patológico del apetito, caquexia, anorexia, disorexia, disponderosis, adiposidad, bulimia, obesidad, gastroparesia, gastroatonía, gastroparálisis y estenosis del tracto gastrointestinal. 15. Método para preparar una composición farmacéutica de conformidad con una de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque uno o varios compuestos efectivos como moduladores selectivos de receptores opiáceos tal como se definieron en una de las reivindicaciones 1 a 5, uno o varios compuestos efectivos como supresores del apetito tal como se definieron en una de las reivindicaciones 8 a 10 y, opcionalmente , uno o varios excipientes y/o uno o varios asistentes se mezclan y se convierten en una composición farmacéutica apropiada para ser administrada. 16. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad de eficacia terapéutica de al menos un compuesto efectivo como modulador selectivo de receptores opiáceos tal como se definió en una de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un compuesto efectivo como supresor del apetito tal como se definió en una de las reivindicaciones 8 a 10. 17. Conjunto caracterizado porque comprende envases separados de (a) uno o varios compuestos efectivos como moduladores selectivos de receptores opiáceos tal como se definieron en una de las reivindicaciones 1 a 5 y/o una sal y/o un solvato de los mismos y (b) uno o varios compuestos efectivos como supresores del apetito tal como se definieron en una de las reivindicaciones 8 a 10 y/o una sal y/o un solvato de los mismos . 18. Método de tratamiento de la obesidad, caracterizado porque se administran uno o varios moduladores selectivos de receptores opiáceos en dosis altas a un paciente que necesita de dicho tratamiento. 19. Método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque las dosis oscilan entre aproximadamente 2,0 mg/kg diarios y aproximadamente 10 mg/kg diarios . 20. Método de tratamiento de anorexia, caracterizado porque se administran uno o varios moduladores selectivos de receptores opiáceos en dosis bajas a un paciente que necesita de dicho tratamiento. 21. Método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque las dosis oscilan entre aproximadamente 0,1 mg/kg diarios y aproximadamente 1,9 mg/kg diarios.