JP2005531557A - 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
・ 本発明の使用のための化合物は、GI管の緊張をモジュレートするのに効果的であり;とりわけ、それらはGI管の弛緩または活性化を誘発するために用いることができ;一般的に、GI管の緊張のモジュレートは用量依存である;
・ 本発明の使用のための化合物は、飽満および/または食後の症状、すなわち例えば、膨満の量、および膨満感、吐き気および/または食物摂取後の疼痛をモジュレートするのに効果的である;
・ 本発明の使用のための化合物は、GI管、およびとりわけ結腸の空腹の容積(fasting volume)および/またはコンプライアンスをモジュレートするのに効果的であり;例えば、空腹の容積は、非投与と比較して、低用量から中用量の投与により、著しく増大させることができる;
・ 一般的に、GI管の機能上のパラメータ、例えば、GI通過時間、胃内容排出、腸内容排出および結腸内容排出に関連する効果は観察することができない;この効果は、好ましくは用量依存性でないか、またはほとんど用量依存性でない;従って、モジュレート化合物の投与は、GI管の自然な機能に影響を与えず、従って、望ましくない副作用を誘発する傾向もほとんど示さない;
・ 好ましくは、本発明の化合物は、より高い用量で、胃膨満の症状の重大さを増大させ、従って、肥満患者の欠落したシグナルを修正する。すなわち患者はより低い摂取容積で満腹のシグナルを受け取り、従って減食する。
ここで、
R1 は、Ar、3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル、または4〜8個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキルであり、
R2 はArであり、
R1およびR2はまた共に
であり、
R3 は、H、OH、OAまたはAであり、
R4 は、A、またはHal、OH、OA、CF3、NO2、NH2、NHA、NHCOA、NHSO2AもしくはNA2で任意に単置換または二置換され得るフェニルであり、
R5 は、OH、CH2OHであり、
R6およびR7は、それぞれ互いに独立して、H、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOA、NHCONH2、NO2またはメチレンジオキシであり、
Aは、1〜7個の炭素原子を有するアルキルであり、
Arは、N、OまたはS原子を任意に含有し得、およびA、Hal、OH、OA、CF3、NH2、NHA、NA2、NHCOAおよび/またはNHCONH2で単置換、二置換もしくは三置換されることができる単環式もしくは二環式芳香族基であり、
Dは、CH2、O、S、NH、NA、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2NH−、−CH2−NA−または結合であり、
および
Halは、F、Cl、BrまたはIである、
で表される化合物、および/またはそれらの塩および/または薬学的に許容できる誘導体であり、およびとりわけ式I、
ここで
Arはフェニルであり、
R3はHであり、
および
Aはメチルである、
で表される化合物、および/またはそれらの塩および/または薬学的に許容できる誘導体は、末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターとして本発明の使用に特に好適である薬学的に活性な化合物である。N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミド(EMD 61753)、および/またはそれらの塩および/または薬学的に許容できる誘導体、好ましくは、薬学的に許容できる塩およびとりわけ塩酸塩が、式Iの化合物としてとりわけ好ましい。この化合物はアシマドリン(Asimadolin)として知られる。
本発明の他の好ましい態様では、モジュレート化合物は、ICI204448、U−50488H、ADL10−0101、ADL10−0116およびADL 1−0398からなる群から選択される。
アシマドリン、またはそれらの塩もしくは溶媒和物が、とりわけ本発明の使用のために好ましい。
本発明の使用のための化合物は、それらが好ましくは血液脳関門を越えないとき、または関連のない小さい程度で越えるとき、加えて有利である。このことは、望まない副作用のリスクを最小限度に抑える。
さらに、本発明の使用のための化合物は、投与された患者の中枢神経系に作用しないか、または関連のない小さい程度で作用する。
本発明の使用のための化合物、および/またはそれらの生理学的に許容できる塩、および/またはそれらの生理学的に許容できる誘導体は、したがって、少なくとも1種の賦形剤または補助剤、および所望の場合、1種または2種以上のさらなる活性成分とともに、好適な用量形態とすることにより、薬剤組成物または医薬製剤の製造のために用いることができる。こうして得られる組成物または医薬製剤は、ヒト医薬または獣医薬の薬として用いることができる。好適な賦形剤は、経腸投与(例えば、経口または直腸)または非経腸投与に好適で、本発明の使用のための化合物と反応しない無機物質または有機物質であり、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、および他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースである。
示した組成物または製剤は、滅菌することができ、および/または補助剤、例えば保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤および/または調味剤を含有することができる。所望の場合、1種または2種以上の他の活性成分、例えば1種または2種以上のビタミン、利尿薬、抗炎症薬、またはGI管の緊張をモジュレートすることができ、選択的オピエート受容体モジュレーターでない他の化合物を含有することができる。
1日当たり0.1〜2.0mg/kg、好ましくは1日当たり0.3〜1.5mg/kg、およびとりわけ1日当たり0.75〜1.5mg/kg、例えば、1日当たり約1.0mg/kg;この投与量は、本発明の“より低い用量”を意味する;
1日当たり1.75〜6.0mg/kg、好ましくは1日当たり2.0〜4.5mg/kg、およびとりわけ1日当たり2.5〜3.5mg/kg、例えば、1日当たり約3mg/kg;この投与量は、本発明の“より高い用量”を意味する;
図1は、試験パートA(3つのカラム、左から右へ:プラシーボ→1280ml;0.15mg/kgのアシマドリン→1425ml;0.5mg/kgのアシマドリン→1470ml)、および試験パートB(2つのカラム、左から右へ:プラシーボ→1300ml;1.5mg/kgのアシマドリン→1390ml)についての、アシマドリンの投与量に応じた膨満テストの結果(mlで表した摂取された最大容積)を示す。
−8mmHgで
プラシーボ(パートA)→37;
0.15mg/kgのアシマドリン(パートA)→38;
0.5 mg/kgのアシマドリン(パートA)→26
プラシーボ(パートB)→20;
1.5mg/kgのアシマドリン(パートB)→31;
プラシーボ(パートA)→43;
0.15mg/kgのアシマドリン(パートA)→37;
0.5mg/kgのアシマドリン(パートA)→37;
プラシーボ(パートB)→23;
1.5mg/kgのアシマドリン(パートB)→38;
プラシーボ(パートA)→43;
0.15mg/kgのアシマドリン(パートA)→45;
0.5mg/kgのアシマドリン(パートA)→41;
プラシーボ(パートB)→42;
1.5mg/kgのアシマドリン(パートB)→41;
プラシーボ(パートA)→54;
0.15mg/kgのアシマドリン(パートA)→53;
0.5mg/kgのアシマドリン(パートA)→47)
プラシーボ(パートB)→51;
1.5mg/kgのアシマドリン(パートB)→43;
−8mmHgで
プラシーボ(パートA)→22;
0.15mg/kgのアシマドリン(パートA)→25;
0.5mg/kgのアシマドリン(パートA)→18
プラシーボ(パートB)→14;
1.5mg/kgのアシマドリン(パートB)→30;
プラシーボ(パートA)→33;
0.15mg/kgのアシマドリン(パートA)→28;
0.5mg/kgのアシマドリン(パートA)→28;
プラシーボ(パートB)→21;
1.5mg/kgのアシマドリン(パートB)→37;
プラシーボ(パートA)→38;
0.15mg/kgのアシマドリン(パートA)→30;
0.5mg/kgのアシマドリン(パートA)→32;
プラシーボ(パートB)→30;
1.5mg/kgのアシマドリン(パートB)→40;
プラシーボ(パートA)→48;
0.15mg/kgのアシマドリン(パートA)→42;
0.5 mg/kgのアシマドリン(パートA)→38)
プラシーボ(パートB)→43;
1.5mg/kgのアシマドリン(パートB)→47;
AC 上行結腸
AE 有害事象
ALT アラニンアミノトランスフェラーゼ
ANCOVA 共分散分析法 (統計的方法)
ANOVA 分散アプレットの分析法(統計的方法)
a.m. ante meridiem;朝に
AST アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
AUC0−t 0時間からt時間までの濃度時間曲線下面積
AUC0−∞ 濃度時間曲線下総面積
AUCτ 定常状態での濃度時間下面積
b.i.d. bis in die;1日2回
BMI 体格指数
C 摂氏
Cav 平均血漿濃度
cc 立方センチメートル
CF 結腸充填
CL/f 血漿からの薬の見かけの全身クリアランス
Cmax 最大濃度
COX2 シクロ−オキシゲナーゼ 2
CNS 中枢神経系
CPMP 医薬品委員会
Cpre トラフ血漿濃度
CRDO 臨床研究開発機関
CRF 症例記録表
CV 変動係数
CYP シトクロムP
DC 下行結腸
dl デシリットル
EMD Merck KGaA、ダルムシュタット、ドイツの物質コード
EMR Merck KGaA、ダルムシュタット、ドイツの研究コード(臨床研究のスポンサー)
F 華氏
FDA 食品医薬品局
g グラム
G 加速力
GC 幾何中心
GCP 優良臨床規範
GE 胃内容排出
GI 胃腸
GMP 適正製造基準
HADS 病院不安および鬱病尺度
hrs 時間
IBS 過敏性腸症候群
IC50 50%抑制濃度
ICH ハーモナイゼーション国際会議
IND 新薬の試験免除
IRB 施設内倫理委員会
κ カッパ
kcal キロカロリー
kg キログラム
KGaA 株式合資会社
L リットル
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析
μmol マイクロモル
μmol/l 1リットル当たりのマイクロモル
mCi マイクロキュリー
mEq/l 1リットル当たりのミリ当量
mg ミリグラム
mg/kg 1キログラム当たりのミリグラム
mg/ml 1ミリリットル当たりのミリグラム
min 分
ml ミリリットル
ml/min 1分当たりのミリリットル
mm ミリメートル
mmHg 水銀ミリメートル
mRNA 磁気共鳴
μ マイクロ
N ナンバー
no. ナンバー
NSAID 非ステロイド性抗炎症薬
PET ポジトロン放出型断層撮影
pH 水素指数
p.m. post meridiem;午後/晩に
PMX−CTM ランダム化のためのコンピュータープログラム
QTc 修正QT間隔
RS 直腸S状結腸
δ デルタ
SAE 重篤有害事象
SAS SAS Institute, Inc.の登録商標である統計的分析システム(登録
商標)
TAT 治療エリアチーム
TC 横行結腸
tmax 最大血漿濃度に到達するまでの時間
T 1/2 見かけの排出半減期
U/l 1リットル当たりの単位
UK 連合王国
VAS 視覚的アナログ尺度
Vz/f 末期の見掛けの分布容
単一施設、ランダム化、二重盲検、プラシーボ対照、パラレルグループ第I相試験を行った。調査は、末梢選択的なオピエート受容体モジュレーターであるアシマドリン (N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩、EMD61 753)の異なる2種の用量で、健常者に7日間処置したときの胃腸および結腸通過、ならびに感覚運動機能への効果を、プラシーボと比較して評価する。
試験の特別の目的は、胃腸および結腸通過プロフィルを比較すること、ならびに:
1.膨張に反応する、結腸総計感覚スコア(colonic aggregate sensation score)
2.膨張に反応する、結腸の最初の感覚および疼痛の感覚に対するしきい値
3.空腹結腸コンプライアン(fasting colonic compliance)および緊張、ならびに
4.標準的な食事摂取に対する食後の緊張反応(tonic response)
への効果を比較することである。
1. 0.15mgのアシマドリンを、b.i.d.で、7日間 20人の被験者
2. 0.5mgのアシマドリンを、b.i.d.で、7日間 20人の被験者
3. プラシーボを、b.i.d.で、7日間 20人の被験者
処置群における年齢および性別のバランスを確保するためのランダム割当が、標準的な方法により行われた。被験者(および1次調査員)は、処置割当が分からず、処置群は年齢および性別のバランスを保っている。
・ 栄養ドリンク(nutrient drink)の摂取後の飽満
・ 健常者の膨張に反応した結腸総計感覚スコア
・ 健常者の膨張に反応したガスおよび疼痛の結腸感覚に対するしきい値
・ 空腹結腸コンプライアンスおよび緊張
・ 標準的な食事摂取に反応した食後の緊張反応
以下の結果が得られた:
a)飽満テスト(図1および2参照)
・ 0.15mg/kgのアシマドリンは、最大摂取容積をプラシーボに対してわずかに増加させる;
・ 0.5mg/kgのアシマドリンは、最大摂取容積をプラシーボに対して顕著に増加させる;
・ 用量反応効果は、用量範囲の下端で確立された(0.15mg/kg);
・ より高濃度で天井効果が確立された(1.5mg/kg);
・ より高い摂取容積は、0.5mg/kgの範囲の用量では症状の増加に関連しなかった;
・ 1.5mg/kgの用量で、症状は、増大する摂取容積と共に増加した
・ 空腹時の容積は、プラシーボに対し0.5mg/kgの用量で著しく高い;
・ 0.5mg/kgの用量で、膨張の知覚は、低圧力(8mmHg)で著しく減少する;この効果は、増加する圧力により減少する;
・ 疼痛の知覚における顕著な減少は観察されなかった;
・ プラシーボに対し、より高い用量(1.5mg/kg)で、疼痛および感覚に対する顕著に高いスコアが観察された。
腸の前処置
すべての被験者は、結腸洗浄溶液(2〜5Lのポリエチレングリコール3350、および電解質溶液、NuLytely(登録商標)、Abbott Laboratories、Chicago. IL)で一晩腸の前処置をし、12時間絶食した後、3回目の訪問でCharlton 7のGeneral Clinical Research Centerに行った。
柔軟性のある結腸鏡検査が遂行され、結腸の左側を評価し、およびテフロン(登録商標)ガイドワイヤを透視下で近位結腸に留置する。内視鏡を引き出す。
バロスタットカテーテルを、ガイドワイヤに沿って結腸内に挿入し、バロスタットバルーンをS字結腸上部または下行結腸に置く。カテーテルは、堅いピストンを有する電気バロスタット(Mayo rigid barostat, Mayo Foundation Engineering Department, Rochester, MN)に連結した最大容積が600ccである、無限に追従する(infinitely compliant)10cm長のバルーン(Hefty Baggies, Mobil Chemical Co., Pittsford, NY)を用いて、バロスタット機械につなげられる。マノメーター部分は、6個の水で潅流された(waterperfused)(0.4ml/分)空気油圧(pneumohydraulic)センサー、下行結腸に3個(センサーナンバー1〜3)、およびS字結腸に3個(センサーナンバー4〜6)を含む。第1センサーおよび第2センサーはそれぞれバルーンの5cm経口側および、後方にある一方、マノメーターセンサーは5cm離れている。バルーン容積に対する腹部内臓の効果を減少させるために、試験の全期間中、試験は半うつぶせの状態の被験者に行われる。
以前の試験は、20mmHgへの最初の”コンディショニング”膨張が、その後のコンプライアンスおよび知覚の評価をより再現性のあるものにすることを示す[15.47.48]。コンディショニング膨張の後、結腸コンプライアンスおよび感覚しきい値が、0から44mmHgまで30秒間の間隔のステップで、4mmHgの増加を伴うランプインフレーション(ramp inflation)により測定される;最初の感覚および疼痛の感覚に対するしきい値は、従って、リミットの上昇(ascending)方法を用いて決定される。
結腸感覚の評価の直前に、アンカーポイント(anchor point)である“疲れ−精力的”、“穏やか−緊張”、および“心配−リラックス”、および“活動的−無気力”を用いて、4種の100mm視覚的アナログ尺度(VAS)スケールを、被験者が経験した覚醒、不安またはストレスのレベルを決定するために用いられる。これは、すでに内臓感覚スコアの評価における顕著な共変量であることが示されている。その後、動作圧力を越える8、16、24、および32mmHgでのランダムな順序の相膨張が、ガスまたは疼痛の感覚を測定するために適用される。
知覚の評価のために、参加者は、標準時間である、膨張が開始した後の20秒での、腹部の疼痛およびガスの感覚に対する、2つの分離されたVASに印を付けるように要求される。VASは、“知覚できない”および“我慢できない”の記載により両端を固定されている。感覚の評価の間、被験者と調査員との間の言葉のやりとりは、最小限にする。
結腸感覚は、結腸コンプライアンスの測定中の、薬物投与前、および1時間後に評価される。これは、リミットの上昇方法を用いる連続圧力増加中の、最初の知覚および疼痛知覚についてのしきい値圧力を見出すことに相当する。このやり方は、ランダム階段法(random staircase method)方法を伴うトラッキング、または伴わないトラッキングと同じ程正確であるしきい値の評価を提供することが示されている。
参加者は15分間休むことが許される。その後、空腹結腸緊張および相活性が30分記録される。結腸緊張は、バルーン内に一定作業圧力が存在するバルーン容積の変化を記録することにより、評価される。バッグの展開を確保するために、バロスタットバッグを75mlの容積まで一時的に膨張させた後に、これを収縮させ、そして圧力を1mmHgずつ増加して膨張させる。作業圧力は、呼吸運動がバロスタットトレイシング(tracing)からはっきりと記録される最小膨張圧力2mmHg上と定義され、または呼吸変動が明らかでない場合、それはバッグの容積が25mlの時の圧力である。
空腹結腸緊張の評価の後に、1,000kcal(35%炭水化物、53%脂肪、および12%タンパク質)を含有するチョコレートミルクシェークを飲んだ後の結腸緊張を90分測定する。この標準的な液状の高脂肪食は、摂食(feeding)に対する結腸反応を誘発するために投与される。
記録が終了すると、アセンブリはチューブを穏やかにけん引することで除去される。
・ 結腸コンプライアンスは、投薬前および投薬中の30秒ごとの、4mmHgの圧力の増加を用いるランプインフレーションにより測定される。
・ 投薬前および投薬中の最初の感覚および疼痛の感覚に対するしきい値
・ 投薬前および投薬中の4種の相膨張レベルにわたる、疼痛およびガスおよび総計症状スコア
・ 投薬中のみの空腹結腸緊張(ml)
・ 投薬中のみの結腸緊張における食後の変化
手順
被験者は、5回目の訪問で絶食した状態でGastroenterology Research Unitに午前7時に到着する。前日に行われた妊娠テストの結果を再検討し、111InCl3カプセルだけでなく試験薬をも投与する。典型的には1時間後に、朝食の99mTc テスト食が投与され、ガンマカメラ画像が、テスト食摂取後の数時間(以下参照)得られる。被験者は午後の終わりに試験センターを去る。彼/彼女は、次の2日間、6回目の訪問、7回目の訪問で更なる画像のために戻るように要求されている。
被験者は、一晩の絶食の後、5回目の訪問で試験される。1(1.0) mCi99mTc硫黄コロイドを2つの生卵に、かき混ぜながら料理工程で加える。8オンスのコップ1杯のミルクと共に、卵はバター付きパンの一切れの上に置かれて出される (総カロリー:296kcal、タンパク質32%、脂肪35%、炭水化物33%)。前部および後部のガンマカメラ画像が、5回目の訪問の食事摂取の、0、1、2、3、4、および6時間後にとられる。
胃内容排出のための画像スケジュール
111InCl3(0.10mCi)は、5mgの活性炭のスラリーと混合される。スラリーは、ホットプレート上90℃で、乾燥するまで蒸発させ、乾燥炭は、サイズ1のゼラチンカプセル(Eli Lilly, Indianapolis, IN)中に入れ、メタクリレート(Eudragit S100)で、以前の試験のように被覆される[43. 45, 46]。カプセルの位置を位置づけるために用いられるマーカーは、被験者の上前腸骨棘上に置かれる。カプセルは、3オンスのコップ1杯の水で投与される。カプセルが胃の中から排出されるのを画像で一旦確認すると(腸骨稜マーカーに対するカプセルの位置により確認される)、放射性標識された卵の食事が投与される。これは典型的には、1時間以内で起こる。まれにカプセルが空にならないことがある。このような状況では、試験薬の投与のタイミング、および試験薬の胃通過および小腸通過に与える影響を正確に評価する必要性から、食事はとにかく1時間後に投与される。前部および後部のガンマカメラ画像は、5回目、6回目および7回目の訪問で、111InCl3カプセルの摂取の、4、6、8、24、32および48時間後にとられる。
標準的な食事(550kcal.チキン、ポテトおよびプディング)は、放射性標識された食事摂取の4時間後に与えられる。他の全ての食事は無制限に摂取される。
結腸通過のための画像スケジュール
データは、以前の試験に記載したように分析される[15,16,43,45]。
対象となる胃の前部および後部領域のカウントの幾何平均は、2時間および3時間で空になる99mTcの比を概算するために用いられる(胃内容排出)。6時間で結腸に至る99mTcの比は、口盲腸(orocaecal)通過(小腸通過に対する代替)の測定としても概算される。
4時間、24時間、32時間および48時間での幾何中心は、上行結腸、横行結腸、下行結腸および直腸S状結腸、ならびに排泄物におけるカウントの幾何平均(それぞれ1〜5の係数により加重される)を用いて概算される。対象となる1次変数は、32時間での幾何中心である。
(%AC x 1 + %TC x 2 + %DC x 3 + %RS x 4 + % 排泄物l x 5)/100 =幾何中心
従って、高い幾何中心は、より速い結腸通過を意味する;例えば、1の幾何中心は、全てのアイソトープが上行結腸に存在することを意味し、および5の幾何中心は、全てのアイソトープが排泄物中に存在することを意味する。
主要および副次目標変数
主要感覚エンドポイントは、8、16、24および32mmHgの個々のバロスタット圧力下での疼痛、ガス感覚または総計感覚VASの実効値である。
主要運動エンドポイントは、2時間での胃内容排出、6時間での結腸充填、24時間での通過の結腸幾何中心、および標準的な食事摂取に対する結腸緊張反応である。
飽満テストにおける主要エンドポイントは、完全な飽満後30分の総計飽満スコアの基準に対する差である。
・結腸コンプライアンス
・膨張に反応したガスおよび疼痛の結腸感覚に対するしきい値
・膨張に反応したガスおよび疼痛の結腸感覚に対するしきい値の基準との差
・8、16、24および32mmHgの個々のバロスタット圧力のすべてにわたる平均としての疼痛、ガス感覚または総計感覚VASの値
・空腹結腸緊張
・標準的な食事摂取に対する結腸緊張反応
・4時間および48時間でのGCにより要約された結腸通過;
・4時間で胃から排出される%;
・完全な飽満で摂取された栄養飲料容積の基準との差
・完全な飽満後30分の個々の症状スコア(膨満感、充満感、吐き気、疼痛)における基準との差
全ての有効なエンドポイントは、記録された未加工データから、Mayo Clinic studyの統計学者によりコンピュータで計算される。
アシマドリンの濃度−時間データから決定された薬物動態学的パラメーターは、Cmax、Cpre、tmaxおよびAUC0−tである。
記述統計は、これらのパラメーターについて、Merck KGaAの臨床薬理学部門でおこなわれる。
安全性
安全性の母集団は、積極的治療の少なくとも1つの用量を摂取した、全てのランダム化された被験者を含む。
包括解析
包括解析の母集団は、積極的治療の少なくとも1つの投与量を摂取し、およびフォローアップデータを1種または2種以上の有効な目標変数のために提供する全てのランダム化された被験者を含む。
パープロトコル母集団は、プロトコルに従って処置され、以下の基準を満たす全ての被験者を含む:
・全ての包含/除外基準が満たされていること(ただし、いくつかの基準が撤回された場合を除く)
・処置の効果に影響を与えそうな要因に関して、関連するプロトコル違反の欠如
・充分な試験投薬コンプライアンス
・全ての訪問での大部分(>90%)の主要目標変数の測定
この試験の主要目的は、3種の処置群(プラシーボ、0.15mgおよび0.5mg)の間で、反応(結腸感覚、胃内容排出(GE)、および結腸通過)を比較することである。全ての反応データがMayo Clinic の生物統計部門で構築されているSAS(登録商標)データベースで編集および記録されるまで、処置の割り当ては、1次調査員には分からないままである。
有害事象の発生率、タイプ、および重篤度、関連する臨床検査値、および他の安全性に関するデータの要約は、Merck KGaA, Darmstadt, Dedartment Corporate Biometricsにより蓄積される。
提案されたサンプルサイズ(処置群ごとにN =20)は、以下に示す、単純な2標本t−検定に基づく2群間のエフェクトサイズを検知するために、検出力80%(90%)を提供する。分散(または共分散)の分析は、それらのパターンに依存して、多少小さい(全体的な)差に対する同様なパワーを提供する。
1 全体平均のパーセンテージとしての群間の差
2 変動の係数
3 N=20(プラシーボ)対N=40(薬全体)の分析
4 8、16、24および32mmHgにわたる平均値
この試験におけるばらつきを減少させるため、処置群は、試験に加わる前に、年齢(50〜60歳の間の年齢)、および性別で均衡を保っている。
Claims (21)
- 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の、診断および/または疾患の処置に対する薬剤の製造のための使用であって、前記疾患が摂食障害および消化器疾患から選択される前記使用。
- 受容体モジュレーターが受容体アゴニストであることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 受容体モジュレーターが受容体に対して末梢選択的であることを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。
- オピエート受容体がカッパ−オピエート受容体である、請求項1〜3のいずれかに記載の使用。
- 化合物が、アルビモパン、ロペラミド、アシマドリン、フェドトジン、ペンタゾシン、U62066E、ICI204448、U−50488H、ADL10−0101、ADL10−0116およびADL1−0398からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 疾患が、病的に不均衡な食欲の調節、悪液質、食欲不振、拒食症、ジスポンデローシス、脂肪過多症、過食症、肥満症、胃不全麻痺、胃アトニー、胃麻痺、および胃腸管の狭窄から選択されることを特徴とする、請求項1〜5に記載の使用。
- 胃腸緊張をモジュレートするのに効果的な薬剤の製造ための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
- 1種または2種以上の食欲抑制薬として効果的な薬剤と共に用いられる薬剤の製造のための、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物の使用。
- 食欲抑制薬として効果的な薬剤が交換神経作用薬であることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
- 食欲抑制薬として効果的な薬剤が、フェニルプロパノールアミン、カチン、シブトラミン、アンフェプラモン、エフェドリン、ノルシュードエフェドリンから選択されることを特徴とする、請求項8または9に記載の使用。
- 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な、1種または2種以上の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、および食欲抑制薬として効果的な1種または2種以上の化合物を含む薬剤組成物。
- 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な少なくとも1種の化合物が、アルビモパン、ロペラミド、アシモドリン、フェドトジン、ADL10−0116、およびADL1−0398からなる群から選択されることを特徴とする、請求項11に記載の薬剤組成物。
- 食欲抑制薬として効果的な少なくとも1種の化合物が、フェニルプロパノールアミン、カチン、シブトラミン、アンフェプラモン、エフェドリン、およびノルシュードエフェドリンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項11または12に記載の薬剤組成物。
- 病的に不均衡な食欲の調節、悪液質、食欲不振、拒食症、ジスポンデローシス、脂肪過多症、過食症、肥満症、胃不全麻痺、胃アトニー、胃麻痺、および胃腸管の狭窄から選択される疾患の処置のための、請求項11〜13のいずれかに記載の薬剤組成物の使用。
- 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な1種または2種以上の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、食欲抑制薬として効果的な1種または2種以上の請求項8〜10のいずれかに記載の化合物、および任意に、1種または2種以上の賦形剤、および/または1種または2種以上の補助剤を共に混合し、投与に好適な薬剤組成物へと変換することを特徴とする、請求項11〜13のいずれかに記載の薬剤組成物の製造方法。
- 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な少なくとも1種の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、および食欲抑制薬として効果的な少なくとも1種の請求項8〜10のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含むことを特徴とする薬剤組成物。
- (a)選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な1種または2種以上の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、および/またはそれらの塩および/または溶媒和物、および
(b)食欲抑制薬として効果的な1種または2種以上の請求項8〜10のいずれかに記載の化合物、および/またはそれらの塩および/または溶媒和物
の分離パックを含むセット。 - 1種または2種以上の選択的オピエート受容体モジュレーターを、そのような処置を必要とする患者に高用量で投与することを特徴とする、肥満症の処置方法。
- 用量が1日当たり約2.0mg/kg〜1日当たり約10mg/kgの範囲であることを特徴とする、請求項18に記載の処置方法。
- 1種または2種以上の選択的オピエート受容体モジュレーターを、そのような処置を必要とする患者により低い用量で投与することを特徴とする、食欲不振の処置方法。
- 用量が1日当たり約0.1mg/kg〜1日当たり約1.9mg/kgの範囲であることを特徴とする、請求項20に記載の処置方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010523492A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | ティオガ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 下痢型および交替型過敏性腸症候群の処置のためのカッパ−オピエートアゴニスト |
JP2011157375A (ja) * | 2002-12-17 | 2011-08-18 | Tioga Pharmaceuticals Inc | 共有結合した酸を有するアシマドリンの誘導体 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA05008097A (es) | 2003-01-28 | 2006-02-08 | Microbia Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de desordenes gastrointestinales. |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
RU2350327C2 (ru) | 2003-04-29 | 2009-03-27 | Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд | Составы, вызывающие потерю веса |
EP1870096A3 (en) * | 2003-04-29 | 2011-04-20 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss |
JP2007509865A (ja) * | 2003-10-30 | 2007-04-19 | ティオガ ファーマシュウティカルズ,インコーポレイテッド | 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用 |
EP3132792B1 (en) | 2005-11-22 | 2019-09-11 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for increasing insulin sensitivity |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
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US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
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ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
ES2608050T3 (es) | 2008-12-03 | 2017-04-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de agonistas de guanilato ciclasa C y métodos de uso |
WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
MX345283B (es) | 2008-12-31 | 2017-01-24 | Ardelyx Inc | Compuestos y metodos para inhibir el antiporte mediado por intercambiador de iones de sodio/iones de hidrogeno (nhe) en el tratamiento de trastornos asociados con retencion de fluido o sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal. |
JP6196041B2 (ja) | 2010-01-11 | 2017-09-13 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 大うつ病を有する患者において減量療法を提供する方法 |
US9303027B2 (en) | 2010-07-19 | 2016-04-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Kappa opioid receptor agonists |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
MA37714A1 (fr) | 2012-06-06 | 2017-12-29 | Orexigen Therapeutics Inc | Méthodes de traitement de la surcharge pondérale et de l'obésité |
US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
CA2880338A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
US9675587B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-13 | Allergan Holdings Unlimited Company | Opioid receptor modulator dosage formulations |
US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
KR20230132619A (ko) | 2013-04-12 | 2023-09-15 | 알데릭스, 인코포레이티드 | Nhe3-결합 화합물 및 포스페이트 수송을 저해하는 방법 |
JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
EA023231B1 (ru) * | 2013-07-18 | 2016-05-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени П.К. Анохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИНФ им. П.К. Анохина" РАМН) | Применение агониста каппа опиоидных рецепторов периферического действия ici 204,448 для приготовления средств для лечения синдрома отмены никотина |
WO2015065867A2 (en) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Cara Therapeutics, Inc. | Peripheral kappa opioid receptor agonists for preventing, inhibiting or treating nausea and vomiting |
US8969371B1 (en) | 2013-12-06 | 2015-03-03 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations |
CA3049679A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of nhe-mediated antiport |
JP7292207B2 (ja) | 2017-01-09 | 2023-06-16 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 消化管障害を処置するために有用な化合物 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11343244A (ja) * | 1998-03-30 | 1999-12-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 経口用組成物 |
WO2000004050A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Neurotrophic growth factor |
JP2000080047A (ja) * | 1998-06-30 | 2000-03-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 医 薬 |
JP2000256299A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-19 | Pfizer Prod Inc | 甲状腺レセプターリガンドとしてのシアノ基含有オキサミド酸及び誘導体 |
JP2001517493A (ja) * | 1997-09-26 | 2001-10-09 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 生体接着剤組成物及び活性薬剤の局所投与方法 |
WO2001097753A2 (en) * | 2000-06-19 | 2001-12-27 | Eisai Co. Ltd. | Novel methods using pyridine derivatives |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4889860A (en) * | 1985-09-23 | 1989-12-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
DE4034785A1 (de) | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
DE3935371A1 (de) | 1988-12-23 | 1990-07-05 | Merck Patent Gmbh | Stickstoffhaltige ringverbindungen |
US5389686A (en) * | 1989-02-20 | 1995-02-14 | Jouveinal Sa | Analgesic properties of fedotozine |
DE4215213A1 (de) | 1992-05-09 | 1993-11-11 | Merck Patent Gmbh | Arylacetamide |
DE4215231C1 (en) | 1992-05-09 | 1993-05-13 | Dornier Luftfahrt Gmbh, 8031 Wessling, De | Arrangement for mfg. fibre reinforced thermoplastic components - including unit for accommodating component, pressurising unit for assembled component and heating unit |
DE19523502A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
DE19531464A1 (de) * | 1995-08-26 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
US20010051181A1 (en) * | 1997-12-22 | 2001-12-13 | Van Osdol William W. | Novel formulations for the transdermal administration of asimadoline |
GB0015562D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
US6262062B1 (en) * | 2000-08-15 | 2001-07-17 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
US6569449B1 (en) * | 2000-11-13 | 2003-05-27 | University Of Kentucky Research Foundation | Transdermal delivery of opioid antagonist prodrugs |
US6780891B2 (en) * | 2001-11-30 | 2004-08-24 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
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2004
- 2004-12-15 ZA ZA2004/10160A patent/ZA200410160B/en unknown
-
2005
- 2005-12-19 HK HK05111679.0A patent/HK1079451A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001517493A (ja) * | 1997-09-26 | 2001-10-09 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 生体接着剤組成物及び活性薬剤の局所投与方法 |
JPH11343244A (ja) * | 1998-03-30 | 1999-12-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 経口用組成物 |
JP2000080047A (ja) * | 1998-06-30 | 2000-03-21 | Takeda Chem Ind Ltd | 医 薬 |
WO2000004050A2 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Neurotrophic growth factor |
JP2002520042A (ja) * | 1998-07-14 | 2002-07-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 神経栄養成長因子 |
JP2000256299A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-19 | Pfizer Prod Inc | 甲状腺レセプターリガンドとしてのシアノ基含有オキサミド酸及び誘導体 |
WO2001097753A2 (en) * | 2000-06-19 | 2001-12-27 | Eisai Co. Ltd. | Novel methods using pyridine derivatives |
JP2005508830A (ja) * | 2000-06-19 | 2005-04-07 | エーザイ株式会社 | ピリジン誘導体を用いる方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011157375A (ja) * | 2002-12-17 | 2011-08-18 | Tioga Pharmaceuticals Inc | 共有結合した酸を有するアシマドリンの誘導体 |
JP2010523492A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | ティオガ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 下痢型および交替型過敏性腸症候群の処置のためのカッパ−オピエートアゴニスト |
JP2013173790A (ja) * | 2007-03-30 | 2013-09-05 | Tioga Pharmaceuticals Inc | 下痢型および交替型過敏性腸症候群の処置のためのカッパ−オピエートアゴニスト |
Also Published As
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