JP2011157375A - 共有結合した酸を有するアシマドリンの誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】上記誘導体、およびこれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグ、医薬としてのこれらの誘導体、これらの誘導体の医薬の製造への使用、これらの誘導体の医薬組成物の製造への使用、該医薬組成物の製造のための方法、この方法により得られる医薬組成物、ならびに、該医薬組成物の投与を含む、疾患の処置のための方法。
【選択図】なし
Description
驚くべきことに、既知の投与形態に比べて、特にN−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩に比べて、多数の適応症のための医薬有効成分として有利な特性を示す、N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの新規な誘導体を今回見出した。本発明による誘導体の有利な特性は、好ましくは、改善された溶解挙動、改変された、特に改善された薬物動態学的挙動、改変された耐容性プロファイル、および/または改変された半減期、好ましくは延長された半減期を包含する。
したがって、酸または酸に由来する基がN−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドに、3−ヒドロキシピロリジンとのエステル化またエーテル化により共有結合している本発明による誘導体が特に好ましい。N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドは、ピロリジン基の第3位にフリーの水酸基を有しており、したがってアルコールである。本発明による誘導体は、したがって、N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドのエステルまたはエステルであり、そして極めて特に好ましくは、以下に列挙する酸または酸に由来する基の1つのを有するN−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドのエステルまたはエーテルである。
酸は、特に好ましくはカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、および無機酸素酸から、極めて特に好ましくはヒドロキシカルボン酸および無機酸素酸から選択される。
カルボン酸は、好ましくは一塩基性もしくは多塩基性カルボン酸、好ましくは一塩基性もしくは多塩基性カルボン酸であって、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するもの、例えば、モノカルボン酸であるギ酸、酢酸、プロピオン酸、ジエチル酢酸、ピバリン酸、ニコチン酸およびイソニコチン酸、およびジカルボン酸である、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸およびマレイン酸などから選択される。カルボン酸は、好ましくは酢酸である。
無機酸素酸は、好ましくは、硫酸、オルトリン酸および硝酸から選択され、好ましくは硫酸およびオルトリン酸であり、そして特に硫酸である。
特に好ましいのは、少なくとも1個のフリーの酸性基、すなわち、塩形成が可能であるか、または塩の形態である酸性官能基を含む、本発明による誘導体である。
本発明の特に好ましい態様は、一塩基性ヒドロキシカルボン酸が糖酸から選択され、そして特にグルクロン酸である、本発明による誘導体に関する。
本発明の特に好ましい態様は、酸がグルクロン酸および硫酸から選択される、本発明による誘導体に関する。
本発明による誘導体は、好ましくは、上記のモノカルボン酸の、アルコール成分としてのN−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドとのエステル、上記の無機酸素酸の、アルコール成分としてのN−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドとのエステル、および、上記のヒドロキシカルボン酸の、第2のアルコール成分としてのN−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドとのエステルから選択される。
a)1〜12個、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアシル基、好ましくは、1〜12個、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル基、特に好ましくは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリルおよびピバロイル、特にアセチル、
b)1個のヒロドキシル基および/または1個または2個以上のカルボキシル基を含む、1〜12個、好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアシル基、そして特に好ましくは、
d)硫酸から水酸基の除去によって得られるスルホン酸基、オルトリン酸から水酸基の除去によって得られるホスホン酸基、および硝酸から水酸基の除去によって得られるニトロ基、特に
から選択される、
で表される化合物である。
ならびに、これらの塩および溶媒和物から選択される。
ならびにこれらの塩および溶媒和物が好ましい。
本発明はまた、本発明による化合物の光学活性形態(立体異性体)、好ましくは鏡像異性体、ラセミ体およびジアステレオマー、および水和物および溶媒和物に関する。本発明による化合物の溶媒和物なる用語は、不活性な溶媒分子の本発明による化合物上への、これらの相互の引力により形成される付加物を意味するものとする。溶媒和物は、例えば、一水和物または二水和物またはアルコラートである。
医薬的に耐容される誘導体については、本発明による誘導体、特に本発明による式Iで表される誘導体の塩および溶媒和物、そして特にこれらの生理学的に耐容される塩および溶媒和物が好ましい。
機能性胃腸症は、好ましくは、機能性胃十二指腸疾患、このうち好ましくは機能性悪心そして特に好ましくは消化不良、特に潰瘍に関連しない消化不良;機能性腸疾患、このうち好ましくは機能性腹痛、好ましくは機能性放屁もしくは皷腸、特に好ましくは機能性宿便、便秘もしくは便閉、同様に特に好ましくは機能性下痢、そして特に過敏性腸症、過敏性大腸症もしくはIBS(過敏性腸症候群);および慢性運動障害から選択される。
本発明はまた、したがって、本発明による誘導体の、機能性胃腸症の診断、予防および/または処置のための医薬の製造への使用に関する。
本発明はまた、本発明による誘導体の、ニューロパシー、これに関連する臨床像および症状、ならびにこれに関係する疾患の、診断、予防および/または処置のための医薬の製造への使用に関する。
ニューロパシー、または末梢性ニューロパシーは、末梢神経の疾患、通常は神経損傷に関する一般的に知られた用語である。
さらに、本発明による誘導体は、好ましくは、本明細書に記載のとおり、神経再生を加速し、したがって、特に好ましくは、本明細書に記載された病的状態もしくは疾患の治癒、例えば、ニューロパシーの部分的もしくは完全な治癒を加速または誘導する。さらに、本発明による誘導体は、好ましくは、本明細書に記載のとおり、従来技術の医薬よりも少ない副作用を示す。
本発明に関して、ニューロパシーは、好ましくは、糖尿病誘導性ニューロパシー、食物誘導性ニューロパシー、ビタミン欠乏誘導性ニューロパシー、HIV誘導性ニューロパシー、癌誘導性ニューロパシー、ウイルス誘導性ニューロパシー、アルコール依存誘導性ニューロパシーおよび医薬誘導性ニューロパシー、特に好ましくは、糖尿病誘導性ニューロパシー、食物誘導性ニューロパシーおよびアルコール依存誘導性ニューロパシーから選択され、そして特に糖尿病誘導性ニューロパシーである。
・本発明による誘導体は、胃腸管の緊張の調節剤として有効である。特に、これらは、胃腸管の緊張の弛緩または活性化を行うのに好適である。一般的に、本発明による誘導体の調節作用は、用量依存的である。
・本発明による誘導体は、飽満感および/またはいわゆる食後症状、例えば、腸内ガス発生の量および/または重篤度、満腹感、悪心および/または食物摂取後の疼痛に影響を与えるために好適である。
・本発明による誘導体の飽満感および/または食後症状への効果は、好ましくは用量依存的である。一般的に、低用量は、症状の低減をもたらし、一方より高い用量は、症状の増大をもたらし得る。
・本発明による誘導体は、胃腸管、そして特に結腸の容積、特に摂取容積、および/または耐性、例えば、機械的刺激に対する耐性に影響を与えることができる。例えば、低用量から中用量の投与により、容積は、本発明による誘導体の投与がない状態に比べ、有意に増大し得る。
・本発明による誘導体のより高い用量での投与は、好ましくは、満腹感に関する症状の増大/強化をもたらす。例えば、患者は、より少ない食物しか摂っていないにもかかわらず早期に胃膨満感を有し、したがって、より少なく食す。本発明による誘導体はしたがって、肥満患者における満腹感の欠如の修正のため、そしてしたがって、肥満症の処置のために用いることができる。
・本発明による誘導体は、さらにまた、摂食障害および/または消化障害、特に心因性の摂食障害および/または心因性の消化障害の処置および/または予防に用いることができ、かつこれらに有効である。なぜなら、これらは、胃腸管の緊張に有利に影響し、またはこれを調節するのに好適だからである。
本発明は、したがって、本発明による誘導体の、本発明による誘導体とは異なる食欲抑制剤と一緒に投与するための医薬製剤の製造への使用に関する。本発明は、したがってまた、本発明による誘導体の、少なくとも1種のさらなる食欲抑制剤を含む合剤の製造への使用に関する。
さらにまた、本発明による誘導体が、耳痛の処置、特に耳痛の局所もしくは経鼻処置に、耳痛の起源とは無関係に有利に用いることができることが示されている。本発明による誘導体は、耳痛の処置、例えば耳炎、感染症、炎症、特に中耳の炎症、浮腫、事故外傷、手術において、および、術後に生じ得るものの処置に特に有利に用いることができる。
本発明による誘導体は、さらにまた、好ましくは、ニューロパシー、特に糖尿病性ニューロパシーの処置および/または予防に有利に用いることができる。
本発明に関して、疾患または適応症は、したがって、好ましくは、疼痛、疼痛の症状、耳痛、眼痛、炎症、イレウス、炎症性腸疾患、過敏性腸症候分、過敏性膀胱症候群、消化不良、ニューロパシー、肥満、過食症、肥満症、悪液質、無食欲、食欲不振、ジスポンデローシス、胃不全麻痺および胃腸管の狭窄から選択される。
本発明は、したがって、好ましくは、本発明による誘導体および/またはその塩もしくは溶媒和物の、疾患、特に本明細書に言及された疾患または適応症の1または2以上の予防および/または治癒のための医薬の製造への使用に関する。
本発明は、したがってまた、少なくとも1種の本発明による誘導体および/またはその溶媒和物もしくは塩を含む医薬製剤に関する。本発明による医薬製剤は、好ましくは、医薬製剤の総重量に基づいて、少なくとも0.001重量%、特に好ましくは、少なくとも0.01重量%、極めて特に好ましくは、少なくとも0.1重量%、そして特に少なくとも1.0重量%の、少なくとも1種の本発明による誘導体および/またはその溶媒和物もしくは塩を含む。一般的に、本発明による医薬製剤は、多くとも100重量%、そして好ましくは、多くとも98重量%、または多くとも95重量%の本発明による誘導体を含む。一般的に、本発明による医薬製剤は、少なくとも5重量%、例えば、少なくとも15重量%、または、少なくとも30重量%の、本発明による誘導体およびこれらの塩および溶媒和物とは異なるさらなる成分を含み、これは好ましくはさらなる有効成分、および有効成分以外の、一般的に医薬製剤中に存在する慣用の構成要素から選択される。有効成分以外の、このタイプのさらなる成分の例は、本明細書中に記載されている。本発明による誘導体ならびにこれらの塩および溶媒和物とは異なる、このタイプのさらなる有効成分の例は、本明細書中に記載されている。
R1−L2 III
式中、
L2は、好ましくはCl,Br、I、OH、SR3、反応性にエステル化したOH基、イミダゾリド基、カルボン酸基、およびジアゾニウム基から選択される離脱基であり、R3はアルキル、アラルキルまたはアリールであり、R1は、式Iで表される化合物について本明細書中で定義したとおりであり、または、
R1が、1個または2個以上の官能基、好ましくは、水酸基およびカルボキシル基から選択される1個または2個以上の官能基を、基L2の他に含む場合は、完全にまたは部分的に保護基が提供されたR1の誘導体である、
で表される化合物と反応させ、
d)得られた式Iで表される化合物を、その塩の1つに、酸または塩基での処理によって転化し、所望により塩を単離する、
ことを特徴とする、本発明による誘導体およびこれらの生理学的に許容し得る塩の製造方法に関する。
式IIIで表される化合物において、R1は、好ましくは、
a)式Iで表される化合物について上記したとおりのアシル基
b)式Iで表される化合物について上記したとおりの、水酸基および/または1個または2個以上のカルボキシル基を含むアシル基
c)式Iで表される化合物について上記したとおりの、ポリヒドロキシモノカルボン酸に由来するアルキル基
d)式Iで表される化合物について上記したとおりの、スルホン酸基、ホスホン酸基およびニトロ基
から選択される。
多くの場合において、本発明による方法で有利に用いられる式IIIで表される化合物は、酸ハロゲン化物、好ましくは上記の酸に由来する酸ハロゲン化物である。上記の酸の好適な酸ハロゲン化物、およびその製造のための方法は、当業者に知られている。酸ハロゲン化物は、好ましくはクロロスルホン酸である。
式IIIで表される化合物において、L2は、好ましくはOHおよび/またはジアゾニウム基ではない。
L2がSR3である式IIIで表される化合物において、R3は好ましくは1〜10個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、例えば、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、特にエチル、6〜10個の炭素原子を有するアラルキル基、例えばベンジル、および6〜10個の炭素原子を有するアリール基、例えば、フェニル、p−ニトロフェニルおよびp−トリルから選択される。メチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、フェニルおよびベンジルが特に好ましい。好ましい基SR3は、S−C2H5、S−CH(CH3)2、S−C6H5およびS−CH2−C6H5から選択される。
本発明による方法のための反応時間は、一般的に数分から数日の間、好ましくは30分から48時間の間、そして特に1時間から24時間の間である。
本発明による方法のための反応温度は、一般的に−20℃から100℃の間、好ましくは−10℃から60℃の間、特に好ましくは0℃から40℃の間、例えばおよそ室温(25℃)である。
L2がSR3である式IIIで表される化合物を用いる場合には、本発明による方法を行う時に、N−ハロスクシンイミド、特にN−ヨードスクシンイミド、および/またはハロカルボン酸、特にトリフルオロ酢酸を添加するのが有利であり得る。
水素添加分解により除去し得る保護基(例えばベンジル)は、例えば、水素または水素放出化合物、例えばギ酸アンモニウムでの、触媒(有利には、炭素などの支持体上の、例えば、パラジウムなどの貴金属触媒)の存在下における処置により切断することができる。ここでの好適な溶媒は、水素添加に通常用いられているような溶媒、特に例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)もしくは1,4−ジオキサンなどのエーテル、またはDMFなどのアミドである。水素添加分解は、一般的に、約0〜100°の間の温度、および約1〜200バールの間の圧力で、好ましくは20〜30℃および1〜10バールで行われる。
で表される化合物である。好ましくは、基R’およびR’’の複数、そして特に全ての基R’およびR’’はHではない。R’およびR’’がメチルである、式IIIbで表される化合物が極めて特に好ましい。
で表される化合物である。
式IIIa、IIIbおよびIIIcにおいて、L2は好ましくはBrである。
保護された式IIIで表される化合物、すなわち、1個または2個以上の保護基が提供された式IIIで表される化合物は、したがって、同様に好ましくは、式IIIdまたはIIIe、
で表される化合物、そして特に式IIIdにおけるR’がベンジルであり、式IIIeにおけるR’がイソプロピルである化合物である。R3は、好ましくはエチルまたはフェニルである。
本発明による方法は、ワンポット反応として行うことができる。すなわち、単離および/または精製工程を可能な限り省略し、そして、所望の最終生成物、すなわち、一般的に本発明による誘導体またはその保護された誘導体、好ましくは本発明による誘導体、そして特に式Iで表される化合物のみを、精製および/または単離する。あるいは、精製および/または単離工程は、それぞれの当該反応工程の後に行うことができる。上記の手順を組み合わせた形もまた考えられる。
好適な精製および単離工程は、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(有機化学の方法)から当業者に知られている。
好ましい保護された誘導体の例は、さらなる官能基が、1個または2個以上の水酸基および/または1個または2個以上の酸性基の形態であり、ここで、水酸基の全てもしくはいくつかはアセタール化形態であり、および/または酸性基の全てもしくはいくつかはアルキルエステル、そして特にメチルエステルの形態にある。
本発明に関して、保護された誘導体は、好ましくは、全ての基R*、R’およびR’’がHではないものであり、または、R*、R’およびR’’から選択される2個または3個以上の基が存在する場合には、基R*、R’およびR’’の1個もしくは2個のみがHであるものであり、そして好ましくは基R*、R’およびR’’の1個のみがHであるものである。
本発明による誘導体は、上記のとおり、生体、特に腸肝循環と強く相互作用する。実験によって、上記の保護された誘導体がまた、完全にもしくは部分的に、本発明による誘導体に改変されること、または、生理学的条件、例えば、上記の相互作用により後者に転化されることが可能であることが示された。したがって、保護された誘導体は、本発明による誘導体と同等の作用を有し、そしてしたがって、この発明の意味におけるプロドラッグとみなすことができる。本発明は、したがってまた、以下に記載するように、疾患の処置のため、そして特に医薬および/または医薬製剤の製造のための有効成分として用いることができる、保護された誘導体に関する。
特に好ましいプロドラッグは、共有結合した酸が糖酸から選択され、そして上記のような1個または2個以上のさらなる官能基が上記のような保護基を含む、本発明による誘導体である。特に好ましいプロドラッグは、水酸基の全てもしくはいくつかはアセタール化形態であり、および/または酸性基の全てもしくはいくつかはアルキルエステル、そして特にメチルエステルの形態にある、本発明による誘導体である。
本発明は、したがって、上記のような医薬組成物の製造のための方法、そして特に、少なくとも1種の本発明による誘導体と、賦形剤、アジュバントおよび本発明による誘導体とは異なる医薬有効成分から選択される少なくとも1種のさらなる化合物とが、1または2以上の機械的処理工程を用いて、患者への投与のための投薬形態として好適な医薬組成物に転化される、医薬製剤の製造のための方法に関する。好適な機械的処理工程は当業者に知られており、そしてとりわけ、混合処理、粉砕処理、溶解処理、篩い分け処理、均質化、乾燥、圧縮、打錠、被覆および/または糖被覆を包含する。
本発明は、したがってまた、この方法により得ることができる医薬組成物に関する。
本発明は、したがってまた、少なくとも1種の本発明による誘導体および/またはその塩、特に上記のような生理学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬製剤、そして特に、上記の1または2以上の疾患の処置および/または予防のための上記のような医薬製剤に関する。
本発明はまた、少なくとも1種の本発明による誘導体および/またはこれらの塩もしくは溶媒和物と、少なくとも1種のさらなる有効成分、好ましくは食欲抑制剤として作用する有効成分とを含む医薬製剤に関する。
経口投与に好適なのは、特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップである。特に興味深いのは、胃液耐性被覆またはカプセル殻を有するフィルムコート錠およびカプセルである。直腸投与に好適なのは座剤であり、非経口投与に好適なのは、溶液、好ましくはオイルベースの溶液または水性溶液、さらにまた懸濁液、乳剤またはインプラントである。
言及された製剤は、滅菌し、および/または保存剤、安定剤および/もしくは湿潤剤などの助剤、乳化剤、浸透圧を改変する塩、緩衝物質、着色剤および/もしくは芳香物質を含むことができる。これらはまた、所望により、1個または2個以上のさらなる有効成分、例えば、1個または2個以上のビタミン、利尿剤または消炎剤を含むことができる。
しかしながら、各個別の患者の具体的な用量は、極めて広範な因子、例えば、使用する特定の化合物の有効性、年齢、体重、健康の一般状態、性別、食事、投与の時間と方法、排出速度、併用医薬、および治療を適用する特定の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
6−(1−{[(2,2−ジフェニルエタノイル)メチルアミノ]フェニルエチル}ピロリジン−3−イルオキシ)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロピラン−2−カルボン酸(化合物Ia)の製造
a)2.0g(4.434mmol)のN−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドと、1.76g(4.430mmol)のハロゲン化グリコシルAとの混合物を、最初に50mlのアセトニトリルに導入し、過剰の銀塩、例えば過塩素酸銀または炭酸銀を加え、そして、反応混合物を一晩室温で攪拌した。珪藻土によるろ過の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー(溶出液としてトルエン/メタノール=9:1→4:1を用いた、SI−60でのフラッシュクロマトグラフィー、Rf=0.54、トルエン/MeOH4:1)により精製し、190mgの化合物Bを得た。
0.9グラム(2.0mmol)のN−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドを、最初に10mlのジクロロメタンに導入し、そして、150μl(2.0mmol)のクロロスルホン酸を加えた。2日の反応時間の後、溶媒を蒸留除去し、得られた残渣をアセトンで複数回粉末化し、上清のアセトンをデカントで除去し、得られた結晶を減圧下ろ別し、風乾した。風乾により、268°の融点を有する化合物(Ib)の結晶性固体740mg(理論値の74.3%)を得た。
30mlの無水酢酸と、15mlのトリエチルアミンとを、5.0グラム(11.0mmol)のN−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミド塩酸塩に加え、混合物を2時間スチームバスで加熱した。反応混合物を、次に、乾燥するまで蒸発させ、残渣をエーテルに取り、重炭酸塩溶液で洗浄した。次に有機相を乾燥させ、溶媒を蒸留除去する。得られた残渣をシリカゲルでの溶出液としてジエチルエーテル/メタノール(99:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られたN{2−[(3S)−3−アセトキシ−1−ピロリジニル]−(1S)−1−フェニルエチル}−2,2−ジフェニル−N−メチルアセトアミドの粗生成物は、ジエチルエーテルに取り、エーテルHClの添加により沈殿させ、得られた結晶を減圧下でろ別し、結晶をエーテルで洗浄し、そして風乾することによりさらに精製することができる(Rf=0.6(シリカゲル6F254での、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(8:2)を用いたTLC))。
Claims (23)
- 少なくとも1つの共有結合した酸を有する、N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの誘導体、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
- 酸が、N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの3−ヒドロキシピロリジン基を介して共有結合していることを特徴とする、請求項1に記載の誘導体。
- 酸が、生理学的に耐容される酸から選択されることを特徴とする、請求項1または2に記載の誘導体。
- 酸が、カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、および無機酸素酸から選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の誘導体。
- 誘導体が、少なくとも1個の塩形成が可能な酸性基、または塩の形態の酸性基を含むことを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の誘導体。
- 酸が、二塩基性カルボン酸、一塩基性ヒドロキシカルボン酸、および少なくとも二塩基性の無機酸素酸から選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の誘導体。
- 一塩基性ヒドロキシカルボン酸が糖酸から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の誘導体。
- 糖酸がグルクロン酸であることを特徴とする、請求項7に記載の誘導体。
- 二塩基性無機酸素酸が硫酸であることを特徴とする、請求項6に記載の誘導体。
- 6−(1−{[(2,2−ジフェニルエタノイル)メチルアミノ]フェニルエチル}ピロリジン−3−イルオキシ)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロピラン−2−カルボン酸、モノ−{1−[2−(ジフェニルアセチルメチルアミノ)−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル}サルフェートおよびN{2−[(3S)−3−アセトキシ−1−ピロリジニル]−(1S)−1−フェニルエチル}−2,2−ジフェニル−N−メチルアセトアミドから選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の誘導体。
- 医薬としての、請求項1〜10のいずれかに記載の誘導体、および/またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- オピエート受容体アゴニストとしての、請求項1〜10のいずれかに記載の誘導体、および/またはその塩、もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- 疾患の予防および/または処置のためのオピエート受容体アゴニストとしての、請求項1〜10のいずれかに記載の誘導体、および/またはその塩、もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ。
- 疾患が、機能性胃腸症、胃腸管の炎症性および非炎症性疾患、尿路の炎症性および非炎症性疾患、摂食および消化障害、および重篤な疼痛または疼痛の症状を伴う疾患から選択されることを特徴とする、請求項13に記載の誘導体。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の誘導体、および/またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの、疾患の予防および/または治癒のための医薬の製造への使用。
- 疾患が、請求項14に記載の疾患から選択されることを特徴とする、請求項15に記載の誘導体。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の誘導体、および/またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの、疼痛、疼痛の症状、耳痛、眼痛、炎症、イレウス、機能性胃腸症、機能性腸症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、過敏性膀胱症候群、慢性運動障害、消化不良、ニューロパシー、肥満、過食症、肥満症、悪液質、無食欲、食欲不振、ジスポンデローシス、胃不全麻痺および胃腸管の狭窄の予防および/または処置のための医薬の製造への使用。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の誘導体、および/またはその塩もしくは溶媒和物の、食欲抑制剤として作用する1または2以上の薬剤と組み合わせて用いるための医薬の製造への使用。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の少なくとも1種の誘導体と、請求項1〜10のいずれかに記載の誘導体とは異なる、賦形剤、アジュバントおよび医薬有効成分から選択される少なくとも1種のさらなる化合物とを、1または2以上の機械的処理工程を用いて、患者への投与のための投薬形態として好適な医薬組成物に転化することを特徴とする、医薬組成物の製造のための方法。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の少なくとも1種の誘導体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 少なくとも1種のさらなる医薬有効成分を含むことを特徴とする、請求項20に記載の医薬組成物。
- さらなる有効成分が、フェニルプロパノールアミン、カチン、シブトラミン、アンフェプラモン、エフェドリンおよびノルシュードエフェドリンから選択されることを特徴とする、請求項21に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の誘導体の製造のための方法であって、
a)式II
L1はHまたは金属イオンである、
で表される化合物を、
b)式III
R1−L2 III
式中、
L2は離脱基であり、そして
R1は、1〜12個の炭素原子を有する置換もしくは非置換アシル基、ポリヒドロキシモノカルボン酸から水酸基の除去により得られるアルキル基、スルホン酸基、ホスホン酸基およびニトロ基から選択されるか、または、R1が、基L2以外に1個または2個以上の官能基を含む場合は、
で表される化合物と反応させ、
c)存在する全ての保護基を切断し、所望により式Iで表される化合物を単離し、
そして任意に、
d)得られた式Iで表される化合物を、酸または塩基での処理によりその塩の1つに転化し、そして、所望により、塩を単離する、
前記方法。
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