EA023231B1 - Применение агониста каппа опиоидных рецепторов периферического действия ici 204,448 для приготовления средств для лечения синдрома отмены никотина - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к применению ICI 204,448 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления средств для синдрома отмены никотина. Для лечения синдрома отмены никотина млекопитающему перорально вводят ICI 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль. Средства синдрома отмены никотина могут быть приготовлены в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора или сиропа.

Description

(57) Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления средств для синдрома отмены никотина. Для лечения синдрома отмены никотина млекопитающему перорально вводят 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль. Средства синдрома отмены никотина могут быть приготовлены в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора или сиропа.

Изобретение относится к области медицины и касается применения агонистов периферических каппа-опиоидных рецепторов, например 1С1 204,488, для облегчения процесса бросания курить у субъектов, нуждающихся в этом.

Курение табака является фактором риска рака легких, облитерирующего эндартериита и сердечнососудистых заболеваний.

Известные средства для лечения табакокурения представляют собой препараты, содержащие никотин для заместительного лечения или ядовитые средства для аверсивной терапии (Г.В. Погосова, Н.М. Ахмеджанов, Н.П. Качанова, И.Е. Колтунов Современные принципы медикаментозного лечения табакокурения и никотиновой зависимости, Профилактическая медицина, 2009, №5, с. 29-34). Ни те ни другие не оказывают должного эффекта либо из-за возобновления усиленного синдрома отмены, либо из-за отсутствия воздействия на патогенетические механизмы зависимости. Наиболее близкий аналог описан в заявке АО 1997018781 А1 Ме1Ноб о£ (геаНпд шсоНпе берепбепсе», в которой предлагается использовать для лечения никотиновой зависимости антагонист опиатных рецепторов налмефен. Однако, такое применение требует системного введения препарата с воздействием на центральную нервную систему, что приводит к ряду побочных эффектов.

Агонисты каппа-опиоидных рецепторов, как показали ряд авторов, приводят к усилению синдрома отмены никотина в связи с угнетением выброса дофамина из дофаминсодержащих терминалей в прилежащем ядре и усилением обратного захвата дофамина (8рападе1 К., ΥίΓίζ А., 8ЫррепЪег§ Т.8. Орроьтд 1ошса11у асНуе епбодепоиь орюкб 8уь1еш8 тоби1а!е (Не шеьоНшЫс бораштегщс раНнтау. Ргос.ИаН.АсаН.8с1. И8А. 1992, уо1.89, р.2046-2050; Тщеба Н.А. е1 а1., Эу8геди1аНоп о£ карра-орю1б гесер!ог 8уь1еш8 Ъу сНгошс шсоНпе шоби1а1е (Не шсоНпе \\ЦМга\са1 ьупбгоше ίη ап аде-берепбеп! шаппег. РьусНорНагшасо1оду (Вег1), 2012, уо1.224, р.289-301). Таким образом, для купирования синдрома отмены никотина необходимо подавить активность каппа-опиоидной системы в ЦНС, в частности в прилежащем ядре. Однако, применение центральных антагонистов каппа-опиоидных рецепторов может приводить к серьезным нарушениям работы ЦНС. Наши работы (Судаков С.К., Тригуб М.М. Гипотеза реципрокного взаимодействия центрального и периферического отделов эндогенной опиоидной системы. Бюл. экспер. биол. 2008, т.146, №12, с.604-607) показали, что воздействие агонистов периферических опиоидных рецепторов приводит к подавлению активности одноименной системы в центре. Таким образом, периферическое применение агонистов каппа-опиоидных рецепторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, должно привести к подавлению активности каппа-опиоидной системы в ЦНС, усилению выброса дофамина в прилежащем ядре и подавлению синдрома отмены никотина. Кроме того, известно, что отмена никотина у никотинзависимых субъектов приводит к увеличению потребления пищи, что нередко является причиной отказа от бросания курить.

Известен селективный агонист каппа-опиоидных рецепторов 1С1 204,448. В связи с тем, что данное соединение не проникает через гематоэнцефалический барьер, его используют в научных целях, в тех случаях, когда необходимо исследовать эффекты центрального или периферического действия раздельно. 1С1 204,448 имеет СА8 № 121264-04-8, химическое название (К8)-[3-[1-[[(3,4-дихлорофенил)ацетил]метилоамино]-2-(1-пирролидинил)этил]фенокси]гидрохлорид уксусной кислоты, где К8 - стереохимические изомеры, и структурную формулу (I) (I) .НС1

Авторами ранее обнаружено, что 1С1 204,448 подавляет усиление пищевого поведения, вызванное отменой никотина у никотинзависимых субъектов при оральном применении. Этот эффект 1С1 204,448 неизвестен и не может быть предсказан очевидным образом исходя из известного механизма действия этого соединения. Задачей изобретения является создание безопасного и эффективного средства для лечения никотиновой зависимости.

В рамках настоящего изобретения предложено средство для лечения синдрома отмены никотина у млекопитающего, характеризующееся тем, что это средство содержит селективный агонист каппаопиоидных рецепторов 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, предложены способ лечения синдрома отмены никотина, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль для приготовления средства для лечения синдрома отмены никотина.

Конкретные варианты реализации заявленных изобретений могут предусматривать применение в качестве фармацевтически приемлемой соли 1С1 204,448 гидрохлорида СА8 № 121264-04-8; доза 1С1

204,448 в единичной дозированной форме для лечения синдрома отмены никотина может составлять 0,2 мг, а средство для лечения синдрома отмены никотина может быть приготовлено в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора или сиропа.

Используя настоящее изобретение, становится возможным подавлять синдром отмены никотина у

- 1 023231 млекопитающих, нуждающихся в этом. Предпочтительно млекопитающее - это человек, страдающий никотиновой зависимостью (табакокурением).

Изобретение поясняется фиг. 1, иллюстрирующей изменение двигательной активности крыс различных экспериментальных групп в условных единицах согласно примеру 2, фиг. 2, иллюстрирующей изменение уровня метаболизма (ккал/кг/ч) крыс различных экспериментальных групп согласно примеру 3, и фиг. 3, иллюстрирующей потребление корма (г) крысами различных экспериментальных групп согласно примеру 4.

Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают никоим образом настоящее изобретение.

Пример 1. Снижение уровня тревожности, повышенного во время отмены никотина.

Эксперименты проведены на крысах линии \¥1з1аг, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 10 животных. В течение 7 дней крысам вводили никотин подкожно в дозе 2 мг/кг дважды в сутки. Следующие 7 дней крысам вводили никотин дважды в сутки в дозе 3 мг/кг. Контрольным животным вводили изотонический раствор хлорида натрия. Последняя инъекция никотина (физ.раствора) при этом производилась за 24 ч до эксперимента. Непосредственно перед экспериментом крысам вводили внутрижелудочно физ. раствор (контроль) или орально 1С1

204,448 в дозе 200 мкг/кг. Спустя 30 мин животные помещались в установку крестообразный приподнятый лабиринт, где осуществляли регистрацию поведения крысы: латентный период первого выхода на открытые лучи, количество и время пребывания на открытых лучах, время пребывания в различных отделах лабиринта, количество и время реакций чистки. Различия считали достоверными при р<0,05, вычисляя ΐ-критерий для непарных случаев. Результаты (табл. 1) достоверно показывают, что применение 1С1 204,448 подавляет анксиогенный эффект отмены никотина.

Таблица 1

		Время пребывания на открытых лучах
Контроль (физ. раствор)	Никотин	Никотин + 1С1 204,448
Латентный период первого выхода (с)	25,1	45	19,5*
Количество выходов на открытые лучи	3	1	3,5*
Время пребывания на открытых лучах (с)	30,5	14,8	29,3*

*Достоверно отличается от животных в состоянии отмены никотина, р<0,05 (п=10).

Пример 2. Подавление усиления двигательной активности, вызванного отменой никотина.

Эксперименты проведены на крысах линии \¥1з1аг, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (с 8 до 20 ч), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Крысы были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Крысам первой группы в течение 14 дней дважды в сутки подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Животным второй и третьей групп 7 дней подкожно дважды в сутки вводили раствор никотина (никотина тартрат фирмы ΙδΝ ЫотсЙ1са1 1пс, ΟΙτίο, ϋδΑ) в дозе 2 мг/кг, а затем в течение еще 7 дней в дозе 3 мг/кг.

Первой группе крыс перед экспериментом подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия внутрижелудочно через специальный зонд. Животным второй группы последнюю инъекцию никотина производили за 24 ч до эксперимента, а непосредственно перед экспериментом им вводили внутрижелудочно изотонический раствор хлорида натрия. Животные третьей группы также получали последнюю инъекцию никотина за 24 ч до эксперимента, непосредственно перед экспериментом им орально вводили 1С1204, 448 (ТОСК18, Германия) в дозе 200 мкг/кг.

Сразу после внутрижелудочного введения крыс индивидуально помещали в установку Рйепотаз1ег (ΤδΕ, Германия), где у них в условиях стандартной домашней клетки с приведенными выше условиями содержания регистрировали в течение 24 ч за каждые 60 мин двигательную активность по количеству пересеченных квадратов.

Для оценки статистически значимых различий между параметрами, полученными у экспериментальных и контрольных животных, использовали анализ вариант (ΑΝΟνΑ) и ΐ-критерий Стьюдента. На фиг. 1 показано, что применение 1С1 204,448 достоверно снижает двигательную активность крыс, повышенную при отмене никотина в светлое время суток.

Пример 3. Подавление усиления метаболизма, вызванного отменой никотина.

Эксперименты проведены на крысах линии \¥1з1аг, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Крысы были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Крысам первой группы в течение 14 дней дважды в сутки подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Животным второй и третьей групп 7 дней подкожно дважды в сутки вводили раствор никотина (никотина тартрат фирмы ΙδΝ ЫотеЛса! 1пс, ΟΙτίο, ϋδΑ) в дозе 2 мг/кг, а затем в течение еще 7

- 2 023231 дней в дозе 3 мг/кг.

Первой группе крыс перед экспериментом подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия внутрижелудочно, через специальный зонд. Животным второй группы последнюю инъекцию никотина производили за 24 ч до эксперимента, а непосредственно перед экспериментом им вводили внутрижелудочно изотонический раствор хлорида натрия. Животные третьей группы также получали последнюю инъекцию никотина за 24 ч до эксперимента, непосредственно перед экспериментом им орально вводили 1С1 204,448 (ТОСКТ8, Германия) в дозе 200 мкг/кг.

Сразу после внутрижелудочного введения крыс индивидуально помещали в установку РНспотаУсг. производства компании Т8Е (Германия), где у них в условиях стандартной домашней клетки с приведенными выше условиями содержания регистрировали в течение 24 ч за каждые 60 мин потребление кислорода и продукцию углекислого газа, по которым рассчитывался уровень метаболизма животного в ккал/ч/кг.

Для оценки статистически значимых различий между параметрами, полученными у экспериментальных и контрольных животных, использовали анализ вариант (ΑΝΟνΑ) и (-критерий Стьюдента. На фиг. 2 показано, что применение 1С1 204,448 достоверно снижает метаболизм крыс, повышенный при отмене никотина в светлое время суток.

Пример 4. Подавление усиления пищевого поведения крыс, вызванного отменой никотина.

Эксперименты проведены на крысах линии ^ίδΐατ, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Крысы были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Крысам первой группы в течение 14 дней дважды в сутки подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Животным второй и третьей групп 7 дней подкожно дважды в сутки вводили раствор никотина (никотина тартрат фирмы Ι8Ν ЪютеФса1 1пс, ОЫо, υδΑ) в дозе 2 мг/кг, а затем в течение еще 7 дней в дозе 3 мг/кг.

Первой группе крыс перед экспериментом подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия внутрижелудочно, через специальный зонд. Животным второй группы последнюю инъекцию никотина производили за 24 ч до эксперимента, а непосредственно перед экспериментом им вводили внутрижелудочно изотонический раствор хлорида натрия. Животные третьей группы также получали последнюю инъекцию никотина за 24 ч до эксперимента, непосредственно перед экспериментом им орально вводили 1С1 204,448 (ТОСК18, Германия) в дозе 200 мкг/кг.

Сразу после внутрижелудочного введения крыс индивидуально помещали в установку РЬепота81ег, производства компании Т8Е (Германия), где у них в условиях стандартной домашней клетки с приведенными выше условиями содержания регистрировали в течение 24 ч за каждые 60 мин количество съеденного корма.

Для оценки статистически значимых различий между параметрами, полученными у экспериментальных и контрольных животных, использовали анализ вариант (ΑΝΟνΑ) и ΐ-критерий Стьюдента. Фиг. 3 показывает, что 1С1 204,448 достоверно снижает потребление пищи, повышенное при отмене никотина в светлое время суток (представлена кумулятивная кривая, где каждое последующее значение суммируется с предыдущим).

Пример 5. Средство для купирования синдрома отмены никотина.

Примерный состав единичной дозированной формы средства лечения синдрома отмены никотина

Claims (4)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Средство для лечения синдрома отмены никотина, характеризующееся тем, что оно содержит 1С1

204,448 или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ лечения синдрома отмены никотина, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль.

- 3 023231

Контроль Никотин Никотин+1С1 204,448 11:39 1575,875 2723,625 1319 12:39 966,25 1599 935,75 13:39 370,375 1219,375 577 14:39 901,375 891,625 657,875 15:39 417,875 740,375 720,25 16:39 537,5 727,25 518,875 17:39 426,125 1242,375 445,75 18:39 1129,5 997,625 836,5 19:39 1187,375 1570,375 588,75 20:39 2115,75 3587,25 1094 21:39 1424,625 1702,25 925,75 22:39 1886,25 1260 894,25 23:39 929,625 1417,375 807,625 0:39 1576,375 1688,5 669,875 1:39 1338,875 811,5 545,625 2:39 1733,625 1252,875 849,875 3:39 1405,875 1364,125 635,25 4:39 1256,875 1784,875 891,875 5:39 1385,375 1752,125 927,25 6:39 1449,375 2057 1078,625 7:39 856,75 1045,375 998,875 8:39 457,25 532,125 524,75 9:39 209,875 826,625 554,375 10:39 743,5 662,625 932

Фиг. 1

Контроль Никотин Никотин-МС104,448 11:39 4,999625 7,081125 6,40225 12:39 6,63275 8,101625 6,35925 13:39 6,570625 7,76025 5,821875 14:39 6,14925 6,759375 6,101375 15:39 6,09925 6,48325 6,13225 16:39 5,941875 6,59425 5,694125 17:39 5,915875 7,480125 5,594125 18:39 6,197875 7,173625 6,0125 19:39 6,78975 7,041 5,836375 20:39 7,424625 9,196125 6,6095 21:39 7,309375 8,0245 6,1955 22:39 7,942 7,117375 6,479875 23:39 7,899875 7,587375 6,414625 0:39 7,01975 7,569125 6,659625 1:39 7,36125 6,77075 6,01625 2:39 7,927125 6,302375 6,467125 3:39 8,026625 7,09475 6,3205 4:39 8,06325 7,430375 7,080875 5:39 8,02825 7,01725 6,85475 6:39 8,02275 7,851 7,279 7:39 7,83 6,4365 6,65525 8:39 6,848625 5,86075 5,71375 9:39 5,789375 6,168875 5,857625 10:39 5,831875 6,24975 6,279125

Фиг. 2

3. Применение 1С1 204,448 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления средства для лечения синдрома отмены никотина.

- 4 023231

Контроль Никотин Никотин+1С1 204,448 <С1 11:39 0,35875 0,87625 0,47375 12:39 0,73125 1,5375 0,71875 13:39 0,895 2,0325 0,8575 14:39 1,17875 2,3375 1,0425 15:39 1,305 2,5875 1,455 16:39 1,54625 2,96125 1,50125 17:39 1,75375 3,4925 1,60875 13:39 2,2475 3,955 1,9375 19:39 2,63 4,3225 2,15375 20:39 3,46625 5,505 2,54 21:39 4,125 6,2525 2,83625 22:39 5,3425 6,7825 3,2975 23:39 5,5725 7,2375 3,6575 0:39 5,97125 7,75875 4,43625 1:39 6,49625 7,865 4,58625 2:39 7,52625 8,05375 4,925 3:39 7,96 8,51125 5,30875 4:39 8,625 9,1075 5,6275 5:39 9,3425 9,46625 6,24125 6:39 10,37625 10,32375 6,7425 7:39 10,735 10,46375 7,26375 8:39 10,78375 10,465 7,36125 9:39 10,78375 10,72625 7,50625 10:39 11,00125 10,95125 7,91625

Фиг. 3