KR20160030479A - 비알코올성 지방성 간 질환 치료제 - Google Patents

비알코올성 지방성 간 질환 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 비알코올성 지방성 간 질환의 예방, 치료에 유용한 화합물을 제공한다. (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.

Description

비알코올성 지방성 간 질환 치료제{DRUG FOR TREATMENT OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE}
본 발명은 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
2형 당뇨병 등 소위 생활 습관병의 개념으로서 메타볼릭 신드롬(내장지방 증후군)이 주목받고 있다. 메타볼릭 신드롬은 내장 지방형 비만에 부가해서 고혈당, 고혈압, 지질이상 중 어느 2개 이상을 겸비하는 상태로 정의되며, 동맥경화를 진행시켜 심근경색이나 뇌경색 등의 발증 위험성을 높이는 것으로 알려지고 있다.
비알코올성 지방성 간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, 이하, 'NAFLD'로 표기하는 경우가 있다.)는 음주나 명백한 성인(바이러스나 자기면역 등)에 의하지 않는 지방성 간 장애로, 최근에는 메타볼릭 신드롬의 간에 있어서의 표현형으로 인식되고 있지만, 그 이외에도 지방대사나 미토콘드리아 대사를 장애하는 여러 가지의 병인이 보고되고 있다. NAFLD는 간세포의 지방 침착만에 의한 비교적 예후가 양호한 단순성 지방간(simple steatosis)으로부터 비교적 중증의 간조직의 섬유화, 간경변, 간세포암에 이르는 경우가 있는 비알코올성 지방성 간염(nonalcoholic steatohepatitis, 이하, 'NASH'로 표기하는 경우가 있다.) 까지의 증상이 포함되어 있다(비특허문헌 1).
NASH의 발생 메커니즘으로서 Day들의 「two hit theory」가 널리 알려져 있다(비특허문헌 2). 즉, 지방간의 형성과정(1st hit)에는 칼로리 섭취ㆍ소비 밸런스의 불균형이나, 인슐린 저항성을 기반으로 한 대사이상에 의한 간세포로의 지질저류가 관여하고 있다. 지방간이 NASH로 진행되기 위해서는 추가로 2nd hit으로서 에너지 대사부하에 의거하는 산화 스트레스의 증대와 그것에 따른 자연 면역계의 부활이 중요한 역할을 하고 있다. 간에 있어서의 면역 담당 세포인 Kupffer(CD68 양성) 세포는 간의 상주성 마크로퍼지로 NASH 환자에 있어서 증가하고 있는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 3). 또 NASH 모델 마우스의 간장에 있어서도 마크로퍼지가 증가하고 있는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 4). 실험적으로 Kupffer 세포를 제거하는 것에 의해, 고지방식 부하에 의해 유도되는 간의 지방축적이 억제되는 것도 보고되고 있고, NASH의 발증에 Kupffer 세포가 중요한 역할을 하고 있는 것이 시사되고 있다(비특허문헌 5).
NASH의 치료는 비만, 당뇨병, 지질 이상증, 고혈압과 같은 생활 습관병에 대한 식사ㆍ운동요법을 주체로 한 생활습관 개선이 기본이 된다. 그러나 실제로는 생활습관의 개선은 어렵고, NASH의 진전에 중요한 인자로 생각되고 있는 인슐린 저항성, 산화 스트레스, 지방질 대사이상, 고혈압 등을 표적으로 한 약물치료가 이루어지고 있다. 인슐린 저항성 개선약으로서는 인슐린 감수성의 증강작용에 관계되는 핵내 수용체 PPARγ의 리간드인 티아졸리딘계 유도체(피오글리타존이나 로시글리타존 등), 혹은, 인슐린 저항성 개선약의 비구아니드계 약물(메트포르민 등)이 항산화제로서는 비타민 E가 단독 혹은 비타민 C와의 병용에 의해 치료약으로서 사용되고 있다. 또, 지방질 대사이상의 치료제로서는 PPARα 아고니스트인 피브레이트계 약물(페노피브레이트나 베자피브레이트 등), 스타틴계 제제, 프로부콜 등이, 고혈압 치료제로서는 앤지오텐신 II타입 1수용체 길항약(ARB)이 각각 치료약으로서 기대되고 있다. 특히, 피브레이트계 약제나 스타틴계 약제에 있어서는 그것들 약제가 가지는 항염증 작용의 면으로부터도 기대되고 있다. 그러나, 지방성 간 장애에 있어서의 증상의 개선과 같은 에비던스 레벨이 높은 보고는 적고, 추천도가 높은 치료법은 확립되어 있지 않다. 세계적으로 메타볼릭 신드롬의 이환자의 증가가 계속되고 있는 것에 의해, NASH의 환자 수도 금후 증가하는 것이 예상되고, 치료법의 확립이 소망되고 있다(비특허문헌 1, 6).
한편, 특허문헌 1에는 다음 식(1)의 화합물, 이것들의 염 또는 이것들의 용매화물이 선택적인 PPARα 활성화 작용을 가지고 있고, 인간을 포함하는 포유류에 있어서의 체중증가나 비만을 동반하지 않는 고지혈증, 동맥경화증, 당뇨병, 당뇨병 합병증(당뇨병성 신증 등), 염증, 심질환 등의 예방 및/또는 치료약으로서 유용한 것이 개시되어 있다.
Figure pct00001
상기 식에서, R1 및 R2는 동일 또는 다르고, 수소원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내고; R3a, R3b, R4a 및 R4b는 동일 또는 다르고, 수소원자, 할로겐 원자, 니트로기, 수산기, C1- 4알킬기, 트리플루오로메틸기, C1- 4알콕시기, C1- 4알킬 카보닐옥시기, 디-C1-4알킬아미노기, C1-4알킬설포닐옥시기, C1-4알킬설포닐기, C1-4알킬설피닐기, 또는 C1- 4알킬티오기를 나타내거나, R3a와 R3b 혹은 R4a와 R4b가 결합해서 알킬렌디옥시기를 나타내고; X는 산소원자, 황원자 또는 N-R5(R5는 수소원자, C1- 4알킬기, C1- 4알킬설포닐기, C1- 4알킬옥시카보닐기를 나타낸다.)를 나타내고; Y는 산소원자, S(O)l기(l은 0∼2의 수를 나타낸다.), 카보닐기, 카르보닐아미노기, 아미노카보닐기, 설포닐아미노기, 아미노설포닐기, 또는 NH기를 나타내고; Z는 CH 또는 N을 나타내고; n은 1∼6의 수를 나타내고; m은 2∼6의 수를 나타낸다.
그렇지만, 이것들의 화합물이 NAFLD, 특히 증상이 중증화한 NASH에 어떤 작용을 할지에 대해서 기재도 시사도 없다.
국제공개 제2005/023777호 팸플릿
Nugent C. et al., Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 4(8), 432-41 (2007) Day CP. et al, Gastroenterology, 114(4), 842-5 (1998) Park JW. et al., J. Gastroenterol. Hepatol., 22, 491-7 (2007) Yoshimatsu M. et al., Int. J. Exp. Path., 85, 335-43 (2004) Stienstra R. et al., Hepatology, 51(2), 511-22 (2010) 우토 히로후미 외, 최신의학, 63권 9호, 1683-7 (2008)
세계적으로 메타볼릭 신드롬의 이환자의 증가가 계속되고 있고, NAFLD, 특히 증상이 중증화한 NASH의 환자 수도 금후 증가하는 것이 예상되고 있지만, NAFLD의 치료에 관해서는 에비던스 레벨이 높은 보고는 적고, 추천도 높은 치료법은 확립되지 않고 있는 것이 현재의 상태이다. 본 발명의 과제는 NAFLD, 특히 NASH의 예방, 치료에 유용한 새로운 비알코올성 지방성 간 질환의 예방, 치료제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD), 특히 증상이 무거운 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 예방, 치료에 유용한 화합물을 발견하기 위해서, NASH의 모델 동물인 LDL 수용체 녹아웃 마우스 및 MCD(메티오닌-콜린 결핍)식 부하 KK-Ay 마우스를 사용해서 그 예방, 치료에 유용한 화합물의 탐색을 실시한 바, 정말로 의외로, 상기 특허문헌 1에서 실시예 85로서 개시되어 있는 화합물이 간세포의 풍선-유사 종대 및 지방 침착을 억제하고, Kupffer 세포를 감소시키는 것을 발견하고, NAFLD의 예방, 치료에 유용한 화합물인 것을 발견하고 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(이하, '화합물 A' 라고 언급하는 경우가 있다.), 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명을 더 상세하게 설명하면, 본 발명은 다음 (1)~(18)에 관한 것이다.
(1) (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료제.
(2) 상기 (1)에서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 예방 및/또는 치료제.
(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료가 간장 중의 지방 침착을 억제하는 것인 예방 및/또는 치료제.
(4) 상기 (1) 또는 (2)에서, 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료가 간장 중의 Kupffer 세포를 감소시키는 것인 예방 및/또는 치료제.
(5) 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 간장 중의 지방 침착의 억제 또는 감소제.
(6) 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 간장 중의 Kupffer 세포의 억제 또는 감소제.
(7) 필요한 환자에게 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료방법.
(8) 상기 (7)에서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 방법.
(9) 간장 중의 지방 침착의 억제 또는 감소가 필요한 환자에게, 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 간장 중의 지방 침착을 억제 또는 감소하는 방법.
(10) 간장 중의 Kupffer 세포의 증가 억제 또는 감소가 필요한 환자에, 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 간장 중의 Kupffer 세포를 억제 또는 감소시키는 방법.
(11) 비알코올성 지방성 간 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물의 사용.
(12) 상기 (11)에서, 비알코올성 지방성 간 질환이 비알코올성 지방성 간염인 사용.
(13) 간장 중의 지방 침착을 억제 또는 감소시키기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물의 사용.
(14) 간장 중의 Kupffer 세포를 억제 또는 감소시키기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물의 사용.
(15) 비알코올성 지방성 간 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해서 사용되는 의약 조성물에 사용하기 위한 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(16) 비알코올성 지방성 간염을 예방 및/또는 치료하기 위해서 사용되는 의약 조성물에 사용하기 위한 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(17) 간장 중의 지방 침착을 억제 및/또는 감소시키기 위해서 사용되는 의약 조성물에 사용하기 위한 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
(18) 간장 중의 Kupffer 세포를 억제 및/또는 감소시키기 위해서 사용되는 의약 조성물에 사용하기 위한 상기 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물.
본 발명은 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD), 특히 중증의 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 새로운 예방ㆍ치료제를 제공하는 것이다. 특히 NASH에 대해서는 중증이고, 에비던스 레벨이 높은 치료제의 보고는 적고, 추천도가 높은 치료법은 확립되고 있지 않고, 세계적으로도 환자 수가 금후 증가하는 것이 예상되고 있어서 치료법의 확립이 소망되고 있다. 본 발명은 간의 지방 침착이나 간세포의 풍선-유사 종대를 억제하며, 또한 간장 중의 Kupffer 세포를 감소시킬 수 있고, 중증도가 높은 NASH에 대해서도, 예방ㆍ치료제를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 화합물 A(0.5mg/kg) 또는 페노피브레이트(100mg/kg)를 투여했을 때의 간세포의 풍선-유사 종대(Ballooning of hepatocytes)을 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 화합물 A(0.5mg/kg) 또는 페노피브레이트(100mg/kg)를 투여했을 때의 간장에서의 CD68 양성세포 면적율(CD68 positive area in liver)를 나타내는 도면이다.
도 3는 본 발명의 화합물 A(0.25mg/kg) 또는 베자피브레이트(60mg/kg)를 투여했을 때의 지방간 스코어(Steatosis score)를 나타내는 도면이다.
본 발명에 사용하는(R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(화합물 A)은 예를 들면, WO2005/023777호 팸플릿 등에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또, 문헌에 기재 된 방법에 준해서 제제화할 수도 있다.
또, 본 발명에서는 화합물 A의 염 혹은 용매화물을 사용할 수도 있다. 염 및 용매물은 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 A의 염으로서는 약학적으로 허용할 수 있는 것이면 특히 제한은 없지만, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속염; 암모늄염, 트리알킬아민염 등의 유기 염기염; 염산염, 황산염 등의 무기산염; 아세트산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
화합물 A, 혹은 그 염의 용매화물로서는 수화물, 알코올 합물(예를 들면, 에탄올화물)등을 들 수 있다.
화합물 A의 화합물은 비대칭탄소를 가지고 있기 때문에 R체 및 S체의 광학이성체가 존재하지만, 그것들은 전부 본 발명에 포함된다.
NASH에 있어서는 간장 중의 마크로퍼지인 CD68 양성 Kupffer 세포가 증가하는 것이 알려지고 있다(비특허문헌 3 참조). 후기하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 화합물 A는 NASH의 모델 동물인 고지방ㆍ고콜레스테롤식(Western diet) 부하 LDL 수용체 녹아웃 마우스에 있어서, 간세포의 풍선-유사 종대 및 Kupffer 세포의 유의한 감소를 나타내고, 추가로 NASH의 모델 동물인 MCD식 부하 KK-Ay 마우스에 있어서, 간의 지방 침착의 유의한 감소를 나타냈다. 따라서 본 발명의 화합물 A, 혹은 그 염, 또는 이것들의 용매화물은 인간을 포함하는 포유류의 비알코올성 지방성 간 질환, 특히 중증도의 높은 비알코올성 지방성 간염의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 예방 및/또는 치료제는 예방을 위한 유효성분 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물, 치료를 위한 유효성분 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물, 및 예방 및 치료를 위한 유효성분 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물을 포함하고 있다.
본 발명의 간장 중의 지방 침착 억제제는 간장 중의 지방의 침착의 증가를 억제시키기 위한 유효성분 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물, 간장 중의 지방 침착을 감소시키기 위한 유효성분 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물, 및 간장 중의 지방의 침착의 증가를 억제 및 감소시키기 위한 유효성분 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물을 포함하고 있다.
본 발명의 간장 중의 Kupffer 세포 감소제는 간장 중의 Kupffer 세포의 증가를 억제시키기 위한 유효성분 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물, 간장중으로 증가한 Kupffer 세포를 감소시키기 위한 유효성분 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물, 및 간장 중의 Kupffer 세포의 증가의 억제 및 간장 중에서 증가한 Kupffer 세포를 감소시키기 위한 유효성분 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물을 포함하고 있다.
본 발명의 예방 및/또는 치료제, 및 본 발명의 의약 조성물은 화합물 A의 화합물, 혹은 그 염, 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 것이고, 본 발명의 유효성분은 후기하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 인간을 포함하는 포유류의 비알코올성 지방성 간 질환, 특히 중증도의 높은 비알코올성 지방성 간염의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 또, 후기하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 유효성분은 인간을 포함하는 포유류의 간장 중의 지방 침착 억제제, 간장 중의 Kupffer 세포 감소제로서도 유용하다.
본 발명의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물은 단독 또는 다른 약학적으로 허용되는 담체를 사용하고, 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 로션제, 연고제, 주사제, 좌제등의 제형으로 할 수 있다. 이것들의 제제는 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 경구투여용 제제로 하는 경우에는 트랜건드검, 아라비아검, 자당 지방산 에스테르, 레시틴, 올리브유, 대두유, PEG400 등의 용해제; 전분, 만니톨, 락토오스등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제; 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕해제; 탈크, 스테아린산마그네슘 등의 활택제, 경질무수 규산 등의 유동성 향상제 등을 적당하게 조합하고 처방하는 것에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물은 경구투여 또는 비경구 투여에 의해 투여된다. 본 발명의 의약의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라 다르지만, 통상 성인의 경우 화합물 A로서 하루 0.01∼1000mg, 바람직하게는 0.1∼100mg을 1∼3회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: LDL 수용체 녹아웃 마우스 NASH 모델에서의 작용
NASH의 특징적 병태인 지방간과 간의 염증을 발증하는 것이 알려져 있는 Western diet 부하 LDL 수용체 녹아웃 마우스(비특허문헌 4)에 있어서의 작용을 검토했다.
또, 본시험에는 상기 특허문헌 1에 실시예 85로서 개시되어 있는, (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(화합물 A)을 사용했다.
1) 사용동물:
웅성 LDL 수용체 녹아웃 마우스(B6.129S7-Ldlr<tm1Her>/J, Jackson Laboratories)를 실험에 사용했다. 8주령 전후에서 13주간, Westerndiet로서 Teklad Custom Research Diet(HarlanTeklad사, TD.88137) 을 자유 섭취시키고 NASH를 발증시켰다.
2) 그룹구성:
마우스에 Western diet를 부하하고, 1주 후에 채혈 및 체중 측정을 실시했다. 그룹 사이에서 혈장 중 지질 및 체중에 차이가 나오지 않도록, 컨트롤 그룹(0.5% 메틸셀룰로오스 수용액), 화합물 A 0.5mg/kg 투여그룹, 및 페노피브레이트 100mg/kg 투여그룹으로 그룹 분류했다.
3) 약물투여:
투여용량은 5㎖/kg 체중으로 하고, 컨트롤 그룹에는 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액을, 화합물 A 투여그룹, 페노피브레이트 투여그룹에는 각각의 약액을 1일 1회 경구 투여했다. 투여기간은 12주간으로 했다.
4) 관찰 및 검사방법:
투여 종료 후, 펜토바르비탈 나트륨(50mg/kg) 마취 하에 간장을 적출하고, 파라포름알데히드로 고정 후, 헤마톡실린-에오진 염색 표본 및 CD68에 대한 면역염색 표본을 제작했다. 헤마톡실린-에오진 염색표본을 사용하고, 간세포의 풍선-유사 종대를 블라인드 조건 하에, 이하의 기준(Kleiner et al. Hepatology 41, 1313-21, 2005)으로 스코어화했다.
풍선-유사 종대세포 없슴: 0
풍선-유사 종대세포가 약간(Few balloon cells): 1
풍선-유사 종대세포가 많음 또는 현저(Ballooning): 2
블라인드 조건하에 간장에서의 CD68 양성세포 면적율(CD68 positive area in liver)을 화상해석 시스템(WinROOF)에 의해 측정했다.
통계처리는 Stat Preclinica(Takumi Information Technology Inc.)(Ver.1.1)를 사용해서 실시했다. Dunnett's test(N=14-15)에 의해 컨트롤 그룹에 대해서, p <0.05에서 유의차가 있었을 경우에 *표시를, p <0.001에서 유의차가 있었을 경우에 ***표시를 붙였다.
5) 결과:
도 1에 나타내는 바와 같이 화합물 A의 0.5mg/kg 투여그룹에 있어서, 간세포의 풍선-유사 종대의 유의한 억제가 인정되었다. 페노피브레이트의 100mg/kg 투여그룹에 있어서는 풍선-유사 종대를 억제하는 경향은 인정되었지만 통계학적으로는 유의하지 않았다. 또, 도 2에 나타내는 바와 같이 화합물 A의 0.5mg/kg 투여그룹에 있어서, 간장에서의 CD68 양성세포 면적율이 분명하게 저하하고 있었다(저하율 81%). 페노피브레이트의 100mg/kg 투여그룹에 있어서도 간장에 있어서의 CD68 양성세포 면적율의 저하가 인정되었지만, 저하율은 73%이고, 화합물 A투여그룹의 효과에 못 미쳤다. 이것들의 결과로, 화합물 A는 NASH의 병태인 간세포의 풍선-유사 종대 및 Kupffer 세포의 양성면적을, PPARα 아고니스트인 페노피브레이트보다도 강력하게 억제하는 것이 분명하게 되었다.
실시예 2: 메티오닌ㆍ콜린 결핍식 부하 KK -A y 마우스를 사용한 NASH 모델에서의 작용
메티오닌ㆍ콜린 결핍식(MCD식)을 실험동물에 부하하는 것에 의해, NASH의 특징적 병태인 지방간을 발증하는 것이 알려져 있는 MCD식 부하 KK-Ay 마우스(Nakano S. et al., Hepatol Res., 38(10), 1026-39, 2008)에서의 효과를 검토했다. 또, 본 시험에는 실시예 1과 마찬가지로 상기 특허문헌 1에 실시예 85로서 개시되어 있는 (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산(화합물 A)을 사용했다.
1) 사용동물:
웅성 KK-Ay 마우스(KK-Ay/TaJcl, CLEA Japan Inc.)를 실험에 사용했다. 12주령 전후에서 16주간 MCD식을 자유 섭취시키고, NASH를 발증시켰다.
2) 그룹구성:
그룹 사이에서 체중에 차이가 나지 않도록 정상식 그룹, 컨트롤 그룹(MCD식 부하), 화합물 A 0.25mg/kg 투여그룹, 및 베자피브레이트 60mg/kg 투여그룹으로 그룹분류했다.
3) 약물투여:
사료혼합 투여에 의해 실시했다. 컨트롤 그룹에는 약물을 포함하지 않는 MCD식을, 화합물 A 투여그룹에는 화합물 A를 0.00026% 포함하는 MCD식을, 베자피브레이트 투여그룹에는 베자피브레이트를 0.06% 포함하는 MCD식을 자유 섭취시켰다. 투여기간은 16주간으로 했다.
4) 관찰 및 검사 방법:
투여 종료 후, 펜토바르비탈 나트륨(50mg/kg) 마취 하에 간장을 적출하고, 파라포름알데히드로 고정 후, 헤마톡실린-에오진 염색 표본을 제작했다. 블라인드 조건 하에, 지방간 스코어(Steatosis score)을 평가했다. 지방 침착의 정도(Grade)는 확대율 100배로 관찰하고, 그 정도에 따라 이하의 기준으로 지방간을 0에서 3으로 스코어화했다.
5% 미만: 0
5% 이상∼33% 미만: 1
33% 이상 66% 미만: 2
66% 이상: 3
통계처리는 Stat Preclinica(Takumi Information Technology Inc.)(Ver.1.1) 을 사용해서 실시했다. Dunnett's test(N=4-9)에 의해 컨트롤 그룹에 대해서, p <0.05에서 유의차가 있었을 경우에 *표시를, p <0.001에서 유의차가 있었을 경우에 ***표시를 붙였다.
5) 결과:
도 3에 나타내는 바와 같이, 화합물 A의 0.25mg/kg 투여그룹에 있어서, 지방간 스코어가 전체 예에서 0, 즉 지방 침착이 거의 완전하게 소실했다. 베자피브레이트의 60mg/kg 투여그룹에 있어서는 정상식 그룹과 동일 정도로 지방 침착을 억제했지만, 화합물 A와 같이 거의 완전하게 지방 침착이 소실하기 까지는 이르지 않았다. 이것에 의해, 화합물 A는 NASH의 병태의 하나인 지방 침착을 PPARα 아고니스트인 베자피브레이트보다도 강력하게 억제하는 것이 분명하게 되었다.
이상, 실시예 1 및 실시예 2에서 본 발명의 화합물 A가 비알코올성 지방성 간염(NASH)의 예방ㆍ치료약으로서 매우 유용함이 분명하게 되고, 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)의 예방ㆍ치료약으로서 매우 유용함이 분명하게 되었다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명은 화합물 A, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물이 비알코올성 지방성 간 질환(NAFLD)의 중증의 병태인 비알코올성 지방성 간염(NASH)에 있어서의 간세포의 풍선-유사 종대의 억제, Kupffer 세포의 양성면적 감소, 지방 침착의 억제작용을 가지고 있는 것을 처음으로 발견하고, 저분자성의 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다. 본 발명은 의약품 원체로서 이용 가능하기 때문에 제약 공업에 있어서 유용하고, 산업상의 이용 가능성을 가지고 있다.

Claims (4)

  1. (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 비알코올성 지방성 간 질환의 예방 및/또는 치료제.
  2. (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 비알코올성 지방성 간염의 예방 및/또는 치료제.
  3. (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 간장 중의 지방 침착 억제제.
  4. (R)-2-[3-[[N-(벤즈옥사졸-2-일)-N-3-(4-메톡시페녹시)프로필]아미노메틸]페녹시]부티르산, 혹은 그 염 또는 이것들의 용매화물을 유효성분으로 하는 간장 중의 Kupffer 세포 감소제.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI691331B (zh) * 2014-09-26 2020-04-21 日商興和股份有限公司 脂質異常症治療劑
EA201791982A1 (ru) * 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
MX2018014743A (es) * 2016-06-03 2019-04-11 Chemocentryx Inc Metodo para tratar fibrosis hepatica.
JP2019059673A (ja) * 2016-08-25 2019-04-18 興和株式会社 Ｐｂｃの治療剤
CN110167595A (zh) * 2017-01-11 2019-08-23 兴和株式会社 非酒精性脂肪性肝病的预防及治疗药
JP6906626B2 (ja) 2017-03-28 2021-07-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 肝疾患を処置するための治療的組み合わせ
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
WO2019004447A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
WO2019004448A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
CN110809470A (zh) * 2017-06-30 2020-02-18 兴和株式会社 医药品
US11759456B2 (en) 2017-06-30 2023-09-19 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition
JP6959049B2 (ja) * 2017-06-30 2021-11-02 興和株式会社 新規低アルブミン血症改善薬
CN110831592A (zh) * 2017-06-30 2020-02-21 兴和株式会社 医药
KR102512518B1 (ko) 2017-06-30 2023-03-21 교와 가부시키가이샤 페마피브레이트를 함유하는 의약
JP7104039B2 (ja) * 2017-06-30 2022-07-20 興和株式会社 医薬組成物
WO2019004450A1 (ja) 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
JPWO2019004452A1 (ja) * 2017-06-30 2020-04-30 興和株式会社 医薬組成物
EP3691648A1 (en) 2017-10-06 2020-08-12 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising an acc inhibitor
US20220054458A1 (en) 2018-12-27 2022-02-24 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical preparation
US20220096443A1 (en) 2018-12-27 2022-03-31 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition
AU2022282651A1 (en) 2021-05-27 2023-12-07 Kowa Company, Ltd Pemafibrate and/or tofogliflozin for use in treating liver disease
TW202408499A (zh) * 2022-07-06 2024-03-01 日商興和股份有限公司 降低血中肌肉生長抑制素之藥劑
TW202408500A (zh) * 2022-07-15 2024-03-01 日商興和股份有限公司 血中ｌｄｌ膽固醇降低劑

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023777A1 (ja) 2003-09-03 2005-03-17 Kowa Co., Ltd. Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
WO2011145340A1 (ja) * 2010-05-19 2011-11-24 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療剤
JP2013522359A (ja) * 2010-03-24 2013-06-13 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用薬学的組成物、及びこれを用いる脂肪肝疾患の予防または治療方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200601272B (en) * 2003-09-03 2007-04-25 Kowa Co PPAR-activating compound and pharmaceutical composition containing same
US20080194575A1 (en) * 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
JP5679458B2 (ja) * 2009-09-28 2015-03-04 興和株式会社 内臓脂肪重量の低下剤
US9023791B2 (en) * 2010-11-19 2015-05-05 Novartis Ag Fibroblast growth factor 21 mutations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005023777A1 (ja) 2003-09-03 2005-03-17 Kowa Co., Ltd. Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
JP2013522359A (ja) * 2010-03-24 2013-06-13 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド 非アルコール性脂肪肝疾患の予防または治療用薬学的組成物、及びこれを用いる脂肪肝疾患の予防または治療方法
WO2011145340A1 (ja) * 2010-05-19 2011-11-24 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療剤

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Day CP. et al, Gastroenterology, 114(4), 842-5 (1998)
Nugent C. et al., Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 4(8), 432-41 (2007)
Park JW. et al., J. Gastroenterol. Hepatol., 22, 491-7 (2007)
Stienstra R. et al., Hepatology, 51(2), 511-22 (2010)
Yoshimatsu M. et al., Int. J. Exp. Path., 85, 335-43 (2004)
우토 히로후미 외, 최신의학, 63권 9호, 1683-7 (2008)

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