JP6391572B2 - 非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤 - Google Patents
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(1)(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療剤。
(2)非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、前記(1)に記載の予防及び/又は治療剤。
(3)非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療が、肝臓中の脂肪沈着を抑制するものである、前記(1)又は(2)に記載の予防及び/又は治療剤。
(4)非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療が、肝臓中のKupffer細胞を減少させるものである、前記(1)又は(2)に記載の予防及び/又は治療剤。
(8)非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、前記(7)に記載の方法。
(9)肝臓中の脂肪沈着の抑制又は減少が必要な患者に、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、肝臓中の脂肪沈着を抑制又は減少する方法。
(10)肝臓中のKupffer細胞の増加抑制又は減少が必要な患者に、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、肝臓中のKupffer細胞を抑制又は減少させる方法。
(12)非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、前記(11)に記載の使用。
(13)肝臓中の脂肪沈着を抑制又は減少させるための医薬組成物を製造するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の使用。
(14)肝臓中のKupffer細胞を抑制又は減少させるための医薬組成物を製造するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の使用。
(16)非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療するために使用される医薬組成物に使用するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(17)肝臓中の脂肪沈着を抑制及び/又は減少させるために使用される医薬組成物に使用するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(18)肝臓中のKupffer細胞を抑制及び/又は減少させるために使用される医薬組成物に使用するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
本発明の肝臓中の脂肪沈着抑制剤は、肝臓中の脂肪の沈着の増加を抑制させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、肝臓中の脂肪沈着を減少させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、並びに肝臓中の脂肪の沈着の増加を抑制及び減少させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を包含している。
本発明の肝臓中のKupffer細胞減少剤は、肝臓中のKupffer細胞の増加を抑制させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、肝臓中で増加したKupffer細胞を減少させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、並びに肝臓中のKupffer細胞の増加の抑制及び肝臓中で増加したKupffer細胞を減少させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を包含している。
本発明の予防及び/又は治療剤、及び本発明の医薬組成物は、化合物Aで表される化合物、若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とするものであり、本発明の有効成分は、後記する実施例に示すとおり、ヒトを含む哺乳類の非アルコール性脂肪性肝疾患、特に重症度の高い非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤として有用である。また、後記する実施例に示すとおり、本発明の有効成分は、ヒトを含む哺乳類の肝臓中の脂肪沈着抑制剤、肝臓中のKupffer細胞減少剤としても有用である。
NASHの特徴的病態である脂肪肝と肝の炎症を発症することが知られている、Western diet負荷LDL受容体ノックアウトマウス(非特許文献4)における作用を検討した。
なお、本試験には、前記特許文献1に実施例85として開示されている、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)を使用した。
雄性LDL受容体ノックアウトマウス(B6.129S7-Ldlr<tm1Her>/J、Jackson Laboratories)を実験に用いた。8週齢前後より13週間、Western dietとしてTeklad Custom Research Diet(Harlan Teklad社、TD.88137)を自由摂取させ、NASHを発症させた。
2)群構成:
マウスにWestern dietを負荷し、1週間後に採血及び体重測定を実施した。群間で血漿中脂質及び体重に差がない様に、コントロール群(0.5%メチルセルロース水溶液)、化合物A 0.5mg/kg投与群、及びフェノフィブラート100mg/kg投与群に群分けした。
3)薬物投与:
投与容量は5mL/kg体重とし、コントロール群には0.5%メチルセルロース水溶液を、化合物A投与群、フェノフィブラート投与群にはそれぞれの薬液を、1日1回経口投与した。投与期間は12週間とした。
投与終了後、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)麻酔下に肝臓を摘出し、パラホルムアルデヒドで固定後、ヘマトキシリン−エオジン染色標本及びCD68に対する免疫染色標本を作製した。ヘマトキシリン−エオジン染色標本を用いて、肝細胞の風船様腫大をブラインド条件下に、以下の基準(Kleiner et al. Hepatology 41, 1313-21, 2005)でスコア化した。
風船様腫大細胞なし :0
風船様腫大細胞が僅か(Few balloon cells) :1
風船様腫大細胞が多い又は顕著(Ballooning) :2
ブラインド条件下に肝臓におけるCD68陽性細胞面積率(CD68 positive area in liver)を画像解析システム(WinROOF)により測定した。
統計処理はStat Preclinica ((株)タクミインフォメーションテクノロジー)(Ver.1.1)を使用して行った。Dunnett’s test(N=14-15)により、コントロール群に対して、p<0.05で有意差があった場合に*印を、p<0.001で有意差があった場合に***印を付した。
図1に示すように、化合物Aの0.5mg/kg投与群において、肝細胞の風船様腫大の有意な抑制が認められた。フェノフィブラートの100mg/kg投与群においては、風船様腫大を抑制する傾向は認められたが統計学的には有意ではなかった。また、図2に示すように、化合物Aの0.5mg/kg投与群において、肝臓におけるCD68陽性細胞面積率が著明に低下していた(低下率81%)。フェノフィブラートの100mg/kg投与群においても肝臓におけるCD68陽性細胞面積率の低下が認められたが、低下率は73%であり、化合物A投与群の効果に及ばなかった。これらの結果から、化合物AはNASHの病態である、肝細胞の風船様腫大及びKupffer細胞の陽性面積を、PPARαアゴニストであるフェノフィブラートよりも強力に抑制することが明らかとなった。
メチオニン・コリン欠乏食(MCD食)を実験動物に負荷することにより、NASHの特徴的病態である脂肪肝を発症することが知られている、MCD食負荷KK−Ayマウス(Nakano S.et al., Hepatol Res.,38(10),1026-39,2008)における効果を検討した。なお、本試験には、実施例1と同様に前記特許文献1に実施例85として開示されている、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)を使用した。
雄性KK−Ayマウス(KK−Ay/TaJcl、日本クレア(株))を実験に用いた。12週齢前後より16週間MCD食を自由摂取させ、NASHを発症させた。
2)群構成:
群間で体重に差がない様に、正常食群、コントロール群(MCD食負荷)、化合物A 0.25mg/kg投与群、及びベザフィブラート60mg/kg投与群に群分けした。
3)薬物投与:
混餌投与により行った。コントロール群には薬物を含まないMCD食を、化合物A投与群には化合物Aを0.00026%含むMCD食を、ベザフィブラート投与群にはベザフィブラートを0.06%含むMCD食を自由摂取させた。投与期間は16週間とした。
投与終了後、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)麻酔下に肝臓を摘出し、パラホルムアルデヒドで固定後、ヘマトキシリン−エオジン染色標本を作製した。ブラインド条件下に、脂肪肝スコア(Steatosis score)を評価した。脂肪沈着の程度(Grade)は拡大率100倍で観察し、その程度に応じて以下の基準で脂肪肝を0から3にスコア化した。
5%未満 :0
5%以上〜33%未満 :1
33%以上66%未満 :2
66%以上 :3
統計処理はStat Preclinica ((株)タクミインフォメーションテクノロジー)(Ver.1.1)を使用して行った。Dunnett’s test(N=4-9)により、コントロール群に対して、p<0.05で有意差があった場合に*印を、p<0.001で有意差があった場合に***印を付した。
図3に示すように、化合物Aの0.25mg/kg投与群において、脂肪肝スコアが全例で0、すなわち脂肪沈着がほぼ完全に消失した。ベザフィブラートの60mg/kg投与群においては、正常食群と同程度に脂肪沈着を抑制したが、化合物Aのようにほぼ完全に脂肪沈着が消失するまでには至らなかった。これらのことより、化合物AはNASHの病態のひとつである脂肪沈着を、PPARαアゴニストであるベザフィブラートよりも強力に抑制することが明らかとなった。
Claims (4)
- (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療剤。
- (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤。
- (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓中の脂肪沈着抑制剤。
- (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓中のKupffer細胞減少剤。
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