JP6391572B2 - 非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤 - Google Patents

非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤 Download PDF

Info

Publication number
JP6391572B2
JP6391572B2 JP2015526365A JP2015526365A JP6391572B2 JP 6391572 B2 JP6391572 B2 JP 6391572B2 JP 2015526365 A JP2015526365 A JP 2015526365A JP 2015526365 A JP2015526365 A JP 2015526365A JP 6391572 B2 JP6391572 B2 JP 6391572B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
liver
salt
group
fatty liver
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015526365A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2015005365A1 (ja
Inventor
治樹 柴田
治樹 柴田
俊明 滝沢
俊明 滝沢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Publication of JPWO2015005365A1 publication Critical patent/JPWO2015005365A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6391572B2 publication Critical patent/JP6391572B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/423Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療剤に関する。
2型糖尿病等いわゆる生活習慣病の概念として、メタボリックシンドローム(内臓脂肪症候群)が注目されている。メタボリックシンドロームは、内臓脂肪型肥満に加え、高血糖、高血圧、脂質異常のうちいずれか2つ以上を併せ持つ状態と定義され、動脈硬化を進行させ、心筋梗塞や脳梗塞等の発症危険性を高めるものとされている。
非アルコール性脂肪性肝疾患(nonalcoholic fatty liver disease、以下NAFLDと表記することがある。)は、飲酒や明らかな成因(ウイルスや自己免疫等)によらない脂肪性肝障害であり、近年はメタボリックシンドロームの肝における表現形として認識されているが、それ以外にも脂肪代謝やミトコンドリア代謝を障害する種々の病因が報告されている。NAFLDは、肝細胞の脂肪沈着のみによる比較的予後の良好な単純性脂肪肝(simple steatosis)から、比較的重症の肝組織の線維化、肝硬変、肝細胞癌に至ることがある非アルコール性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis、以下NASHと表記することがある。)までの症状が包含されている(非特許文献1)。
NASHの発生機序として、Dayらの「two hit theory」が広く知られている(非特許文献2)。すなわち、脂肪肝の形成過程(1st hit)には、カロリー摂取・消費バランスの不均衡や、インスリン抵抗性を基盤とした代謝異常による肝細胞への脂質貯留が関与している。脂肪肝がNASHに進むには、さらに2nd hitとして、エネルギー代謝負荷に基づく酸化ストレスの増大とそれに伴う自然免疫系の賦活が重要な役割を演じている。肝における免疫担当細胞であるKupffer(CD68陽性)細胞は、肝の常在性マクロファージであり、NASH患者において増加していることが報告されている(非特許文献3)。さらにNASHモデルマウスの肝臓においても、マクロファージが増加していることが報告されている(非特許文献4)。実験的にKupffer細胞を除去することにより、高脂肪食負荷によって誘導される肝の脂肪蓄積が抑制されることも報告されており、NASHの発症にKupffer細胞が重要な役割を果たしていることが示唆されている(非特許文献5)。
NASHの治療は、肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧といった生活習慣病に対する食事・運動療法を主体とした生活習慣改善が基本となる。しかし、実際には生活習慣の改善は難しく、NASHの進展に重要な因子であると考えられている、インスリン抵抗性、酸化ストレス、脂質代謝異常、高血圧等を標的とした薬物治療が行われている。インスリン抵抗性改善薬としては、インスリン感受性の増強作用にかかわる核内受容体PPARγのリガンドであるチアゾリジン系誘導体(ピオグリタゾンやロシグリタゾン等)、あるいは、インスリン抵抗性改善薬のビグアナイド系薬物(メトホルミン等)が、抗酸化剤としては、ビタミンEが、単独あるいはビタミンCとの併用により治療薬として使用されている。また、脂質代謝異常の治療剤としては、PPARαアゴニストであるフィブラート系薬物(フェノフィブラートやベザフィブラート等)、スタチン系製剤、プロブコール等が、高血圧治療剤としては、アンジオテンシンIIタイプ1受容体拮抗薬(ARB)が、それぞれ治療薬として期待されている。特に、フィブラート系薬剤やスタチン系薬剤においては、それら薬剤がもつ抗炎症作用の面からも期待されている。しかし、脂肪性肝障害における症状の改善のような、エビデンスレベルの高い報告は少なく、推奨度の高い治療法は確立していない。世界的にメタボリックシンドロームの罹患者の増加が続いていることにより、NASHの患者数も今後増加することが予想され、治療法の確立が望まれている(非特許文献1、6)。
一方、特許文献1には、次式(1):
Figure 0006391572
(式中、R及びRは同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し;R3a、R3b、R4a及びR4bは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、C1−4アルキル基、トリフルオロメチル基、C1−4アルコキシ基、C1−4アルキルカルボニルオキシ基、ジ−C1−4アルキルアミノ基、C1−4アルキルスルフォニルオキシ基、C1−4アルキルスルフォニル基、C1−4アルキルスルフィニル基、又はC1−4アルキルチオ基を示すか、R3aとR3bあるいはR4aとR4bが結合してアルキレンジオキシ基を示し;Xは酸素原子、硫黄原子又はN−R(Rは水素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルキルスルフォニル基、C1−4アルキルオキシカルボニル基を示す。)を示し;Yは酸素原子、S(O)基(lは0〜2の数を示す。)、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルフォニルアミノ基、アミノスルフォニル基、又はNH基を示し;ZはCH又はNを示し;nは1〜6の数を示し;mは2〜6の数を示す。)
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物が、選択的なPPARα活性化作用を有しており、ヒトを含む哺乳類における体重増加や肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症(糖尿病性腎症等)、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用であることが開示されている。しかしながら、これらの化合物がNAFLD、特に症状が重症化したNASHにどのような作用をするかについては記載も示唆もない。
国際公開第2005/023777号パンフレット
Nugent C. et al., Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 4(8), 432-41 (2007) Day CP. et al, Gastroenterology, 114(4), 842-5 (1998) Park JW. et al., J. Gastroenterol. Hepatol., 22, 491-7 (2007) Yoshimatsu M. et al., Int. J. Exp. Path., 85, 335-43 (2004) Stienstra R. et al., Hepatology, 51(2), 511-22 (2010) 宇都浩文他, 最新医学, 63巻9号, 1683-7 (2008)
世界的にメタボリックシンドロームの罹患者の増加が続いており、NAFLD、特に症状が重症化したNASHの患者数も今後増加することが予想されているが、NAFLDの治療に関してはエビデンスレベルの高い報告は少なく、推奨度の高い治療法は確立されていないのが現状である。本発明の課題はNAFLD、特にNASHの予防、治療に有用な新たな非アルコール性脂肪性肝疾患の予防、治療剤を提供することにある。
本発明者らは、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、特に症状の重い非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の予防、治療に有用な化合物を見出すべく、NASHのモデル動物であるLDL受容体ノックアウトマウス及びMCD(メチオニン−コリン欠乏)食負荷KK−Aマウスを用いてその予防、治療に有用な化合物の探索を行ったところ、全く意外にも前記特許文献1で実施例85として開示されている化合物が、肝細胞の風船様腫大及び脂肪沈着を抑制し、Kupffer細胞を減少させることを見出し、NAFLDの予防、治療に有用な化合物であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(以下、化合物Aと称する場合がある。)、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。
本発明をより詳細に説明すれば、本発明は次の(1)から(18)に関する。
(1)(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療剤。
(2)非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、前記(1)に記載の予防及び/又は治療剤。
(3)非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療が、肝臓中の脂肪沈着を抑制するものである、前記(1)又は(2)に記載の予防及び/又は治療剤。
(4)非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療が、肝臓中のKupffer細胞を減少させるものである、前記(1)又は(2)に記載の予防及び/又は治療剤。
(5)前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓中の脂肪沈着の抑制又は減少剤。
(6)前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓中のKupffer細胞の抑制又は減少剤。
(7)必要な患者に前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療方法。
(8)非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、前記(7)に記載の方法。
(9)肝臓中の脂肪沈着の抑制又は減少が必要な患者に、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、肝臓中の脂肪沈着を抑制又は減少する方法。
(10)肝臓中のKupffer細胞の増加抑制又は減少が必要な患者に、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、肝臓中のKupffer細胞を抑制又は減少させる方法。
(11)非アルコール性脂肪性肝疾患を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の使用。
(12)非アルコール性脂肪性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎である、前記(11)に記載の使用。
(13)肝臓中の脂肪沈着を抑制又は減少させるための医薬組成物を製造するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の使用。
(14)肝臓中のKupffer細胞を抑制又は減少させるための医薬組成物を製造するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物の使用。
(15)非アルコール性脂肪性肝疾患を予防及び/又は治療するために使用される医薬組成物に使用するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(16)非アルコール性脂肪性肝炎を予防及び/又は治療するために使用される医薬組成物に使用するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(17)肝臓中の脂肪沈着を抑制及び/又は減少させるために使用される医薬組成物に使用するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
(18)肝臓中のKupffer細胞を抑制及び/又は減少させるために使用される医薬組成物に使用するための、前記化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物。
本発明は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、特に重症の非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の新たな予防・治療剤を提供するものである。特にNASHについては重症であり、エビデンスレベルの高い治療剤の報告は少なく、推奨度の高い治療法は確立されておらず、世界的にも患者数が今後増加することが予想されており、治療法の確立が望まれている。本発明は、肝の脂肪沈着や肝細胞の風船様腫大を抑制し、さらに肝臓中のKupffer細胞を減少させることができ、重症度の高いNASHについても、予防・治療剤を提供するものである。
図1は、本発明の化合物A(0.5mg/kg)又はフェノフィブラート(100mg/kg)を投与した時の肝細胞の風船様腫大(Ballooning of hepatocytes)を示す図である。 図2は、本発明の化合物A(0.5mg/kg)又はフェノフィブラート(100mg/kg)を投与した時の肝臓におけるCD68陽性細胞面積率(CD68 positive area in liver)を示す図である。 図3は、本発明の化合物A(0.25mg/kg)又はベザフィブラート(60mg/kg)を投与した時の脂肪肝スコア(Steatosis score)を示す図である。
本発明に用いる(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)は、例えば、WO2005/023777号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、文献に記載の方法に準じて製剤化することもできる。
また、本発明では化合物Aの塩若しくは溶媒和物を用いることもできる。塩及び溶媒物は常法により、製造することができる。
化合物Aの塩としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩;塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩;酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
化合物A、若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物(例えば、エタノール和物)等が挙げられる。
化合物Aで表される化合物は不斉炭素を有しているためR体及びS体の光学異性体が存在するが、それらはすべて本発明に包含される。
NASHにおいては、肝臓中のマクロファージであるCD68陽性Kupffer細胞が増加することが知られている(非特許文献3参照)。後記実施例に示すとおり、化合物Aは、NASHのモデル動物である、高脂肪・高コレステロール食(Western diet)負荷LDL受容体ノックアウトマウスにおいて、肝細胞の風船様腫大及びKupffer細胞の有意な減少を示し、さらにNASHのモデル動物であるMCD食負荷KK−Aマウスにおいて、肝の脂肪沈着の有意な減少を示した。従って、本発明の化合物A、若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物は、ヒトを含む哺乳類の非アルコール性脂肪性肝疾患、特に重症度の高い非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤として有用である。
本発明の予防及び/又は治療剤は、予防のための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、治療のための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、並びに予防及び治療のための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を包含している。
本発明の肝臓中の脂肪沈着抑制剤は、肝臓中の脂肪の沈着の増加を抑制させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、肝臓中の脂肪沈着を減少させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、並びに肝臓中の脂肪の沈着の増加を抑制及び減少させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を包含している。
本発明の肝臓中のKupffer細胞減少剤は、肝臓中のKupffer細胞の増加を抑制させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、肝臓中で増加したKupffer細胞を減少させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物、並びに肝臓中のKupffer細胞の増加の抑制及び肝臓中で増加したKupffer細胞を減少させるための有効成分及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を包含している。
本発明の予防及び/又は治療剤、及び本発明の医薬組成物は、化合物Aで表される化合物、若しくはその塩、又はこれらの溶媒和物を有効成分とするものであり、本発明の有効成分は、後記する実施例に示すとおり、ヒトを含む哺乳類の非アルコール性脂肪性肝疾患、特に重症度の高い非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤として有用である。また、後記する実施例に示すとおり、本発明の有効成分は、ヒトを含む哺乳類の肝臓中の脂肪沈着抑制剤、肝臓中のKupffer細胞減少剤としても有用である。
本発明の化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物は単独又は他の薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、座剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。例えば、経口投与用製剤とする場合には、トラガントガム、アラビアガム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、オリーブ油、大豆油、PEG400等の溶解剤;澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤;カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤;結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤;タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
本発明の化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物は、経口投与又は非経口投与により投与される。本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、化合物Aとして一日0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜100mgを1〜3回に分けて投与するのが好ましい。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
実施例1 LDL受容体ノックアウトマウスNASHモデルにおける作用
NASHの特徴的病態である脂肪肝と肝の炎症を発症することが知られている、Western diet負荷LDL受容体ノックアウトマウス(非特許文献4)における作用を検討した。
なお、本試験には、前記特許文献1に実施例85として開示されている、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)を使用した。
1)使用動物:
雄性LDL受容体ノックアウトマウス(B6.129S7-Ldlr<tm1Her>/J、Jackson Laboratories)を実験に用いた。8週齢前後より13週間、Western dietとしてTeklad Custom Research Diet(Harlan Teklad社、TD.88137)を自由摂取させ、NASHを発症させた。
2)群構成:
マウスにWestern dietを負荷し、1週間後に採血及び体重測定を実施した。群間で血漿中脂質及び体重に差がない様に、コントロール群(0.5%メチルセルロース水溶液)、化合物A 0.5mg/kg投与群、及びフェノフィブラート100mg/kg投与群に群分けした。
3)薬物投与:
投与容量は5mL/kg体重とし、コントロール群には0.5%メチルセルロース水溶液を、化合物A投与群、フェノフィブラート投与群にはそれぞれの薬液を、1日1回経口投与した。投与期間は12週間とした。
4)観察及び検査方法:
投与終了後、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)麻酔下に肝臓を摘出し、パラホルムアルデヒドで固定後、ヘマトキシリン−エオジン染色標本及びCD68に対する免疫染色標本を作製した。ヘマトキシリン−エオジン染色標本を用いて、肝細胞の風船様腫大をブラインド条件下に、以下の基準(Kleiner et al. Hepatology 41, 1313-21, 2005)でスコア化した。
風船様腫大細胞なし :0
風船様腫大細胞が僅か(Few balloon cells) :1
風船様腫大細胞が多い又は顕著(Ballooning) :2
ブラインド条件下に肝臓におけるCD68陽性細胞面積率(CD68 positive area in liver)を画像解析システム(WinROOF)により測定した。
統計処理はStat Preclinica ((株)タクミインフォメーションテクノロジー)(Ver.1.1)を使用して行った。Dunnett’s test(N=14-15)により、コントロール群に対して、p<0.05で有意差があった場合に*印を、p<0.001で有意差があった場合に***印を付した。
5)結果:
図1に示すように、化合物Aの0.5mg/kg投与群において、肝細胞の風船様腫大の有意な抑制が認められた。フェノフィブラートの100mg/kg投与群においては、風船様腫大を抑制する傾向は認められたが統計学的には有意ではなかった。また、図2に示すように、化合物Aの0.5mg/kg投与群において、肝臓におけるCD68陽性細胞面積率が著明に低下していた(低下率81%)。フェノフィブラートの100mg/kg投与群においても肝臓におけるCD68陽性細胞面積率の低下が認められたが、低下率は73%であり、化合物A投与群の効果に及ばなかった。これらの結果から、化合物AはNASHの病態である、肝細胞の風船様腫大及びKupffer細胞の陽性面積を、PPARαアゴニストであるフェノフィブラートよりも強力に抑制することが明らかとなった。
実施例2 メチオニン・コリン欠乏食負荷KK−Aマウスを用いたNASHモデルにおける作用
メチオニン・コリン欠乏食(MCD食)を実験動物に負荷することにより、NASHの特徴的病態である脂肪肝を発症することが知られている、MCD食負荷KK−Aマウス(Nakano S.et al., Hepatol Res.,38(10),1026-39,2008)における効果を検討した。なお、本試験には、実施例1と同様に前記特許文献1に実施例85として開示されている、(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)を使用した。
1)使用動物:
雄性KK−Aマウス(KK−A/TaJcl、日本クレア(株))を実験に用いた。12週齢前後より16週間MCD食を自由摂取させ、NASHを発症させた。
2)群構成:
群間で体重に差がない様に、正常食群、コントロール群(MCD食負荷)、化合物A 0.25mg/kg投与群、及びベザフィブラート60mg/kg投与群に群分けした。
3)薬物投与:
混餌投与により行った。コントロール群には薬物を含まないMCD食を、化合物A投与群には化合物Aを0.00026%含むMCD食を、ベザフィブラート投与群にはベザフィブラートを0.06%含むMCD食を自由摂取させた。投与期間は16週間とした。
4)観察及び検査方法:
投与終了後、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)麻酔下に肝臓を摘出し、パラホルムアルデヒドで固定後、ヘマトキシリン−エオジン染色標本を作製した。ブラインド条件下に、脂肪肝スコア(Steatosis score)を評価した。脂肪沈着の程度(Grade)は拡大率100倍で観察し、その程度に応じて以下の基準で脂肪肝を0から3にスコア化した。
5%未満 :0
5%以上〜33%未満 :1
33%以上66%未満 :2
66%以上 :3
統計処理はStat Preclinica ((株)タクミインフォメーションテクノロジー)(Ver.1.1)を使用して行った。Dunnett’s test(N=4-9)により、コントロール群に対して、p<0.05で有意差があった場合に*印を、p<0.001で有意差があった場合に***印を付した。
5)結果:
図3に示すように、化合物Aの0.25mg/kg投与群において、脂肪肝スコアが全例で0、すなわち脂肪沈着がほぼ完全に消失した。ベザフィブラートの60mg/kg投与群においては、正常食群と同程度に脂肪沈着を抑制したが、化合物Aのようにほぼ完全に脂肪沈着が消失するまでには至らなかった。これらのことより、化合物AはNASHの病態のひとつである脂肪沈着を、PPARαアゴニストであるベザフィブラートよりも強力に抑制することが明らかとなった。
以上、実施例1及び実施例2より、本発明の化合物Aが非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の予防・治療薬として極めて有用であることが明らかとなり、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の予防・治療薬として極めて有用であることが明らかとなった。
本発明は、化合物A、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物が、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の重度の病態である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)における肝細胞の風船様腫大の抑制、Kupffer細胞の陽性面積減少、脂肪沈着の抑制作用を有していることを初めて見出し、低分子性の非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療剤を提供するものである。本発明は、医薬品原体として利用可能であることから製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。

Claims (4)

  1. (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び/又は治療剤。
  2. (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤。
  3. (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓中の脂肪沈着抑制剤。
  4. (R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、若しくはその塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする肝臓中のKupffer細胞減少剤。
JP2015526365A 2013-07-10 2014-07-09 非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤 Active JP6391572B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013144643 2013-07-10
JP2013144643 2013-07-10
PCT/JP2014/068253 WO2015005365A1 (ja) 2013-07-10 2014-07-09 非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2015005365A1 JPWO2015005365A1 (ja) 2017-03-02
JP6391572B2 true JP6391572B2 (ja) 2018-09-19

Family

ID=52280043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015526365A Active JP6391572B2 (ja) 2013-07-10 2014-07-09 非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20160136138A1 (ja)
EP (1) EP3020401B1 (ja)
JP (1) JP6391572B2 (ja)
KR (1) KR102034703B1 (ja)
CN (2) CN105307652A (ja)
AU (1) AU2014288272B2 (ja)
CA (1) CA2917489C (ja)
EA (1) EA201690199A1 (ja)
ES (1) ES2772754T3 (ja)
HK (1) HK1218078A1 (ja)
IL (1) IL243481B (ja)
MX (1) MX2016000307A (ja)
NZ (1) NZ716421A (ja)
PL (1) PL3020401T3 (ja)
PT (1) PT3020401T (ja)
TW (1) TWI696462B (ja)
WO (1) WO2015005365A1 (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI691331B (zh) * 2014-09-26 2020-04-21 日商興和股份有限公司 脂質異常症治療劑
JP2018507914A (ja) 2015-03-09 2018-03-22 インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 非アルコール性脂肪肝疾患および/またはリポジストロフィーの処置のための方法
EP3463350B1 (en) * 2016-06-03 2023-09-13 ChemoCentryx, Inc. Pyrrolo-pyridines and pyrrolo-pyrimidines for use in treating liver fibrosis
JP2019059673A (ja) * 2016-08-25 2019-04-18 興和株式会社 Pbcの治療剤
JP7202892B2 (ja) * 2017-01-11 2023-01-12 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び治療薬
KR20190126920A (ko) 2017-03-28 2019-11-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환을 치료하기 위한 치료 조합물
BR112019020485A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-12 Coherus Biosciences, Inc. Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva
WO2019004453A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬品
US11759456B2 (en) * 2017-06-30 2023-09-19 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition
JPWO2019004452A1 (ja) 2017-06-30 2020-04-30 興和株式会社 医薬組成物
JP7007379B2 (ja) * 2017-06-30 2022-02-10 興和株式会社 医薬組成物
CN110831591A (zh) * 2017-06-30 2020-02-21 兴和株式会社 医药组合物
JP7402687B2 (ja) * 2017-06-30 2023-12-21 興和株式会社 医薬組成物
US11419854B2 (en) 2017-06-30 2022-08-23 Kowa Company, Ltd. Medicament containing pemafibrate
US11344535B2 (en) 2017-06-30 2022-05-31 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition
EP3646865A4 (en) * 2017-06-30 2021-03-17 Kowa Company, Ltd. MEDICINE
JP6959049B2 (ja) * 2017-06-30 2021-11-02 興和株式会社 新規低アルブミン血症改善薬
CA3077273A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy comprising an acc inhibitor
JP7058762B2 (ja) 2018-12-27 2022-04-22 興和株式会社 医薬品
EP3903782A4 (en) 2018-12-27 2022-10-05 Kowa Company, Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CA3221073A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Kowa Company, Ltd Pemafibrate and/or tofogliflozin for use in treating liver disease
TW202408499A (zh) * 2022-07-06 2024-03-01 日商興和股份有限公司 降低血中肌肉生長抑制素之藥劑
TW202408500A (zh) * 2022-07-15 2024-03-01 日商興和股份有限公司 血中ldl膽固醇降低劑

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200601272B (en) * 2003-09-03 2007-04-25 Kowa Co PPAR-activating compound and pharmaceutical composition containing same
NZ545692A (en) 2003-09-03 2009-02-28 Kowa Co PPAR-activating compound and pharmaceutical composition containing same
US20080194575A1 (en) * 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
JP5679458B2 (ja) * 2009-09-28 2015-03-04 興和株式会社 内臓脂肪重量の低下剤
BR112012023139A2 (pt) * 2010-03-24 2018-06-26 Dong A Pharm Co Ltd composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doença do fígado gordo não alcóolico e o método para a prevenção ou tratamento de doença do fígado gordo não alcóolico usando a mesma.
JP5800368B2 (ja) * 2010-05-19 2015-10-28 興和株式会社 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤
US9023791B2 (en) * 2010-11-19 2015-05-05 Novartis Ag Fibroblast growth factor 21 mutations

Also Published As

Publication number Publication date
EP3020401A4 (en) 2017-02-15
HK1218078A1 (zh) 2017-02-03
KR20160030479A (ko) 2016-03-18
EP3020401A1 (en) 2016-05-18
EA201690199A1 (ru) 2018-01-31
PT3020401T (pt) 2020-02-21
CN114848637A (zh) 2022-08-05
NZ716421A (en) 2020-02-28
US20160136138A1 (en) 2016-05-19
TWI696462B (zh) 2020-06-21
CN105307652A (zh) 2016-02-03
AU2014288272A1 (en) 2016-01-21
CA2917489A1 (en) 2015-01-15
MX2016000307A (es) 2016-05-05
JPWO2015005365A1 (ja) 2017-03-02
WO2015005365A1 (ja) 2015-01-15
IL243481B (en) 2020-01-30
TW201536283A (zh) 2015-10-01
IL243481A0 (en) 2016-02-29
KR102034703B1 (ko) 2019-10-21
PL3020401T3 (pl) 2020-05-18
ES2772754T3 (es) 2020-07-08
CA2917489C (en) 2021-05-04
EP3020401B1 (en) 2019-11-13
AU2014288272B2 (en) 2019-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6391572B2 (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患治療剤
WO2018131626A1 (ja) 非アルコール性脂肪性肝疾患の予防及び治療薬
KR101516677B1 (ko) 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물
KR20200131816A (ko) 캡시드 조립 조절제 투약 요법
JP5800368B2 (ja) 非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び/又は治療剤
US9968592B2 (en) Dyslipidemia therapeutic agent
JP2018197273A (ja) 脂質異常症治療剤
JP2024023758A (ja) Pbcの治療剤
WO2018037593A1 (ja) Pbcの治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170306

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171206

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180202

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180813

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180821

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6391572

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250