CN110167595A - 非酒精性脂肪性肝病的预防及治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明的技术问题在于提供能够预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的药物组合物和药剂的组合。本发明提供了用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的过氧化物酶体增殖物应答性受体(PPAR)α激动剂和钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的组合。

Description

非酒精性脂肪性肝病的预防及治疗药
技术领域
本发明涉及非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是与酒精性肝炎和病毒性肝炎无关的脂肪性肝损伤，据推测在约三成的普通人口中可见。NAFLD是包含从仅由肝细胞脂肪沉积而来的预后比较良好的单纯性脂肪肝(simple steatosis)直到可演变为比较重症的肝组织纤维化、肝硬化、肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)的症状的总称。近年来，以C型肝炎为代表的病毒性肝炎的治疗方法急速进步，预计将来由病毒引起的肝癌患者数量会减少；另一方面，以NASH为基础的肝癌患者数量的增加则令人担忧(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3)。
作为NAFLD发病的机制，虽然将其分为脂肪在肝细胞中积累的阶段以及炎症和纤维化发展的阶段的“二次打击理论(Two hit theory)”广为人知(非专利文献4)，但近年来，提倡了其它因素同时并行参与病情发展的“多次并行打击理论(Multiple-parallel hittheory)”(非专利文献5)。在NASH的诊断时，肝细胞的气球样变性(Ballooning)、Mallory-Denk体和纤维化是重要因素，在日本胃肠病学会的NAFLD/NASH诊疗指南中，作为病理学的诊断标准定义为“将除了肝细胞的大脂滴性脂肪化以外还确认伴有炎症的肝细胞的气球样变性的情况指定为NASH”。
Matteoni等将预后作为重点，根据病理结果将NAFLD分为4个阶段，并将3型和4型定义为NASH(非专利文献3、非专利文献6)。肝细胞的肥大化和气球样变性源于肝细胞中的脂肪积累，是细胞骨架发生变性的表现，这些指标是鉴别NASH与否方面的重要表现。
NAFLD的治疗原则是通过饮食疗法、运动疗法等生活习惯的改善来矫正背景下的肥胖、糖尿病、脂质异常症、高血压。在临床中，除了生活习惯的改善以外，还进行以胰岛素抵抗性、脂质代谢异常、高血压、氧化应激等为目标的药物治疗。对于胰岛素抵抗性，使用作为与胰岛素敏感性的增强作用相关的核内受体PPARγ的配体的噻唑烷(チアゾリジン)类衍生物(吡格列酮(ピオグリタゾン)和罗格列酮(ロシグリタゾン)等)或者双胍类药物(二甲双胍等)等的胰岛素抵抗性改善药。对于脂质代谢异常，使用作为PPARα激动剂的贝特类药物(非诺贝特(フェノフィブラート)和苯扎贝特(ベザフィブラート)等)、他汀类制剂、小肠胆固醇再吸收抑制剂(依折麦布(エゼチミブ)等)等；作为高血压治疗剂，使用血管紧张素II 1型受体拮抗药(ARB)等(非专利文献1、非专利文献3)。
此外，作为抗氧化剂，使用维生素E等。
这些药物治疗可以根据患者的基础疾病等适当选择。然而，任何药物治疗都需要进一步的验证，目前还没有确定作为NAFLD药物疗法的评价。
在贝特类药物中，报道了关于非诺贝特对NAFLD的效果的临床试验(非专利文献7)。此外，专利文献1中公开的具有选择性PPARα活化作用的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物显示出对非酒精性脂肪性肝病的预防和治疗有用(专利文献2)。另一方面，进行了作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的瑞格列净(レモグリフロジン)在临床上的作用研究，报道了NASH的改善作用(非专利文献8)。随着全球代谢综合征患者的增加，预计NASH患者数量也会增加。NASH被认为是占据癌相关死亡重要因素位置的非病毒性肝细胞癌的原因(非专利文献9)，因此希望确立更有效的治疗方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2005/023777号
专利文献2：国际公开2015/005365号
非专利文献
非专利文献1：Chalasani N.等，Hepatology，55，2005-23(2012)
非专利文献2：Musso G.等，Nat.Rev.Drug Discov.15(4)，249-74(2016.1)
非专利文献3：日本胃肠病学会NAFLD/NASH诊疗指南2014
非专利文献4：Day CP.等，Gastroenterology，114(4)，842-5(1998)
非专利文献5：Tilg H.等，Hepatology，52，1836-46(2010)
非专利文献6：Matteoni CA.等，Gastroenterology，116，1413-9(1999)
非专利文献7：Fernandez-Miranda C.等，Dig.Liver Dis.，40，200-5(2008)
非专利文献8：Wilkison W.等，Abstract O047.International Liver Congress；April 22-26，2015
非专利文献9：Fujii M.等，Med.Mol.Morphol，46，141-52(2013)
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的技术问题在于提供具有肝细胞脂肪滴肥大化和/或气球样变性的预防和/或改善效果、能够预防和/或治疗NAFLD和NASH的药物组合物或药剂的组合。
解决技术问题的技术手段
鉴于如此现状，本发明人等为找到对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、特别是症状严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防和/或治疗有用的方法，使用作为NASH动物模型的NASH-HCC小鼠进行了深入研究后，通过组合使用作为PPARα激动剂的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(以下也有称为化合物1的情况)和SGLT2抑制剂(Expert Opin.Investig.Drugs(2013)22(4)：463-486等中公开)，发现了强力的肝细胞脂肪滴大小的减少作用和强力的气球样变性的抑制作用以及由此而来的NAFLD和NASH的预防和/或治疗作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以PPARα激动剂和SGLT2抑制剂的组合为特征的组合物和试剂盒等。更具体而言，涉及以下的[1]至[52]。
[1]肝病的预防和/或治疗剂，所述预防和/或治疗剂由PPARα激动剂和SGLT2抑制剂组合而成。
[2]如上述[1]所述的预防和/或治疗剂，肝病为非酒精性脂肪性肝病。
[3]如上述[2]所述的预防和/或治疗剂，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
[4]如上述[2]所述的预防和/或治疗剂，所述预防和/或治疗剂具有对非酒精性脂肪性肝病中的肝细胞气球样变性的抑制作用。
[5]如上述[1]所述的预防和/或治疗剂，肝病为肝硬化或肝细胞癌。
[6]如上述[1]～[5]中任一项所述的预防和/或治疗剂，PPARα激动剂为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物。
[7]如上述[1]～[6]中任一项所述的预防和/或治疗剂，SGLT2抑制剂为达格列净(ダパグリフロジン)、卡格列净(カナグリフロジン)、伊格列净(イプラグリフロジン)、依帕列净(エンパグリフロジン)、鲁格列净(ルセオグリフロジン)、托格列净(トホグリフロジン)、埃格列净(エルツグリフロジン)、索格列净(ソタグリフロジン)、Bexagliflozin(ベキサグリフロジン)或瑞格列净。
[8]如上述[1]～[7]中任一项所述的预防和/或治疗剂，所述预防和/或治疗剂为复方制剂(配合剤)。
[9]如上述[1]～[7]中任一项所述的预防和/或治疗剂，所述预防和/或治疗剂为试剂盒。
[10]用于在肝病的预防和/或治疗中使用的药物(医薬)，所述药物由PPARα激动剂和SGLT2抑制剂组合而成。
[11]如上述[10]所述的药物，肝病为非酒精性脂肪性肝病。
[12]如上述[11]所述的药物，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
[13]如上述[11]所述的药物，所述药物具有对非酒精性脂肪性肝病中的肝细胞气球样变性的抑制作用。
[14]如上述[10]所述的药物，肝病为肝硬化或肝细胞癌。
[15]如上述[10]～[14]中任一项所述的药物，PPARα激动剂为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物。
[16]如上述[10]～[15]中任一项所述的药物，SGLT2抑制剂为达格列净、卡格列净、伊格列净、依帕列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、索格列净、Bexagliflozin或瑞格列净。
[17]如上述[10]～[16]中任一项所述的药物，所述药物为复方制剂。
[18]如上述[10]～[16]中任一项所述的药物，所述药物为试剂盒。
[19]用于肝病的预防和/或治疗的药物组合物，所述药物组合物含有PPARα激动剂、SGLT2抑制剂和药学上可接受的载体。
[20]如上述[19]所述的药物组合物，肝病为非酒精性脂肪性肝病。
[21]如上述[20]所述的药物组合物，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
[22]如上述[20]所述的药物组合物，所述药物组合物具有对非酒精性脂肪性肝病中的肝细胞气球样变性的抑制作用。
[23]如上述[19]所述的药物组合物，肝病为肝硬化或肝细胞癌。
[24]如上述[19]～[23]中任一项所述的药物组合物，PPARα激动剂为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物。
[25]如上述[19]～[24]中任一项所述的药物组合物，SGLT2抑制剂为达格列净、卡格列净、伊格列净、依帕列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、索格列净、Bexagliflozin或瑞格列净。
[26]肝病的预防和/或治疗方法，所述预防和/或治疗方法包括向需要治疗的受试者给予有效量的PPARα激动剂和有效量的SGLT2抑制剂的步骤。
[27]如上述[26]所述的预防和/或治疗方法，肝病为非酒精性脂肪性肝病。
[28]如上述[27]所述的预防和/或治疗方法，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
[29]如上述[27]所述的预防和/或治疗方法，所述预防和/或治疗方法抑制非酒精性脂肪性肝病中的肝细胞气球样变性。
[30]如上述[26]所述的预防和/或治疗方法，肝病是肝硬化或肝细胞癌。
[31]如上述[26]～[30]中任一项所述的预防和/或治疗方法，PPARα激动剂为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物。
[32]如上述[26]～[31]中任一项所述的预防和/或治疗方法，SGLT2抑制剂为达格列净、卡格列净、伊格列净、依帕列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、索格列净、Bexagliflozin或瑞格列净。
[33]如上述[26]～[32]中任一项所述的预防和/或治疗方法，同时给予PPARα激动剂和SGLT2抑制剂。
[34]如上述[26]～[32]中任一项所述的预防和/或治疗方法，设置时间间隔分别给予PPARα激动剂和SGLT2抑制剂。
[35]PPARα激动剂和SGLT2抑制剂在用于制造肝病的预防和/或治疗剂中的用途。
[36]如上述[35]所述的用途，肝病为非酒精性脂肪性肝病。
[37]如上述[36]所述的用途，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
[38]如上述[36]所述的用途，所述用途具有对非酒精性脂肪性肝病中的肝细胞气球样变性的抑制作用。
[39]如上述[35]所述的用途，肝病为肝硬化或肝细胞癌。
[40]如上述[35]～[39]中任一项所述的用途，PPARα激动剂为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物。
[41]如上述[35]～[40]中任一项所述的用途，SGLT2抑制剂为达格列净、卡格列净、伊格列净、依帕列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、索格列净、Bexagliflozin或瑞格列净。
[42]如上述[35]～[41]中任一项所述的用途，预防和/或治疗剂为复方制剂。
[43]如上述[35]～[41]中任一项所述的用途，预防和/或治疗剂为试剂盒。
[44]PPARα激动剂和SGLT2抑制剂的组合(組合せ)，所述组合用于预防和/或治疗肝病。
[45]如上述[44]所述的组合，肝病为非酒精性脂肪性肝病。
[46]如上述[45]所述的组合，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
[47]如上述[45]所述的组合，所述组合具有对非酒精性脂肪性肝病中的肝细胞气球样变性的抑制作用。
[48]如上述[44]所述的组合，肝病是肝硬化或肝细胞癌。
[49]如上述[44]～[48]中任一项所述的组合，PPARα激动剂为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物。
[50]如上述[44]～[49]中任一项所述的组合，SGLT2抑制剂为达格列净、卡格列净、伊格列净、依帕列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、索格列净、Bexagliflozin或瑞格列净。
[51]如上述[44]～[50]中任一项所述的组合，所述组合为复方制剂。
[52]如上述[44]～[50]中任一项所述的组合，所述组合为试剂盒。
有益效果
通过本发明的治疗剂、药物、药物组合物、治疗方法、用途或者组合，可以抑制源自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝细胞中的脂肪滴肥大和肝细胞气球样变性，可以为NAFLD和NASH提供新预防和/或治疗。特别地，可以为高重症度的NASH提供预防和/或治疗。
附图说明
[图1]图1是示出了给予本发明的化合物1(0.1mg/kg)、托格列净(10mg/kg)或者化合物1(0.1mg/kg)和托格列净(10mg/kg)时的肝细胞中的脂肪滴大小(μm2)的图。
[图2]图2是示出了给予本发明的化合物1(0.1mg/kg)、托格列净(10mg/kg)或者化合物1(0.1mg/kg)和托格列净(10mg/kg)时的肝细胞的气球样肿大(Ballooning ofhepatocytes)的图。
[图3]图3是示出了给予本发明的化合物1(0.1mg/kg)、伊格列净(3mg/kg)或者化合物1(0.1mg/kg)和伊格列净(3mg/kg)时的肝细胞的气球样肿大(Ballooning ofhepatocytes)的图。
具体实施方式
在本发明中，PPARα激动剂是指活化PPARα型受体(其参与作为核内受体之一的过氧化物酶体增殖物应答性受体(PPAR)中的脂肪氧化等)的化合物的总称。具体而言，列举：非诺贝特、氯贝特(クロフィブラート)、苯扎贝特、克利贝特(クリノフィブラート)、环丙贝特(シプロフィブラート)、依托贝特(エトフィブラート)、吉非罗齐(ゲムフィブロジル)等贝特类；WY-14643(匹立尼酸(ピリニクス酸))；GW-7647(2-(4-(2-(1-1-环己烷丁基)-3-环己基酰脲)乙基)苯基硫基)-2-甲基丙酸)；佩玛贝特(ペマフィブラート)等。本发明中使用的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(化合物1)也被称为通用名佩玛贝特，可以根据例如WO 2005/023777号等中记载的方法制造。此外，也可以按照文献中记载的公知的方法制造。
在本发明中，SGLT2抑制剂是指对与肾脏中葡萄糖再吸收相关的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)具有抑制活性的化合物的总称。具体而言，列举：达格列净、卡格列净、伊格列净(ASP1941)、依帕列净(BI 10773)、鲁格列净(TS-071)、托格列净(CSG452)、埃格列净(PF-04971729)、索格列净(LX-4211)、Bexagliflozin(EGT-1442)、瑞格列净(KGT-1681)等。另外，这些化合物存在分别作为适当的药学上可接受的盐和/或溶剂化物使用的情况，本发明也包含它们全部。
伊格列净是化合物(1S)-1,5-脱水-1-C-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-D-葡糖醇的通用名。伊格列净例如可以作为伊格列净L-脯氨酸(1:1)使用。
托格列净是化合物(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-6'-(羟甲基)-3',4',5',6',-四氢-3H-螺环[2-苯并呋喃-1,2'-吡喃]-3',4',5'-三醇的通用名。托格列净例如可以作为托格列净一水合物使用。
伊格列净例如可以根据WO 2004/080990号等中记载的方法制造。此外，也可以按照文献中记载的公知的方法制造。
托格列净例如可以根据WO 2006/080421号等中记载的方法制造。此外，也可以按照文献中记载的公知的方法制造。
在本发明中，所谓肝病列举脂肪肝、肝炎、NAFLD、NASH、肝硬化和肝细胞癌等肝癌(肝臓がん)等。
作为本发明的“盐”不受到特别限定，只要是药学上可接受的盐即可，例如列举：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；铵盐等无机碱盐；三烷基胺盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐等无机酸盐；乙酸盐等有机酸盐等。
作为本发明的“溶剂化物”，列举水合物、醇合物(例如乙醇合物)等。
复方制剂是指在一种制剂中含有多种有效成分的医药品。在本发明中，作为例子列举以各自的有效量含有PPARα激动剂和SGLT2抑制剂的一个片剂。
试剂盒是指用于同时或者分别间隔地服用或给予多种药剂的医药品的组合。在本发明中，作为例子列举将含有有效量的PPARα激动剂的医药品与含有有效量的SGLT2抑制剂的医药品组合而来的试剂盒。
在NASH中，肝细胞中的脂肪滴大型化，同时特征性地具有气球样变性(参照非专利文献3、非专利文献6)。如后述实施例所示，在作为NASH动物模型的NASH-HCC小鼠中，化合物1和伊格列净的并用显著地抑制了肝细胞的气球样变性。此外，在NASH-HCC小鼠中，化合物1和托格列净的并用显著抑制了肝细胞的气球样变性，并且抑制了肝细胞中的脂肪滴肥大化。因此，本发明的PPARα激动剂与SGLT2抑制剂的并用作为包括人在内的哺乳动物的NASH的预防和/或治疗剂而有用。
本发明的PPARα激动剂与SGLT2抑制剂组合而成的治疗剂、药物等可以单独使用或使用其它药学上可接受的载体，可以作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、洗剂、软膏剂、注射剂、栓剂等剂型，这些制剂可以通过公知的方法制造。
本发明的PPARα激动剂和SGLT2抑制剂组合而成的治疗剂、药物等通过口服给药或胃肠外给药来进行给药。本领域技术人员可以根据患者的体重、年龄、性别、症状等适当地设定给药量，在向成人给予作为PPARα激动剂的化合物1时，优选分1次～3次每日给予0.01mg～1000mg、优选0.01mg～10mg、更优选0.05mg～5mg。此外，作为SGLT2抑制剂使用伊格列净时，优选分1次～3次每日给予0.1mg～1000mg、优选1mg～200mg；使用托格列净时，优选分1次～3次每日给予0.1mg～500mg、优选1mg～100mg。
实施例
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
实施例1化合物1和托格列净对NASH小鼠模型的效果
研究了化合物1和托格列净在NASH-HCC小鼠(非专利文献9)中的作用，NASH-HCC小鼠是在摄入高脂肪食物后从脂肪肝开始经由NASH发展为肝硬化后并发肝细胞癌的小鼠模型。
另外，在本试验中，化合物1按照上述专利文献1中记载的方法制备、使用。此外，托格列净一水合物(中外制药株式会社)作为托格列净使用。
1)使用动物：
参考非专利文献9，制成NASH-HCC小鼠并供于实验。即，向出生后第2天的雄性C57BL/6J小鼠皮下给予200μg链脲佐菌素，再从4周龄开始进行2周高脂肪食物(HFD-32，日本クレア)自由摄取后，在给药时期的6周至9周期间，测量每天摄食量，在所有组中喂食与对照组相同量的食物。
2)组构成：
为了使组间无体重差异，对于对照组、0.1mg/kg化合物1给药组、10mg/kg托格列净给药组和并用组(0.1mg/kg化合物1和10mg/kg托格列净)，将给药时期即将开始前(6周龄)的NASH-HCC小鼠分组(n＝5～7)。
3)药物给予：
给药剂量为5mL/kg体重，每天一次口服给予如下物质：作为对照组中的药物溶剂的3％阿拉伯树胶水溶液；化合物1给药组、托格列净给药组以及化合物1和托格列净并用给药组中的各自的药液。给药时期如上所述，从6周龄开始实施3周。
4)观察和检查方法：
给药结束后，在麻醉下摘除肝脏，用10％中性缓冲福尔马林溶液固定后，制作苏木精-伊红染色标本。使用苏木精-伊红染色标本，用图像分析软件Image J分析肝细胞中的脂肪滴大小。从每个样本计算6000个至10000个脂肪滴的面积。然后，在对于各个个体的脂肪滴面积计算出中值之后，根据组内的各个个体的中值计算出各组的中值和四分位数，并在箱线图中标明数据(图1)。
在盲法(ブラインド)条件下，肝细胞的气球样肿大按照以下标准(Kleiner等，Hepatology 41，1313-21，2005)评分化，计算各组中评分的平均值(气球样肿大评分，Ballooning Score)并标明数据(图2)。
无气球样肿大细胞： 0
气球样肿大细胞很少：(Few balloon cells)： 1
气球样肿大细胞多或显著(Ballooning)： 2
统计处理使用EZR进行。EZR是扩展了R和R Commander功能的统计软件，在自治医科大学附属埼玉医疗中心的主页上免费发布(Bone Marrow Transplantation(2013)48，452-458)。通过Steel test(N＝5-7)，在相对于对照组在p＜0.05下具有显著性差异时在图中添加标记*。此外，在相对于对照组在p＜0.01下具有显著性差异时在图中添加标记**。
5)结果
如图1所示，相对于对照组的脂肪滴大小中值为1.17(μm2)，0.1mg/kg化合物1给药组中为1.00(μm2)，10mg/kg托格列净给药组中为1.00(μm2)，虽发现有减少肝细胞脂肪滴大小的倾向，但没有发现统计学上的显著差异。然而，两种药剂的并用组中的脂肪滴大小中值为0.89(μm2)，与对照组相比，发现显著(p＝0.037)减少。
此外，如图2所示，相对于对照组的气球样肿大评分为1.33，0.1mg/kg化合物1给药组中为0.60，10mg/kg托格列净给药组中为0.71，虽发现有抑制肝细胞的气球样变性的倾向，但没有发现统计学上的显著差异。然而，两种药剂的并用组中的气球样肿大评分为0.14，与对照组相比，发现肝细胞的气球样变性的显著抑制(p＝0.0089)。
实施例2化合物1和伊格列净对NASH小鼠模型的效果
研究了化合物1和伊格列净在NASH-HCC小鼠(非专利文献9)中的作用。
另外，在本试验中，化合物1按照上述专利文献1中记载的方法制备、使用。此外，伊格列净(Shanghai Haoyuan Chamexpress公司，Shanghai，China)作为伊格列净使用。
1)使用动物：以与实施例1的1)同样的方式制成NASH-HCC小鼠并供于实验。
2)组构成：
为了使组间无体重差异，对于对照组、0.1mg/kg化合物1给药组、3mg/kg伊格列净给药组和并用组(0.1mg/kg化合物1和3mg/kg伊格列净)，将给药时期即将开始前(6周龄)的NASH-HCC小鼠分组(n＝8)。
3)药物给予：
给药剂量为5mL/kg体重，每天一次口服给予如下物质：作为对照组中的药物溶剂的3％阿拉伯树胶水溶液；化合物1给药组、伊格列净给药组以及化合物1和伊格列净并用给药组中的各自的药液。给药时期从6周龄开始实施3周。
4)观察和检查方法：
以与实施例1的4)同样的方式进行评价。
5)结果
如图3所示，相对于对照组的气球样肿大评分为1.50，0.1mg/kg化合物1给药组中为1.35，3mg/kg伊格列净给药组中为0.88，虽发现有抑制肝细胞的气球样变性的倾向，但没有发现统计学上的显著差异。然而，两种药剂的并用组中的气球样肿大评分为0.38，与对照组相比，发现肝细胞的气球样变性的显著抑制(p＝0.009)。
由以上结果可知，通过并用本发明的化合物1与托格列净和伊格列净等SGLT2抑制剂，明确证实了在NASH小鼠模型中的肝细胞脂肪滴大小的减少效果和肝细胞气球样变性的抑制效果。肝细胞脂肪滴大小的减少和气球样变性的抑制改善NAFLD和NASH的病情，进而也导致预防作为这些疾病的终末病情的肝硬化、肝细胞癌。
工业实用性
由于通过并用PPARα激动剂和SGLT2抑制剂对NAFLD和NASH显示出预防和/或治疗效果，本发明具有工业实用性。

Claims (9)

1.肝病的预防和/或治疗剂，其特征在于，所述预防和/或治疗剂由PPARα激动剂和SGLT2抑制剂组合而成。
2.如权利要求1所述的预防和/或治疗剂，其中，所述肝病为非酒精性脂肪性肝病。
3.如权利要求2所述的预防和/或治疗剂，其中，所述非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
4.如权利要求2所述的预防和/或治疗剂，其中，所述预防和/或治疗剂具有对非酒精性脂肪性肝病中的肝细胞气球样变性的抑制作用。
5.如权利要求1所述的预防和/或治疗剂，其中，所述肝病为肝硬化或肝细胞癌。
6.如权利要求1～5中任一项所述的预防和/或治疗剂，其中，所述PPARα激动剂为(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸或其盐、或它们的溶剂化物。
7.如权利要求1～6中任一项所述的预防和/或治疗剂，其中，所述SGLT2抑制剂为达格列净、卡格列净、伊格列净、依帕列净、鲁格列净、托格列净、埃格列净、索格列净、Bexagliflozin或瑞格列净。
8.如权利要求1～7中任一项所述的预防和/或治疗剂，其中，所述预防和/或治疗剂为复方制剂。
9.如权利要求1～7中任一项所述的预防和/或治疗剂，其中，所述预防和/或治疗剂为试剂盒。
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