CN109549939A - Sglt2抑制剂和dpp-4抑制剂联合在制备治疗糖尿病的药物中的用途 - Google Patents

Sglt2抑制剂和dpp-4抑制剂联合在制备治疗糖尿病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及SGLT2抑制剂和DPP‑4抑制剂联合在制备治疗糖尿病的药物中的用途。具体而言，其中SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，DPP‑4抑制剂选自化合物(2)或其可药用盐或其立体异构体，两者联合具有更显著的降糖效果。

Description

SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂联合在制备治疗糖尿病的药物中 的用途
技术领域
本发明涉及SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂联合在制备预防或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途。
背景技术
糖尿病是一种具有多种潜在病理生理缺陷的进行性疾病，且随着疾病进展，单药治疗将不能较好维持血糖控制，最终导致治疗失败。此外因长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等，常见的糖尿病并发症有糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症(如糖尿病性视网膜病变、糖尿病相关的葡萄膜炎、糖尿病性白内障)、糖尿病足，糖尿病心血管并发症，糖尿病神经病变，糖尿病性脑血管病等。目前针对单药治疗不能满足的病理性血糖升高疾病已有多种组合疗法，理想的药物组合物应在多种病理生理途径或靶点上优势互补或药效协同，可应用于血糖控制的各个阶段，且通常耐受性良好，不增加低血糖，心血管事件或体重增加的风险，此外还应满足临床血糖管理，提高患者的依从性。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂是目前两种具有明显单药治疗优势的血糖管理药物，SGLT-2的抑制剂可以阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而通过尿排出多余的葡萄糖，从而达到降低血糖的目的；DPP-4抑制剂通过使DPP-4失活，从而使GLP-1不分解，进而提高GLP-1的水平，发挥控制血糖的作用，二者联用在机制上有明显互补优势，目前在临床研究较为充分的联用有恩格列净和利格列汀、达格列净和沙格列汀等([J].Postgraduate Medicine,2017,129(4):409-420)，CN101784286公开了一种含SGLT2抑制剂以及DPP-4抑制剂的组合物治疗包括糖尿病在内的代谢性疾病。
恩格列净与利格列汀复方药物于2015年在美国上市，用于治疗运动和饮食控制不佳的2型糖尿病(FDA@drug，label)，但上市后FDA的临床监测显示在服用过程中可能会导致严重的不良反应，包括酮症酸中毒和肾衰竭(FDA/Drugs/Drug Safety and Availability,on May 15,2015.)，因此二者联用在调控人体糖代谢的作用机制的研究仍然存在着盲区，选择合适的SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂以及二者联用的给药方法对于减少或避免致命的不良反应，并使患者在控制血糖之外取得更多的心血管获益都是探索的重点方向。
本发明提供了一种新的SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂在制备预防或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，其中SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，其制备方法和用于糖尿病、糖尿病并发症的用途已于CN102482290中公开；DPP-4抑制剂选自化合物(2)或其可药用盐或其立体异构体，其制备方法和用于糖尿病、高血糖症、肥胖症等用途已于CN101641361中公开。
发明内容
本发明提供了SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂联合在制备预防或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，优选的，所述SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，
所述DPP-4抑制剂选自化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体，
本发明提供上述SGLT2抑制剂联合上述DPP-4抑制剂作为预防或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物，其中SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，所述DPP-4抑制剂选自化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体。
本发明优选的实施例方案中，所述糖尿病选自I型糖尿病、II型糖尿病，优选II型糖尿病；所述糖尿病并发症选自糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病神经病变，优选糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病神经病变。
本发明优选的实施例方案中，所述II型糖尿病选自运动疗法和/或饮食疗法血糖控制不佳的II型糖尿病、胰岛素抵抗型II型糖尿病。
本发明优选的实施例方案中，所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体和化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体联合用于治疗糖尿病和/或糖尿病并发症治疗过程中，与同类其他SGLT2抑制剂(包括但不限于恩格列净、卡格列净、鲁格列净等)和DPP-4抑制剂(包括但不限于西格列汀、阿格列汀、利格列汀)相比，具有更低的肝肾毒性，所述肝肾毒性包括但不限于酮症酸中毒、肾衰歇、肝功能异常。
本发明优选的实施例方案中，所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体和化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体重量比例选自0.01:1-10:1，优选自1:1、9:10、4:5、3:4、7:10、2:3、3:5、8:15、1:2、9:20、2:5、3:8、7:20、1:3、3:10、4:15、1:4、7:30、9:40、1:5、7:40、1:6、3:20、2:15、1:8、1:10、3:40、1:15、1:20、1:30、1:40，更优选2:5、3:5、1:5、1:2、9:20、3:10、3:20、4:15、1:4、1:10、1:20、10:1，最优选1:5、1:10、1:20。
本发明优选的另一个实施例方案中，所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量范围选自1-150mg，优选自1-50mg；所述化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体的剂量范围选自1-500mg，优选自50-250mg。
在上述优选的实施例方案中，所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量选自1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg，优选自1mg、2mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg；所述化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体的剂量选自10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、优选自25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg。
在本发明中，提供了一种治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的办法，包括向患者施用上述SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂，其中SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，所述DPP-4抑制剂选自化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体。
本发明优选的上述实施例方案中，所述化合物(1)的复合物选自化合物(1)与脯氨酸的复合物，更优选化合物(1)与L-脯氨酸的复合物；所述化合物(2)的可药用盐选自磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐，优选磷酸盐。
本发明所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本发明所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本发明进一步涉及化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体联合在制备预防或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，其中化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次，化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体的给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、一月一次。
在上述方案中，所述联合还包含任选的第三组分，所述第三组分包括但不限于磺脲类或非磺脲类促泌剂类降糖药(包括但不限于甲磺丁脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列本脲、格列美脲、那格列奈、瑞格列奈)，双胍类降糖药(包括但不限于二甲双胍、苯乙双胍)、α-糖苷酶抑制剂类降糖药(包括但不限于阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇)，噻唑烷二酮类降糖药(包括但不限于罗格列酮、吡格列酮)、胰岛素类(包括但不限于门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、低精蛋白锌胰岛素)、GLP-1受体激动剂(包括但不限于利拉鲁肽、艾塞那肽、Lixisenatide、Semaglutide、Benaglutide、Albiglutide、Dulaglutide)。
本发明还涉及一种含化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体、化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体的药物组合物，包含任选的一种或多种药用载体、赋形剂和/或稀释剂。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，包含化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体、化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体的药物制剂，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
本发明所述的含化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体、化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体的药物组合物，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。
待组合的各成分(例如，化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体，化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体与其他任意第三组分药物)可同时给药或依次顺序地分开用药。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
术语“胰岛素抵抗”指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。
术语“运动疗法”指采用医疗性体育运动，预防和治疗糖尿病。
术语“饮食疗法”指在医师或营养师指导下，通过正确的平衡膳食协助糖尿病治疗。
具体实施方式
以下实施例显示了本发明的化合物(1)与L-脯氨酸的复合物与化合物(2)的磷酸盐联合给药与各自单独给药相比对血糖控制的有益效果，其中化合物(1)与L-脯氨酸的复合物的制备方法可参考专利WO2016050134所述方法制备；化合物(1)磷酸盐制备方法可参考CN102159578所述方法制备。
分组：将雄性ICR小鼠随机分为模型组、化合物(1)脯氨酸盐单药组(给药剂量3mg/kg)、化合物(2)磷酸盐单药组(给药剂量0.3mg/kg)、化合物(1)脯氨酸盐+化合物(2)磷酸盐联合组(给药剂量3mg/kg+0.3mg/kg)，每组各10只。
给药方法：各组小鼠给药前禁食，各组小鼠给予相应药物60分钟后口服给予葡萄糖2.5g/kg。
血糖检测：于给药前、给糖前、给糖后15分钟、30分钟、60分钟、120分钟采血，通过尾部放血获得对应的血样，通过血样获得尾部血液中的血糖值；计算各组小鼠糖负荷后15分钟和30分钟血糖下降率、120分钟内血糖曲线下面积(AUC0-120min Glu)和其下降率，获得数据通过Student`s t-检验进行统计比较。
结果：经过统计分析，化合物(1)脯氨酸盐+化合物(2)磷酸盐联合组相对于各单独给药组在降低血糖值上具有显著优势。

Claims (10)

1.SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂联合在制备预防或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的用途，其中所述SGLT2抑制剂选自化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体，
所述DPP-4抑制剂选自化合物(2)或其可药用盐或其立体异构体，
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病选自I型糖尿病、II型糖尿病，优选II型糖尿病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述糖尿病并发症选自糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病心血管并发症、糖尿病性脑血管病、糖尿病神经病变，优选糖尿病肾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足、糖尿病神经病变。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述II型糖尿病选自运动疗法和/或饮食疗法血糖控制不佳的II型糖尿病、胰岛素抵抗型II型糖尿病。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体和化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体重量比例选自0.01:1-10:1，优选自1:1、9:10、4:5、3:4、7:10、2:3、3:5、8:15、1:2、9:20、2:5、3:8、7:20、1:3、3:10、4:15、1:4、7:30、9:40、1:5、7:40、1:6、3:20、2:15、1:8、1:10、3:40、1:15、1:20、1:30、1:40，更优选2:5、3:5、1:5、1:2、9:20、3:10、3:20、4:15、1:4、1:10、1:20、10:1，最优选1:5、1:10、1:20。
6.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体的剂量范围选自1-150mg，优选自1-50mg。
7.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(2)或其可药用的盐或其立体异构体的剂量范围选自1-500mg，优选自50-250mg。
8.根据权利要求1-7任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(1)的复合物选自化合物(1)与脯氨酸的复合物，更优选化合物(1)与L-脯氨酸的复合物。
9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物(2)的可药用盐选自磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐或月桂基磺酸盐，优选磷酸盐。
10.一种药物组合物，含有权利要求1-9任一项所述化合物(1)或其复合物或其可药用盐或其立体异构体与化合物(2)或其可药用盐或其立体异构体，以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
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Chatzigeorgiou FACULTY OF HEALTH SCIENCES SCHOOL OF MEDICINE

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