CN105307652A - 非酒精性脂肪性肝病治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种对预防、治疗非酒精性脂肪性肝病有用的化合物。本发明涉及一种以(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂。

Description

非酒精性脂肪性肝病治疗剂
技术领域
本发明涉及一种非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂。
背景技术
作为II型糖尿病等所谓的生活习惯病的概念，代谢综合征(内脏脂肪综合征)正受到瞩目。代谢综合征定义为：除了内脏脂肪型肥胖以外，还同时具有高血糖、高血压、脂质异常中的任意两种以上的状态，代谢综合征会促使动脉硬化的发展，提高心肌梗塞、脑梗塞等的发病危险性。
非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，以下简称为NAFLD)为：并非由饮酒或明确的原因(病毒、自体免疫等)引起的脂肪性肝障碍，近年来，被认为是代谢综合征在肝中的表现形态，此外，也有阻碍脂肪代谢或粒线体代谢的多种病因的报告。NAFLD包括从仅由肝细胞的脂肪沉积引起且预后较好的单纯性脂肪肝(simplesteatosis)至较重症的肝组织的纤维化、肝硬化、肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，以下简称为NASH)的症状(非专利文献1)。
作为NASH的发生机制，广为人知的有Day等人的“二次打击理论(two-hittheory)”(非专利文献2)。即，在脂肪肝的形成过程(第一打击，1sthit)中，与热量摄取/消耗平衡的不均衡以及基于胰岛素抵抗性的代谢异常而导致向肝细胞的脂质储留有关。在脂肪肝向NASH发展的过程中，进一步地作为第二打击(2ndhit)，基于能量代谢负荷的氧化应激的增大与其所伴随的先天免疫系统的激活扮演重要角色。有报告称，肝中的免疫活性细胞库弗氏(Kupffer)(CD68阳性)细胞作为肝中常驻巨噬细胞，在NASH患者中增加(非专利文献3)。进一步地，有报告称，在NASH模型小鼠的肝脏中，巨噬细胞也增加(非专利文献4)。也有报告称，通过实验性地去除Kupffer细胞，能够抑制由高脂肪饮食负荷诱导的肝的脂肪蓄积，暗示Kupffer细胞在NASH的发病中发挥重要的作用(非专利文献5)。
NASH的治疗，以针对所谓肥胖、糖尿病、脂质异常症、高血压的生活习惯病的、以饮食/运动疗法为主体的生活习惯的改善为基础。但是，实际上，难以改善生活习惯，进行以被认为是NASH发展的重要因素的胰岛素抵抗性、氧化应激、脂质代谢异常、高血压等作为目标的药物治疗。作为胰岛素抵抗性的改善药，使用与胰岛素感受性增强作用相关的核内受体PPARγ的配位体噻唑烷类衍生物(吡格列酮、罗格列酮等)，或者，使用胰岛素抵抗性的改善药双胍类药物(二甲双胍等)作为治疗药，而通过单独使用维生素E或与维生素C合用作为抗氧化剂。而且，作为脂质代谢异常的治疗剂，PPARα激动剂贝特类药物(非诺贝特、苯扎贝特等)、他汀类制剂、普罗布考等作为治疗药受到期待；作为高血压的治疗剂，血管紧张素II的1型受体拮抗药(ARB)作为治疗药受到期待。特别是贝特类药剂、他汀类药剂，从这些药剂所具有的抗炎症作用方面而言也受到期待。但是，改善脂肪肝性肝障碍症状之类的证据级别高的报告少，未确立推荐度高的治疗方法。因为世界上代谢综合征患者持续增加，预计今后NASH的患者数也会增加，期望确立治疗方法(非专利文献1、6)。
另一方面，在专利文献1中，公开了以下述化学式(1)表示的化合物、它们的盐或它们的溶剂合物，具有选择性的PPARα活化作用，作为包括人类的哺乳类的不伴随体重增加和肥胖的高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病性肾病等)、炎症、心脏疾病等的预防和/或治疗药是有用的。然而，并未记载或暗示这些化合物对NAFLD、特别是症状重症化的NASH有何种作用。
[化学式1]
(式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、甲基或乙基；R3a、R3b、R4a和R4b相同或不同，表示氢原子、卤素原子、硝基、羟基、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰氧基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷硫基，或是R3a与R3b或R4a与R4b相连接表示亚烷基二氧基；X为氧原子、硫原子或N-R5
(R5表示氢原子、C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基)；Y表示氧原子、S(O)l基(l表示0至2的数)、羰基、羰基氨基、氨基羰基、磺酰氨基、氨基磺酰基或NH基；Z表示CH或N；n表示1至6的数；m表示2至6的数)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/023777号小册子
非专利文献
非专利文献1：NugentC等，Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol.，4(8)，432-41(2007)
非专利文献2：DayCP.等，Gastroenterology，114(4)，842-5(1998)
非专利文献3：ParkJW.等，J.Gastroenterol.Hepatol.，22，491-7(2007)
非专利文献4：YoshimatsuM.等，Int.J.Exp.Path.，85，335-43(2004)
非专利文献5：StienstraR.等，Hepatology，51(2)，511-22(2010)
非专利文献6：宇都浩文等，最新医学，63卷9号，1683-7(2008)
发明内容
发明所要解决的技术问题
世界上代谢综合征的患者持续增加，虽然预计今后NAFLD、特别是症状重症化的NASH的患者数也会增加，但目前的现状是关于NAFLD治疗的证据等级高的报告少，推荐度高的治疗方法尚未确立。本发明的课题在于提供对NAFLD、特别是NASH的预防、治疗有用的新的非酒精性脂肪性肝病的预防、治疗剂。
解决技术问题的技术手段
本发明者们为了发现对预防、治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、特别是症状严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)有用的化合物，在使用NASH的模型动物LDL受体基因剔除小鼠和MCD(甲硫氨酸-胆碱缺乏)饮食负荷的KK-Ay小鼠，探索对其预防、治疗有用的化合物时，完全意外地发现上述专利文献1中实施例85所公开的化合物抑制肝细胞的气球样肿大和脂肪沉积，使Kupffer细胞减少，从而发现对NAFLD的预防、治疗有用的化合物，完成了本发明。
即，本发明提供一种以(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(以下简称化合物A)、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂。
若进一步详细地说明本发明，本发明是关于下述(1)至(18)。
(1)一种以(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂。
(2)如上述(1)所述的预防和/或治疗剂，其中，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
(3)如上述(1)或(2)所述的预防和/或治疗剂，其中，非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗是抑制肝脏中的脂肪沉积。
(4)如上述(1)或(2)所述的预防和/或治疗剂，其中，非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗是使肝脏中的Kupffer细胞减少。
(5)一种以上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的肝脏中的脂肪沉积的抑制或减少剂。
(6)一种以上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的肝脏中的Kupffer细胞的抑制或减少剂。
(7)一种非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗方法，其特征在于，对需要的患者给予有效量的上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物。
(8)如上述(7)所述的方法，其中，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
(9)一种抑制或减少肝脏中的脂肪沉积的方法，其特征在于，对需要抑制或减少肝脏中的脂肪沉积的患者给予有效量的上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物。
(10)一种抑制或减少肝脏中的Kupffer细胞的方法，其特征在于，对需要抑制或减少肝脏中的Kupffer细胞增加的患者给予有效量的上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物。
(11)上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物在制造用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病的医药组合物中的用途。
(12)如上述(11)所述的用途，其中，非酒精性脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎。
(13)上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物在制造用于抑制或减少肝脏中的脂肪沉积的医药组合物中的用途。
(14)上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物在制造用于抑制或减少肝脏中的Kupffer细胞的医药组合物中的用途。
(15)为预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病而使用的医药组合物中使用的上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物。
(16)为预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎而使用的医药组合物中使用的上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物。
(17)为抑制和/或减少肝脏中的脂肪沉积而使用的医药组合物中使用的上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物。
(18)为抑制和/或减少肝脏中的Kupffer细胞而使用的医药组合物中使用的上述化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物。
发明的效果
本发明提供一种非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、特别是提供重症的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新的预防/治疗剂。特别是对于NASH的重症，证据等级高的治疗剂的报告少，尚未确立推荐度高的治疗方法，预计今后世界上的患者数会增加，期望确立治疗方法。本发明提供一种抑制肝的脂肪沉积和肝细胞的气球样肿大，进一步可使肝脏中的Kupffer细胞减少、也可用于对重症度高的NASH的预防/治疗剂。
附图说明
图1是表示给予本发明的化合物A(0.5mg/kg)或非诺贝特(100mg/kg)时的肝细胞的气球样肿大(Ballooningofhepatocytes)的图。
图2是表示给予本发明的化合物A(0.5mg/kg)或非诺贝特(100mg/kg)时的肝脏中的CD68阳性细胞面积率(CD68positiveareainliver)的图。
图3是表示给予本发明的化合物A(0.25mg/kg)或苯扎贝特(60mg/kg)时的脂肪肝评分(Steatosisscore)的图。
具体实施方式
本发明所使用的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(化合物A)，例如可依照WO2005/023777号小册子等记载的方法制造。另外，也可依文献中记载的方法进行制剂化。
另外，本发明也可使用化合物A的盐或溶剂合物。可根据通常的方法制造所述盐和溶剂合物。
作为化合物A的盐，只要是药学上可容许的即可，没有特别限制，例如可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三烷基胺盐等有机碱盐；盐酸盐、硫酸盐等矿物酸盐；醋酸盐等有机酸盐等。
作为化合物A或其盐的溶剂合物，可列举水合物、醇合物(例如，乙醇合物)等。
以化合物A表示的化合物，因为具有不对称碳，所以存在R构型和S构型的光学异构体，它们均包含于本发明中。
在NASH中，已知肝脏中的巨噬细胞CD68阳性Kupffer细胞增加(参见非专利文献3)。如下述实施例所示，就化合物A而言，在NASH的模型动物的高脂肪/高胆固醇饮食(Westerndiet)负荷的LDL受体基因剔除小鼠中，显示肝细胞的气球样肿大和Kupffer细胞的显著减少，进一步地，在NASH的模型动物的MCD饮食负荷的KK-Ay小鼠中，显示肝的脂肪沉积显著减少。因此，本发明的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物作为包括人类在内的哺乳类的非酒精性脂肪性肝病、特别是重症度高的非酒精性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂是有用的。
本发明的预防和/或治疗剂包括：含有预防用的有效成分和制药上容许的载体而形成的医药组合物、含有治疗用的有效成分和制药上容许的载体而形成的医药组合物、以及含有预防和治疗用的有效成分和制药上容许的载体而形成的医药组合物。
本发明的肝脏中的脂肪沉积抑制剂包括：含有用于使肝脏中的脂肪沉积增加得以抑制的有效成分和制药上容许的载体而形成的医药组合物、含有用于使肝脏中的脂肪沉积得以减少的有效成分和制药上容许的载体而形成的医药组合物、以及含有使肝脏中的脂肪沉积增加得以抑制和减少的有效成分和制药上容许的载体而形成的医药组合物。
本发明的肝脏中的Kupffer细胞减少剂包括：含有使肝脏中的Kupffer细胞增加得以抑制的有效成分和制药上容许的载体而形成的医药组合物、含有使肝脏中已增加的Kupffer细胞得以减少的有效成分和制药上容许的载体而形成的医药组合物、以及含有使肝脏中的Kupffer细胞增加得以抑制以及使肝脏中已增加的Kupffer细胞得以减少的有效成分和制药上容许的载体而形成的医药组合物。
本发明的预防和/或治疗剂以及本发明的医药组合物以化合物A表示的化合物、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分，如下述实施例所示，本发明的有效成分作为包括人类在内的哺乳类的非酒精性脂肪性肝病、特别是重症度高的非酒精性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂是有用的。而且，如下述实施例所示，本发明的有效成分作为包括人类在内的哺乳类的肝脏中的脂肪沉积抑制剂、肝脏中的Kupffer细胞减少剂是有用的。
本发明的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物可单独使用或使用其它药学上容许的载体，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、洗剂、软膏剂、注射剂、栓剂等剂型。这些制剂可使用公知的方法制造。例如，在经口给予用制剂的情况下，可适当地组合如下辅料，通过配方制造该制剂：黄蓍胶、阿拉伯胶、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、橄榄油、大豆油、PEG400等溶解剂；淀粉、甘露醇、乳糖等赋形剂；羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素等粘合剂；结晶纤维素、羧甲基纤维素钙等崩解剂；滑石、硬脂酸镁等润滑剂；轻质无水硅酸等流动性改进剂等。
本发明的化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物可以通过经口给予或非经口给予的方式给予。本发明的医药的给予量因患者的体重、年龄、性别、症状等而异，一般在成人的情况下，一天给予化合物A0.01-1000mg、优选0.1-100mg，优选分为1-3次给予。
实施例
以下通过实施例进一步具体说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的任何限定。
实施例1在LDL受体基因剔除小鼠NASH模型中的作用
探讨了在已知具有NASH的特征性病态的脂肪肝和肝炎发病的高脂肪/高胆固醇饮食(Westerndiet)负荷LDL受体基因剔除小鼠(非专利文献4)中的作用。
另外，在本试验中，使用上述专利文献1中的实施例85所公开的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(化合物A)。
1)使用动物：
实验中使用雄性LDL受体基因剔除小鼠(B6.129S7-Ldlr<tm1Her>/J、JacksonLaboratories)。在从约8周龄开始的13周期间，使其自由摄取TekladCustomResearchDiet(HarlanTeklad公司，TD.88137)作为高脂肪/高胆固醇饮食(Westerndiet)，使罹患NASH。
2)组构成：
对小鼠进行高脂肪/高胆固醇饮食(Westerndiet)负荷，1周后实施采血和体重测定。按照使组间在血浆中脂质和体重上没有差异的方式分为下述组：对照组(0.5％甲基纤维素水溶液)、化合物A0.5mg/kg给予组以及非诺贝特100mg/kg给予组。
3)药物给予：
给药容量为5ml/kg体重，1天1次经口给予，向对照组给予0.5％甲基纤维素水溶液，向化合物A给予组、非诺贝特给予组分别给予化合物A和非诺贝特的药液。给药期为12周。
4)观察和检查方法：
给药结束后，在戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉下摘出肝脏，使用多聚甲醛固定后，制作苏木素-伊红染色标本和对CD68的免疫染色标本。使用苏木素-伊红染色标本，在盲检(blind)条件下，将肝细胞的气球样肿大按照以下标准(Kleiner等，Hepatology41，1313-21，2005)进行评分。
无气球样肿大细胞：0
气球样肿大细胞少(Fewballooncells)：1
气球样肿大细胞多或显著(Ballooning)：2
通过图像解析系统(WinROOF)测定盲检条件下的肝脏中的CD68阳性细胞面积率(CD68positiveareainliver)。
使用StatPreclinica((株)タクミインフォメーションテクノロジー)(Ver.1.1)进行统计处理。通过Dunnett’stest(N＝14-15)，相对于对照组，在以p＜0.05具有显著性差异的情况下，标记＊，在以p＜0.001具有显著性差异的情况下，标记＊＊＊。
5)结果：
如图1所示，在化合物A的0.5mg/kg给予组中，确认显著抑制肝细胞的气球样肿大。在非诺贝特的100mg/kg给予组中，确认有抑制气球样肿大的倾向，然而在统计学上不显著。另外，如图2所示，在化合物A的0.5mg/kg给予组中，肝脏中的CD68阳性细胞面积率明显地降低(降低率81％)。虽然在非诺贝特的100mg/kg给予组中也确认到肝脏的CD68阳性细胞面积率降低，但降低率为73％，达不到化合物A给予组的效果。由这些结果可知，与PPARα激动剂非诺贝特相比，化合物A更强力地抑制NASH病态的肝细胞的气球样肿大和Kupffer细胞的阳性面积。
实施例2在使用甲硫氨酸/胆碱缺乏饮食负荷的KK-Ay小鼠的NASH模型中的作用
探讨了已知通过对实验动物进行甲硫氨酸/胆碱缺乏饮食(MCD饮食)负荷使具有NASH的特征性病态的脂肪肝发病的MCD饮食负荷的KK-Ay小鼠(NakanoS.等，HepatolRes.，38(10)，1026-39，2008)中的效果。另外，本试验与实施例1同样，使用上述专利文献1中的实施例85所公开的(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸(化合物A)。
1)使用动物：
在实验中使用雄性KK-Ay小鼠(KK-Ay/TaJcl，日本クレア(株))。在约12周龄开始让小鼠自由摄取MCD饮食16周，使罹患NASH。
2)组构成：
按照组间体重没有差异的方式，分为下述组：正常饮食组、对照组(MCD饮食负荷)、化合物A0.25mg/kg给予组以及苯扎贝特60mg/kg给予组。
3)药物给予：
通过混饲给予进行。使对照组自由摄取不含药物的MCD饮食、使化合物A给予组自由摄取含0.00026％化合物A的MCD饮食、使苯扎贝特给予组自由摄取含0.06％苯扎贝特的MCD饮食。给药期为16周。
4)观察及检查方法：
给予结束后，在戊巴比妥钠(50mg/kg)麻醉下摘出肝脏，使用多聚甲醛固定后，制作苏木素-伊红染色标本。在盲检条件下，评价脂肪肝评分(Steatosisscore)。以放大倍率100倍来观察脂肪沉积的等级(Grade)，依其等级按照下列标准将脂肪肝以0至3进行评分。
使用StatPreclinica((株)タクミインフォメーションテクノロジー)(Ver.1.1)进行统计处理。通过Dunnett’stest(N＝4-9)，相对于对照组，在以p＜0.05具有显著性差异的情况下，标记＊，在以p＜0.001具有显著性差异的情况下，标记＊＊＊。
5)结果：
如图3所示，在化合物A的0.25mg/kg给予组中，全部实例的脂肪肝评分皆为0，即脂肪沉积几乎完全消失。在苯扎贝特的60mg/kg给予组中，虽然已将脂肪沉积抑制为与正常饮食组相同的程度，但并未到达如化合物A那样的脂肪沉积几乎完全消失的程度。由此可知，与PPARα激动剂苯扎贝特相比，化合物A更强力地抑制NASH病态之一的脂肪沉积。
以上，通过实施例1和实施例2可知，本发明的化合物A作为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的预防/治疗药极为有用，作为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的预防/治疗药极为有用。
工业实用性
本发明首次发现化合物A、或其盐、或它们的溶剂合物具有抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的重度病态非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中的肝细胞的气球样肿大、减少Kupffer细胞的阳性面积、抑制脂肪沉积的作用，提供一种低分子性的非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂。本发明可以作为医药品原料药利用，所以在制药工业有用，具有工业实用性。

Claims (4)

1.一种以(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的非酒精性脂肪性肝病的预防和/或治疗剂。
2.一种以(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的非酒精性脂肪性肝炎的预防和/或治疗剂。
3.一种以(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的肝脏中的脂肪沉积抑制剂。
4.一种以(R)-2-{3-{[N-(苯并噁唑-2-基)-N-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基}丁酸、或其盐、或它们的溶剂合物作为有效成分的肝脏中的Kupffer细胞减少剂。
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