CN110809470A - 医药品 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种改善含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物和纤维素类的医药组合物的保存稳定性的新技术。一种医药品，其是通过将医药组合物收纳在气密包装体中而得到的，上述医药组合物含有以下的成分(A)和(B)：(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；(B)纤维素类。

Description

医药品

技术领域

本发明涉及医药品等。

背景技术

已知以下的结构式所示的培马贝特(化学名：(2R)－2－[3－({1,3－苯并噁唑－2－基[3－(4－甲氧基苯氧基)丙基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoicacid)、国际通用名：Pemafibrate)或其盐或者它们的溶剂合物具有优异的PPARα激动活性，显示降低血浆甘油三酯浓度、增加HDL胆固醇等的作用，对于血脂异常症(高脂血症)的预防、治疗有用(专利文献1、非专利文献1、2)，对于NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)的预防、治疗有用(专利文献2)。

另外，作为医药品的有效成分有用的化合物通常被制剂化为某种医药组合物来提供，但是医药组合物从制造后直至给药通常要经过长时间。因此，从发挥所期待的药效的观点、避免不期望的副作用的观点考虑，确保医药组合物中的有效成分的保存稳定性是极为重要的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2005/023777号小册子

专利文献2：国际公开第2015/005365号小册子

非专利文献

非专利文献1：Yukiyoshi Yamazaki,et al.,Synthesis,2008(7),1017-1022.

非专利文献2：Fruchart JC.,Cardiovasc Diabetol.,2013；12:82.

发明内容

发明所要解决的技术问题

但是，有效成分的保存稳定性受到其物理、化学特性的大幅影响，结果该特性大多无法根据其化学结构等来预先预测，在实际制造医药组合物时才能弄清楚问题的情况也不少见。

并且，关于培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物，仅报道了显示如上所述的药理效果，关于制成医药组合物至今仍没有具体的研究，对于医药组合物的保存稳定性至今完全没有报道。此外，医药组合物中，通常除了有效成分以外还配合各种制剂添加物。

在这样的背景下，为了开发含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的医药组合物，本发明的发明人对使用各种制剂添加物时的保存稳定性进行了研究。然而，发现即使培马贝特其自身在高湿度条件下极其稳定，但是在与以羟丙基纤维素为代表的纤维素类共存时，在高湿度条件下发生相互作用，培马贝特的分解物(类似物质)增加，保存稳定性方面存在问题。

因此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种改善含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物和纤维素类的医药组合物的保存稳定性的新技术。

用于解决技术问题的方法

这里，本发明的发明人鉴于上述现状，为了解决培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与纤维素类的相互作用导致的保存稳定性的问题而进一步进行了深入研究，发现该相互作用是由于水分的侵入、接触所引起的。并且发现：通过将含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物和纤维素类的医药组合物收纳在能够抑制水分的实质侵入的气密包装体中，能够抑制培马贝特的分解物的增加，能够得到优异的保存稳定性，从而完成了本发明。

即，本发明提供一种医药品，其是通过将医药组合物收纳在气密包装体中而得到的，上述医药组合物含有以下的成分(A)和(B)：

(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；

(B)纤维素类。

另外，本发明提供一种医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的稳定化方法，其包括将医药组合物收纳在气密包装体中的工序，上述医药组合物含有以下的成分(A)和(B)：

(A)培马贝特或其盐或它们的溶剂合物；

(B)纤维素类。

发明的效果

根据本发明，能够提供一种抑制了培马贝特的分解物的增加、保存稳定性优异的医药组合物。

附图说明

图1是表示试验例6中得到的培马贝特的结晶的粉末X射线衍射图案的图。

具体实施方式

＜培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物＞

在本说明书中，“培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物”除了包括培马贝特(化学名：(2R)－2－[3－({1,3－苯并噁唑－2－基[3－(4－甲氧基苯氧基)丙基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid)、国际通用名：Pemafibrate)其本身以外，还包括培马贝特的药学上可接受的盐、进一步而言培马贝特、其药学上可接受的盐与水、醇(例如，乙醇)等的溶剂合物。作为药学上可接受的盐，没有特别限定，例如，可以列举酸加成盐、碱加成盐等。作为酸加成盐，具体而言，可以列举盐酸盐、溴化氢盐、碘化氢盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐这样的与无机酸的酸加成盐；苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等的与有机酸的酸加成盐。另外，作为碱加成盐，具体而言，可以列举钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐等的金属盐；与氨、三甲胺、三乙胺、吡啶、三甲吡啶、二甲吡啶等的胺的盐；与赖氨酸、精氨酸、辛克宁、辛可尼丁等的有机碱的碱加成盐等。

培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物为公知的化合物，例如，能够通过专利文献1、非专利文献1、美国专利第7,109,226号说明书所公开的方法来制造。在本发明中，优选使用能够用非专利文献1所述的方法制造的培马贝特的结晶(优选根据第十七版修订日本药典熔点测定法第1法测定时显示95～101℃、特别优选显示97～100℃的熔点的结晶)。如下述试验例所示，以非专利文献1所记载的方法能够制造的培马贝特的结晶不具有吸湿性，因此，如果使用这样的培马贝特的结晶，在将医药组合物收纳在气密包装体之前也能够抑制来自外部的水分的侵入、接触。此外，这些文献的内容作为参照被引入本说明书中。

医药组合物中培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性別、年龄、症状等适当研究并确定。例如，能够以每天能够服用培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物换算为培马贝特的游离体时为0.05～0.8mg、更优选为0.075～0.6mg、特别优选为0.1～0.4mg的量来含有。

作为医药组合物中培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的含量，相对于医药组合物总质量，优选换算为培马贝特的游离体时为0.001～60质量％，更优选为0.0025～25质量％，进一步优选为0.005～10质量％，进一步优选为0.0075～5质量％，进一步优选为0.01～1质量％，特别优选为0.05～0.5质量％。

＜纤维素类＞

在本说明书中，“纤维素类”是指选自纤维素其本身、纤维素的醚衍生物(以下，在本说明书中称为“纤维素醚类”。)以及它们的盐中的1种以上。这里，“纤维素醚类”是指选自纤维素的羟基的全部或一部分形成了醚键的化合物。此外，纤维素其本身、纤维素醚类也可以根据需要被进行了酯化、形成交联、水解等的修饰。

在纤维素类中，盐的种类没有特别限定，具体而言，例如，可以列举钠盐、钾盐等的碱金属盐；钙盐、镁盐等的与第2族元素的金属的盐等。另外，纤维素类的平均聚合度、性状(晶形)等没有特别限定，平均聚合度优选为50～10000。

作为这样的纤维素类，具体而言，例如，可以列举结晶纤维素、结晶纤维素(微粒)、结晶纤维素(粒)、粉末纤维素、粉末纤维素(平均聚合度：800～1100)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(Cellulose acetate phthalate)等的纤维素或其衍生物(酯)或者它们的盐；甲基纤维素、乙基纤维素等的烷基纤维素或其盐；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等的羟烷基纤维素或其盐；羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的烷基(羟基烷基)纤维素或其衍生物(酯)或它们的盐；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等的羧基烷基纤维素或其衍生物(交联聚合物)或者它们的盐等，这些之中可以单独使用1种也可以组合使用2种以上。此外，作为纤维素醚类中的烷基，没有特别限定，优选碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基。

作为纤维素类，优选选自纤维素、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、烷基(羟基烷基)纤维素、羧基烷基纤维素和羧基烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上，更优选选自纤维素、C1－C6烷基纤维素、羟基C1－C6烷基纤维素、C1－C6烷基(羟基C1－C6烷基)纤维素、羧基C1－C6烷基纤维素和羧基C1－C6烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上，进一步优选选自纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和交联羧甲基纤维素以及它们的盐中的1种以上，进一步优选选自结晶纤维素、甲基纤维素、(非低取代度的)羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上，特别优选(非低取代度的)羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素。

此外，这些纤维素类均为公知的成分，可以通过公知的方法制造，或者也可以使用市售品。此外，作为这样的市售品，例如，可以列举CEOLUS PH－101(旭化成株式会社)、Tabletting aid K(Merck株式会社)、CAP(和光纯药工业株式会社)、ETHOCEL(DowChemical日本株式会社)、CMEC(Freund产业株式会社)、NS－300(三荣源FFI株式会社)、ECG－505(三荣源FFI株式会社)、CELLOGEN(三荣源FFI株式会社)、Ac－Di－Sol(旭化成株式会社)、HEC(住友精化株式会社)、羟丙基纤维素(日本曹达株式会社)、信越AQOAT(信越化学工业株式会社)、METOLOSE90SH－SR(信越化学工业株式会社)、HPMCP(信越化学工业株式会社)、METOLOSE SM(信越化学工业株式会社)、TC－5(三荣源FFI株式会社)、L－HPC(信越化学工业株式会社)、CELPHERE(三荣源FFI株式会社)、ARBOCEL(木村产业株式会社)等。

医药组合物中纤维素类的含量没有特别限定，能够根据制剂的种类、服用者的性別、年龄、症状等适当研究来确定，从保存稳定性的观点考虑，相对于医药组合物总质量，以纤维素类的合计量计，优选为0.5～90质量％，更优选为1～70质量％，进一步优选为1.5～50质量％，特别优选为2～30质量％。

医药组合物中培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物与纤维素类的含有质量比率没有特别限定，从保存稳定性的观点考虑，相对于换算为培马贝特的游离体1质量份，优选含有纤维素类合计0.5～800质量份，更优选含有1～600质量份，进一步优选含有3～400质量份，进一步优选含有5～300质量份，特别优选含有10～200质量份。

在本说明书中，“医药组合物”的剂型没有特别限定，可以为固体形状、半固体形状或液状制剂的任意剂型，可以根据其利用目的等进行选择。作为医药组合物的剂型，例如，可以列举第十七版修订日本药典制剂总则等中记载的剂型。具体而言，例如作为口服给药用的剂型，可以列举片剂(例如包括通常片、口腔内崩解片、咀嚼片、发泡片、分散片、溶解片等)、胶囊剂、颗粒剂(例如包含发泡颗粒剂等)、散剂、丸剂等的固体制剂；口服啫喱剂等的半固形状制剂；口服液剂(例如包含酏剂、混悬剂、乳剂、柠檬水剂等)等的液状制剂等。另外，作为非口服给药用的剂型，可以列举注射剂、吸入剂、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、栓剂、外用固形剂、外用液剂、喷雾剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂等。

作为医药组合物，从容易服用和容易制造的观点考虑，优选为固体制剂。

作为固体制剂，优选口服给药用固体制剂，更优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂，特别优选片剂。

本发明中所使用的医药组合物中，可以根据其剂型，在上述成分以外添加制药上可接受的载体(制剂添加物)。作为这样的制剂添加物，例如，可以列举赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、增塑剂、膜形成剂、粉体、水难溶性高分子物质、抗氧化剂、矫味剂、甜味剂等，但不限于这些。此外，作为这些制剂添加物，具体而言，例如，可以使用医药品添加物辞典2016(株式会社药事日报社发行)、Handbook of Pharmaceutical Excipients,SeventhEdition(Pharmaceutical Press公司发行)等中收录的添加物。

作为赋形剂，具体而言，例如，可以列举硅酸铝、无水硫酸钠、无水磷酸氢钙、氯化钠、硅酸钙、轻质无水硅酸、重质无水硅酸、硫酸钙、磷酸一氢钙、磷酸氢钙、磷酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠等的无机系赋形剂；饴糖粉、焦糖、琼脂、石蜡、蔗糖、果糖、麦芽糖、乳糖、乳糖水合物、白糖、葡萄糖、普鲁兰、聚氧乙烯氢化蓖麻油、还原麦芽糖水饴、粉末还原麦芽糖水饴、海藻糖、还原帕拉金糖、麦芽糖、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、柠檬酸钙等的有机系赋形剂等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

相对于医药组合物的总质量，赋形剂的合计含量优选为20～99质量％，更优选为30～95质量％。

作为崩解剂，具体而言，例如，可以列举明胶、碳酸氢钠、糊精、脱氢乙酸及其盐、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为结合剂，具体而言，例如，可以列举氢化牛脂、氢化油、氢化植物油、氢化大豆油、巴西棕榈蜡、白蜂蜡、黄蜂蜡、木蜡等的油脂类、以及糊精、普鲁兰、阿拉伯树胶、琼脂、明胶、黄蓍胶、海藻酸钠、聚乙烯醇、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

相对于医药组合物的总质量，结合剂的合计含量优选为0.001～30质量％，更优选为1～25质量％，特别优选为2～20质量％。

作为润滑剂，具体而言，例如，可以列举硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

相对于医药组合物的总质量，润滑剂的合计含量优选为0.01～15质量％，更优选为0.1～10质量％。

作为增塑剂，具体而言，例如，可以列举柠檬酸三乙酯、芝麻油、蓖麻油、聚山梨酸酯80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐油酸酯)等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

相对于医药组合物的总质量，增塑剂的合计含量优选为0.01～5质量％，更优选为0.1～1质量％。

作为膜形成剂，具体而言，例如，可以列举海藻酸钠等的海藻酸或其盐、卡拉胶、黄原胶、普鲁兰等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为粉体，可以列举滑石、氧化钛、黄氧化铁、三氧化二铁、法定色素等的有机粉体或无机粉体。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

相对于医药组合物的总质量，粉体的合计含量优选为0.005～3质量％，更优选为0.01～2质量％。

作为水难溶性高分子物质，具体而言，例如，可以列举羧基乙烯基聚合物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为抗氧化剂，具体而言，例如，可以列举抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸、生育酚乙酸酯、二丁基羟基甲苯、天然维生素E、生育酚、丁基羟基苯甲醚等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为矫味剂，具体例如，可以列举柠檬烯、蒎烯、莰烯、伞花烃、桉树脑、香茅醇、香叶醇、橙花醇、芳樟醇、薄荷醇、松油醇、玫红醇(rhodinol)、冰片、异冰片、薄荷酮、樟脑、丁香油酚、桂二萜醇(Cinnzeylanol)等的萜烯；橙皮油、橙油、薄荷油、樟脑白油、桉树油、松节油、柠檬油、生姜油、丁香油、肉桂油、薰衣草油、茴香油、洋甘菊油、紫苏油、留兰香油等的含有萜烯的精油；抗坏血酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和它们的盐等的酸味剂等。这些能够使用1种或组合2种以上使用。

作为甜味剂，例如，可以列举阿斯巴甜、甜菊、三氯蔗糖、甘草酸、索马甜、安赛蜜、糖精、糖精钠等，能够使用这些中的1种或组合使用2种以上。

本发明所使用的医药组合物能够根据其剂型通过公知的方法来制造。

例如，医药组合物为固体制剂时，能够适当组合粉碎、混合、造粒、干燥、整粒、分级、填充、打片、包衣等的单元操作来制造。

更具体而言，例如，医药组合物的剂型为颗粒剂、散剂、丸剂等的粒状的制剂时，除了培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物、纤维素类以外，根据需要，使用赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等的制剂添加物，将这些成分混合之后，通过挤出造粒、转动造粒、搅拌造粒、流动层造粒、喷雾造粒、熔融造粒、破碎造粒等公知的造粒方法进行造粒，得到造粒物，进一步根据需要进行分级、整粒等，能够由此来制造。此外，所得到的造粒物也能够通过公知的方法用包衣剂等包被。

另外，医药组合物的剂型为片剂时，除了培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物、纤维素类，根据需要，使用赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等适当的制剂添加物，将这些成分混合得到混合物，将其直接压缩(打片)(直接粉末压缩法)、或者将上述的造粒物根据需要分级、整粒等后压缩(打片)(半干式颗粒压缩法、干式颗粒压缩法、湿式颗粒压缩法等)，能够由此来制造。此外，所得到的压缩物(片剂)也能够通过公知的方法用包衣剂等包被。

此外，在医药组合物的剂型为胶囊剂的情况下，将上述的造粒物或压缩物填充在胶囊中即可。

医药组合物的水分含量没有特别限定，从抑制培马贝特的分解物的增加的观点考虑，优选为约3.4质量％以下，更优选为约2.4质量％以下，进一步优选为约2.1质量％以下，更进一步优选为约1.9质量％以下，更进一步优选为约1.7质量％以下，更进一步优选为约1.5质量％以下，特别优选为约1.3质量％以下。另外，优选为约0.3质量％以上，更优选为约0.5质量％以上，更优选为约0.8质量％以上，更优选为约1.0质量％以上，特别优选为约1.2质量％以上。由后述试验例的记载可知，通过使气密包装体中的医药组合物的水分含量在上述的范围，能够进一步抑制培马贝特的分解物的增加。

这里，“医药组合物的水分含量”可以通过干燥减量试验法测定。具体而言，根据第十七版修订日本药典的干燥减量试验法，作为干燥减量值(质量％)进行测定。这里，测定条件(干燥温度和干燥时间)如下所述。即，干燥温度设定为在加热时根据医药组合物中所配合的成分而能够测定附着水的量即可。例如，在配合有具有结晶水的制剂添加物时，设定为该结晶水不失去的程度的低的温度。作为这样的温度，具体而言，例如，在以常压干燥时，可以考虑60～80℃左右。另外，干燥时间设为可以看作水分含量大致达到恒量的程度的时间。具体而言，例如，设为直至干燥减量的测定值的每1小时的变化量为0.1质量％以下的时间。

此外，在测定已经用气密包装体包装的医药组合物的水分含量时，从准确地评价气密包装体内的水分含量的观点考虑，优选从气密包装体取出后立即进行测定。

作为调整医药组合物的水分含量的方法，可以列举加湿方法和干燥方法，根据医药组合物的剂型等适当选择这些方法并组合即可。

作为加湿方法，例如，可以列举在湿式造粒操作中作为捏合液使用含水溶剂的方法等。

作为干燥方法，例如，可以列举使用干燥装置的方法、使用干燥剂的方法。这里，作为干燥装置，能够使用在医药品、食品的领域通常使用的装置，具体而言，例如，能够列举箱型干燥机、流动层干燥机、喷雾干燥机、冻结干燥机、真空干燥机、高频干燥机等。另外，作为干燥剂，能够使用医药品、食品的领域通常使用的干燥剂，具体而言，例如，可以列举选自硅胶、硅铝胶(例如，水铝英石)、天然沸石、合成沸石(例如，分子筛)、生石灰(氧化钙)、膨润土(例如，蒙脱石(montmorillonite))、氯化钙、氯化镁和氧化镁中的1种以上，也可以是这些与活性炭混合得到的物质。作为干燥方法，从调整医药组合物的水分含量的容易度的观点考虑，优选使用干燥装置的方法。

此外，这些加湿方法、干燥方法可以在医药组合物的制造途中进行，也可以在医药组合物的制造后进行。

在本说明书中，“气密包装体”是指在通常的操作、搬运或保存等的状态中能够抑制水分从包装体外实质侵入的包装，是包括第十七版修订日本药典通则中所定义的“气密容器”和“密封容器”的概念。作为气密包装体，能够使用定形、不定形的任意种，具体而言，例如，可以列举瓶包装、SP(Strip Package)包装、PTP(Press Through Package)包装、枕式包装、棒状包装等。作为气密包装体，可以将这些多种组合，具体而言，例如，可以列举将医药组合物首先用PTP包装进行包装，再将其进一步用枕式包装进行包装的方式等。

作为气密包装体的包装材料(原材料)，只要是能够发挥防湿性的材料即可，没有特别限制，能够适当使用在医药品、食品等的领域中以容易受水分影响的内容物的防湿等为目的而使用的材料。

作为用于瓶包装的瓶主体的材料，例如，可以列举玻璃、塑料(聚酯、聚乙烯(包括低密度(LDPE)、中密度(MDPE)、高密度(HDPE))、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚丙烯等)、金属(铝等)等。在进行瓶包装时，例如，将医药组合物在市售的瓶内以适当的数量装入，接着用适当的栓或盖封装即可。此外，瓶根据装入的医药组合物的数量等适当选择大小即可，作为瓶的容量，例如，为10～500mL左右，优选为14～400mL，更优选为24～350mL。作为瓶包装的材料，优选为聚乙烯、聚丙烯，更优选为低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)，特别优选为高密度聚乙烯(HDPE)。

另外，作为SP包装、PTP包装、枕式包装、棒状包装等中使用的包装材料，例如，可以列举双轴拉伸聚丙烯(OPP)、双轴拉伸聚酯(PET)、二醇改性PET(PET－G)、双轴拉伸尼龙(ONy、PA)、玻璃纸、纸、低密度聚乙烯(LDPE)、直链状低密度聚乙烯(L－LDPE)、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、无拉伸聚丙烯(CPP、IPP)、离聚物树脂(IO)、乙烯－甲基丙烯酸酯共聚物(EMAA)、聚丙烯腈(PAN)、双轴拉伸聚偏氯乙烯(PVDC)、乙烯－乙烯醇共聚树脂(EVOH)、聚氯乙烯(PVC)、环状聚烯烃(COC)、无拉伸尼龙(CNy)、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)、硬质氯化乙烯(VSC)等的树脂、铝箔(AL)这样的金属箔等，也可以形成为将这些中的1种或2种以上适当组合得到的多层结构。作为这样的多层结构，例如，可以列举叠层PVC和PVDC得到的多层结构(PVC/PVDC。以下，同样地缩略标记。)、PVC/PVDC/PE/PVC、PVC/PVDC/PE/PVDC/PVC、CPP/COC/CPP、PVC/AL、CPP/AL、CPP/CPP/CPP等。作为形成这样的多层结构的方法，可以列举挤出层压、干式层压、共挤出层压、热(thermal)层压、湿式层压、无溶剂层压、加热(heat)层压等的公知层压方法。作为SP包装、PTP包装、枕式包装、棒状包装等中所使用的包装材料，优选为聚氯乙烯、铝箔。

作为PTP包装的形态，可以列举在通过公知的方法在树脂片材等形成的所期望数量的袋(pocket)中将医药组合物一个一个或每给药单位地装入，接着使用以铝箔等的金属箔为构成材料的片材作为盖材并盖上。此外，作为形成袋的片材也可以使用以铝箔为构成材料的片材、即也可以形成为双面铝箔PTP包装。在本发明中，从提高防湿性的观点考虑，优选将PTP包装进一步利用枕式包装(例如，铝枕式包装等)进行包装。

作为SP包装、枕式包装、棒状包装的形态，可以列举使用通过公知的方法以树脂片材、铝箔为构成材料的片材等，将医药组合物一个一个或每给药单位地包装。在本发明中，从提高防湿性的观点考虑，优选使用以铝箔为构成材料的片材。

此外，本说明书中，关于医药品中医药组合物在包装体内部的占有率(容积率)，在包装体为瓶包装时，通常为25～90％，优选为28～75％，更优选为30～50％。另外，包装体为SP包装、PTP包装、枕式包装、棒状包装时，通常为30～98％，优选为40～95％，更优选为45～93％，特别优选为50～90％。此外，该情况下，占有率是指医药组合物相对于包装体内部的总容积的占有率，在计算空间占有率时不考虑在包装体内部装入的用于防止医药组合物的破损的填充物、内塞等。

作为气密包装体，可以直接使用市售的包装体，另外也可以将市售的包装材料加工后使用。作为市售品的瓶包装的包装体，例如，可以列举Z－系列(阪神化成工业株式会社制)等。另外，作为SP包装、PTP包装、枕式包装、棒状包装用的包装材料，可以列举SumiliteVSS、Sumilite VSL、Sumilite NS、Sumilite FCL(以上，住友电木株式会社制)、TAS系列(大成化工株式会社制)、PTP用VINYFOIL、PTP用SUPERFOIL(以上，三菱树脂株式会社制)、NIPAK铝箔(日本制箔株式会社制)、Aluminum Foil Silver Base(大和化学工业株式会社制)等。

将医药组合物收纳在气密包装体中的方法没有特别限定，能够通过医药组合物向包装体内的投入等适当的方法将医药组合物配置于包装体内来实现。此时，可以使用在包装体内投入医药组合物以及干燥剂(例如，圆柱状(片剂型)的干燥剂或片状的干燥剂)的方法。

本发明的医药组合物的适用疾病没有任何限定，能够广泛用于目前公知的或将来发现的培马贝特的给药有效的疾病的预防或治疗。

例如，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物具有优异的PPARα激动活性，具有降低血浆甘油三酯浓度、增加HDL胆固醇等的作用。因此，本发明的医药组合物能够适于作为血脂异常症(高脂血症，更详细而言，例如，原发性高脂血症、继发性高脂血症等)的预防和/或治疗剂、进而适于作为高甘油三酯血症的预防和/或治疗剂等使用。

另外，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物对NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)的预防或治疗有用。因此，本发明的医药组合物也能够作为NAFLD(更适于NASH(非酒精性脂肪肝炎))的预防和/或治疗剂等使用。

此外，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物也可以作为原发性胆汁性肝硬化的治疗剂等使用。

本发明中使用的医药组合物的服用途径没有特别限定，能够根据适用的疾病、制剂的种类、服用者的性别、年龄、症状等适当研究确定，从服用的容易性的观点考虑，优选口服给药。另外，医药组合物可以每天分为1～4次左右，在饭前、饭间、饭后、就寝前等服用。

此外，本说明书并不受这些任何限定，例如公开以下的方式。

[1－1]一种医药品，其是通过将医药组合物收纳在气密包装体中而得到的，上述医药组合物含有以下的成分(A)和(B)：

(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；

(B)纤维素类。

[1－2]如[1－1]所述的医药品，其中，纤维素类为选自纤维素、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、烷基(羟基烷基)纤维素、羧基烷基纤维素和羧基烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[1－3]如[1－1]或[1－2]所述的医药品，其中，纤维素类为选自纤维素、C1－C6烷基纤维素、羟基C1－C6烷基纤维素、C1－C6烷基(羟基C1－C6烷基)纤维素、羧基C1－C6烷基纤维素和羧基C1－C6烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[1－4]如[1－1]～[1－3]中任一项所述的医药品，其中，纤维素类为选自纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和交联羧甲基纤维素以及它们的盐中的1种以上。

[1－5]如[1－1]～[1－4]中任一项所述的医药品，其中，纤维素类为选自结晶纤维素、甲基纤维素、(非低取代度的)羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上。

[1－6]如[1－1]～[1－5]中任一项所述的医药品，其中，医药组合物为固体制剂。

[1－7]如[1－1]～[1－6]中任一项所述的医药品，其中，医药组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或丸剂。

[1－8]如[1－1]～[1－7]中任一项所述的医药品，其中，气密包装体为选自瓶包装、SP包装、PTP包装、枕式包装和棒状包装中的1种以上。

[1－9]如[1－1]～[1－8]中任一项所述的医药品，其中，医药组合物的水分含量为3.4质量％以下(优选为0.3～3.4质量％，更优选为0.5～3.4质量％，进一步优选为0.8～3.4质量％，更进一步优选为1.0～3.4质量％，特别优选为1.2～3.4质量％)。

[1－10]如[1－1]～[1－8]中任一项所述的医药品，其中，医药组合物的水分含量为2.4质量％以下(优选为0.3～2.4质量％，更优选为0.5～2.4质量％，进一步优选为0.8～2.4质量％，更进一步优选为1.0～2.4质量％，特别优选为1.2～2.4质量％)。

[1－11]如[1－1]～[1－8]中任一项所述的医药品，其中，医药组合物的水分含量为2.1质量％以下(优选为0.3～2.1质量％，更优选为0.5～2.1质量％，进一步优选为0.8～2.1质量％，更进一步优选为1.0～2.1质量％，特别优选为1.2～2.1质量％)。

[1－12]如[1－1]～[1－8]中任一项所述的医药品，其中，医药组合物的水分含量为1.9质量％以下(优选为0.3～1.9质量％，更优选为0.5～1.9质量％，进一步优选为0.8～1.9质量％，更进一步优选为1.0～1.9质量％，特别优选为1.2～1.9质量％)。

[1－13]如[1－1]～[1－8]中任一项所述的医药品，其中，医药组合物的水分含量为1.7质量％以下(优选为0.3～1.7质量％，更优选为0.5～1.7质量％，进一步优选为0.8～1.7质量％，更进一步优选为1.0～1.7质量％，特别优选为1.2～1.7质量％)。

[1－14]如[1－1]～[1－8]中任一项所述的医药品，其中，医药组合物的水分含量为1.5质量％以下(优选为0.3～1.5质量％，更优选为0.5～1.5质量％，进一步优选为0.8～1.5质量％，更进一步优选为1.0～1.5质量％，特别优选为1.2～1.5质量％)。

[1－15]如[1－1]～[1－8]中任一项所述的医药品，其中，医药组合物的水分含量为1.3质量％以下(优选为0.3～1.3质量％，更优选为0.5～1.3质量％，进一步优选为0.8～1.3质量％，更进一步优选为1.0～1.3质量％，特别优选为1.2～1.3质量％)。

[1－16]如[1－1]～[1－15]中任一项所述的医药品，其中，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物为培马贝特的结晶。

[1－17]如[1－16]所述的医药品，其中，培马贝特的结晶为显示95～101℃(优选为97～100℃)的熔点的结晶。

[1－18]如[1－16]或[1－17]所述的医药品，其中，培马贝特的结晶在由铜Kα射线的照射得到的粉末X射线衍射图案中在选自7.3±0.2°附近、14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、16.2±0.2°附近、18.2±0.2°附近、18.9±0.2°附近、20.6±0.2°附近、21.5±0.2°附近、22.5±0.2°附近和24.1±0.2°附近中的1个以上的衍射角(2θ)具有峰。

[1－19]如[1－16]或[1－17]所述的医药品，其中，培马贝特的结晶在由铜Kα射线的照射得到的粉末X射线衍射图案中在14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、20.6±0.2°附近和22.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。

[1－20]如[1－16]或[1－17]所述的医药品，其中，培马贝特的结晶在由铜Kα射线的照射得到的粉末X射线衍射图案中在7.3±0.2°附近、14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、16.2±0.2°附近、18.2±0.2°附近、18.9±0.2°附近、20.6±0.2°附近、21.5±0.2°附近、22.5±0.2°附近和24.1±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。

[1－21]如[1－1]～[1－20]中任一项所述的医药品，其为选自血脂异常症(高脂血症，更详细而言，例如，原发性高脂血症、继发性高脂血症等)、NAFLD(更适于NASH(非酒精性脂肪肝炎))和原发性胆汁性肝硬化中的疾患的预防和/或治疗剂。

[2－1]一种医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的稳定化方法(优选为抑制培马贝特的分解物的增加的方法)，其包括将医药组合物收纳在气密包装体中的工序，

上述医药组合物含有以下的成分(A)和(B)：

(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；

(B)纤维素类。

[2－2]如[2－1]所述的方法，其中，纤维素类为选自纤维素、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、烷基(羟基烷基)纤维素、羧基烷基纤维素和羧基烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[2－3]如[2－1]或[2－2]所述的方法，其中，纤维素类为选自纤维素、C1－C6烷基纤维素、羟基C1－C6烷基纤维素、C1－C6烷基(羟基C1－C6烷基)纤维素、羧基C1－C6烷基纤维素和羧基C1－C6烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[2－4]如[2－1]～[2－3]中任一项所述的方法，其中，纤维素类为选自纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和交联羧甲基纤维素以及它们的盐中的1种以上。

[2－5]如[2－1]～[2－4]中任一项所述的方法，其中，纤维素类为选自结晶纤维素、甲基纤维素、(非低取代度的)羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上。

[2－6]如[2－1]～[2－5]中任一项所述的方法，其中，医药组合物为固体制剂。

[2－7]如[2－1]～[2－6]中任一项所述的方法，其中，医药组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或丸剂。

[2－8]如[2－1]～[2－7]中任一项所述的方法，其中，气密包装体为选自瓶包装、SP包装、PTP包装、枕式包装和棒状包装中的1种以上。

[2－9]如[2－1]～[2－8]中任一项所述的方法，其中，医药组合物的水分含量为3.4质量％以下(优选为0.3～3.4质量％，更优选为0.5～3.4质量％，进一步优选为0.8～3.4质量％，更进一步优选为1.0～3.4质量％，特别优选为1.2～3.4质量％)。

[2－10]如[2－1]～[2－8]中任一项所述的方法，其中，医药组合物的水分含量为2.4质量％以下(优选为0.3～2.4质量％，更优选为0.5～2.4质量％，进一步优选为0.8～2.4质量％，更进一步优选为1.0～2.4质量％，特别优选为1.2～2.4质量％)。

[2－11]如[2－1]～[2－8]中任一项所述的方法，其中，医药组合物的水分含量为2.1质量％以下(优选为0.3～2.1质量％，更优选为0.5～2.1质量％，进一步优选为0.8～2.1质量％，更进一步优选为1.0～2.1质量％，特别优选为1.2～2.1质量％)。

[2－12]如[2－1]～[2－8]中任一项所述的方法，其中，医药组合物的水分含量为1.9质量％以下(优选为0.3～1.9质量％，更优选为0.5～1.9质量％，进一步优选为0.8～1.9质量％，更进一步优选为1.0～1.9质量％，特别优选为1.2～1.9质量％)。

[2－13]如[2－1]～[2－8]中任一项所述的方法，其中，医药组合物的水分含量为1.7质量％以下(优选为0.3～1.7质量％，更优选为0.5～1.7质量％，进一步优选为0.8～1.7质量％，更进一步优选为1.0～1.7质量％，特别优选为1.2～1.7质量％)。

[2－14]如[2－1]～[2－8]中任一项所述的方法，其中，医药组合物的水分含量为1.5质量％以下(优选为0.3～1.5质量％，更优选为0.5～1.5质量％，进一步优选为0.8～1.5质量％，更进一步优选为1.0～1.5质量％，特别优选为1.2～1.5质量％)。

[2－15]如[2－1]～[2－8]中任一项所述的方法，其中，医药组合物的水分含量为1.3质量％以下(优选为0.3～1.3质量％，更优选为0.5～1.3质量％，进一步优选为0.8～1.3质量％，更进一步优选为1.0～1.3质量％，特别优选为1.2～1.3质量％)。

[2－16]如[2－1]～[2－15]中任一项所述的方法，其中，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物为培马贝特的结晶。

[2－17]如[2－16]所述的方法，其中，培马贝特的结晶为显示95～101℃(优选为97～100℃)的熔点的结晶。

[2－18]如[2－16]或[2－17]所述的方法，其中，培马贝特的结晶在由铜Kα射线的照射得到的粉末X射线衍射图案中在选自7.3±0.2°附近、14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、16.2±0.2°附近、18.2±0.2°附近、18.9±0.2°附近、20.6±0.2°附近、21.5±0.2°附近、22.5±0.2°附近和24.1±0.2°附近中的1个以上的衍射角(2θ)具有峰。

[2－19]如[2－16]或[2－17]所述的方法，其中，培马贝特的结晶在由铜Kα射线的照射得到的粉末X射线衍射图案中在14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、20.6±0.2°附近和22.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。

[2－20]如[2－16]或[2－17]所述的方法，其中，培马贝特的结晶在由铜Kα射线的照射得到的粉末X射线衍射图案中在7.3±0.2°附近、14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、16.2±0.2°附近、18.2±0.2°附近、18.9±0.2°附近、20.6±0.2°附近、21.5±0.2°附近、22.5±0.2°附近和24.1±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。

[2－21]如[2－1]～[2－20]中任一项所述的方法，其为选自血脂异常症(高脂血症，更详细而言，例如，原发性高脂血症、继发性高脂血症等)、NAFLD(更适于NASH(非酒精性脂肪肝炎))和原发性胆汁性肝硬化中的疾患的预防和/或治疗剂。

[3－1]一种医药组合物，其用于收纳在气密包装体中，该医药组合物含有以下的成分(A)和(B)：

(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；

(B)纤维素类。

[3－2]如[3－1]所述的医药组合物，其中，纤维素类为选自纤维素、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、烷基(羟基烷基)纤维素、羧基烷基纤维素和羧基烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[3－3]如[3－1]或[3－2]所述的医药组合物，其中，纤维素类为选自纤维素、C1－C6烷基纤维素、羟基C1－C6烷基纤维素、C1－C6烷基(羟基C1－C6烷基)纤维素、羧基C1－C6烷基纤维素和羧基C1－C6烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

[3－4]如[3－1]～[3－3]中任一项所述的医药组合物，其中，纤维素类为选自纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和交联羧甲基纤维素以及它们的盐中的1种以上。

[3－5]如[3－1]～[3－4]中任一项所述的医药组合物，其中，纤维素类为选自结晶纤维素、甲基纤维素、(非低取代度的)羟丙基纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的1种以上。

[3－6]如[3－1]～[3－5]中任一项所述的医药组合物，其为固体制剂。

[3－7]如[3－1]～[3－6]中任一项所述的医药组合物，其为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或丸剂。

[3－8]如[3－1]～[3－7]中任一项所述的医药组合物，其中，气密包装体为选自瓶包装、SP包装、PTP包装、枕式包装和棒状包装中的1种以上。

[3－9]如[3－1]～[3－8]中任一项所述的医药组合物，其中，水分含量为3.4质量％以下(优选为0.3～3.4质量％，更优选为0.5～3.4质量％，进一步优选为0.8～3.4质量％，更进一步优选为1.0～3.4质量％，特别优选为1.2～3.4质量％)。

[3－10]如[3－1]～[3－8]中任一项所述的医药组合物，其中，水分含量为2.4质量％以下(优选为0.3～2.4质量％，更优选为0.5～2.4质量％，进一步优选为0.8～2.4质量％，更进一步优选为1.0～2.4质量％，特别优选为1.2～2.4质量％)。

[3－11]如[3－1]～[3－8]中任一项所述的医药组合物，其中，水分含量为2.1质量％以下(优选为0.3～2.1质量％，更优选为0.5～2.1质量％，进一步优选为0.8～2.1质量％，更进一步优选为1.0～2.1质量％，特别优选为1.2～2.1质量％)。

[3－12]如[3－1]～[3－8]中任一项所述的医药组合物，其中，水分含量为1.9质量％以下(优选为0.3～1.9质量％，更优选为0.5～1.9质量％，进一步优选为0.8～1.9质量％，更进一步优选为1.0～1.9质量％，特别优选为1.2～1.9质量％)。

[3－13]如[3－1]～[3－8]中任一项所述的医药组合物，其中，水分含量为1.7质量％以下(优选为0.3～1.7质量％，更优选为0.5～1.7质量％，进一步优选为0.8～1.7质量％，更进一步优选为1.0～1.7质量％，特别优选为1.2～1.7质量％)。

[3－14]如[3－1]～[3－8]中任一项所述的医药组合物，其中，水分含量为1.5质量％以下(优选为0.3～1.5质量％，更优选为0.5～1.5质量％，进一步优选为0.8～1.5质量％，更进一步优选为1.0～1.5质量％，特别优选为1.2～1.5质量％)。

[3－15]如[3－1]～[3－8]中任一项所述的医药组合物，其中，水分含量为1.3质量％以下(优选为0.3～1.3质量％，更优选为0.5～1.3质量％，进一步优选为0.8～1.3质量％，更进一步优选为1.0～1.3质量％，特别优选为1.2～1.3质量％)。

[3－16]如[3－1]～[3－15]中任一项所述的医药组合物，其中，培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物为培马贝特的结晶。

[3－17]如[3－16]所述的医药组合物，其中，培马贝特的结晶为显示95～101℃(优选为97～100℃)的熔点的结晶。

[3－18]如[3－16]或[3－17]所述的医药组合物，其中，培马贝特的结晶在由铜Kα射线的照射得到的粉末X射线衍射图案中在选自7.3±0.2°附近、14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、16.2±0.2°附近、18.2±0.2°附近、18.9±0.2°附近、20.6±0.2°附近、21.5±0.2°附近、22.5±0.2°附近和24.1±0.2°附近中的1个以上的衍射角(2θ)具有峰。

[3－19]如[3－16]或[3－17]所述的医药组合物，其中，培马贝特的结晶在由铜Kα射线的照射得到的粉末X射线衍射图案中在14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、20.6±0.2°附近和22.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。

[3－20]如[3－16]或[3－17]所述的医药组合物，其中，培马贝特的结晶在由铜Kα射线的照射得到的粉末X射线衍射图案中在7.3±0.2°附近、14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、16.2±0.2°附近、18.2±0.2°附近、18.9±0.2°附近、20.6±0.2°附近、21.5±0.2°附近、22.5±0.2°附近和24.1±0.2°附近的衍射角(2θ)具有峰。

[3－21]如[3－1]～[3－20]中任一项所述的医药组合物，其为选自血脂异常症(高脂血症，更详细而言，例如，原发性高脂血症、继发性高脂血症等)、NAFLD(更适于NASH(非酒精性脂肪肝炎))和原发性胆汁性肝硬化中的疾患的预防和/或治疗剂。

此外，培马贝特的结晶例如能够根据非专利文献1所述的培马贝特的结晶的制造方法通过从乙酸乙酯/庚烷混合液再结晶来制造。具体而言，通过将培马贝特以其终浓度成为20w/v％左右的量添加于乙酸乙酯并加温至60℃度左右使其溶解，放冷后，向其中添加体积为2～5倍左右的庚烷，在室温(1～30℃)左右放置一晩左右，由此能够得到培马贝特的结晶。

实施例

以下，利用实施例更具体地说明本发明，但本发明不受这些任何限定。

此外，在以下的试验例中，使用HPLC的测定中，作为柱子使用ODS柱、作为检测器使用紫外吸光光度计来进行。

[试验例1]培马贝特的稳定性的确认

将培马贝特250mg加入培养皿中，以开盖状态(开放状态)在暗处以40℃、75％相对湿度(RH)的条件下保存3个月。

通过以下方法评价保存开始前、和在40℃、75％RH的条件下保存3个月后的来自培马贝特的分解物(类似物质)的量。

即，使用HPLC装置，评价来自类似物质的峰的面积的合计相对于来自培马贝特的峰的面积的比率(％)，将其比率作为“类似物质总量(％)”。

在表1中表示结果。

[表1]

如表1所示，培马贝特单独在75％RH这样的高湿度条件下也稳定，在保存3个月后也没有确认到类似物质的实质增加。

[试验例2]相互作用的研究

将如下所示的样品250mg加入培养皿，以开盖状态(开放状态)在暗处以40℃、75％相对湿度(RH)的条件下保存3个月。

＜样品的制造＞

相对于培马贝特1质量份，以1质量份的比例混合羟丙基纤维素(HPC－L：日本曹达株式会社)，作为样品。

对于上述样品，如下所述实施来自培马贝特的分解物(类似物质)的确认。

即，通过与试验例1同样的方法，使用HPLC装置评价保存开始前、和在40℃、75％RH的条件下保存3个月后的样品中的来自培马贝特的类似物质总量(％)。

接着，从保存开始前、和在40℃、75％RH的条件下保存3个月后的来自来自培马贝特的类似物质总量(％)根据下式算出类似物质的增加量(％)。

类似物质的增加量(％)＝(40℃、75％RH保存3个月后的来自培马贝特的类似物质总量(％))－(保存开始前的来自培马贝特的类似物质总量(％))

在表2中表示结果。

[表2]

	类似物质的增加量(％)
		培马贝特+羟丙基纤维素在培养皿中以开放状态保存	0.30

如表2所示，将培马贝特和羟丙基纤维素混合并在40℃、75％RH保存3个月的情况下，在保存后确认到来自培马贝特的分解物(类似物质)的增加。另一方面，如试验例1中所确认的那样，在将培马贝特单独保存时，即使在75％RH这样的高湿度条件下也是稳定的，在保存3个月后也没有确认到类似物质的实质增加。

这表明，即使培马贝特其本身在高湿度条件下也极为稳定，但是在与以羟丙基纤维素为代表的纤维素类共存时，在高湿度条件下发生相互作用，培马贝特的分解物(类似物质)增加，保存稳定性方面存在问题。

[试验例3]相互作用的研究其2

将与试验例2中所使用材料相同的样品250mg装入聚丙烯制容器(第十七版修订日本药典通则所定义的气密容器)中并密闭，在暗处以60℃的温度条件下保存了1个月。

对于上述样品，通过与试验例2同样的方法实施了来自培马贝特的分解物(类似物质)的确认。

在表3中表示结果。

[表3]

	类似物质的增加量(％)
		将培马贝特+羟丙基纤维素收纳在聚丙烯制容器(气密容器)中	0.01

如表3所示，将培马贝特和羟丙基纤维素的混合物收纳在聚丙烯制容器(气密容器)而抑制来自外部的水分的侵入和接触的情况下，在60℃保存1个月后也没有确认到类似物质的实质增加。另一方面，如试验例2中所确认的那样，使培马贝特和羟丙基纤维素在开放状态下共存时，在高湿度条件下发生相互作用，发生类似物质的大幅增加。

由以上的试验结果表明，试验例2中所确认到的相互作用引起的类似物质的增加是由水分(湿气)的侵入和接触导致的，通过将含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物和纤维素类的医药组合物收纳在能够抑制水分的实质侵入的气密包装体中，能够抑制培马贝特的类似物质的增加。

[试验例4]相互作用的抑制方法的确认

总结上述试验例1～3的结果，本发明的发明人制备含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物和纤维素类的医药组合物，将其收纳在气密包装体中，进行了以下的研究。

即，根据下述的方法，制造含有培马贝特和纤维素类(交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素和羟丙基甲基纤维素)的医药组合物(包膜片)，对其用PTP(第十七版修订日本药典通则所定义的气密容器)进行包装，进一步用铝袋(第十七版修订日本药典通则所定义的气密容器)进行包装，制造了医药品。将其在暗处在40℃、75％相对湿度(RH)的条件下保存了6个月。

＜医药品的制造＞

混合培马贝特50质量份、乳糖水合物874质量份、交联羧甲基纤维素钠24质量份、结晶纤维素240质量份和硬脂酸镁12质量份之后，进行打片，得到每片(120mg)中含有培马贝特5mg的核片。

接着，将氧化钛(Toho Titanium)6质量份、柠檬酸三乙酯(森村商事)12质量份、羟丙基甲基纤维素46质量份和轻质无水硅酸(日本AEROSIL)6质量份溶解分散于精制水中，得到包膜液。使用通气型涂敷机，对上述核片涂敷包膜液，添加巴西棕榈蜡0.06质量份进行上光，得到每片127mg的包膜片。

将所得到的片剂(包膜片)100片装入预先成型有袋部分的树脂片材(住友电木株式会社制：商品名Sumilite VSS－1202－R)的袋部分，接着用PTP用铝箔(大和化学工业株式会社制：商品名Aluminum Foil Silver Base)盖上并进行PTP包装，将其进一步用铝层压袋(生产日本株式会社制：商品名Lamizip AL系列)进行铝枕式包装，制造了医药品。

对上述的医药品中的包膜片，如下所述实施了来自培马贝特的分解物(类似物质)的确认。

即，通过与试验例2同样的方法使用HPLC装置评价了在40℃、75％相对湿度(RH)的条件下保存6个月后的来自培马贝特的类似物质的增加量(％)。

在表4中表示结果。

[表4]

如由表4可知的那样，确认了通过将含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物和纤维素类的医药组合物收纳在能够抑制水分的实质侵入的气密包装体中，能够抑制培马贝特的类似物质的增加。

[试验例5]稳定性试验

根据下述的方法，制造含有培马贝特和纤维素类(交联羧甲基纤维素钠和结晶纤维素)的医药组合物(片剂)并进行干燥，调整为表5所示的各水分含量(此外，水分含量的测定方法如下所述。)。此后，将调整了水分含量的各片剂无间隙地填充在容量约20mL的玻璃瓶(第十七版修订日本药典通则所定义的气密容器)，制造了医药品，在暗处在80℃的条件下保存3天。接着，对医药品中的片剂，通过与试验例2同样的方法使用HPLC装置评价了80℃保存3天后的来自培马贝特的类似物质的增加量(％)。

在表5中表示结果。

＜片剂的制造＞

将培马贝特、乳糖水合物、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和结晶纤维素混合后，使用精制水进行捏合、造粒并干燥之后，进行整粒，得到造粒物。在所得到的造粒物中混合硬脂酸镁之后，进行打片，得到每片(120mg)中含有游离体换算为0.1mg的培马贝特的片剂。

＜片剂的水分含量的测定＞

片剂的水分含量根据第十七版修订日本药典的干燥减量试验法作为干燥减量值测得。具体而言，取出一部分(9片)干燥后的片剂，粉碎至直径2mm以下，将其装入称重瓶中，摊开至片剂粉砕物的层为5mm以下，将干燥温度设为80℃，将干燥时间设为4小时，在常压进行干燥，测定干燥减量值。此外，从干燥开始至第4小时的时刻的每1小时的干燥减量值的变化量为0.1质量％以下，则判断为达到恒量。

[表5]

水分含量(干燥减量值)(质量％)	0.8	1.2	1.3	1.5	2.4	3.4
							类似物质的增加量(％)	0.68	0.34	0.34	0.67	1.98	3.12

如由表5可知的那样，气密包装体中的医药组合物的水分含量和类似物质的增加量之间存在相关性，将含有培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物和纤维素类的医药组合物收纳在气密包装体中，除此以外，还将气密包装体中的医药组合物的水分含量设定为约3.4质量％以下(例如，约0.8～约3.4质量％)、优选为约2.4质量％以下(例如，约0.8～约2.4质量％)、更优选为约1.5质量％以下(例如，约0.8～约1.5质量％)，由此，能够进一步抑制培马贝特的类似物质的增加。

[试验例6]培马贝特的结晶的物性评价

将培马贝特根据非专利文献1所述的培马贝特的结晶的制造方法从乙酸乙酯/庚烷混合液中再结晶，制造了培马贝特的结晶。

对于所得到的结晶，如下所述，进行粉末X射线衍射测定、熔点测定、和吸湿性评价。

＜粉末X射线衍射测定＞

粉末X射线衍射的测定中，将粉碎的结晶样品填充于X射线衍射用硅无反射试样板的试样支架部分，以以下的条件进行。

·粉末X射线衍射测定装置：RINT2000(株式会社Rigaku制)

·X射线种：铜Kα射线

·衍射角2θ的扫描范围：2.000～40.000°

·取样宽度：0.020°

·扫描速度：2.000°/分钟

在图1表示所得到的衍射图案。此外，图1中，纵轴表示衍射强度(计数/秒(cps))，横軸表示衍射角2θ(°)。

另外，关于强度超过1700cps的主要峰，在表6中表示衍射角2θ、半值宽度、d值、强度和相对强度。

[表6]

由图1和表6可知，在7.3±0.2°附近、14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、16.2±0.2°附近、18.2±0.2°附近、18.9±0.2°附近、20.6±0.2°附近、21.5±0.2°附近、22.5±0.2°附近和24.1±0.2°附近的衍射角(2θ)具有主要峰。

另外，可知，在14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、20.6±0.2°附近和22.5±0.2°附近、特别是15.3±0.2°附近和22.5±0.2°附近的衍射角(2θ)具有强度强的峰。

根据以上的测定结果，确认了培马贝特的结晶在选自7.3±0.2°附近、14.6±0.2°附近、15.3±0.2°附近、16.2±0.2°附近、18.2±0.2°附近、18.9±0.2°附近、20.6±0.2°附近、21.5±0.2°附近、22.5±0.2°附近和24.1±0.2°附近中的1个以上的衍射角(2θ)具有峰。

＜熔点测定＞

熔点的测定根据第十七版修订日本药典熔点测定法第1法，使用精密熔点测定器(MEL－270：柴田科学株式会社制)进行测定。

熔点的测定实施3次。其平均值为99.5℃。

根据以上的测定结果，确认了培马贝特的结晶在根据第十七版修订日本药典熔点测定法第1法进行测定时，显示95～101℃、特别优选97～100℃的熔点。

＜吸湿性评价＞

吸湿性的评价通过将培马贝特的结晶250mg放入培养皿，以打开盖的状态(开放状态)在暗处在25℃、83％相对湿度(RH)的条件下保存3个月，测定保存前后的水分含量来进行。此外，水分含量的测定根据第十七版修订日本药典水分测定法(卡尔费休法)利用电量滴定法来实施。

在表7中表示结果。

[表7]

如由表7可知的那样，即使在83％RH这样的高湿度条件下长期保存后，培马贝特的结晶的水分含量也不会发生实质变化，确认了培马贝特的结晶没有吸湿性。因此，可知，使用这样的培马贝特的结晶，在将医药组合物收纳在气密包装体之前也能够抑制来自外部的水分的侵入和接触。

[制造例1～6]

通过通常方法制造每片含有表8记载的成分和分量(mg)的片剂(例1～6)，收纳在高密度聚乙烯制的瓶(bottle)中，分别得到制造例1～6的医药品。此外，表中的“水分含量(干燥减量值)(质量％)”表示根据第十七版修订日本药典的干燥减量试验法实施试验时得到的干燥减量值。

[表8]

[制造例7～12]

通过通常方法制造每片含有表8记载的成分和分量(mg)的片剂(例1～6)，装入预先成型有袋部分的树脂片材(住友电木株式会社制：商品名Sumilite VSS－1202)的袋部分，接着用PTP用铝箔(大和化学工业株式会社制：商品名Aluminum Foil Silver Base)盖上并进行PTP包装。将所得到的PTP包装体3张片材(每1张片材中收纳10片片剂)进一步进行铝枕式包装，分别得到制造例7～12的医药品。

[制造例13～18]

通过通常方法制造每片含有表8记载的成分和分量(mg)的片剂(例1～6)，装入预先成型有袋部分的树脂片材(住友电木株式会社制：商品名Sumilite VSS－1104)的袋部分，接着用PTP用铝箔(大和化学工业株式会社制：商品名Aluminum Foil Silver Base)盖上并进行PTP包装。将所得到的PTP包装体2张片材(每张片材中收纳12片片剂)进一步进行铝枕式包装，分别得到制造例13～18的医药品。

[制造例19～24]

通过通常方法制造每片含有表8记载的成分和分量(mg)的片剂(例1～6)，装入预先成型有袋部分的树脂片材(住友电木株式会社制：商品名Sumilite VSL－4501)的袋部分，接着用PTP用铝箔(大和化学工业株式会社制：商品名Aluminum Foil Silver Base)盖上并进行PTP包装。将所得到的PTP包装体3张片材(每张片材中收纳10片片剂)进一步进行铝枕式包装，分别得到制造例19～24的医药品。

[制造例25～30]

通过通常方法制造每片含有表8记载的成分和分量(mg)的片剂(例1～6)，收纳在玻璃瓶，分别得到制造例25～30的医药品。

[制造例31～36]

通过通常方法制造每片含有表8记载的成分和分量(mg)的片剂(例1～6)，用窄条包装(Strip Package)用铝箔(日产化工株式会社制)进行SP包装，分别得到制造例31～36的医药品。

工业上的可利用性

根据本发明，能够提供一种含有显示降低血浆甘油三酯浓度、增加HDL胆固醇等的作用的培马贝特并且保存稳定性优异的医药组合物，因此，能够在医药品产业等中利用。

Claims (8)

1.一种医药品，其特征在于：

其是通过将医药组合物收纳在气密包装体中而得到的，

所述医药组合物含有以下的成分(A)和(B)：

(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；

(B)纤维素类。

2.如权利要求1所述的医药品，其特征在于：

所述成分(B)为选自纤维素、C1－C6烷基纤维素、羟基C1－C6烷基纤维素、C1－C6烷基(羟基C1－C6烷基)纤维素、羧基C1－C6烷基纤维素和羧基C1－C6烷基纤维素的交联聚合物以及它们的盐中的1种以上。

3.如权利要求1或2所述的医药品，其特征在于：

所述成分(B)为选自纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和交联羧甲基纤维素以及它们的盐中的1种以上。

4.如权利要求1～3中任一项所述的医药品，其特征在于：

所述医药组合物为固体制剂。

5.如权利要求1～4中任一项所述的医药品，其特征在于：

所述医药组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或丸剂。

6.如权利要求1～5中任一项所述的医药品，其特征在于：

所述气密包装体为选自瓶包装、SP包装、PTP包装、枕式包装和棒状包装中的1种以上。

7.如权利要求1～6中任一项所述的医药品，其特征在于：

所述医药组合物的水分含量为3.4质量％以下。

8.一种医药组合物中的培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物的稳定化方法，其特征在于：

包括将医药组合物收纳在气密包装体中的工序，

所述医药组合物含有以下的成分(A)和(B)：

(A)培马贝特或其盐或者它们的溶剂合物；

(B)纤维素类。

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