WO2019004453A1 - 医薬品 - Google Patents

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pemafibrate
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信 杉本
明人 南園
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興和株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceuticals and the like.
  • Pemafibrate (chemical name: (2R) -2- [3-( ⁇ 1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino ⁇ methyl) phenoxy] butanoic acid represented by ((2R) -2- [3-([1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl] amino] methyl) phenoxy] butanoic acid), international common name: Pemafibrate or salts thereof Or their solvates have excellent PPAR ⁇ agonist activity, exhibit effects such as lowering plasma triglyceride levels and increasing HDL cholesterol, and are useful for the prevention and treatment of dyslipidemia (hyperlipidemia) It is known that it is useful for preventing and treating (patent document 1, non-patent documents 1 and 2) and NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease) (patent document 2).
  • an object of the present invention is to provide a new technique for improving the storage stability of a pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a cellulose.
  • the present inventors further studied intensively to solve the problem of storage stability due to the interaction between pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a cellulose, the interaction was found to be due to the intrusion and contact of water. And, by containing a pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and celluloses in an airtight package capable of suppressing substantial penetration of water, the degradation product of pemafibrate is increased.
  • the present invention has been completed by finding that it is suppressed and that excellent storage stability can be obtained.
  • the present invention provides the following components (A) and (B): (A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof; (B) celluloses;
  • the present invention provides a pharmaceutical composition which is contained in an airtight package.
  • the present invention also provides the following components (A) and (B): (A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof; (B) celluloses; Provides a method for stabilizing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in a pharmaceutical composition, which comprises the step of containing the pharmaceutical composition containing the compound in an airtight package.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is exemplified by pemafibrate (chemical name: (2R) -2- [3-( ⁇ 1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-Methoxyphenoxy) propyl] amino ⁇ methyl) phenoxy] butanoic acid ((2R) -2- [3-([1,3-benzoxazol-2-yl [3- (4-methoxyphenoxy) propyl) amino] methyl In addition to phenoxy] butanoic acid), international common name: Pemafibril) itself, pharmaceutically acceptable salts of Pemafibrate, and further, Pemafibrate and pharmaceutically acceptable salts thereof, water, alcohol (eg, ethanol), etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and examples thereof include acid addition salts and base addition salts.
  • Specific examples of the acid addition salt include hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, nitrates, acid addition salts with inorganic acids such as phosphates; benzoates, methane Acid addition salts with organic acids such as sulfonates, ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates, maleates, fumarates, tartrates, citrates, acetates, etc. .
  • base addition salt specifically, metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt and magnesium salt; salts with amines such as ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, collidine, lutidine and the like; A base addition salt with an organic base such as lysine, arginine, cinchonine, cinchonidine and the like can be mentioned.
  • Pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method disclosed in Patent Document 1, Non-patent Document 1, US Patent No. 7,109,226. .
  • crystals of pemafibrate which can be produced by the method described in Non-Patent Document 1 (preferably, when measured according to the 17th revision Japanese Pharmacopoeia melting point measurement method 1), particularly 95 to 101 ° C., particularly Preferably, crystals having a melting point of 97 to 100 ° C. are used.
  • the crystals of pemafibrate which can be produced by the method described in Non-Patent Document 1 do not have hygroscopicity, and therefore, using this, it is possible to use the pharmaceutical composition from the outside even before containing it in an airtight package. Ingress and contact of water can be suppressed.
  • the contents of these documents are incorporated herein by reference.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the type of preparation, sex of the user, age, symptoms and the like.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in terms of the free form of pemafibrate is preferably 0.05 to 0.8 mg, more preferably 0.075 to 0.6 mg, particularly preferably Can contain an amount that can be taken 0.1 to 0.4 mg.
  • the content of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition is preferably 0.001 to 60% by mass in terms of free body of pemafibrate based on the total mass of the pharmaceutical composition, It is more preferably 0.0025 to 25% by mass, still more preferably 0.005 to 10% by mass, still more preferably 0.0075 to 5% by mass, and preferably 0.01 to 1% by mass. It is more preferable to be present, and particularly preferable to be 0.05 to 0.5% by mass.
  • celluloses means one or more selected from the group consisting of cellulose itself, ether derivatives of cellulose (hereinafter referred to as “cellulose ethers” in the present specification) and salts thereof .
  • cellulose ethers means a compound in which all or a part of hydroxy groups of cellulose form an ether bond. Cellulose itself and cellulose ethers may be modified as needed, such as esterification, cross-linking and hydrolysis.
  • the type of salt is not particularly limited, and specific examples thereof include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; salts with metals of Group 2 elements such as calcium salts and magnesium salts; .
  • the average degree of polymerization and properties (crystal form) of the cellulose are not particularly limited, but the average degree of polymerization is preferably 50 to 10,000.
  • celluloses include crystalline cellulose, crystalline cellulose (fine particles), crystalline cellulose (grains), powdered cellulose, powdered cellulose (average polymerization degree: 800 to 1100), cellulose acetate phthalate, etc.
  • alkyl celluloses such as methyl cellulose and ethyl cellulose or salts thereof; hydroxyalkyl celluloses such as hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose or salts thereof; hydroxyethyl methyl cellulose, hypromellose, hypromellose acetate ester succinate, Alkyl (hydroxyalkyl) cellulose such as promellose phthalate ester or its derivative (ester) or salts thereof; carmellose, carmello Examples thereof include potassium, carmellose calcium, carmellose sodium, carboxymethyl ethyl cellulose, carboxyalkyl cellulose such as croscarmellose sodium or a derivative thereof (crosslinked polymer) or a salt thereof, and one of them may be used alone. Also, two or more kinds may be used in combination.
  • the alkyl group in the cellulose ether is not particularly limited, but is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6
  • cellulose one or more selected from the group consisting of cellulose, alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, alkyl (hydroxyalkyl) cellulose, carboxyalkyl cellulose and crosslinked polymers of carboxyalkyl cellulose and salts thereof are preferable, and cellulose, Cross-linked polymers of C1-C6 alkyl cellulose, hydroxy C1-C6 alkyl cellulose, C1-C6 alkyl (hydroxy C1-C6 alkyl) cellulose, carboxy C1-C6 alkyl cellulose and carboxy C1-C6 alkyl cellulose and their salts And more preferably selected from cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose and croscarmellose.
  • one or more selected from the group consisting of carmellose sodium and croscarmellose sodium are more preferable, and hydroxypropyl cellulose (not having a low degree of substitution) and hydroxypropyl cellulose having a low degree of substitution are particularly preferable.
  • these celluloses are all well-known components, may be manufactured by a well-known method, and may use a commercial item.
  • Theorus PH-101 (Asahi Kasei Corporation), Tableting aid K (Merck Corporation), CAP (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Etcell (Dow Chemical Japan Ltd.) , CMEC (Freund Sangyo Co., Ltd.), NS-300 (San-Ei Gen F.F.I. Co., Ltd.), ECG-505 (San-Ei Gen F.F.-I. Co., Ltd.), Serogen (San-Ei Gen F.F.F.
  • the content of celluloses in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the type of preparation, sex of the user, age, symptoms and the like, but from the viewpoint of storage stability
  • the total amount of celluloses is preferably 0.5 to 90% by mass, more preferably 1 to 70% by mass, and still more preferably 1.5 to 50% by mass, based on the total mass of the composition. More preferably, it is particularly preferably 2 to 30% by mass.
  • the content ratio by mass of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and celluloses in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but from the viewpoint of storage stability, relative to 1 part by mass in terms of free form of pemafibrate,
  • the total content of celluloses is preferably 0.5 to 800 parts by mass, more preferably 1 to 600 parts by mass, still more preferably 3 to 400 parts by mass, and still more preferably 5 to 300 parts by mass. Is more preferable, and 10 to 200 parts by mass is particularly preferable.
  • the dosage form of the “pharmaceutical composition” is not particularly limited, and may be a solid, semi-solid or liquid preparation, and can be selected according to the purpose of use and the like.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition includes, for example, the dosage form described in the General Regulations of the Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition.
  • dosage forms for oral administration include tablets (for example, normal tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersed tablets, dissolved tablets, etc.), capsules, granules (for example, Solid preparations such as effervescent granules etc., powders, pills etc. semi-solid preparations such as oral jelly etc.
  • oral liquids eg including elixirs, suspensions, emulsions, limonade etc
  • dosage forms for parenteral administration include injections, inhalants, eye drops, ear drops, nasal drops, suppositories, external solid preparations, external solutions, sprays, ointments, creams, gels , Patch and the like.
  • the pharmaceutical composition is preferably a solid preparation in terms of ease of administration and ease of production.
  • a solid preparation a solid preparation for oral administration is preferable, a tablet, a capsule, a granule, a powder, a pill is more preferable, and a tablet is particularly preferable.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be added to the pharmaceutical composition used in the present invention depending on the dosage form.
  • formulation additives include, for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, plasticizers, film-forming agents, powders, poorly water-soluble polymer substances, antioxidants, flavors, sweeteners, etc.
  • specific examples of these pharmaceutical additives include those listed in Pharmaceutical Additive Dictionary 2016 (issued by Yakuhin Nipponsha Co., Ltd.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition (issued by Pharmaceutical Press), etc. It may be used.
  • excipient specifically, for example, aluminum silicate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, sodium chloride, calcium silicate, light anhydrous silicic acid, heavy anhydrous silicic acid, calcium sulfate, phosphoric acid Inorganic excipients such as calcium hydrogen, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate etc; Ame flour, caramel, agarten, paraffin, sucrose, Fructose, maltose, lactose, lactose hydrate, sucrose, glucose, pullulan, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, reduced maltose starch syrup, powdered reduced maltose starch syrup, trehalose, reduced palatinose, maltose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal Diethyl amino acetate, calcium citrate etc Organic excipients, and the
  • disintegrant examples include gelatin, sodium hydrogen carbonate, dextrin, dehydroacetic acid and salts thereof, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • binders include, for example, fats and oils such as beef tallow oil, hydrogenated oil, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated soybean oil, carnauba wax, white beeswax, beeswax and bee wax, dextrin, pullulan, gum arabic, agarten, Examples thereof include gelatin, tragacanth, sodium alginate, polyvinyl alcohol, aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylamino acetate and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the total content of the binder is preferably 0.001 to 30% by mass, more preferably 1 to 25% by mass, particularly preferably 2 to 20% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the lubricant examples include calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the total content of the lubricant is preferably 0.01 to 15% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • plasticizer examples include triethyl citrate, sesame oil, castor oil, polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan oleate) and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the total content of the plasticizer is preferably 0.01 to 5% by mass, more preferably 0.1 to 1% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the film-forming agent examples include alginic acid such as sodium alginate or a salt thereof, carrageenan, xanthan gum, pullulan and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the powder examples include organic powder or inorganic powder such as talc, titanium oxide, yellow ferric oxide, ferric oxide and legal pigments. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the total content of the powder is preferably 0.005 to 3% by mass, more preferably 0.01 to 2% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the poorly water-soluble polymer substance include carboxyvinyl polymer, aminoalkyl methacrylate copolymer and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • Specific examples of the antioxidant include ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium edetate, erythorbic acid, tocopherol acetate, dibutyl hydroxytoluene, natural vitamin E, tocopherol, butyl hydroxyanisole and the like. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • flavoring agent examples include limonene, pinene, camphene, cymen, cineole, citronellol, geraniol, nerol, linalool, linalol, menthol, terpineol, rosinol, borneol, isoborneol, menthol, camphor, eugenol, synseilanol, etc.
  • Essential oils containing terpenes of the following; and acidulants such as ascorbic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid and salts thereof. These can be used 1 type or in combination of 2 or more types.
  • sweetening agents include aspartame, stevia, sucralose, glycyrrhizinic acid, thaumatin, acesulfame potassium, saccharin, saccharin sodium and the like, and one or more of these can be used in combination.
  • the pharmaceutical composition used in the present invention can be manufactured by known methods depending on its dosage form.
  • the pharmaceutical composition when it is a solid preparation, it can be produced by appropriately combining unit operations such as grinding, mixing, granulation, drying, sizing, classification, filling, tableting, and coating.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a granular preparation such as granules, powders, pills, etc., in addition to pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, celluloses, if necessary
  • formulation additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., extrusion granulation, rolling granulation, stirring granulation, fluidized bed granulation, spray granulation
  • a granulated product can be obtained by granulation using a known granulation method such as melt granulation or crushing granulation, and further, it can be manufactured by classification, sizing, etc., if necessary.
  • the obtained granulated material can also be coat
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a tablet, in addition to pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, and celluloses, it is suitable if necessary such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • These components are mixed by using various formulation additives to obtain a mixture, which is directly compressed (tablet) (direct powder compression method), and the above-mentioned granulated product is classified and sized as required.
  • tablette It can be manufactured by compression (tablet) after being equalized (semi-dry granular compression method, dry granular compression method, wet granular compression method, etc.).
  • the obtained compressed material (tablet) can also be coated with a coating agent etc. by a well-known method.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a capsule, the above-mentioned granulated product or compressed product may be filled in the capsule.
  • the water content of the pharmaceutical composition is not particularly limited, it is preferably about 3.4% by mass or less, more preferably about 2.4% by mass or less, from the viewpoint of suppressing an increase in the degradation product of pemafibrate.
  • it is more preferably about 2.1 wt% or less, still more preferably about 1.9 wt% or less, even more preferably about 1.7 wt% or less, about 1.5 wt% It is even more preferred that it is less than or equal to mass%, and particularly preferred that it is less than or equal to about 1.3 mass%.
  • the increase in the degradation product of pemafibrate can be further suppressed by making the water content of the pharmaceutical composition in an airtight package into said range as described in a postscript test example.
  • the "water content of the pharmaceutical composition” is measured by the loss on drying test method. Specifically, it is measured as a weight loss value for drying (% by mass) in accordance with the drying loss test method of the 17th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • measurement conditions drying temperature and drying time
  • the drying temperature may be set so that the amount of attached water can be measured according to the components blended in the pharmaceutical composition.
  • a temperature that is low enough to prevent the water of crystallization is set.
  • a temperature specifically, about 60 to 80 ° C. can be considered, for example, in the case of drying at normal pressure.
  • the drying time is a time that can be considered that the water content has reached approximately constant weight. Specifically, for example, the time until the amount of change per hour of the measured value of loss on drying becomes 0.1% by mass or less.
  • humidifying means and drying means As means for adjusting the water content of the pharmaceutical composition, there may be mentioned humidifying means and drying means, and these means may be appropriately selected and combined according to the dosage form of the pharmaceutical composition and the like.
  • a humidification means a means etc. which use a water-containing solvent as kneading liquid in wet granulation operation are mentioned, for example.
  • the drying unit include a unit using a drying apparatus and a unit using a desiccant.
  • the drying apparatus those usually used in the field of pharmaceuticals and food can be used. Specifically, for example, a box-type dryer, a fluidized bed dryer, a spray dryer, a freeze dryer, A vacuum dryer, a high frequency dryer, etc. can be mentioned.
  • desiccant those generally used in the fields of pharmaceuticals and foods can be used, and specifically, for example, silica gel, silica alumina gel (for example, allophane), natural zeolite, synthetic zeolite (for example, Molecular sieves), quick lime (calcium oxide), bentonite clay (eg, montmorillonite), calcium chloride, magnesium chloride and magnesium oxide, and mixtures thereof with activated carbon.
  • a drying means a method using a drying apparatus is preferable from the viewpoint of the easiness of adjustment of the water content of the pharmaceutical composition.
  • these humidification means and drying means may be performed during manufacture of a pharmaceutical composition, and may be performed after manufacture of a pharmaceutical composition.
  • the term "hermetic package” means a package capable of suppressing substantial intrusion of moisture from the outside of the package in a normal handling, transport or storage condition, etc. It is a concept including "airtight container” and “sealed container” defined in the general rules.
  • airtight package any of fixed form and indeterminate form can be used. Specifically, for example, bottle packaging, SP (strip package) packaging, PTP (press through package) packaging, pillow packaging, stick packaging etc. Can be mentioned.
  • the airtight package may be a combination of a plurality of these, and specifically, for example, an embodiment in which the pharmaceutical composition is first packaged in PTP packaging and this is further packaged in pillow packaging, etc. may be mentioned. .
  • the packaging material (material) of the airtight package is not particularly limited as long as it can exhibit moisture resistance, and a material used for the purpose of moisture proofing of contents weak to moisture, etc. in the field of pharmaceuticals and food It can be used as appropriate.
  • the material of the bottle body used for bottle packaging is, for example, glass, plastic (polyester, polyethylene (including low density (LDPE), medium density (MDPE), high density (HDPE), polycarbonate, polystyrene, polypropylene, etc.), A metal (aluminum etc.) etc. are mentioned.
  • the pharmaceutical composition may be stored in a suitable quantity in a commercially available bottle and then sealed with a suitable stopper or lid.
  • biaxially oriented polypropylene OPP
  • biaxially oriented polyester PET
  • glycol-modified PET PET-G
  • biaxial Stretched nylon ONy, PA
  • cellophane paper
  • low density polyethylene LDPE
  • linear low density polyethylene L-LDPE
  • ethylene-vinyl acetate copolymer EVA
  • non-stretched polypropylene CPP, IPP
  • Ionomer resin IO
  • EMACA ethylene-methacrylic acid copolymer
  • PAN polyacrylonitrile
  • PVDC biaxially oriented polyvinylidene chloride
  • EVOH ethylene-vinyl alcohol copolymer resin
  • PVC polyvinyl chloride
  • Cyclic polyolefin COC
  • non-oriented nylon CN
  • Resins such as polycarbonate (PC), polystyrene (PS)
  • a multilayer structure for example, a laminate of PVC and PVDC (PVC / PVDC; hereinafter, similarly abbreviated), PVC / PVDC / PE / PVC, PVC / PVDC / PE / PVDC / PVC, Examples include CPP / COC / CPP, PVC / AL, CPP / AL, and CPP / CPP / CPP.
  • methods for forming such a multilayer structure include known laminating methods such as extrusion laminating, dry laminating, coextrusion laminating, thermal laminating, wet laminating, nonsolvent laminating, heat laminating and the like.
  • a packaging material used for SP packaging, PTP packaging, pillow packaging, stick packaging etc. polyvinyl chloride and aluminum foil are preferable.
  • one sheet or one dose unit of the pharmaceutical composition is stored in a pocket formed in a desired number on a resin sheet or the like by a known method, and then a sheet composed of metal foil such as aluminum foil is used. Using as a lid material and putting a lid is mentioned. In addition, it is good also as what is called double-sided aluminum PTP packaging which used the sheet which uses aluminum foil as a sheet which forms a pocket. In the present invention, it is preferable to further package the PTP package in a pillow package (for example, an aluminum pillow package etc.) from the viewpoint of improving the moisture resistance.
  • a pillow package for example, an aluminum pillow package etc.
  • Examples of forms of SP packaging, pillow packaging, and stick packaging include packaging a pharmaceutical composition one by one or one dosage unit using a resin sheet or a sheet containing aluminum foil as a constituent material by a known method. .
  • a sheet made of an aluminum foil from the viewpoint of improving the moisture resistance, it is preferable to use a sheet made of an aluminum foil.
  • the occupancy ratio (volume ratio) of the pharmaceutical composition in the pharmaceutical product in the package is usually 25 to 90%, preferably 28 to 75%, when the package is a bottle package. 30 to 50% is more preferable.
  • the package is SP packaging, PTP packaging, pillow packaging, stick packaging, it is usually 30 to 98%, preferably 40 to 95%, more preferably 45 to 93%, particularly preferably 50 to 90%.
  • the occupancy rate means the occupancy rate of the pharmaceutical composition with respect to the total volume of the inside of the package, and fillings and plugs for preventing breakage of the pharmaceutical composition stored inside the package. Etc. are not considered in calculating the space occupancy rate.
  • a commercially available package may be used as it is, or a commercially available packaging material may be processed and used.
  • Examples of commercially available bottle-packaging packages include Z-series (manufactured by Hanshin Kasei Kogyo Co., Ltd.).
  • packaging materials for SP packaging PTP packaging, pillow packaging and stick packaging
  • SUMILIGHT VSS SUMILIGHT VSL
  • SUMILIGHT NS SUMILIGHT FCL
  • TAS series manufactured by Taisei Chemical Industries, Ltd.
  • bini foils for use with PTP super foils for PTP (above, manufactured by Mitsubishi Plastics, Inc.), Nippon aluminum foil (manufactured by Japan foil company), aluminum foil silver plain (manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd.), and the like.
  • the method for containing the pharmaceutical composition in the airtight package is not particularly limited, and can be achieved by disposing the pharmaceutical composition in the package by an appropriate means such as injection of the pharmaceutical composition into the package.
  • a means may be used to introduce a desiccant (for example, cylindrical (tablet-type) or sheet-like) into the package together with the pharmaceutical composition.
  • the disease to which the pharmaceutical preparation of the present invention is applied is not limited in any way, and can be widely used for the prevention or treatment of a disease known or to be found at present, for which administration of pemafibrate is considered effective.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof has excellent PPAR ⁇ agonist activity, and has actions such as lowering of plasma triglyceride level and increase of HDL cholesterol. Therefore, the medicament of the present invention is preferably used as a prophylactic and / or therapeutic agent for dyslipidemia (hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.) More preferably, it can be used as an agent for preventing and / or treating hypertriglyceridemia.
  • dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is useful for the prevention or treatment of NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease). Therefore, the pharmaceutical agent of the present invention can also be used as a preventive and / or therapeutic agent for NAFLD (more preferably, NASH (nonalcoholic steatohepatitis)). Furthermore, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof may be used as a therapeutic agent or the like for primary biliary cirrhosis.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately determined and determined according to the disease to be applied, type of preparation, sex, age, symptoms, etc. From the sex point of view, oral administration is preferred.
  • the pharmaceutical composition can be divided into about 1 to 4 times a day and taken before meals, between meals, after meals, before going to bed, and the like.
  • Cellulose is cellulose, C1-C6 alkyl cellulose, hydroxy C1-C6 alkyl cellulose, C1-C6 alkyl (hydroxy C1-C6 alkyl) cellulose, carboxy C1-C6 alkyl cellulose and carboxy C1-C6 alkyl cellulose
  • Cellulose is at least one selected from the group consisting of cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose and croscarmellose and salts thereof, [1-1] to [1-3]
  • the pharmaceutical according to any of the above.
  • [1-5] Cellulose is crystalline cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (without low degree of substitution), low substituted hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose, carmellose potassium, carmellose calcium, carmellose sodium and croscarmellose
  • [1-6] The pharmaceutical product according to any one of [1-1] to [1-5], wherein the pharmaceutical composition is a solid preparation.
  • [1-7] The pharmaceutical product according to any one of [1-1] to [1-6], wherein the pharmaceutical composition is a tablet, a capsule, a granule, a powder or a pill.
  • the airtight package is at least one selected from the group consisting of bottle packaging, SP packaging, PTP packaging, pillow packaging and stick packaging Pharmaceuticals listed.
  • the water content of the pharmaceutical composition is 3.4% by mass or less (preferably 0.3 to 3.4% by mass, more preferably 0.5 to 3.4% by mass, further preferably Is from 0.8 to 3.4% by mass, even more preferably from 1.0 to 3.4% by mass, particularly preferably from 1.2 to 3.4% by mass), The pharmaceutical according to any one of 1-8].
  • the water content of the pharmaceutical composition is 2.4% by mass or less (preferably 0.3 to 2.4% by mass, more preferably 0.5 to 2.4% by mass, further preferably Is from 0.8 to 2.4% by mass, still more preferably from 1.0 to 2.4% by mass, particularly preferably from 1.2 to 2.4% by mass), The pharmaceutical according to any one of 1-8].
  • the water content of the pharmaceutical composition is 2.1% by mass or less (preferably 0.3 to 2.1% by mass, more preferably 0.5 to 2.1% by mass, further preferably Is from 0.8 to 2.1% by mass, still more preferably from 1.0 to 2.1% by mass, particularly preferably from 1.2 to 2.1% by mass), The pharmaceutical according to any one of 1-8].
  • the water content of the pharmaceutical composition is 1.9% by mass or less (preferably 0.3 to 1.9% by mass, more preferably 0.5 to 1.9% by mass, further preferably Is from 0.8 to 1.9% by mass, still more preferably from 1.0 to 1.9% by mass, particularly preferably from 1.2 to 1.9% by mass), The pharmaceutical according to any one of 1-8].
  • the water content of the pharmaceutical composition is 1.7% by mass or less (preferably 0.3 to 1.7% by mass, more preferably 0.5 to 1.7% by mass, further preferably Is from 0.8 to 1.7% by mass, even more preferably from 1.0 to 1.7% by mass, particularly preferably from 1.2 to 1.7% by mass), The pharmaceutical according to any one of 1-8].
  • the water content of the pharmaceutical composition is 1.5% by mass or less (preferably 0.3 to 1.5% by mass, more preferably 0.5 to 1.5% by mass, further preferably Is from 0.8 to 1.5% by mass, still more preferably from 1.0 to 1.5% by mass, particularly preferably from 1.2 to 1.5% by mass), The pharmaceutical according to any one of 1-8].
  • the water content of the pharmaceutical composition is 1.3% by mass or less (preferably 0.3 to 1.3% by mass, more preferably 0.5 to 1.3% by mass, further preferably Is from 0.8 to 1.3% by mass, even more preferably from 1.0 to 1.3% by mass, particularly preferably from 1.2 to 1.3% by mass), The pharmaceutical according to any one of 1-8].
  • Pemafibrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper K ⁇ rays, around 7.3 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 15.3 ⁇ 0 Around 2. 2 °, around 16.2 ⁇ 0.2 °, around 18.
  • Pemafibrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper K ⁇ rays, around 14.6 ⁇ 0.2 °, around 15.3 ⁇ 0.2 °, 20.6 ⁇ 0 ° [1-16] or [1-17], which has peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) around 2 ° and 22.5 ⁇ 0.2 °.
  • Pemafibrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper K ⁇ rays, around 7.3 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 15.3 ⁇ 0 ° Around 2. 2 °, around 16.2 ⁇ 0.2 °, around 18.
  • dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably, NASH (nonalcoholic fatty non-alcoholic)
  • the medicine according to any one of [1-1] to [1-20], which is a preventive and / or therapeutic agent for a disease selected from hepatitis) and primary biliary cirrhosis.
  • Cellulose is cellulose, C1-C6 alkyl cellulose, hydroxy C1-C6 alkyl cellulose, C1-C6 alkyl (hydroxy C1-C6 alkyl) cellulose, carboxy C1-C6 alkyl cellulose and carboxy C1-C6 alkyl cellulose
  • Cellulose is at least one selected from the group consisting of cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose, croscarmellose and salts thereof, [2-1] to [2-3] ] The method in any one of.
  • Cellulose is crystalline cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (not with low degree of substitution), low substituted hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose, carmellose potassium, carmellose calcium, carmellose sodium and croscarmellose
  • [2-6] The method according to any one of [2-1] to [2-5], wherein the pharmaceutical composition is a solid preparation.
  • the pharmaceutical composition is a tablet, a capsule, a granule, a powder or a pill.
  • the airtight package is at least one selected from the group consisting of bottle packaging, SP packaging, PTP packaging, pillow packaging and stick packaging Method described.
  • the water content of the pharmaceutical composition is 3.4% by mass or less (preferably 0.3 to 3.4% by mass, more preferably 0.5 to 3.4% by mass, further preferably Are more preferably 0.8 to 3.4% by mass, even more preferably 1.0 to 3.4% by mass, particularly preferably 1.2 to 3.4% by mass), The method according to any one of [2-8].
  • the water content of the pharmaceutical composition is 2.4% by mass or less (preferably 0.3 to 2.4% by mass, more preferably 0.5 to 2.4% by mass, more preferably Is 0.8 to 2.4% by mass, even more preferably 1.0 to 2.4% by mass, and particularly preferably 1.2 to 2.4% by mass), [2-1] The method according to any one of 2-8.
  • the water content of the pharmaceutical composition is 2.1% by mass or less (preferably 0.3 to 2.1% by mass, more preferably 0.5 to 2.1% by mass, further preferably Is from 0.8 to 2.1% by mass, still more preferably from 1.0 to 2.1% by mass, particularly preferably from 1.2 to 2.1% by mass), The method according to any one of 2-8.
  • the water content of the pharmaceutical composition is 1.9% by mass or less (preferably 0.3 to 1.9% by mass, more preferably 0.5 to 1.9% by mass, still more preferably Is from 0.8 to 1.9% by mass, still more preferably from 1.0 to 1.9% by mass, particularly preferably from 1.2 to 1.9% by mass), The method according to any one of 2-8.
  • the water content of the pharmaceutical composition is 1.7% by mass or less (preferably 0.3 to 1.7% by mass, more preferably 0.5 to 1.7% by mass, further preferably Is from 0.8 to 1.7% by mass, still more preferably from 1.0 to 1.7% by mass, particularly preferably from 1.2 to 1.7% by mass), The method according to any one of 2-8.
  • the water content of the pharmaceutical composition is 1.5% by mass or less (preferably 0.3 to 1.5% by mass, more preferably 0.5 to 1.5% by mass, still more preferably Is from 0.8 to 1.5% by mass, still more preferably from 1.0 to 1.5% by mass, particularly preferably from 1.2 to 1.5% by mass), The method according to any one of 2-8.
  • the water content of the pharmaceutical composition is 1.3% by mass or less (preferably 0.3 to 1.3% by mass, more preferably 0.5 to 1.3% by mass, still more preferably Is from 0.8 to 1.3% by mass, even more preferably from 1.0 to 1.3% by mass, particularly preferably from 1.2 to 1.3% by mass), The method according to any one of 2-8.
  • Pemafibrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper K ⁇ radiation, around 7.3 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 15.3 ⁇ 0 Around 2. 2 °, around 16.2 ⁇ 0.2 °, around 18.
  • Pemafibrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper K ⁇ rays, around 14.6 ⁇ 0.2 °, around 15.3 ⁇ 0.2 °, 20.6 ⁇ 0 ° The method according to [2-16] or [2-17], which has peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) near 2 ° and 22.5 ⁇ 0.2 °.
  • Pemafibrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper K ⁇ rays, around 7.3 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 15.3 ⁇ 0 Around 2.
  • dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably, NASH (nonalcoholic fatty non-alcoholic)
  • Cellulose is cellulose, C1-C6 alkyl cellulose, hydroxy C1-C6 alkyl cellulose, C1-C6 alkyl (hydroxy C1-C6 alkyl) cellulose, carboxy C1-C6 alkyl cellulose and carboxy C1-C6 alkyl cellulose
  • the cellulose is at least one selected from the group consisting of cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, carmellose and croscarmellose and salts thereof, [3-1] to [3-3]
  • the water content is 3.4% by mass or less (preferably 0.3 to 3.4% by mass, more preferably 0.5 to 3.4% by mass, still more preferably 0.
  • the water content is 2.4% by mass or less (preferably 0.3 to 2.4% by mass, more preferably 0.5 to 2.4% by mass, still more preferably 0.8) [3-1] to [3-8], which is ⁇ 2.4% by mass, even more preferably 1.0 to 2.4% by mass, particularly preferably 1.2 to 2.4% by mass)
  • the water content is 2.1% by mass or less (preferably 0.3 to 2.1% by mass, more preferably 0.5 to 2.1% by mass, still more preferably 0.8) [3-1] to [3-8], which is ⁇ 2.1% by mass, even more preferably 1.0 to 2.1% by mass, particularly preferably 1.2 to 2.1% by mass)
  • the water content is 1.9% by mass or less (preferably 0.3 to 1.9% by mass, more preferably 0.5 to 1.9% by mass, still more preferably 0.8) [3-1] to [3-8], which is -1.9% by mass, even more preferably 1.0 to 1.9% by mass, particularly preferably 1.2 to 1.9% by mass)
  • the water content is 1.7% by mass or less (preferably 0.3 to 1.7% by mass, more preferably 0.5 to 1.7% by mass, still more preferably 0.8) [3-1] to [3-8], which is ⁇ 1.7% by mass, even more preferably 1.0 to 1.7% by mass, particularly preferably 1.2 to 1.7% by mass)
  • the water content is 1.5% by mass or less (preferably 0.3 to 1.5% by mass, more preferably 0.5 to 1.5% by mass, still more preferably 0.8) [3-1] to [3-8], which is -1.5% by mass, still more preferably 1.0-1.5% by mass, particularly preferably 1.2-1.5% by mass)
  • the water content is 1.3% by mass or less (preferably 0.3 to 1.3% by mass, more preferably 0.5 to 1.3% by mass, still more preferably 0.8) [1.3] to [3-8], which is ⁇ 1.3% by mass, even more preferably 1.0 to 1.3% by mass, particularly preferably 1.2 to 1.3% by mass)
  • [3-16] The pharmaceutical composition according to any one of [3-1] to [3-15], wherein pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is a crystal of pemafibrate.
  • Pemafibrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper K ⁇ rays, around 7.3 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 15.3 ⁇ 0 Around 2. 2 °, around 16.2 ⁇ 0.2 °, around 18. 2 ⁇ 0.2 °, around 18.9 ⁇ 0.2 °, around 20.6 ⁇ 0.2 °, 21.5 ⁇ 0 .2 having a peak at one or more diffraction angles (2 ⁇ ) selected from the group consisting of around 2 °, around 22.5 ⁇ 0.2 ° and around 24.1 ⁇ 0.2 ° [3-16 Or the pharmaceutical composition of [3-17].
  • Pemafibrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper K ⁇ rays, around 14.6 ⁇ 0.2 °, around 15.3 ⁇ 0.2 °, 20.6 ⁇ 0 °
  • Pemafibrate crystals have a powder X-ray diffraction pattern obtained by irradiation with copper K ⁇ rays, around 7.3 ⁇ 0.2 °, 14.6 ⁇ 0.2 °, 15.3 ⁇ 0 Around 2.
  • [3-21] dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably, NASH (nonalcoholic fatty non-alcoholic)
  • the crystal of pemafibrate can be produced, for example, by recrystallization from a mixed solution of ethyl acetate and heptane according to the method for producing a crystal of pemafibrate described in Non-Patent Document 1. Specifically, pemafibrate is added to an amount of ethyl acetate having a final concentration of about 20 w / v%, dissolved by heating to about 60 ° C., allowed to cool, and then the volume is adjusted to 2 to 5 By adding double the amount of heptane and leaving it to stand at room temperature (1 to 30 ° C.) overnight, crystals of pemafibrate can be obtained.
  • pemafibrate alone was stable even under conditions of high humidity as high as 75% RH, and a substantial increase in related substances was not observed even after storage for 3 months.
  • Hydroxypropyl cellulose (HPC-L: Nippon Soda Co., Ltd.) was mixed in a proportion of 1 part by mass with 1 part by mass of pemafibrate as a sample.
  • Increase amount of related substances (total amount of related substances derived from pemafibrate after storage for 3 months at 40 ° C 75% RH (%))-(total amount of related substances derived from pemafibrate before start of storage (%)) The results are shown in Table 2.
  • Test Example 3 Examination of interaction Part 2 250 mg of the same sample as used in Test Example 2 was placed in a polypropylene container (airtight container as defined in the General Regulations of the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia), sealed and sealed in a dark place at a temperature of 60 ° C. I saved it for a month.
  • Test Example 4 Confirmation of Means for Inhibiting Interaction Based on the results of Test Examples 1 to 3, the present inventors prepared a pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and a cellulose. It prepared, accommodated this in the airtight package body, and performed the following examination.
  • a pharmaceutical composition (film-coated tablet) containing pemafibrate and celluloses (croscarmellose sodium, crystalline cellulose and hypromellose) is produced according to the following method, and this is used as PTP (17th edition Japanese Pharmacopoeia general rules)
  • the pharmaceutical product was manufactured by packaging in an airtight container as defined in (1), and further packaging in an aluminum bag (an airtight container defined in the General Regulations of the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia). It was stored for 6 months under the conditions of 40 ° C. and 75% relative humidity (RH) in the dark.
  • the film coating solution was coated on the above-mentioned central tablet using a vented coating machine, and 0.06 parts by mass of carnauba wax was added for polishing to obtain 127 mg of a film-coated tablet per tablet.
  • 100 tablets obtained (film-coated tablets) are put in the pocket part of a resin sheet (Sumilight BV-120: R made by Sumitomo Bakelite Co., Ltd .; trade name: Sumilight VSS-1202-R) in which the pocket part is formed in advance, then aluminum foil for PTP (Daiwa Chemical Made by Kogyo Co., Ltd .: trade name aluminum foil and silver plain) and covering by PTP, this is further packaged by aluminum pillow in an aluminum laminated bag (production Japan, Inc .: trade name: Ramizip AL series) to produce a pharmaceutical.
  • a resin sheet Sudilight BV-120: R made by Sumitomo Bakelite Co., Ltd .; trade name: Sumilight VSS-1202-R
  • the degradation product (analog substance) derived from pemafibrate was confirmed as follows. That is, the increase amount (%) of the related substance derived from pemafibrate after storage for 6 months under conditions of 40 ° C. and 75% relative humidity (RH) was evaluated using the HPLC apparatus in the same manner as in Test Example 2. did. The results are shown in Table 4.
  • the pharmaceutical composition containing pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and celluloses is contained in an airtight package capable of suppressing substantial penetration of water. It was confirmed that the increase in fibrate related substances was suppressed.
  • the water content of the tablet was measured as a loss on drying value in accordance with the Drying Loss Test method of the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia. Specifically, the dried tablet is partially taken out (9 tablets), crushed to a diameter of 2 mm or less, put in a balance bottle, spread so that the layer of crushed tablets becomes 5 mm or less, and then the drying temperature The drying was performed at 80.degree. C. and a drying time of 4 hours under normal pressure to determine the loss on drying. The change in the loss on drying per hour at the fourth hour from the start of drying was 0.1 mass% or less, and it was determined that the constant weight was reached.
  • the water content of the pharmaceutical composition in the airtight package is not more than about 3.4% by mass (for example, about 0.8 to about 3.4 mass), in addition to containing the pharmaceutical composition in the airtight package.
  • % Preferably about 2.4% by weight or less (eg, about 0.8 to about 2.4% by weight), more preferably about 1.5% by weight or less (eg, about 0.8 to about 1 It became clear that the increase of the related substance of pemafibrate can be further suppressed by setting it as .5% by mass).
  • the obtained crystals were subjected to powder X-ray diffraction measurement, melting point measurement and hygroscopicity evaluation as follows.
  • Powder X-ray diffraction measurement apparatus RINT 2000 (manufactured by RIGAKU Co., Ltd.)
  • Sampling width 0.020 ° ⁇ Scan speed: 2.000 ° / min
  • the obtained diffraction pattern is shown in FIG.
  • the vertical axis represents diffraction intensity (counts per second (cps)), and the horizontal axis represents diffraction angle 2 ⁇ (°).
  • the diffraction angle 2 ⁇ , half width, d value, intensity and relative intensity are shown in Table 6 for the main peak whose intensity exceeds 1700 cps.
  • the crystals of pemafibrate are around 7.3 ⁇ 0.2 °, around 14.6 ⁇ 0.2 °, around 15.3 ⁇ 0.2 °, 16.2 ⁇ 0.2 ° Near, around 18.2 ⁇ 0.2 °, around 18.9 ⁇ 0.2 °, around 20.6 ⁇ 0.2 °, around 21.5 ⁇ 0.2 °, 22.5 ⁇ 0.2 ° It was confirmed that the compound had a peak at one or more diffraction angles (2 ⁇ ) selected from the group consisting of the vicinity and around 24.1 ⁇ 0.2 °.
  • ⁇ Melting point measurement> The melting point was measured using a precision melting point measuring apparatus (MEL-270: manufactured by Shibata Kagaku Co., Ltd.) according to the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia Melting point method 1 method. The measurement of the melting point was performed three times. The average value was 99.5 ° C. From the above measurement results, the crystal of pemafibrate exhibits a melting point of 95 to 101 ° C., particularly preferably 97 to 100 ° C., as measured according to the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia Melting point method 1 method. That was confirmed.
  • hygroscopicity evaluation> The evaluation of hygroscopicity is as follows: 250 mg of Pemafibrate crystals are placed in a petri dish and stored for 3 months at 25 ° C. and 83% relative humidity (RH) in the dark with the lid open (opened). It was carried out by measuring the water content before and after storage. The water content was measured according to the 17th Amended Japanese Pharmacopoeia Moisture Measurement Method (Karl-Fisher Method) according to the coulometric method. The results are shown in Table 7.
  • Tablets (Examples 1 to 6) containing the ingredients and the amount (mg) described in Table 8 per tablet are produced by a conventional method and housed in high density polyethylene bottles (bottles), and each production example 1 Obtain up to 6 medicines.
  • “water content (loss on drying) (mass%)" in the table indicates the loss on drying obtained when the test is carried out in accordance with the test on loss on drying in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia.
  • a resin sheet (Examples 1 to 6) containing the components and amount (mg) described in Table 8 per tablet is produced by a conventional method and the pocket portion is formed in advance (Sumilight Bakelite Co., Ltd. trade name: Sumilight VSS) Then, the product is put into the pocket of (1202), covered with aluminum foil for PTP (manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd .: trade name aluminum foil silver plain), and PTP packaged.
  • the resulting 3 sheets of PTP package (containing 10 tablets per sheet) may be further aluminum pillow packaged to obtain the pharmaceutical products of Production Examples 7 to 12, respectively.
  • a resin sheet (Examples 1 to 6) containing the components and amount (mg) described in Table 8 per tablet is produced by a conventional method and the pocket portion is formed in advance (Sumilight Bakelite Co., Ltd. trade name: Sumilight VSS) It is put into the pocket part of (1104), then covered with PTP aluminum foil (manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd .: trade name aluminum foil silver plain) and covered with PTP.
  • the resulting 2 sheets of PTP package (containing 12 tablets per sheet) can be aluminum pillow packaged to obtain the pharmaceutical products of Production Examples 13 to 18, respectively.
  • a resin sheet (Examples 1 to 6) containing the components and amounts (mg) described in Table 8 per tablet is produced by a conventional method, and a pocket portion is formed in advance (Sumilight BSL manufactured by Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) Then, it is put in a pocket portion of -4501), covered with aluminum foil for PTP (manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd .: trade name aluminum foil silver plain), and PTP packaged.
  • the resulting three PTP-packed sheets (containing 10 tablets per sheet) can be further aluminum pillow packaged to obtain the pharmaceutical products of Production Examples 19-24.
  • Tablets (Examples 1 to 6) containing the components and amounts (mg) described in Table 8 per tablet can be produced by a conventional method and housed in glass bottles to obtain the pharmaceutical products of Production Examples 25 to 30, respectively. .
  • a pharmaceutical composition excellent in storage stability which contains pemafibrate exhibiting an action such as a decrease in plasma triglyceride concentration and an increase in HDL cholesterol, it can be used, for example, in the pharmaceutical industry.

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Abstract

ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物及びセルロース類を含有する医薬組成物の保存安定性を改善させる新たな技術を提供すること。　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）： （Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物； （Ｂ）セルロース類； を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品。

Description

医薬品
　本発明は、医薬品等に関する。
　以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表されるペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）－２－［３－（｛１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸（(2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid）、国際一般名：Pemafibrate）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、優れたＰＰＡＲαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やＨＤＬコレステロールの増加等の作用を示し、脂質異常症（高脂血症）の予防や治療に有用であること（特許文献１、非特許文献１、２）や、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）の予防や治療に有用であること（特許文献２）が知られている。
　ところで、医薬品の有効成分として有用な化合物は通常何らかの医薬組成物として製剤化されて投与されることとなるが、医薬組成物が製造されてから投与されるまでに長期間経過することも珍しいことではない。そのため、期待する薬効の発揮の観点や予期せぬ副作用の回避の観点から、医薬組成物中での有効成分の保存安定性の確保が極めて重要となる。
国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット 国際公開第２０１５／００５３６５号パンフレット
Yukiyoshi Yamazaki, et al., Synthesis, 2008(7), 1017-1022. Fruchart JC., Cardiovasc Diabetol., 2013; 12: 82.
　しかしながら、有効成分の保存安定性はその物理的・化学的特性に大きく左右されるところ、当該特性はその化学構造等から予め予測出来ないことが多く、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。
　そして、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物については、上記のような薬理効果を示すということが報告されているのみであり、医薬組成物とすることについてはこれまでに具体的に検討がされておらず、医薬組成物中での保存安定性についてはこれまでに全く報告されていなかった。なお、医薬組成物には通常、有効成分のほかに、種々の製剤添加物が配合される。
　このような背景の下、本発明者らが、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を開発するため、種々の製剤添加物を用いた場合の保存安定性について検討した。しかるところ、ペマフィブラートそのもの自体は高湿度条件下でも極めて安定であるにも拘らず、ヒドロキシプロピルセルロースに代表されるセルロース類を共存させた場合に、高湿度条件下で相互作用が生じ、ペマフィブラートの分解物（類縁物質）が増加し、保存安定性に問題が生じることが判明した。
　したがって、本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物及びセルロース類を含有する医薬組成物の保存安定性を改善させる新たな技術を提供することにある。
　そこで、本発明者らは、上記の状況に鑑みペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とセルロース類との相互作用による保存安定性の問題を解決すべくさらに鋭意検討したところ、当該相互作用は水分の侵入・接触に起因していることを見出した。そして、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物及びセルロース類を含有する医薬組成物を、水分の実質的な侵入を抑制し得る気密包装体に収容することによって、ペマフィブラートの分解物の増加が抑制され、優れた保存安定性が得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）セルロース類；
を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品を提供するものである。
　また、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）セルロース類；
を含有する医薬組成物を、気密包装体に収容する工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法を提供するものである。
　本発明によれば、ペマフィブラートの分解物の増加が抑制され、保存安定性に優れる医薬組成物を提供することができる。
試験例６で得られたペマフィブラートの結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
＜ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物＞
　本明細書において「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）－２－［３－（｛１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸（(2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid）、国際一般名：Pemafibrate）そのもののほか、ペマフィブラートの薬学上許容される塩、さらにはペマフィブラートやその薬学上許容される塩と、水やアルコール（例えば、エタノール）等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば、酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩；リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特許文献１、非特許文献１、米国特許第７，１０９，２２６号明細書に開示の方法により製造することができる。本発明においては、非特許文献１に記載の方法で製造できる、ペマフィブラートの結晶（好適には、第十七改正日本薬局方　融点測定法第１法に従って測定したとき、９５～１０１℃、特に好適には９７～１００℃の融点を示す結晶）を用いるのが好ましい。下記試験例の通り、非特許文献１に記載の方法で製造できるペマフィブラートの結晶は吸湿性を有しないため、これを使用すれば、医薬組成物を気密包装体に収容する前においても外部からの水分の侵入・接触を抑制できる。なお、これらの文献の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
　医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、ペマフィブラートのフリー体に換算して０．０５～０．８ｍｇ、より好適には０．０７５～０．６ｍｇ、特に好適には０．１～０．４ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
　医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、ペマフィブラートのフリー体換算で０．００１～６０質量％であるのが好ましく、０．００２５～２５質量％であるのがより好ましく、０．００５～１０質量％であるのが更に好ましく、０．００７５～５質量％であるのが更に好ましく、０．０１～１質量％であるのが更に好ましく、０．０５～０．５質量％であるのが特に好ましい。
＜セルロース類＞
　本明細書において「セルロース類」とは、セルロースそのもの、セルロースのエーテル誘導体（以下、本明細書において「セルロースエーテル類」と称する。）及びそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上を意味する。ここで、「セルロースエーテル類」とは、セルロースのヒドロキシ基の全部又は一部がエーテル結合を形成した化合物を意味する。なお、セルロースそのものやセルロースエーテル類は、必要に応じてエステル化、架橋形成、加水分解等の修飾がなされていてもよい。
　セルロース類において、塩の種類は特に限定されず、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等の第２族元素の金属との塩等が挙げられる。また、セルロース類の平均重合度や性状（結晶形）等は特に限定されないが、平均重合度は好ましくは５０～１００００である。
　こうしたセルロース類としては、具体的には例えば、結晶セルロース、結晶セルロース（微粒子）、結晶セルロース（粒）、粉末セルロース、粉末セルロース（平均重合度：８００～１１００）、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース若しくはその誘導体（エステル）又はそれらの塩；メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース又はその塩；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース又はその塩；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル等のアルキル（ヒドロキシアルキル）セルロース若しくはその誘導体（エステル）又はそれらの塩；カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等のカルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体（架橋重合物）又はそれらの塩などが挙げられ、これらのうち１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、セルロースエーテル類におけるアルキル基としては特に限定されないが、炭素数１～６の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましい。
　セルロース類としては、セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキル（ヒドロキシアルキル）セルロース、カルボキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、セルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキルセルロース、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）セルロース、カルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース及びカルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上がより好ましく、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース及びクロスカルメロース並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上がさらに好ましく、結晶セルロース、メチルセルロース、（低置換度でない）ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上がさらに好ましく、（低置換度でない）ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
　なお、これらのセルロース類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、セオラス　ＰＨ－１０１（旭化成（株））、Ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ　ａｉｄ　Ｋ（メルク（株））、ＣＡＰ（和光純薬工業（株））、エトセル（ダウケミカル日本（株））、ＣＭＥＣ（フロイント産業（株））、ＮＳ－３００（三栄源エフ・エフ・アイ（株））、ＥＣＧ－５０５（三栄源エフ・エフ・アイ（株））、セロゲン（三栄源エフ・エフ・アイ（株））、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（旭化成（株））、ＨＥＣ（住友精化（株））、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））、信越ＡＱＯＡＴ（信越化学工業（株））、ＭＥＴＯＬＯＳＥ９０ＳＨ－ＳＲ（信越化学工業（株））、ＨＰＭＣＰ（信越化学工業（株））、ＭＥＴＯＬＯＳＥ　ＳＭ（信越化学工業（株））、ＴＣ－５（三栄源エフ・エフ・アイ（株））、Ｌ－ＨＰＣ（信越化学工業（株））、セルフィア（三栄源エフ・エフ・アイ（株））、ＡＲＢＯＣＥＬ（木村産業（株））等が挙げられる。
　医薬組成物におけるセルロース類の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、保存安定性の観点から、医薬組成物全質量に対してセルロース類の合計量として、０．５～９０質量％であるのが好ましく、１～７０質量％であるのがより好ましく、１．５～５０質量％であるのがさらに好ましく、２～３０質量％であるのが特に好ましい。
　医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とセルロース類との含有質量比率は特に限定されないが、保存安定性の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で１質量部に対し、セルロース類を合計で０．５～８００質量部含有するのが好ましく、１～６００質量部含有するのがより好ましく、３～４００質量部含有するのが更に好ましく、５～３００質量部含有するのが更に好ましく、１０～２００質量部含有するのが特に好ましい。
　本明細書において「医薬組成物」の剤形は特に限定されず、固形状、半固形状、又は液状製剤のいずれであってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、第十七改正日本薬局方　製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。具体的には例えば、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤、丸剤等の固形製剤；経口ゼリー剤等の半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む）等の液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。
　医薬組成物としては、服用のし易さ及び製造のし易さの観点から、固形製剤であるのが好ましい。
　固形製剤としては、経口投与用固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤がより好ましく、錠剤が特に好ましい。
　本発明で用いる医薬組成物には、その剤形に応じて、上記成分以外に製薬上許容される担体（製剤添加物）を加えてもよい。こうした製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、可塑剤、フィルム形成剤、粉体、難水溶性高分子物質、抗酸化剤、矯味剤、甘味剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、これらの製剤添加物としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典２０１６（株式会社薬事日報社発行）、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition（Pharmaceutical Press社発行）等に収載されたものを用いればよい。
　賦形剤としては、具体的には例えば、ケイ酸アルミニウム、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機系賦形剤；アメ粉、カラメル、カンテン、パラフィン、ショ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、トレハロース、還元パラチノース、マルトース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸カルシウム等の有機系賦形剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　賦形剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは２０～９９質量％、より好ましくは３０～９５質量％である。
　崩壊剤としては、具体的には例えば、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　結合剤としては、具体的には例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等の油脂類の他、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　結合剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．００１～３０質量％、より好ましくは１～２５質量％、特に好ましくは２～２０質量％である。
　滑沢剤としては、具体的には例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　滑沢剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．０１～１５質量％、より好ましくは０．１～１０質量％である。
　可塑剤としては、具体的には例えば、クエン酸トリエチル、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　可塑剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．０１～５質量％、より好ましくは０．１～１質量％である。
　フィルム形成剤としては、具体的には例えば、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩、カラギーナン、キサンタンガム、プルラン等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　粉体としては、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素等の有機粉体又は無機粉体が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　粉体の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．００５～３質量％、より好ましくは０．０１～２質量％である。
　難水溶性高分子物質としては、具体的には例えば、カルボキシビニルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　抗酸化剤としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　矯味剤としては、具体的には例えば、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルピネオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノール等のテルペン；トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油等のテルペンを含有する精油；アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　本発明で用いる医薬組成物は、その剤形に応じて公知の方法により製造することができる。
　例えば、医薬組成物が固形製剤である場合には、粉砕、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、充填、打錠、コーティング等の単位操作を適宜組み合わせることにより製造することができる。
　より具体的には例えば、医薬組成物の剤形が顆粒剤、散剤、丸剤等の粒状の製剤の場合、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、セルロース類に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤添加物を用い、これらの成分を混合した後、押出造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒して造粒物を得、さらに必要に応じて分級、整粒等することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
　また、医薬組成物の剤形が錠剤の場合、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、セルロース類に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の適当な製剤添加物を用い、これらの成分を混合して混合物を得、これを直接圧縮（打錠）すること（直接粉末圧縮法）や、上記の造粒物を必要に応じて分級、整粒等したあと圧縮（打錠）すること（半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など）により製造することができる。なお、得られた圧縮物（錠剤）は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
　さらに、医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、上記の造粒物や圧縮物を、カプセルに充填すればよい。
　医薬組成物の水分含量は特に限定されないが、ペマフィブラートの分解物の増加を抑制する観点から、約３．４質量％以下であるのが好ましく、約２．４質量％以下であるのがより好ましく、約２．１質量％以下であるのがさらに好ましく、約１．９質量％以下であるのがさらにより好ましく、約１．７質量％以下であるのがさらにより好ましく、約１．５質量％以下であるのがさらにより好ましく、約１．３質量％以下であるのが特に好ましい。また、約０．３質量％以上であるのが好ましく、約０．５質量％以上であるのがより好ましく、約０．８質量％以上であるのがさらに好ましく、約１．０質量％以上であるのがさらに好ましく、約１．２質量％以上であるのが特に好ましい。後記試験例に記載の通り、気密包装体中の医薬組成物の水分含量を上記の範囲とすることによって、ペマフィブラートの分解物の増加を更に抑制できることが明らかとなった。
　ここで、「医薬組成物の水分含量」は、乾燥減量試験法により測定される。具体的には、第十七改正日本薬局方の乾燥減量試験法に準拠し、乾燥減量値（質量％）として測定する。ここで、測定条件（乾燥温度及び乾燥時間）は以下の通り設定する。すなわち、乾燥温度は、加熱する場合には、医薬組成物に配合されている成分に応じて付着水の量を測定できるよう設定すれば良い。例えば、結晶水を有する製剤添加物が配合されている場合においては、当該結晶水がとばない程度の低い温度を設定する。このような温度としては具体的には例えば、常圧で乾燥させる場合には６０～８０℃程度が考えられる。また、乾燥時間は、水分含量がおよそ恒量に達したものとみなせる程度の時間とする。具体的には例えば、乾燥減量の測定値の１時間当たりの変化量が０．１質量％以下となるまでの時間とする。
　なお、既に気密包装体で包装されている医薬組成物の水分含量を測定する場合は、気密包装体内での水分含量を正確に評価する観点から、気密包装体から取り出した直後に測定するのが好ましい。
　医薬組成物の水分含量を調整する手段としては、加湿手段と乾燥手段とが挙げられ、医薬組成物の剤形等に応じてこれらの手段を適宜選択し組み合わせればよい。
　加湿手段としては、例えば、湿式造粒操作において練合液として含水溶媒を用いる手段等が挙げられる。
　乾燥手段としては、例えば、乾燥装置を用いる手段や乾燥剤を用いる手段が挙げられる。ここで、乾燥装置としては、医薬品や食品の分野で通常使用されているものを用いることができ、具体的には例えば、箱型乾燥機、流動層乾燥機、噴霧乾燥機、凍結乾燥機、真空乾燥機、高周波乾燥機等を挙げることができる。また、乾燥剤としては、医薬品や食品の分野で通常使用されているものを用いることができ、具体的には例えば、シリカゲル、シリカアルミナゲル（例えば、アロフェン）、天然ゼオライト、合成ゼオライト（例えば、モレキュラーシーブ）、生石灰（酸化カルシウム）、ベントナイトクレイ（例えば、モンモリロナイト）、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酸化マグネシウムから選択される１種以上が挙げられ、これらと活性炭を混合したものであってもよい。乾燥手段としては、医薬組成物の水分含量の調整の容易さの観点から、乾燥装置を用いる方法が好ましい。
　なお、これらの加湿手段や乾燥手段は、医薬組成物の製造途中で行ってもよいし、医薬組成物の製造後に行ってもよい。
　本明細書において「気密包装体」とは、通常の取扱い、運搬又は保存等の状態において、水分の包装体外からの実質的な侵入を抑制し得る包装を意味し、第十七改正日本薬局方　通則に定義される「気密容器」及び「密封容器」を包含する概念である。気密包装体としては、定形、不定形のいずれのものも用いることができ、具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ　Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ　Ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。気密包装体としては、これらを複数組み合わせたものであってもよく、具体的には例えば、医薬組成物をまずＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する態様等が挙げられる。
　気密包装体の包装材料（素材）としては、防湿性を発揮し得るものであれば特に限定されず、医薬品や食品等の分野で、水分に弱い内容物の防湿等を目的として用いられる材料を適宜用いることができる。
　ビン包装に用いられるビン本体の材料としては例えば、ガラス、プラスチック（ポリエステル、ポリエチレン（低密度（ＬＤＰＥ）、中密度（ＭＤＰＥ）、高密度（ＨＤＰＥ）を含む）、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等）、金属（アルミニウム等）などが挙げられる。ビン包装するに際しては、例えば、医薬組成物を、市販のビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する医薬組成物の数量等に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては例えば、１０～５００ｍＬ程度であり、１４～４００ｍＬが好ましく、２４～３５０ｍＬがより好ましい。ビン包装の材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）がより好ましく、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）が特に好ましい。
　また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料としては例えば、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、二軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）、グリコール変性ＰＥＴ（ＰＥＴ－Ｇ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ、ＰＡ）、セロハン、紙、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ－ＬＤＰＥ）、エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ、ＩＰＰ）、アイオノマー樹脂（ＩＯ）、エチレン－メタクリル酸共重合体（ＥＭＡＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレン－ビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）等の樹脂や、アルミニウム箔（ＡＬ）のような金属箔等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせた多層構造としてもよい。斯かる多層構造としては例えば、ＰＶＣとＰＶＤＣを積層したもの（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ。以下、同様に省略して表記する。）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＶＣ、ＣＰＰ／ＣＯＣ／ＣＰＰ、ＰＶＣ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＣＰＰ／ＣＰＰ等が挙げられる。斯かる多層構造を形成する方法としては、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知のラミネート方法が挙げられる。ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料としては、ポリ塩化ビニル、アルミニウム箔が好ましい。
　ＰＴＰ包装の形態としては、公知の方法で樹脂シート等に所望数形成したポケットに、医薬組成物を１個又は１投与単位ずつ格納し、次いでアルミニウム箔等の金属箔を構成材料とするシートをフタ材として用いて蓋をすることが挙げられる。なお、ポケットを形成するシートとしてもアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた、いわゆる両面アルミＰＴＰ包装としてもよい。本発明においては、防湿性を高める観点から、ＰＴＰ包装をさらにピロー包装(例えば、アルミピロー包装など)により包装するのが好ましい。
　ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、医薬組成物を１個又は１投与単位ずつ包装することが挙げられる。本発明においては、防湿性を高める観点から、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。
　なお、本明細書において、医薬品における医薬組成物の包装体内部での占有率（容積率）は、包装体がビン包装の場合、通常、２５～９０％であり、２８～７５％が好ましく、３０～５０％がより好ましい。また、包装体がＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装の場合、通常、３０～９８％であり、４０～９５％が好ましく、４５～９３％がより好ましく、５０～９０％が特に好ましい。なお、この場合において、占有率とは、包装体内部の全容積に対する医薬組成物の占有率を意味するものであり、包装体内部に格納した医薬組成物の破損防止のための詰め物や中栓等は、空間占有率を算出するに際して考慮されるものではない。
　気密包装体としては、市販の包装体をそのまま用いてもよく、また市販の包装材料を加工して用いてもよい。市販品のビン包装の包装体としては、例えば、Ｚ－シリーズ（阪神化成工業社製）等が挙げられる。また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用の包装材料としては、スミライトＶＳＳ、スミライトＶＳＬ、スミライトＮＳ、スミライトＦＣＬ（以上、住友ベークライト社製）、ＴＡＳシリーズ（大成化工社製）、ＰＴＰ用ビニホイル、ＰＴＰ用スーパーホイル（以上、三菱樹脂社製）、ニッパクアルミ箔（日本製箔社製）、アルミ箔銀無地（大和化学工業社製）等が挙げられる。
　医薬組成物を気密包装体に収容する方法は特に限定されるものではなく、包装体内への医薬組成物の投入等の適当な手段により、医薬組成物を包装体内に配置することで達成できる。この場合において、包装体内に医薬組成物とともに乾燥剤（例えば、円柱状（錠剤型）のものやシート状のもの）を投入する手段を用いてもよい。
　本発明の医薬品の適用疾患は何ら限定されず、現時点で公知の、又は将来的に見出される、ペマフィブラートの投与が有効であるとされる疾患の予防又は治療に広く用いることができる。
　例えば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は優れたＰＰＡＲαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やＨＤＬコレステロールの増加等の作用を有する。従って、本発明の医薬品は、好適には、脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）の予防及び／又は治療剤として、さらに好適には高トリグリセライド血症の予防及び／又は治療剤等として使用できる。
　また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）の予防又は治療に有用である。従って、本発明の医薬品は、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））の予防及び／又は治療剤等としても使用できる。
　さらに、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、原発性胆汁性肝硬変の治療剤等として使用してもよい。
　本発明で用いる医薬組成物の服用経路は特に限定されず、適用する疾患、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、服用の容易性の観点から、経口投与が好ましい。また、医薬組成物は、１日につき１～４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
　なお、本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様を開示する。
　［１－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）セルロース類；
を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品。
　［１－２］　セルロース類が、セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキル（ヒドロキシアルキル）セルロース、カルボキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］記載の医薬品。
　［１－３］　セルロース類が、セルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキルセルロース、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）セルロース、カルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース及びカルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］又は［１－２］記載の医薬品。
　［１－４］　セルロース類が、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース及びクロスカルメロース並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］～［１－３］のいずれか記載の医薬品。
　［１－５］　セルロース類が、結晶セルロース、メチルセルロース、（低置換度でない）ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］～［１－４］のいずれか記載の医薬品。
　［１－６］　医薬組成物が、固形製剤である、［１－１］～［１－５］のいずれか記載の医薬品。
　［１－７］　医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［１－１］～［１－６］のいずれか記載の医薬品。
　［１－８］　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］～［１－７］のいずれか記載の医薬品。
　［１－９］　医薬組成物の水分含量が、３．４質量％以下（好適には０．３～３．４質量％、より好適には０．５～３．４質量％、さらに好適には０．８～３．４質量％、さらにより好適には１．０～３．４質量％、特に好適には１．２～３．４質量％）である、［１－１］～［１－８］のいずれか記載の医薬品。
　［１－１０］　医薬組成物の水分含量が、２．４質量％以下（好適には０．３～２．４質量％、より好適には０．５～２．４質量％、さらに好適には０．８～２．４質量％、さらにより好適には１．０～２．４質量％、特に好適には１．２～２．４質量％）である、［１－１］～［１－８］のいずれか記載の医薬品。
　［１－１１］　医薬組成物の水分含量が、２．１質量％以下（好適には０．３～２．１質量％、より好適には０．５～２．１質量％、さらに好適には０．８～２．１質量％、さらにより好適には１．０～２．１質量％、特に好適には１．２～２．１質量％）である、［１－１］～［１－８］のいずれか記載の医薬品。
　［１－１２］　医薬組成物の水分含量が、１．９質量％以下（好適には０．３～１．９質量％、より好適には０．５～１．９質量％、さらに好適には０．８～１．９質量％、さらにより好適には１．０～１．９質量％、特に好適には１．２～１．９質量％）である、［１－１］～［１－８］のいずれか記載の医薬品。
　［１－１３］　医薬組成物の水分含量が、１．７質量％以下（好適には０．３～１．７質量％、より好適には０．５～１．７質量％、さらに好適には０．８～１．７質量％、さらにより好適には１．０～１．７質量％、特に好適には１．２～１．７質量％）である、［１－１］～［１－８］のいずれか記載の医薬品。
　［１－１４］　医薬組成物の水分含量が、１．５質量％以下（好適には０．３～１．５質量％、より好適には０．５～１．５質量％、さらに好適には０．８～１．５質量％、さらにより好適には１．０～１．５質量％、特に好適には１．２～１．５質量％）である、［１－１］～［１－８］のいずれか記載の医薬品。
　［１－１５］　医薬組成物の水分含量が、１．３質量％以下（好適には０．３～１．３質量％、より好適には０．５～１．３質量％、さらに好適には０．８～１．３質量％、さらにより好適には１．０～１．３質量％、特に好適には１．２～１．３質量％）である、［１－１］～［１－８］のいずれか記載の医薬品。
　［１－１６］　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ペマフィブラートの結晶である、［１－１］～［１－１５］のいずれか記載の医薬品。
　［１－１７］　ペマフィブラートの結晶が、９５～１０１℃（好適には９７～１００℃）の融点を示す結晶である、［１－１６］記載の医薬品。
　［１－１８］　ペマフィブラートの結晶が、銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンとして７．３±０．２°付近、１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、１６．２±０．２°付近、１８．２±０．２°付近、１８．９±０．２°付近、２０．６±０．２°付近、２１．５±０．２°付近、２２．５±０．２°付近及び２４．１±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有するものである、［１－１６］又は［１－１７］記載の医薬品。
　［１－１９］　ペマフィブラートの結晶が、銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンとして１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、２０．６±０．２°付近及び２２．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有するものである、［１－１６］又は［１－１７］記載の医薬品。
　［１－２０］　ペマフィブラートの結晶が、銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンとして７．３±０．２°付近、１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、１６．２±０．２°付近、１８．２±０．２°付近、１８．９±０．２°付近、２０．６±０．２°付近、２１．５±０．２°付近、２２．５±０．２°付近及び２４．１±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有するものである、［１－１６］又は［１－１７］記載の医薬品。
　［１－２１］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１－１］～［１－２０］のいずれか記載の医薬品。
　［２－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）セルロース類；
を含有する医薬組成物を、気密包装体に収容する工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法（好適には、ペマフィブラートの分解物の増加を抑制する方法）。
　［２－２］　セルロース類が、セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキル（ヒドロキシアルキル）セルロース、カルボキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］記載の方法。
　［２－３］　セルロース類が、セルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキルセルロース、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）セルロース、カルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース及びカルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］又は［２－２］記載の方法。
　［２－４］　セルロース類が、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース及びクロスカルメロース並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］～［２－３］のいずれか記載の方法。
　［２－５］　セルロース類が、結晶セルロース、メチルセルロース、（低置換度でない）ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］～［２－４］のいずれか記載の方法。
　［２－６］　医薬組成物が、固形製剤である、［２－１］～［２－５］のいずれか記載の方法。
　［２－７］　医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［２－１］～［２－６］のいずれか記載の方法。
　［２－８］　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］～［２－７］のいずれか記載の方法。
　［２－９］　医薬組成物の水分含量が、３．４質量％以下（好適には、０．３～３．４質量％、より好適には０．５～３．４質量％、さらに好適には０．８～３．４質量％、さらにより好適には１．０～３．４質量％、特に好適には１．２～３．４質量％）である、［２－１］～［２－８］のいずれか記載の方法。
　［２－１０］　医薬組成物の水分含量が、２．４質量％以下（好適には０．３～２．４質量％、より好適には０．５～２．４質量％、さらに好適には０．８～２．４質量％、さらにより好適には１．０～２．４質量％、特に好適には１．２～２．４質量％）である、［２－１］～［２－８］のいずれか記載の方法。
　［２－１１］　医薬組成物の水分含量が、２．１質量％以下（好適には０．３～２．１質量％、より好適には０．５～２．１質量％、さらに好適には０．８～２．１質量％、さらにより好適には１．０～２．１質量％、特に好適には１．２～２．１質量％）である、［２－１］～［２－８］のいずれか記載の方法。
　［２－１２］　医薬組成物の水分含量が、１．９質量％以下（好適には０．３～１．９質量％、より好適には０．５～１．９質量％、さらに好適には０．８～１．９質量％、さらにより好適には１．０～１．９質量％、特に好適には１．２～１．９質量％）である、［２－１］～［２－８］のいずれか記載の方法。
　［２－１３］　医薬組成物の水分含量が、１．７質量％以下（好適には０．３～１．７質量％、より好適には０．５～１．７質量％、さらに好適には０．８～１．７質量％、さらにより好適には１．０～１．７質量％、特に好適には１．２～１．７質量％）である、［２－１］～［２－８］のいずれか記載の方法。
　［２－１４］　医薬組成物の水分含量が、１．５質量％以下（好適には０．３～１．５質量％、より好適には０．５～１．５質量％、さらに好適には０．８～１．５質量％、さらにより好適には１．０～１．５質量％、特に好適には１．２～１．５質量％）である、［２－１］～［２－８］のいずれか記載の方法。
　［２－１５］　医薬組成物の水分含量が、１．３質量％以下（好適には０．３～１．３質量％、より好適には０．５～１．３質量％、さらに好適には０．８～１．３質量％、さらにより好適には１．０～１．３質量％、特に好適には１．２～１．３質量％）である、［２－１］～［２－８］のいずれか記載の方法。
　［２－１６］　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ペマフィブラートの結晶である、［２－１］～［２－１５］のいずれか記載の方法。
　［２－１７］　ペマフィブラートの結晶が、９５～１０１℃（好適には９７～１００℃）の融点を示す結晶である、［２－１６］記載の方法。
　［２－１８］　ペマフィブラートの結晶が、銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンとして７．３±０．２°付近、１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、１６．２±０．２°付近、１８．２±０．２°付近、１８．９±０．２°付近、２０．６±０．２°付近、２１．５±０．２°付近、２２．５±０．２°付近及び２４．１±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有するものである、［２－１６］又は［２－１７］記載の方法。
　［２－１９］　ペマフィブラートの結晶が、銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンとして１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、２０．６±０．２°付近及び２２．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有するものである、［２－１６］又は［２－１７］記載の方法。
　［２－２０］　ペマフィブラートの結晶が、銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンとして７．３±０．２°付近、１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、１６．２±０．２°付近、１８．２±０．２°付近、１８．９±０．２°付近、２０．６±０．２°付近、２１．５±０．２°付近、２２．５±０．２°付近及び２４．１±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有するものである、［２－１６］又は［２－１７］記載の方法。
　［２－２１］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［２－１］～［２－２０］のいずれか記載の方法。
　［３－１］　気密包装体に収容するための、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）セルロース類；
を含有する医薬組成物。
　［３－２］　セルロース類が、セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキル（ヒドロキシアルキル）セルロース、カルボキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［３－１］記載の医薬組成物。
　［３－３］　セルロース類が、セルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキルセルロース、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）セルロース、カルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース及びカルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［３－１］又は［３－２］記載の医薬組成物。
　［３－４］　セルロース類が、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース及びクロスカルメロース並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、［３－１］～［３－３］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－５］　セルロース類が、結晶セルロース、メチルセルロース、（低置換度でない）ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる１種以上である、［３－１］～［３－４］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－６］　固形製剤である、［３－１］～［３－５］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－７］　錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［３－１］～［３－６］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－８］　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［３－１］～［３－７］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－９］　水分含量が、３．４質量％以下（好適には、０．３～３．４質量％、より好適には０．５～３．４質量％、さらに好適には０．８～３．４質量％、さらにより好適には１．０～３．４質量％、特に好適には１．２～３．４質量％）である、［３－１］～［３－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１０］　水分含量が、２．４質量％以下（好適には０．３～２．４質量％、より好適には０．５～２．４質量％、さらに好適には０．８～２．４質量％、さらにより好適には１．０～２．４質量％、特に好適には１．２～２．４質量％）である、［３－１］～［３－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１１］　水分含量が、２．１質量％以下（好適には０．３～２．１質量％、より好適には０．５～２．１質量％、さらに好適には０．８～２．１質量％、さらにより好適には１．０～２．１質量％、特に好適には１．２～２．１質量％）である、［３－１］～［３－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１２］　水分含量が、１．９質量％以下（好適には０．３～１．９質量％、より好適には０．５～１．９質量％、さらに好適には０．８～１．９質量％、さらにより好適には１．０～１．９質量％、特に好適には１．２～１．９質量％）である、［３－１］～［３－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１３］　水分含量が、１．７質量％以下（好適には０．３～１．７質量％、より好適には０．５～１．７質量％、さらに好適には０．８～１．７質量％、さらにより好適には１．０～１．７質量％、特に好適には１．２～１．７質量％）である、［３－１］～［３－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１４］　水分含量が、１．５質量％以下（好適には０．３～１．５質量％、より好適には０．５～１．５質量％、さらに好適には０．８～１．５質量％、さらにより好適には１．０～１．５質量％、特に好適には１．２～１．５質量％）である、［３－１］～［３－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１５］　水分含量が、１．３質量％以下（好適には０．３～１．３質量％、より好適には０．５～１．３質量％、さらに好適には０．８～１．３質量％、さらにより好適には１．０～１．３質量％、特に好適には１．２～１．３質量％）である、［３－１］～［３－８］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１６］　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が、ペマフィブラートの結晶である、［３－１］～［３－１５］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－１７］　ペマフィブラートの結晶が、９５～１０１℃（好適には９７～１００℃）の融点を示す結晶である、［３－１６］記載の医薬組成物。
　［３－１８］　ペマフィブラートの結晶が、銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンとして７．３±０．２°付近、１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、１６．２±０．２°付近、１８．２±０．２°付近、１８．９±０．２°付近、２０．６±０．２°付近、２１．５±０．２°付近、２２．５±０．２°付近及び２４．１±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有するものである、［３－１６］又は［３－１７］記載の医薬組成物。
　［３－１９］　ペマフィブラートの結晶が、銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンとして１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、２０．６±０．２°付近及び２２．５±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有するものである、［３－１６］又は［３－１７］記載の医薬組成物。
　［３－２０］　ペマフィブラートの結晶が、銅Ｋα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折パターンとして７．３±０．２°付近、１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、１６．２±０．２°付近、１８．２±０．２°付近、１８．９±０．２°付近、２０．６±０．２°付近、２１．５±０．２°付近、２２．５±０．２°付近及び２４．１±０．２°付近の回折角（２θ）にピークを有するものである、［３－１６］又は［３－１７］記載の医薬組成物。
　［３－２１］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［３－１］～［３－２０］のいずれか記載の医薬組成物。
　なお、ペマフィブラートの結晶は、例えば、非特許文献１に記載のペマフィブラートの結晶の製造方法に準じて、酢酸エチル／へプタン混液から再結晶させることにより製造できる。具体的には、ペマフィブラートを、その終濃度が２０ｗ／ｖ％程度となる量の酢酸エチルに加えて６０℃程度に加温して溶解し、放冷した後、これに体積として２～５倍程度のへプタンを加え、室温（１～３０℃）程度にて一晩程度放置することにより、ペマフィブラートの結晶を得ることができる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
　なお、以下の試験例において、ＨＰＬＣを用いた測定は、カラムとしてＯＤＳカラムを、検出器として紫外吸光光度計をそれぞれ用いて行った。
［試験例１］ペマフィブラートの安定性の確認
　ペマフィブラート２５０ｍｇをシャーレに入れて、蓋を開けた状態（開放状態）で暗所にて４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で３ヵ月間保存した。
　保存開始前、及び４０℃７５％ＲＨの条件下で３ヵ月間保存後の、ペマフィブラート由来の分解物（類縁物質）の量を、以下の方法により評価した。
　すなわち、ＨＰＬＣ装置を用い、類縁物質に由来するピークの面積の合計を、ペマフィブラートに由来するピークの面積に対する比率（％）として評価し、この比率を「類縁物質総量（％）」とした。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１に示すように、ペマフィブラートは単独では７５％ＲＨもの高湿度条件下でも安定であり、３ヵ月間保存後も類縁物質の実質的な増加は認められなかった。
［試験例２］相互作用の検討
　下記に示すサンプル２５０ｍｇをシャーレに入れて、蓋を開けた状態（開放状態）で暗所にて４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で３ヵ月間保存した。
　＜サンプルの製造＞
　ペマフィブラート１質量部に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ：日本曹達（株））を１質量部の割合で混合し、サンプルとした。
　上記サンプルにつき、ペマフィブラート由来の分解物（類縁物質）の確認を以下の通り実施した。
　すなわち、保存開始前、及び４０℃７５％ＲＨの条件下で３ヵ月間保存後のサンプル中の、ペマフィブラート由来の類縁物質総量（％）を、試験例１と同様の方法によりＨＰＬＣ装置を用いて評価した。
　そして、保存開始前、及び４０℃７５％ＲＨ３ヵ月保存後のペマフィブラート由来の類縁物質総量（％）から、以下の式に従い類縁物質の増加量（％）を算出した。
類縁物質の増加量（％）＝（４０℃７５％ＲＨ３ヵ月保存後のペマフィブラート由来の類縁物質総量（％））－（保存開始前のペマフィブラート由来の類縁物質総量（％））
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表２に示すように、ペマフィブラートとヒドロキシプロピルセルロースを混合して４０℃７５％ＲＨで３ヵ月間保存した場合、保存後にペマフィブラート由来の分解物（類縁物質）の増加が確認された。一方、試験例１で確認されたとおり、ペマフィブラートを単独で保存した場合には、７５％ＲＨもの高湿度条件下でも安定であり、３ヵ月間保存後も類縁物質の実質的な増加は認められていない。
　これらのことから、ペマフィブラートそのもの自体は高湿度条件下でも極めて安定であるにも拘らず、ヒドロキシプロピルセルロースに代表されるセルロース類と共存させると、高湿度条件下で相互作用が生じ、ペマフィブラートの分解物（類縁物質）が増加し、保存安定性に問題が生じることが判明した。
［試験例３］相互作用の検討　その２
　試験例２で使用したのと同一のサンプル２５０ｍｇを、ポリプロピレン製容器（第十七改正日本薬局方　通則に定義される気密容器）に入れて密閉し暗所にて６０℃の温度条件下で１ヵ月間保存した。
　上記サンプルにつき、ペマフィブラート由来の分解物（類縁物質）の確認を、試験例２と同様の方法により実施した。
　結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３に示すように、ペマフィブラートとヒドロキシプロピルセルロースの混合物をポリプロピレン製容器（気密容器）に収容して外部からの水分の侵入・接触を抑制した場合、６０℃で１ヵ月間保存後も類縁物質の実質的な増加は確認されなかった。一方、試験例２で確認したとおり、ペマフィブラートとヒドロキシプロピルセルロースとを開放状態で共存させた場合には、高湿度条件下で相互作用が生じ、類縁物質の大幅な増加が生じた。
　以上の試験結果より、試験例２で確認された相互作用による類縁物質の増加は、水分（湿気）の侵入・接触に起因しており、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物及びセルロース類を含有する医薬組成物を、水分の実質的な侵入を抑制し得る気密包装体に収容することによって、ペマフィブラートの類縁物質の増加が抑制されることが明らかとなった。
［試験例４］相互作用の抑制手段の確認
　上記試験例１～３の結果を踏まえ、本発明者らは、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物及びセルロース類を含有する医薬組成物を調製し、これを気密包装体に収容して、以下の検討を行った。
　すなわち、下記の方法に従い、ペマフィブラート及びセルロース類（クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース及びヒプロメロース）を含有する医薬組成物（フィルムコーティング錠）を製造し、これをＰＴＰ（第十七改正日本薬局方　通則に定義される気密容器）にて包装し、さらにアルミ袋（第十七改正日本薬局方　通則に定義される気密容器）にて包装して医薬品を製造した。これを、暗所で４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で６ヶ月間保存した。
　＜医薬品の製造＞
　ペマフィブラート５０質量部、乳糖水和物８７４質量部、クロスカルメロースナトリウム２４質量部、結晶セルロース２４０質量部及びステアリン酸マグネシウム１２質量部を混合した後、打錠し、１錠（１２０ｍｇ）当たりにペマフィブラート５ｍｇを含有する中心錠を得た。
　次に、酸化チタン（東邦チタニウム）６質量部、クエン酸トリエチル（森村商事）１２質量部、ヒプロメロース４６質量部及び軽質無水ケイ酸（日本アエロジル）６質量部を精製水に溶解・分散し、フィルムコーティング液を得た。通気型コーティング機を用いて、上記中心錠にフィルムコーティング液をコーティングし、カルナウバロウ０．０６質量部を加えて艶出しを行い、１錠当たり１２７ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
　得られた錠剤（フィルムコーティング錠）１００錠を、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト社製：商品名　スミライトＶＳＳ－１２０２－Ｒ）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業社製：商品名　アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装し、これをさらにアルミラミネート袋（生産日本社製：商品名　ラミジップＡＬシリーズ）でアルミピロー包装し、医薬品を製造した。
　上記の医薬品中のフィルムコーティング錠につき、ペマフィブラート由来の分解物（類縁物質）の確認を以下の通り実施した。
　すなわち、４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で６ヶ月間保存後のペマフィブラート由来の類縁物質の増加量（％）を、試験例２と同様の方法によりＨＰＬＣ装置を用いて評価した。
　結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４から明らかなように、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物及びセルロース類を含有する医薬組成物を、水分の実質的な侵入を抑制し得る気密包装体に収容することによって、ペマフィブラートの類縁物質の増加が抑制されることが確認された。
［試験例５］安定性試験
　下記の方法に従い、ペマフィブラート及びセルロース類（クロスカルメロースナトリウム及び結晶セルロース）を含有する医薬組成物（錠剤）を製造し、乾燥して表５に示す各水分含量に調整した（なお、水分含量の測定方法は下記の通りである。）。その後、水分含量の調整された各錠剤を、容量約２０ｍＬのガラス瓶（第十七改正日本薬局方　通則に定義される気密容器）に隙間無く充填して医薬品を製造し、暗所にて８０℃の条件下で３日間保存した。そして、医薬品中の錠剤について、８０℃３日間保存後のペマフィブラート由来の類縁物質の増加量（％）を、試験例２と同様の方法でＨＰＬＣ装置を用いて評価した。
　結果を表５に示す。
　＜錠剤の製造＞
　ペマフィブラート、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及び結晶セルロースを混合した後、精製水を用いて練合し、造粒し、乾燥した後、整粒して造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを混合した後、打錠し、１錠（１２０ｍｇ）当たりにペマフィブラートをフリー体換算で０．１ｍｇ含有する錠剤を得た。
　＜錠剤の水分含量の測定＞
　錠剤の水分含量は、第十七改正日本薬局方の乾燥減量試験法に準拠し、乾燥減量値として測定した。具体的には、乾燥後の錠剤を一部（９錠）取り出し、径２ｍｍ以下まで粉砕し、これをはかり瓶に入れて錠剤粉砕物の層が５ｍｍ以下になるように広げたあと、乾燥温度を８０℃、乾燥時間を４時間として常圧にて乾燥を行い、乾燥減量値を測定した。なお、乾燥開始から４時間目の時点での、１時間当たりの乾燥減量値の変化量は０．１質量％以下であり、恒量に達したものと判断された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表５から明らかなように、気密包装体中の医薬組成物の水分含量と類縁物質の増加量との間には相関があり、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物及びセルロース類を含有する医薬組成物を、気密包装体に収容することに加えて、気密包装体中の医薬組成物の水分含量を、約３．４質量％以下（例えば、約０．８～約３．４質量％）、好適には約２．４質量％以下（例えば、約０．８～約２．４質量％）、より好適には約１．５質量％以下（例えば、約０．８～約１．５質量％）とすることによって、ペマフィブラートの類縁物質の増加を更に抑制できることが明らかとなった。
［試験例６］ペマフィブラートの結晶の物性評価
　ペマフィブラートを、非特許文献１に記載のペマフィブラートの結晶の製造方法に準じて酢酸エチル／へプタン混液から再結晶させて、ペマフィブラートの結晶を製造した。
　得られた結晶について、以下の通り、粉末Ｘ線回折測定、融点測定、及び吸湿性評価を行った。
　＜粉末Ｘ線回折測定＞
　粉末Ｘ線回折の測定は、粉砕した結晶サンプルをＸ線回折用シリコン無反射試料板の試料ホルダー部分に充填し、以下の条件で行った。
・粉末Ｘ線回折測定装置：ＲＩＮＴ２０００（（株）リガク製）
・Ｘ線種：銅Ｋα線（λ＝１．５４Å）
・回折角２θの走査範囲：２．０００～４０．０００°
・サンプリング幅：０．０２０°
・スキャン速度：２．０００°／分
　得られた回折パターンを図１に示す。なお、図１中、縦軸は回折強度（カウント／秒（ｃｐｓ））を、横軸は回折角２θ（°）を示す。
　また、強度が１７００ｃｐｓを超える主要なピークについて、回折角２θ、半価幅、ｄ値、強度及び相対強度を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　図１及び表６から、７．３±０．２°付近、１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、１６．２±０．２°付近、１８．２±０．２°付近、１８．９±０．２°付近、２０．６±０．２°付近、２１．５±０．２°付近、２２．５±０．２°付近及び２４．１±０．２°付近の回折角（２θ）に主要なピークを有することが明らかとなった。
　また、１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、２０．６±０．２°付近及び２２．５±０．２°付近、特に１５．３±０．２°付近及び２２．５±０．２°付近の回折角（２θ）に強度の強いピークを有することが明らかとなった。
　以上の測定結果から、ペマフィブラートの結晶は、７．３±０．２°付近、１４．６±０．２°付近、１５．３±０．２°付近、１６．２±０．２°付近、１８．２±０．２°付近、１８．９±０．２°付近、２０．６±０．２°付近、２１．５±０．２°付近、２２．５±０．２°付近及び２４．１±０．２°付近よりなる群から選ばれる１以上の回折角（２θ）にピークを有するものであることが確認された。
　＜融点測定＞
　融点の測定は、第十七改正日本薬局方　融点測定法第１法に従って、精密融点測定器（ＭＥＬ－２７０：柴田科学（株）製）を用いて測定した。
　融点の測定は３回実施した。その平均値は９９．５℃であった。
　以上の測定結果から、ペマフィブラートの結晶は、第十七改正日本薬局方　融点測定法第１法に従って測定したとき、９５～１０１℃、特に好適には９７～１００℃の融点を示すものであることが確認された。
　＜吸湿性評価＞
　吸湿性の評価は、ペマフィブラートの結晶２５０ｍｇをシャーレに入れて、蓋を開けた状態（開放状態）で暗所にて２５℃、８３％相対湿度（ＲＨ）の条件下で３ヵ月間保存し、保存前後の水分含量を測定することにより行った。なお、水分含量の測定は、第十七改正日本薬局方　水分測定法（カールフィッシャー法）に従って、電量適定法により実施した。
　結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表７から明らかなように、８３％ＲＨもの高湿度条件下で長期間保存した後も、ペマフィブラートの結晶の水分含量は実質的に変化しておらず、ペマフィブラートの結晶は吸湿性が無いことが確認された。従って、斯かるペマフィブラートの結晶を使用すれは、医薬組成物を気密包装体に収容する前においても外部からの水分の侵入・接触を抑制できることが明らかとなった。
［製造例１～６］
　表８に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～６）を常法により製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容して、それぞれ製造例１～６の医薬品を得る。なお、表中の「水分含量（乾燥減量値）（質量％）」は、第十七改正日本薬局方の乾燥減量試験法に準拠して試験を実施した場合に得られる乾燥減量値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［製造例７～１２］
　表８に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～６）を常法により製造し、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト社製：商品名　スミライトＶＳＳ－１２０２）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業社製：商品名　アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体３シート（１シート当たり錠剤を１０錠収容する）をさらにアルミピロー包装し、それぞれ製造例７～１２の医薬品を得ることができる。
［製造例１３～１８］
　表８に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～６）を常法により製造し、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト社製：商品名　スミライトＶＳＳ－１１０４）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業社製：商品名　アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体２シート（１シート当たり錠剤を１２錠収容する）をアルミピロー包装し、それぞれ製造例１３～１８の医薬品を得ることができる。
［製造例１９～２４］
　表８に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～６）を常法により製造し、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト社製：商品名　スミライトＶＳＬ－４５０１）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業社製：商品名　アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体３シート（１シート当たり錠剤を１０錠収容する）をさらにアルミピロー包装し、それぞれ製造例１９～２４の医薬品を得ることができる。
［製造例２５～３０］
　表８に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～６）を常法により製造し、ガラスビンに収容し、それぞれ製造例２５～３０の医薬品を得ることができる。
［製造例３１～３６］
　表８に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～６）を常法により製造し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装し、それぞれ製造例３１～３６の医薬品を得ることができる。
　本発明によれば、血漿トリグリセライド濃度の低下やＨＤＬコレステロールの増加等の作用を示すペマフィブラートを含有し、保存安定性に優れる医薬組成物を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。

Claims (8)

  1. 　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
    （Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    （Ｂ）セルロース類；
    を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品。
  2. 　前記成分（Ｂ）が、セルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキルセルロース、ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル）セルロース、カルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロース及びカルボキシＣ１－Ｃ６アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１記載の医薬品。
  3. 　前記成分（Ｂ）が、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース及びクロスカルメロース並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１又は２記載の医薬品。
  4. 　前記医薬組成物が、固形製剤である、請求項１～３のいずれか１項記載の医薬品。
  5. 　前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、請求項１～４のいずれか１項記載の医薬品。
  6. 　前記気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬品。
  7. 　前記医薬組成物の水分含量が、３．４質量％以下である、請求項１～６のいずれか１項記載の医薬品。
  8. 　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
    （Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    （Ｂ）セルロース類；
    を含有する医薬組成物を、気密包装体に収容する工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法。
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