JP2023116594A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を安定的に製剤化する新たな技術の提供。【解決手段】次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：（Ａ）ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；（Ｂ）エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；を含有する、医薬組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬組成物等に関する。

いわゆるスタチン類の一種であるピタバスタチンカルシウム（化学名：Monocalcium bis｛（3R，5S，6E）-7-［2-cyclopropyl-4-（4-fluorophenyl）quinolin-3-yl］-3，5-dihydroxyhept-6-enoate｝）等のピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、優れたＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等の有効成分として有用であることが知られている（特許文献１）。
そのため、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を安定的に製剤化する技術を確立することは極めて有用であり、これまでに、医薬品製剤中でのピタバスタチンの安定性を向上させる技術が種々提案されている（例えば、特許文献２～４など）。

ところで、特許文献５には、ピタバスタチンカルシウムとエゼチミブ（化学名：(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one）を経口投与したことが開示されている。しかしながら、特許文献５には、ピタバスタチンカルシウムとエゼチミブを、それぞれ別々にカルボキシメチルセルロースナトリウムの０．５質量％水溶液に懸濁した後モルモットに順次経口投与したことが開示されているのみであり、これら両成分を共に含有する医薬組成物やその経時的な保存安定性等については一切開示されていない。
また、特許文献６には、ピタバスタチンと同じくスタチン類の一種であり化学構造が近似するロスバスタチンカルシウムについて、エゼチミブとの間に相互作用が存在し、両成分を混合して５０℃、７５％相対湿度の条件で２週間保存するとラクトン体をはじめとするロスバスタチンの分解物（類縁物質）が増加することが開示されている。

日本国特許第２５６９７４６号公報 国際公開第９７／２３２００号パンフレット 国際公開第２０１２／０５７１０３号パンフレット 国際公開第２０１２／１４１１６０号パンフレット 国際公開第２００６／０２５３７８号パンフレット 国際公開第２０１５／１０２４００号パンフレット

本発明は、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を安定的に製剤化する新たな技術を提供することを課題とする。

そこで、本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、驚くべきことに、ロスバスタチンとの共存によりその分解物を増加させることが知られるエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、ロスバスタチンと同じくスタチン類の一種であるピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と共存させることにより、ピタバスタチン由来の分解物の増加が抑制され、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を安定化できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有する、医薬組成物を提供するものである。

本発明によれば、ピタバスタチン由来の分解物の増加が抑制され、保存安定性に優れる医薬組成物を提供することができる。

本明細書において「ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ピタバスタチン（国際一般名：Pitavastatin）そのもののほか、ピタバスタチンの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等の第２族元素の金属との塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはピタバスタチンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、ピタバスタチンのカルシウム塩又はその水和物が好ましく、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩又はその水和物がより好ましく、ピタバスタチンカルシウム（化学名：Monocalcium bis｛（3R，5S，6E）-7-［2-cyclopropyl-4-（4-fluorophenyl）quinolin-3-yl］-3，5-dihydroxyhept-6-enoate｝）が特に好ましい。
ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、特許文献１、米国特許第５８５６３３６号明細書等に記載の方法等により製造することができ、また、市販品を使用してもよい。市販品としては、例えば、和光純薬工業（株）製、日産化学工業（株）製のピタバスタチンカルシウムなどが挙げられる。

本発明の医薬組成物におけるピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、ピタバスタチンのカルシウム塩無水物換算で０．１～１６ｍｇ、より好適には０．５～８ｍｇ、特に好適には１～４ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、医薬組成物全質量に対して、ピタバスタチンのカルシウム塩無水物換算で０．４～２０質量％含有するのが好ましく、０．７～１８．５質量％含有するのがより好ましく、１～１７質量％含有するのが特に好ましい。

本明細書において「エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、エゼチミブ（国際一般名：Ezetimibe）そのもののほか、エゼチミブの薬学上許容される塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等の第２族元素の金属との塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩；アンモニウム塩等）、さらにはエゼチミブやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物も含まれ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物としては、エゼチミブが好ましい。
エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、例えば、国際公開第９５／０８５３２号パンフレット等に記載の方法等により製造することができ、また、市販品を使用してもよい。市販品としては、例えば、Glenmark Pharmaceuticals社製、Hangzhou heta Pharm&Chem社製のエゼチミブ等が挙げられる。

本発明の医薬組成物におけるエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、ピタバスタチンの安定性等に応じて、適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、エゼチミブのフリー体換算で１～３０ｍｇ、より好適には３～２０ｍｇ、特に好適には５～１５ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、医薬組成物全質量に対して、エゼチミブのフリー体換算で０．１～８５質量％含有するのが好ましく、０．５～２５質量％含有するのがより好ましく、１～２０質量％含有するのがさらに好ましく、３～１５質量％含有するのが特に好ましい。

また、医薬組成物における、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との含有質量比率は特に限定されないが、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのカルシウム塩無水物換算で１質量部に対し、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をそのフリー体換算で０．１～１０質量部含有するのが好ましく、０．５～７質量部含有するのがより好ましく、１～６質量部含有するのがさらに好ましく、２．５～５質量部含有するのがさらにより好ましく、５質量部含有するのが特に好ましい。

本明細書において「医薬組成物」の剤形は特に限定されず、固形状、半固形状、又は液状製剤のいずれであってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。具体的には例えば、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤、丸剤等の固形製剤；経口ゼリー剤等の半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む）等の液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、座剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。

医薬組成物の剤形としては、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、固形製剤が好ましく、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊型錠剤、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤及び丸剤から選ばれる固形製剤が特に好ましい。

医薬組成物は、その剤形に応じ、例えば第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。この場合において、医薬組成物には、製薬上許容される担体（製剤添加物）を加えてもよい。こうした製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、可塑剤、フィルム形成剤、粉体、難水溶性高分子物質、抗酸化剤、矯味剤、甘味剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、これらの製剤添加物としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典２０１６（株式会社薬事日報社発行）、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition（Pharmaceutical Press社発行）等に収載されたものが挙げられる。

賦形剤としては、具体的には例えば、ケイ酸アルミニウム、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機系賦形剤；アメ粉、デンプン（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等）、果糖、カラメル、カンテン、キシリトール、パラフィン、結晶セルロース、ショ糖、麦芽糖、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、マルチトール、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、トレハロース、還元パラチノース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸カルシウム等の有機系賦形剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

崩壊剤としては、具体的には例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等のスーパー崩壊剤やカルメロース、カルメロースカルシウム、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

結合剤としては、具体的には例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等の油脂類の他、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、デンプン（コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン等）、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

滑沢剤としては、具体的には例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

可塑剤としては、具体的には例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

フィルム形成剤としては、具体的には例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩；カラギーナン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース；キサンタンガム；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）等のヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のヒドロキシアルキルセルロースフタレート；プルラン；ポリ酢酸ビニル；ポリ酢酸ビニルフタレート；ポリビニルピロリドン等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

粉体としては、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素等の有機粉体又は無機粉体が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

難水溶性高分子物質としては、具体的には例えば、カルボキシビニルポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
抗酸化剤としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

矯味剤としては、具体的には例えば、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルピネオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノール等のテルペン；トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油等のテルペンを含有する精油；アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

甘味剤としては、具体的には例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。

医薬組成物は、その剤形に応じて公知の方法により製造することができる。
例えば、医薬組成物が固形製剤である場合には、粉砕、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、充填、打錠、コーティング等の単位操作を適宜組み合わせることにより製造することができる。
より具体的には例えば、医薬組成物の剤形が顆粒剤、散剤、丸剤等の粒状の製剤の場合、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物に加え、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤添加物を用い、これらの成分の全部又は一部を混合した後、押出造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒して造粒物を得、さらに必要に応じて分級、整粒等することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
また、医薬組成物の剤形が錠剤の場合、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物に加え、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の適当な製剤添加物を用い、これらの成分の全部又は一部を混合して混合物を得、これを直接圧縮（打錠）すること（直接粉末圧縮法）や、上記の造粒物を必要に応じて分級、整粒等したあと圧縮（打錠）すること（半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など）により製造することができる。なお、得られた圧縮物（錠剤）は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
さらに、医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、上記の造粒物や圧縮物を、カプセルに充填すればよい。

本発明において、医薬組成物は、さらに気密包装体に収容されていてもよい（なお、以下、本明細書において、医薬組成物が気密包装体に収容されてなるものを「医薬品」と称する。）。後記試験例に具体的に開示される通り、本発明の医薬組成物を気密包装体に収容することにより、ピタバスタチン由来の分解物の増加をより抑制することができる。なお、この場合において、医薬品は気密包装体以外に、さらに下記「気密包装体」に該当しない包装を備えていてもよく、また、医薬組成物は、気密包装体に直接的又は間接的に収容されていればよい。
本明細書において「気密包装体」とは、通常の取扱い、運搬又は保存等の状態において、固形又は液状の異物の侵入を抑制し得る包装を意味し、第十七改正日本薬局方 通則に定義される「気密容器」及び「密封容器」を包含する概念である。気密包装体としては、定形、不定形のいずれのものも用いることができ、具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。気密包装体としては、これらを複数組み合わせたものであってもよく、具体的には例えば、医薬組成物をまずＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する態様等が挙げられる。

気密包装体の包装材料（素材）は特に限定されず、例えば、ガラス、プラスチック（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン（低密度（ＬＤＰＥ）、中密度（ＭＤＰＥ）、高密度（ＨＤＰＥ）を含む）、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリカーボネート；ポリスチレン等）、金属（アルミニウム等）などの、医薬品や食品等の分野で用いられる材料を、１種単独で又は２種以上を組み合わせて適宜用いることができる。

例えば、ビン包装に用いられる包装材料は特に限定されるものではなく、ガラス、プラスチック、金属などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせることができる。ビン包装の材料としては、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、ガラス、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレンがより好ましく、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレンが特に好ましい。
ビン包装するに際しては例えば、医薬組成物を、ビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する医薬組成物の数量等に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては例えば、１０～５００ｍＬ程度であり、１４～４００ｍＬが好ましく、２４～３５０ｍＬがより好ましい。

また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料は特に限定されるものではなく、例えば、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、二軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）、グリコール変性ＰＥＴ（ＰＥＴ－Ｇ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ、ＰＡ）、セロハン、紙、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ－ＬＤＰＥ）、エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ、ＩＰＰ）、アイオノマー樹脂（ＩＯ）、エチレン－メタクリル酸共重合体（ＥＭＡＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレン－ビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）等の樹脂や、アルミニウム箔（ＡＬ）のような金属箔等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせることができる。

ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等するに際しては、上記したような包装材料の１種以上を用いたシートを用いて、公知の方法で製造すればよく、この場合において、当該包装材料は適宜組合せた多層構造とすることもできる。シートとして、２種以上の包装材料を用いた多層構造とする方法としては、当該包装材料をラミネートして積層シートを製造する方法が挙げられる。積層シートは、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知の方法で製造することができる。また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用のシートは、公知の市販品を用いることもできる。

上記シートにおいて、１種の包装材料を用いた単層シートとしては、ＰＶＣシートやＣＰＰシート等が挙げられ、また２種以上の包装材料を用いた積層シートとしては、そのシート構成が、例えば、ＰＶＣとＰＶＤＣを積層したもの（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ。以下、同様に略する。）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＶＣ、ＣＰＰ／ＣＯＣ／ＣＰＰ、ＰＶＣ／ＰＣＴＦＥ、ＣＰＰ／ＰＣＴＦＥ、ＰＶＣ／ＡＬ／ＰＡ、ＰＶＣ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＣＰＰ／ＣＰＰ（左記シートは、ＣＰＰとして、２種以上を用いるものである。）等が挙げられるが、これらのみに限定されるものではない。

ＰＴＰ包装の形態としては、例えば、公知の方法で樹脂シート等に所望数形成したポケットに、医薬組成物を１個又は１投与単位ずつ格納し、次いでアルミニウム箔等の金属箔を構成材料とするシートをフタ材として用いて蓋をすることが挙げられる。なお、ポケットを形成するシートとしてもアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた、いわゆる両面アルミＰＴＰ包装としてもよい。ＰＴＰ包装をする場合においては、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、ＰＴＰ包装をさらにピロー包装（例えば、アルミピロー包装など）により包装するのが好ましい。
ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、例えば、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、医薬組成物を１個又は１投与単位ずつ包装することが挙げられる。ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装をする場合においては、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制する観点から、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。

なお、本明細書において、医薬品における医薬組成物の包装体内部での占有率（容積率）は、包装体がビン包装の場合、通常、２５～９０％であり、２８～７５％が好ましく、３０～５０％がより好ましい。また、包装体がＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装の場合、通常、３０～９８％であり、４０～９５％が好ましく、４５～９３％がより好ましく、５０～９０％が特に好ましい。なお、この場合において、占有率とは、包装体内部の全容積に対する医薬組成物の占有率を意味するものであり、包装体内部に格納した医薬組成物の破損防止のための詰め物や中栓等は、空間占有率を算出するに際して考慮されるものではない。

気密包装体としては、市販の包装体をそのまま用いてもよく、また市販の包装材料を加工して用いてもよい。市販品のビン包装の包装体としては、例えば、ガラス瓶（磯矢硝子工業（株）製）、錠剤ビン（東京硝子（株）製）、Ｚ－シリーズ（阪神化成工業（株）製）等が挙げられる。また、市販品のピロー包装の包装体としては、ラミジップ（登録商標）（（株）生産日本社製）等が挙げられる。さらに、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用の包装材料としては、スミライトＶＳＳ、スミライトＶＳＬ、スミライトＮＳ、スミライトＦＣＬ（以上、住友ベークライト（株）製）、ＴＡＳシリーズ（大成化工（株）製）、ＰＴＰ用ビニホイル、ＰＴＰ用スーパーホイル（以上、三菱樹脂（株）製）、ニッパクアルミ箔（日本製箔（株）製）、アルミ箔銀無地（大和化学工業（株）製）等が挙げられる。

医薬組成物を気密包装体に収容する方法は特に限定されるものではなく、包装体内への医薬組成物の投入等の適当な手段により、医薬組成物を包装体内に配置することで達成できる。この場合において、包装体内に医薬組成物とともに乾燥剤（例えば、円柱状（錠剤型）のものやシート状のもの）を投入する手段を用いてもよい。

医薬組成物の適用疾患は何ら限定されず、現時点で公知の、又は将来的に見出される、ピタバスタチンの投与が有効であるとされる疾患の予防又は治療に広く用いることができる。
例えば、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、優れたＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等の有効成分として用いられている。また、エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、腸管において、食餌由来及び胆汁由来のコレステロールの吸収を抑制し、優れた血中コレステロールの低下作用を有し、高コレステロール血症治療剤、家族性高コレステロール血症治療剤、ホモ接合体性シトステロール血症治療剤等の有効成分として用いられている。さらに、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物との組み合わせは、特許文献５に開示の通り、血中コレステロールを顕著に低下させる作用を有し、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等として有用であることも知られている。
そのため、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を共に含有する本発明の医薬組成物は、脂質異常症（dyslipidemia）の予防及び／又は治療剤として、より好適には、高コレステロール血症（高ＬＤＬコレステロール血症）（例えば、原発性高コレステロール血症、続発性高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症）、混合型脂質異常症等の予防及び／又は治療剤等として、特に好適には、特発性高コレステロール血症（primary hypercholesterolemia）及び混合型脂質異常症（mixed dyslipidemia）よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤として利用できる。

本発明の医薬組成物の服用経路は特に限定されず、適用する疾患、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、服用の容易性の観点から、経口投与が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、１日につき、１～４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。

なお、本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様の発明を開示する。
［１Ａ］ 次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有する、医薬組成物。
［２Ａ］ 成分（Ａ）が、ピタバスタチンのカルシウム塩（好適には、ヘミカルシウム塩）又はその水和物である、［１Ａ］記載の医薬組成物。
［３Ａ］ 成分（Ｂ）が、エゼチミブである、［１Ａ］又は［２Ａ］記載の医薬組成物。
［４Ａ］ 固形製剤である、［１Ａ］～［３Ａ］のいずれか記載の医薬組成物。
［５Ａ］ 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［１Ａ］～［４Ａ］のいずれか記載の医薬組成物。
［６Ａ］ 脂質異常症（dyslipidemia）の予防及び／又は治療剤である、［１Ａ］～［５Ａ］のいずれか記載の医薬組成物。
［７Ａ］ 特発性高コレステロール血症（primary hypercholesterolemia）及び混合型脂質異常症（mixed dyslipidemia）よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１Ａ］～［６Ａ］のいずれか記載の医薬組成物。
［８Ａ］ ［１Ａ］～［７Ａ］のいずれかに記載の医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる、医薬品。
［９Ａ］ 気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［８Ａ］記載の医薬品。

［１Ｂ］ 次の成分（Ａ）：
（Ａ）ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有する医薬組成物に、さらに次の成分（Ｂ）：
（Ｂ）エゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
を含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の安定化方法（好適には、ピタバスタチン由来の分解物の増加の抑制方法。）。なお、この場合において、医薬組成物中に成分（Ａ）、成分（Ｂ）を含有せしめる工程の順序は特に限定されない。
［２Ｂ］ 成分（Ａ）が、ピタバスタチンのカルシウム塩（好適には、ヘミカルシウム塩）又はその水和物である、［１Ｂ］記載の方法。
［３Ｂ］ 成分（Ｂ）が、エゼチミブである、［１Ｂ］又は［２Ｂ］記載の方法。
［４Ｂ］ 医薬組成物が、固形製剤である、［１Ｂ］～［３Ｂ］のいずれか記載の方法。
［５Ｂ］ 医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［１Ｂ］～［４Ｂ］のいずれか記載の方法。
［６Ｂ］ 医薬組成物が、脂質異常症（dyslipidemia）の予防及び／又は治療剤である、［１Ｂ］～［５Ｂ］のいずれか記載の方法。
［７Ｂ］ 医薬組成物が、特発性高コレステロール血症（primary hypercholesterolemia）及び混合型脂質異常症（mixed dyslipidemia）よりなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１Ｂ］～［６Ｂ］のいずれか記載の方法。
［８Ｂ］ さらに医薬組成物を気密包装体に収容する工程を含む、［１Ｂ］～［７Ｂ］のいずれか記載の方法。なお、本方法において、医薬組成物中に成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含有せしめる工程、並びに医薬組成物を気密包装体に収容する工程の順序は特に限定されず、例えば、成分（Ａ）、（Ｂ）を任意の順序で医薬組成物に含有せしめた後、これを気密包装体に収容してもよく、また、成分（Ａ）、（Ｂ）の一方を医薬組成物に含有せしめた後、これを気密包装体に収容し、その後さらに残りの成分を医薬組成物に含有せしめてもよい。
［９Ｂ］ 気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［８Ｂ］記載の方法。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、以下の実施例において、各種成分の量（質量部）は、換算量を明記しない限り、各種成分をそのまま秤量して得られた量を示す。

［試験例１］安定性試験 その１
下記に示す各サンプルを、８０℃で３．５日間保存した。

［サンプル１］
ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）を、そのままサンプル１とした。
［サンプル２］
ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）１質量部に対し、エゼチミブ（Ezetimibe：Glenmark Pharmaceuticals社製）を５質量部の割合で混合し、得られた混合物をサンプル２とした。
［サンプル３］
ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）１質量部に対し、エゼチミブ（Ezetimibe：Glenmark Pharmaceuticals社製）を５質量部の割合で混合した後、得られた混合物１２０ｍｇをガラス瓶（Ａ－１０２Ｋ：磯矢硝子工業（株）製）に入れて蓋をし、これをサンプル３とした。

上記各種サンプルにつき、保存開始前及び８０℃３．５日間保存後のピタバスタチン由来の分解物（類縁物質）の割合を、ＨＰＬＣ装置を用いて測定した。具体的には、ピタバスタチンの類縁物質の割合を、ピタバスタチン及びその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する面積百分率（％）として測定した。
そして、得られた各種サンプルについての保存開始前及び８０℃３．５日間保存後のピタバスタチンの類縁物質の割合（％）より、以下の式に従い、各種サンプルについてのピタバスタチン由来の分解物の増加率（％）を算出した。

ピタバスタチン由来の分解物の増加率（％）＝（８０℃３．５日間保存後のピタバスタチンの類縁物質の割合（％））－（保存開始前のピタバスタチンの類縁物質の割合（％））
結果を表１に示す。

表１に示す試験結果から、ピタバスタチンカルシウムとエゼチミブとを混合したサンプル２の方が、ピタバスタチンカルシウムのみのサンプル１と比較してピタバスタチンの分解物の増加率が低く、８０℃で３．５日間保存後のピタバスタチンの分解物の増加が抑制されることが確認された。
以上の試験結果から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共存せしめることにより、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制できることが明らかとなった。

また、表１に示す試験結果から、ピタバスタチンカルシウムとエゼチミブとを混合しさらにガラス瓶に収容したサンプル３の方が、ガラス瓶に収容しないサンプル２と比較してピタバスタチンの分解物の増加率が更に低く、８０℃で３．５日間保存後のピタバスタチンの分解物の増加がより抑制されることが確認された。
以上の試験結果から、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共存せしめ、さらに気密包装体に収容することにより、ピタバスタチン由来の分解物の増加がさらに抑制できることが明らかとなった。

［試験例２］安定性試験 その２
下記に示す各サンプルを、６０℃で２週間保存した。

［サンプル４］
ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）１００ｍｇを、ポリプロピレン製のチューブ（スリムチューブ：住友ベークライト（株）製）に入れて蓋をし、これをさらにアルミ袋（ラミジップＡＬ－Ｅ：（株）生産日本社製）に入れて封をしてサンプル４とした。
［サンプル５］
ピタバスタチンカルシウム（ピタバスタチンカルシウム：日産化学工業（株）製）１質量部に対し、エゼチミブ（Ezetimibe：Hangzhou heta Pharm&Chem社製）を５質量部の割合で混合した後、得られた混合物１５０ｍｇをポリプロピレン製のチューブ（スリムチューブ：住友ベークライト（株）製）に入れて蓋をし、これをさらにアルミ袋（ラミジップＡＬ－Ｅ：（株）生産日本社製）に入れて封をしてサンプル５とした。

上記各種サンプルにつき、保存開始前及び６０℃２週間保存後のピタバスタチン由来の分解物（類縁物質）の割合を、ＨＰＬＣ装置を用いて測定した。具体的には、ピタバスタチンの類縁物質の割合を、ピタバスタチン及びその類縁物質に由来する総ピーク面積に対する面積百分率（％）として測定した。
そして、得られた各種サンプルについての保存開始前及び６０℃２週間保存後のピタバスタチンの類縁物質の割合（％）より、以下の式に従い、各種サンプルについてのピタバスタチン由来の分解物の増加率（％）を算出した。

ピタバスタチン由来の分解物の増加率（％）＝（６０℃２週間保存後のピタバスタチンの類縁物質の割合（％））－（保存開始前のピタバスタチンの類縁物質の割合（％））
結果を表２に示す。

表２に示す試験結果から明らかなように、ポリプロピレン製のチューブ及びアルミ袋に収容した場合でも、試験例１と同様に、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とエゼチミブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とを共存せしめることによって、ピタバスタチン由来の分解物の増加を抑制できることが確認された。

なお、試験例２で使用したポリプロピレン製のチューブ及びアルミ袋に代えて、ＰＴＰ包装を用いた場合でも、同様の試験結果を得ることができる。

［製造例１］
常法により、１錠（１００ｍｇ）当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ピタバスタチンカルシウム水和物 １．０４ｍｇ（無水物として１ｍｇ）
エゼチミブ １０ｍｇ
結晶セルロース １８ｍｇ
ラクトース 適量
ヒプロメロース ２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ３ｍｇ
クエン酸 ０．２５ｍｇ
没食子酸プロピル ０．００５ｍｇ
ＢＨＡ ０．０２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ

［製造例２］
常法により、１錠（１２０ｍｇ）当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ピタバスタチンカルシウム水和物 ２．０９ｍｇ（無水物として２ｍｇ）
エゼチミブ １０ｍｇ
結晶セルロース １８ｍｇ
ラクトース 適量
ヒプロメロース ２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ３ｍｇ
クエン酸 ０．２５ｍｇ
没食子酸プロピル ０．００５ｍｇ
ＢＨＡ ０．０２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ

［製造例３］
常法により、１錠（１５０ｍｇ）当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
ピタバスタチンカルシウム水和物 ４．１３ｍｇ（無水物として４ｍｇ）
エゼチミブ １０ｍｇ
結晶セルロース １８ｍｇ
ラクトース 適量
ヒプロメロース ２ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ３ｍｇ
クエン酸 ０．２５ｍｇ
没食子酸プロピル ０．００５ｍｇ
ＢＨＡ ０．０２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ

［製造例４］
以下のＡ顆粒、Ｂ顆粒をそれぞれ常法により製造した後、両顆粒を以下の滑沢剤と合わせて打錠することにより、１錠（２２０ｍｇ）当たりに以下の成分を含有する錠剤を製造した。
（Ａ顆粒）
エゼチミブ １０ｍｇ
Ｄ－マンニトール ４７．７ｍｇ
結晶セルロース ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ８ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １．８ｍｇ
（Ｂ顆粒）
ピタバスタチンカルシウム水和物 ２．０９ｍｇ（無水物として２ｍｇ）
乳糖水和物 適量
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ６ｍｇ
ヒプロメロース １．２ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム １．２ｍｇ
（滑沢剤）
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ

[製造例５～８]
製造例１～４の錠剤をそれぞれ常法によりＰＴＰ包装し、製造例５～８の医薬品を製造した。
[製造例９～１２]
製造例１～４の錠剤をそれぞれ常法によりポリプロピレン製のボトルに収容し、製造例９～１２の医薬品を製造した。

本発明によれば、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤等の有効成分として有用であるピタバスタチンとエゼチミブの組み合わせを含有し、保存安定性に優れる医薬組成物を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。

Claims (1)

1. 願書に記載の発明。