WO2014065390A1 - メントールウィスカーの析出を抑制する方法 - Google Patents

メントールウィスカーの析出を抑制する方法 Download PDF

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WO2014065390A1
WO2014065390A1 PCT/JP2013/078911 JP2013078911W WO2014065390A1 WO 2014065390 A1 WO2014065390 A1 WO 2014065390A1 JP 2013078911 W JP2013078911 W JP 2013078911W WO 2014065390 A1 WO2014065390 A1 WO 2014065390A1
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WO
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menthol
group
polymer
weight
solid composition
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PCT/JP2013/078911
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French (fr)
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昌陽 杉本
健一 北岡
亜紀子 阿部
敬二 三井
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田辺三菱製薬株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a method for suppressing menthol whisker precipitation in a menthol-containing solid composition, a menthol-containing solid composition in which menthol whisker precipitation is suppressed, and a method for producing the same.
  • Menthol has a refreshing fragrance and refreshing property, so it is blended as a fragrance or a refreshing agent in pharmaceuticals, quasi drugs and foods. Moreover, in the pharmaceutical formulation containing the medicinal component which has a bitter taste, it may be mix
  • precipitation of whiskers due to sublimation of menthol is a problem.
  • whisker deposits cause cloudiness in the container, resulting in a decrease in product appearance quality and commercial value. I will let you.
  • granules and powders have problems such as a decrease in fluidity of the preparation due to the aggregation of precipitated whiskers.
  • Non-Patent Document 1 reports that the generation and growth of ethenamide whiskers are promoted by increasing the tableting pressure, compression speed and grinding time or increasing the storage temperature.
  • Non-Patent Document 2 reports that the precipitation of menthol whiskers involves the presence of pores in the particles.
  • Patent Document 1 discloses a method of coating an uncoated tablet by spraying a sugar coating liquid containing a saccharide, an excipient and a binder.
  • Patent Document 2 discloses a sugar coating liquid containing an ethyl acrylate / methacrylic acid copolymer and a solvent.
  • a method for coating a sublimable drug with a coating agent containing a cyclodextrin and a binder, respectively, are reported.
  • the coating process is included in the manufacturing process, the manufacturing process is complicated and the manufacturing cost is increased as compared with the direct hitting method.
  • a drug that is desired to disintegrate quickly such as an orally disintegrating tablet (OD tablet)
  • OD tablet an orally disintegrating tablet
  • Patent Document 4 discloses a method of using sodium carboxymethylcellulose as a volatilization preventive agent as a solution in a kneading, granulating or coating step with a volatile substance such as ibuprofen
  • Patent Document 5 discloses a sublimable substance.
  • a method of wet granulating a composition containing a swelling agent with water or alcohol has been reported.
  • additional steps such as granulation and coating occur as in the above-mentioned Patent Documents 1 to 3, and in the method of Patent Document 4, as shown in Comparative Example 1 described later.
  • the menthol whisker cannot be sufficiently controlled.
  • l-menthol has a low melting point (42-44 ° C.) and high volatility, so that it volatilizes in the drying step after wet granulation, and is taste-masked. There is also a problem that the effect as an agent is reduced.
  • Patent Document 6 reports a method characterized in that a physiologically inert powder additive, a polymer additive, and a sublimable drug are used as essential raw materials, and these are collectively processed by a multiaxial extruder. ing.
  • the document relates to a technique that can prevent whisker precipitation only by batch processing raw materials with a multi-axis extruder, and also from test data (Test Example 3) described in the specification of the document. As can be seen, this is not a technique that can prevent whisker precipitation simply by kneading the raw materials.
  • Patent Document 7 a solid preparation such as a tablet or a granule containing at least a sublimation drug and not coated with a coating agent is blended with polyvinylpyrrolidone in a container of 10 mg drug / ml container. It has been reported that whisker precipitation was suppressed when stored at room temperature for 28 days. However, depending on the method disclosed in the document, whiskers under severe conditions cannot be suppressed as shown in Comparative Example 5 below, and polyvinyl pyrrolidones act as active ingredients in the solid composition. There is a possibility of increasing the analog of the active ingredient, and it cannot be said that it is a highly versatile additive.
  • the object of the present invention is that in such a menthol-containing solid composition, not only at room temperature, but also under severe conditions where it precipitates with a change in temperature (transition to a low temperature) after absorbing moisture under high temperature and high humidity.
  • An object of the present invention is to provide a method for suppressing the occurrence of menthol whiskers in a simple and versatile manner, a menthol-containing solid composition in which precipitation of menthol whiskers is suppressed, and a method for producing the same.
  • menthol whiskers that precipitate with a change in temperature (shift to low temperature) after absorbing moisture under high humidity can be suppressed.
  • the present invention relates to a cellulosic polymer in which a mass reduction rate of menthol becomes 5% by weight or more when menthol is measured under the following experimental conditions in a solid composition containing menthol, or a mass reduction rate of menthol.
  • the present invention relates to a method for suppressing the precipitation of menthol whiskers by coexisting with an acrylic acid-based polymer having a content of 5% by weight or more.
  • the present inventors also made menthol coexist with a polymer having a predetermined substituent in a side chain of a monomer constituent unit of a cellulosic polymer or an acrylic acid polymer.
  • the present inventors have found a method for suppressing menthol whiskers that are precipitated not only at room temperature but also at a high temperature and high humidity after a temperature change (transition to a low temperature).
  • the menthol in a solid composition containing menthol, has a hydroxyl group or a carboxyl group hydrogen atom present in a side chain of a monomer constituent unit of a cellulosic polymer or an acrylic acid polymer.
  • the present invention relates to a method for suppressing the precipitation of menthol whiskers by coexisting with a polymer that is completely or partially substituted with one or two or more substituents selected from the following groups.
  • Hydrogen substituent group of hydroxyl group An alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, Succinoyl group, carboxybenzoyl group and carboxyalkyl group (carboxyl group hydrogen substituents) Alkyl group, dialkylaminoalkyl group and trialkylammonium alkyl group
  • menthol in a solid composition containing menthol, menthol is mixed with hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid-methylmethacrylate copolymer.
  • methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethyl aminoethyl copolymer methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer Menthol of solid composition by coexisting with one or two or more selected polymers Precipitation of Isuka to a method of inhibiting.
  • Still another embodiment of the present invention relates to an airtight packaging product in which a solid composition to which the method for suppressing precipitation of menthol whisker of the solid composition of the present invention is applied is hermetically packaged.
  • the solid composition containing menthol in the present invention can suppress the precipitation of menthol whisker even if it is not coated with a coating agent.
  • Embodiments of the present invention include solid compositions that are coated with a coating and solid compositions that are not coated with a coating.
  • Yet another aspect of the present invention is a method for producing a solid composition containing menthol, wherein the mass loss rate of menthol is 5% by weight or more when measured under the following experimental conditions.
  • the present invention relates to a method for obtaining a solid composition by blending an acrylic polymer having a molecular or menthol mass reduction rate of 5% by weight or more and optionally an additive.
  • Still another embodiment of the present invention is the above production method, wherein the cellulose polymer or the acrylic acid polymer has a hydroxyl group or a carboxyl group hydrogen atom present in a side chain of the monomer structural unit in the following groups:
  • the present invention also relates to a method in which the polymer is completely or partially substituted with one or more selected substituents.
  • Hydrogen substituent group of hydroxyl group An alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, Succinoyl group, carboxybenzoyl group and carboxyalkyl group (carboxyl group hydrogen substituents) Alkyl group, dialkylaminoalkyl group and trialkylammonium alkyl group
  • Still another embodiment of the present invention is that, in the above production method, the polymer is hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid-methylmethacrylate copolymer, methacrylic.
  • methyl acrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer It also relates to a process that is a seed or two or more polymers.
  • Still another embodiment of the present invention is a method for airtight packaging of a solid composition obtained by the above production method to obtain an airtight packaged product, that is, a method for producing a solid composition containing menthol, comprising menthol, Cellulose polymer whose menthol mass reduction rate is 5% by weight or more when measured under experimental conditions, or acrylic acid polymer whose menthol mass reduction rate is 5% by weight or more, and optionally additives
  • the present invention relates to a method for airtight packaging of a solid composition obtained by blending to obtain an airtight packaged product.
  • Still another embodiment of the present invention is that, in the above production method, the cellulose polymer or the acrylic acid polymer has the following hydroxyl groups or carboxyl group hydrogen atoms present in the side chain of the monomer constituent unit:
  • the present invention also relates to a method in which the polymer is completely or partially substituted with one or more substituents selected from the group.
  • Hydrogen substituent group of hydroxyl group An alkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkylcarbonyl group, Succinoyl group, carboxybenzoyl group and carboxyalkyl group (carboxyl group hydrogen substituents) Alkyl group, dialkylaminoalkyl group and trialkylammonium alkyl group
  • Still another embodiment of the present invention is that, in the above production method, the polymer is hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid-methylmethacrylate copolymer, Selected from methyl acrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer It also relates to processes that are one or more polymers.
  • the present invention can suppress menthol whisker that is precipitated not only at room temperature but also after temperature absorption (transition to low temperature) after absorbing moisture under high temperature and high humidity.
  • the solid composition according to the present invention has a storage container with menthol whiskers that is not fogged even when stored for a long time in a transparent airtight container such as a PTP package, and the quality immediately after production is stably maintained for a long time. Has the effect of
  • the present invention can suppress the precipitation of menthol whisker by simply allowing a predetermined polymer to coexist with menthol, which is a sublimable substance, and does not require a granulation step and a coating step. It can be said that this method has high characteristics.
  • menthol used in the present invention any of dl-menthol, d-menthol, and l-menthol may be used, and commercially available products can be used. Of these, l-menthol is preferred.
  • the blending amount of the menthol can be, for example, 0.01 to 1 part by weight, preferably 0.02 to 0.8 part by weight, with respect to 100 parts by weight of the solid composition.
  • the polymer in the present invention include methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC), cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropyl cellulose (HPC), low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), and hydroxypropyl.
  • Cellulosic polymers such as methylcellulose (HPMC), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) and hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP); methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (Eudragit® L and / or S) , Methacrylic acid-ethyl methacrylate copolymer (Eudragit (registered trademark) LD), methyl methacrylate-methacrylic acid Butyl acid-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (Eudragit® E and / or EPO), ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer (Eudragit® RS and / or RL), and acrylic acid polymers such as ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer emulsions.
  • HPMC methylcellulose
  • HPMCAS hydroxyprop
  • the blending amount of the cellulose polymer is not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained, and the menthol whisker deterrent effect increases as the blending amount is increased.
  • the upper limit is naturally determined by restrictions when formulating a pharmaceutical formulation. For example, when the amount of the cellulosic polymer is 1 to 40 parts by weight, preferably 3 to 40 parts by weight, more preferably 7 to 40 parts by weight, based on 1 part by weight of menthol, sufficient menthol is obtained. A whisker deterrent effect is obtained.
  • the amount of the cellulose polymer in the present invention is sufficient when it is 1 to 30 parts by weight, preferably 2 to 30 parts by weight, more preferably 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid composition. Deterrent effect of menthol whisker is obtained.
  • the blending amount of the acrylic acid polymer is not particularly limited as long as the effects of the present invention are obtained, and the menthol whisker deterrent effect increases as the blending amount is increased.
  • the upper limit is naturally determined by restrictions when formulating a pharmaceutical formulation.
  • the blending amount of the acrylic acid polymer is 1 to 40 parts by weight, preferably 3 to 40 parts by weight, more preferably 7 to 40 parts by weight with respect to 1 part by weight of menthol, sufficient menthol whisker A deterrent effect is obtained.
  • the amount of the acrylic polymer in the present invention is sufficient when it is 1 to 30 parts by weight, preferably 2 to 30 parts by weight, more preferably 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid composition.
  • the deterrent effect of a menthol whisker is obtained.
  • Alkyl in the present invention includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and specifically includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Examples include n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-methylpropyl, 2-ethylbutyl, 2-propylpentyl, 2-ethylhexyl and 1-octyl. Of these, methyl, ethyl and n-butyl are preferable, and methyl and ethyl are preferable, and methyl is particularly preferable.
  • hydroxyalkyl examples include the above “alkyl” substituted with hydroxy, and specifically include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl and the like. Can be mentioned. Of these, hydroxyethyl and 2-hydroxypropyl are preferable, and 2-hydroxypropyl is particularly preferable.
  • alkylcarbonyl examples include straight-chain or branched alkylcarbonyl having 2 to 9 carbon atoms, and specifically include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butyl Examples include carbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like. Of these, methylcarbonyl is preferred.
  • dialkylamino examples include aminos that are the same or different from each other by the above “alkyl” and specifically include dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, and the like.
  • dialkylaminoalkyl examples include the above “alkyl” substituted with the above “dialkylamino”, specifically, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl and the like. Can be mentioned. Of these, dimethylaminoethyl is preferred.
  • Examples of the “carboxyalkyl” in the present invention include the above “alkyl” substituted with carboxy, and specifically include carboxymethyl, carboxyethyl and carboxypropyl.
  • Examples of the “trialkylammonium alkyl” in the present invention include trimethylammonium ethyl.
  • the “substituent for the hydrogen atom of the hydroxyl group” is preferably alkyl or hydroxyalkyl, more preferably alkyl.
  • dialkylaminoalkyl and trialkylammoniumalkyl are preferable, and trialkylammoniumalkyl is more preferable.
  • the hydroxyl group hydrogen atom present in the side chain of the monomer structural unit is substituted with a hydroxyalkyl group.
  • the hydroxyl group hydrogen atom of the glucopyranose monomer that forms the skeleton of cellulose is substituted with a hydroxyalkyl group.
  • a group in which the hydrogen atom of the hydroxyl group of the glucopyranose monomer is substituted with a hydroxyalkyl group and the hydrogen atom of the hydroxyl group in the hydroxyalkyl group is substituted with a hydroxyalkyl group is also included.
  • —O— [CH 2 —CH (CH 3 ) O] m H group (m is an integer of 1 or more)” for example, 2-hydroxypropoxy group, 2- (2 -Hydroxypropoxy) propoxy group and 2- [2- (2-hydroxypropoxy) propoxy] propoxy group).
  • the hydrogen atom of the hydroxyl group present in the side chain of the monomer structural unit is substituted with an alkylcarbonyl group, for example, the hydrogen atom of the hydroxyl group of the glucopyranose monomer that forms the skeleton of cellulose is substituted with an alkylcarbonyl group.
  • the hydrogen atom of the hydroxyl group of the glucopyranose monomer is substituted with a hydroxyalkyl group, and the hydroxyl group of the hydroxyalkyl group is further substituted with an alkylcarbonyl group.
  • —O— [CH 2 —CH (CH 3 ) O] m COCH 3 group (m is an integer of 1 or more)” for example, 2-acetoxypropoxy group, 2- ( 2-acetoxypropoxy) propoxy group and 2- [2- (2-acetoxypropoxy) propoxy] propoxy group).
  • Examples of the group in which the hydrogen atom of the hydroxyl group present in the side chain of the monomer structural unit is substituted with a succinoyl group include, for example, that the hydrogen atom of the hydroxyl group of a glucopyranose monomer that forms the skeleton of cellulose is substituted with a succinoyl group.
  • a group in which the hydrogen atom of the hydroxyl group of the glucopyranose monomer is substituted with a hydroxyalkyl group and the hydrogen atom of the hydroxyl group in the hydroxyalkyl group is substituted with a succinoyl group is also included.
  • —O— [CH 2 —CH (CH 3 ) O] m COCH 2 CH 2 COOH group (m is an integer of 1 or more)” for example, 2-succinoyloxypropoxy) Group, 2- (2-succinoyloxypropoxy) propoxy group and 2- [2- (2-succinoyloxypropoxy) propoxy] propoxy group).
  • the monomer constituent unit contains an “alkylated hydroxyl group” (for example, methoxy group, ethoxy group, etc.), the content of the group is 18 to 51% by weight.
  • an “alkylated hydroxyl group” for example, methoxy group, ethoxy group, etc.
  • the monomer constituent unit contains a “hydroxyalkylated hydroxyl group” (for example, 2-hydroxypropoxy group, hydroxyethoxy group, etc.), the content of the group is 2 to 78% by weight.
  • a “hydroxyalkylated hydroxyl group” for example, 2-hydroxypropoxy group, hydroxyethoxy group, etc.
  • the monomer building block contains an “alkylated hydroxyl group” (eg, methoxy group) and a “hydroxyalkylated hydroxyl group” (eg, hydroxypropoxy group), the inclusion of an “alkylated hydroxyl group” group
  • the ratio is 18 to 30% by weight, preferably 27 to 30% by weight, and the content of “hydroxyalkylated hydroxyl groups” is 4 to 12% by weight.
  • the monomer structural unit contains an “alkylcarbonylated hydroxyl group”, the content of the group is 5 to 22% by weight.
  • the monomer constituent unit includes a “carboxybenzoylated hydroxyl group”
  • the content of the group is 21 to 40% by weight.
  • the monomer constituent unit includes “succinoylated hydroxyl group”, the content of the group is 4 to 18% by weight.
  • hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate HPMCAS
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • methacrylic Acid-methyl methacrylate copolymer (Eudragit® L and / or S)
  • methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer Eudragit® E and / or EPO
  • Cellulosic polymers include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), cellulose acetate phthalate (CAP), methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC) and Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) is preferred, among which hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethylcellulose, carboxymethylethylcellulose (CMEC) and hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) are preferred.
  • HPMCAS hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • CMEC carboxymethylethylcellulose
  • HPCP Hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • acrylic polymer examples include methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (Eudragit (registered trademark) L and / or S), methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (Eudragit ( (Registered trademark) E and / or EPO) and ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer (Eudragit® RS and / or RL) are preferred, methyl methacrylate-methacrylic acid Butyl-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (Eudragit® E and / or EPO) and ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer Rimmer (Eudragit (R) RS and / or RL) are more preferred.
  • hydroxypropylmethylcellulose HPMC of various grades can be used. Specifically, the methoxy group content is 19 to 24% by weight, and the hydroxypropoxy group content is 4 to 12% by weight.
  • Certain hydroxypropyl methylcelluloses 2208 for example, Metroze 90SH / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Methocel K / Dow Chemical Japan, etc.); methoxy group content 27 to 30% by weight, hydroxypropoxy group content 4 to 7.5% by weight Hydroxypropyl methylcellulose 2906 (Metroze 65SH / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Methocel F / Dow Chemical Japan, etc.); and hydroxypropyl having a methoxy group content of 28-30 wt% and a hydroxypropoxy group content of 7-12 wt% Methylcellulose 2910 TC-5 (Tc-5E, Tc-5M, Tc-5R, Tc-5S, etc.) / Shin-Etsu Chemical, Met
  • hydroxypropylmethylcellulose 2906 having a methoxy group content of 27 to 30% by weight and a hydroxypropoxy group content of 4 to 7.5% by weight; and a methoxy group content of Preferred is hydroxypropylmethylcellulose 2910 having 28 to 30% by weight and hydroxypropoxy group content of 7 to 12% by weight.
  • methoxy group content is 28 to 30% by weight and hydroxypropoxy group content is 7 to 12% by weight.
  • Some hydroxypropyl methylcellulose 2910 is preferred.
  • hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in the present invention is 1 to 40 parts by weight, preferably 3 to 40 parts by weight, more preferably 7 to 40 parts by weight, based on 1 part by weight of menthol, sufficient menthol A whisker deterrent effect is obtained.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate in the present invention, those of various grades can be used. Specifically, the methoxy group content is 22 to 26% by weight, and the hydroxypropoxy group content is 6 to 10%.
  • AS-HF Shin-Etsu AQOAT HF / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • AS-LF Shin-Etsu AQOAT HF / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • AS-LF Shin-Etsu AQOAT LF / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • a propoxy group content of 5 to 9% by weight, an acetyl group content of 5 to 9% by weight and a succinoyl group of 14 to 18% by weight
  • the amount of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate is 1 to 40 parts by weight, preferably 3 to 40 parts by weight, more preferably 7 to 40 parts by weight, based on 1 part by weight of menthol. Sufficient menthol whisker deterrent effect is obtained.
  • the compounding amount of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) in the present invention is 1 to 30 parts by weight, preferably 2 to 30 parts by weight, more preferably 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid composition. Sometimes, sufficient menthol whisker deterrent effect is obtained.
  • HPC-SSL viscosity grade 2.0 to 2.9 mPa ⁇ s / Nippon Soda
  • HPC-SL Viscosity grade 3.0 to 5.9 mPa ⁇ s / Nihon Soda
  • HPC-L viscosity grade 6.0 to 10.0 mPa ⁇ s / Nihon Soda
  • HPC-M viscosity grade 150 to 400 mPa ⁇ s / Japan) Soda
  • HPC-H viscosity grade 1000-1400 mPa ⁇ s / Nihon Soda
  • hydroxypropyl cellulose (HPC) in the present invention is 7 to 40 parts by weight with respect to 1 part by weight of menthol, a sufficient deterring effect of menthol whiskers can be obtained.
  • hydroxypropyl cellulose (HPC) in the present invention is 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid composition, a sufficient menthol whisker deterring effect can be obtained.
  • cellulose acetate phthalate (CAP) of various grades can be used, and specific examples include cellulose phthalate acetate (Wako Pure Chemical Industries).
  • a sufficient menthol whisker deterring effect can be obtained.
  • the blending amount of cellulose acetate phthalate (CAP) in the present invention is 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid composition, a sufficient menthol whisker deterring effect can be obtained.
  • methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer examples include Eudragit L100 (Evonik), Eudragit S100 (Evonik) and the like.
  • the blending amount of the methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer is 7 to 40 parts by weight with respect to 1 part by weight of menthol, a sufficient menthol whisker suppression effect can be obtained.
  • the blending amount of the methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer is 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid composition, a sufficient menthol whisker suppression effect can be obtained.
  • methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer in the present invention those of various grades can be used, and specific examples include Eudragit EPO (Evonik).
  • methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer in the present invention is 4 to 40 parts by weight, preferably 7 to 40 parts by weight based on 1 part by weight of menthol, sufficient The deterrent effect of a menthol whisker is obtained.
  • the amount of methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer is 3 to 30 parts by weight, preferably 5 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of the solid composition. Sufficient menthol whisker deterrent effect can be obtained.
  • the methyl cellulose in the present invention can be used in various grades. Specifically, methyl cellulose having a methoxy group content of 26 to 33% by weight (Metroses SM / Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Methocel A / Dow Chemical Japan) Etc.).
  • the blending amount of methylcellulose in the present invention is 7 to 40 parts by weight with respect to 1 part by weight of menthol, a sufficient menthol whisker deterring effect can be obtained.
  • the blending amount of methylcellulose in the present invention is 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid composition, a sufficient deterring effect of menthol whiskers can be obtained.
  • ethyl cellulose in the present invention those of various grades can be used. Specific examples include ethyl cellulose having an ethoxy group content of 46.5 to 51% by weight (Etocel / Dow Chemical Japan, etc.). .
  • the blending amount of ethyl cellulose is 4 to 40 parts by weight, preferably 7 to 40 parts by weight with respect to 1 part by weight of menthol, a sufficient menthol whisker deterring effect can be obtained.
  • the blending amount of ethyl cellulose in the present invention is 3 to 30 parts by weight, preferably 5 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the solid composition, a sufficient menthol whisker deterring effect can be obtained.
  • CMEC carboxymethyl ethyl cellulose
  • the carboxymethyl group content is 8.9 to 14.9% by weight
  • the ethoxy group content is 32.
  • Examples include carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC / Freund industry, Sanyo Kasei industry, etc.) that is 5 to 43% by weight.
  • CMEC carboxymethyl ethyl cellulose
  • CMEC carboxymethyl ethyl cellulose
  • hydroxypropylmethylcellulose phthalate of various grades can be used. Specifically, the methoxy group content is 18 to 22% by weight, and the hydroxypropoxy group content is 5 to 9% by weight.
  • Hydroxypropyl methylcellulose phthalate having a carboxybenzoyl group content of 27 to 35% by weight HPMCP / Shin-Etsu Chemical Co., Eastman Chemical Japan
  • a hydroxypropoxy group content of Examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose phthalate 220824 (HPMCP / Shin-Etsu Chemical Co., Eastman Chemical Japan) having 6 to 10% by weight and carboxybenzoyl group content of 21 to 27% by weight.
  • the amount of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) in the present invention is sufficient when it is 1 to 40 parts by weight, preferably 3 to 40 parts by weight, more preferably 7 to 40 parts by weight with respect to 1 part by weight of menthol. Deterrent effect of menthol whisker is obtained.
  • the amount of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) in the present invention is 1 to 30 parts by weight, preferably 2 to 30 parts by weight, more preferably 5 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of the solid composition. Sufficient menthol whisker deterrent effect is obtained.
  • the ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer can be used in various grades. Specifically, the content of methacrylate trimethylammonium ethyl group is 5% by weight. % Aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS / Higuchi Shokai) and aminoalkyl methacrylate copolymer RL (Eudragit RL / Higuchi Shokai) with a trimethylammonium methacrylate group content of 10% by weight or less are used. be able to.
  • the blending amount of ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer in the present invention is 1 to 40 parts by weight, preferably 3 to 40 parts by weight, more preferably 7 parts by weight based on 1 part by weight of menthol. When it is ⁇ 40 parts by weight, a sufficient deterrent effect of menthol whiskers can be obtained.
  • the blending amount of ethyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer in the present invention is 1-30 parts by weight, preferably 2-30 parts by weight, more preferably 100 parts by weight of the solid composition. When the content is 5 to 30 parts by weight, a sufficient menthol whisker deterrent effect can be obtained.
  • excipients such as excipients, disintegrants, lubricants, sweeteners, and fragrances that are usually used in preparations
  • excipients include sugar alcohols or sugars such as D-mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, sorbitol, lactose, sucrose, maltose, and trehalose, and these excipients are used alone. Alternatively, two or more excipients may be used in combination.
  • Disintegrants include, for example, celluloses such as carboxymethyl cellulose calcium, low substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium and crystalline cellulose, starches such as corn starch, partially pregelatinized starch and carboxymethyl starch sodium and Crospovidone may be mentioned, and these disintegrants may be used alone or in combination of two or more disintegrants.
  • celluloses such as carboxymethyl cellulose calcium, low substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium and crystalline cellulose
  • starches such as corn starch, partially pregelatinized starch and carboxymethyl starch sodium and Crospovidone may be mentioned, and these disintegrants may be used alone or in combination of two or more disintegrants.
  • the lubricant examples include magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, alkaline earth metal stearate (magnesium stearate, calcium stearate, etc.), higher sucrose fatty acid ester and Examples include glycerin higher fatty acid esters, and these lubricants may be used alone, or two or more lubricants may be used in combination.
  • sweetener examples include aspartame, saccharin, sodium saccharin, acesulfame potassium, sucralose, stevia, somatine and D-mannitol. These sweeteners may be used alone or in combination of two or more sweeteners. May be used in combination.
  • fragrances examples include peppermint oil, orange oil, lemon oil, and eucalyptus oil, and these fragrances may be used alone or in combination of two or more fragrances.
  • additives usually blended in solid preparations can be blended.
  • additives include pH adjusters such as citrate and carbonate, solubilizers such as sodium lauryl sulfate and sorbitan monostearate, solubilizers such as arginine and lysine, yellow ferric oxide, Coloring agents such as copper sesquioxide are listed.
  • the solid composition of the present invention can be used as a solid preparation, for example, in various preparations such as tablets (for example, orally disintegrating tablets, that is, OD tablets), granules, powders, or sheet-form film preparations. Among these, tablets (for example, OD tablets) are preferable.
  • the present invention can be applied to various fields, and examples thereof include pharmaceuticals, quasi drugs, foods (including health supplements), and the like.
  • the pharmaceutical compound is not particularly limited as long as it is an orally administrable drug.
  • antipyretic analgesic / anti-inflammatory agents aspirin, etanzamid, acetaminophen, Ibuprofen, etc.
  • antipsychotics chlorpromazine, reserpine, etc.
  • central nervous system drugs tartilelin hydrate, etc.
  • antidepressants imipramine, etc.
  • hypnotic sedatives diazepam, nitrazepam, quazepam, etc.
  • antispasmodics odor
  • Scopramine hydride etc.
  • cerebral metabolism improving drugs such as meclofenixate hydrochloride
  • cerebral circulation improving drugs such as pinbocetin, nicergoline
  • antiepileptic drugs such as phenytoin, carbamazepine, sodium valproate
  • sympathomimetic drugs such as sodium
  • two or more kinds of the above-mentioned medicinal ingredients may be blended in the solid composition of the present invention.
  • the solid composition of the present invention is excellent in that it can suppress menthol whiskers that are precipitated not only at room temperature but also at a high temperature and high humidity and then with a temperature change (shift to a low temperature).
  • the present invention is excellent in that precipitation of menthol whiskers can be suppressed only by allowing a predetermined polymer to coexist with menthol, which is a sublimable substance. Since there is no need to granulate a sublimable substance and a polymer together or to coat an uncoated tablet containing a sublimable substance with a coating agent, it can be said to be a simple and highly versatile method.
  • “Coexistence” in the present invention is not limited as long as menthol, which is a sublimation substance, and a predetermined polymer coexist. These may be allowed to coexist by simply mixing, and whisker precipitation can be suppressed without coating the coexisting material.
  • the solid composition of the present invention can be produced by simply adding and mixing menthol, a predetermined polymer, and optionally various additives. Further, the solid composition of the present invention is obtained by mixing and granulating ingredients other than menthol, for example, medicinal ingredients and a predetermined polymer to obtain granulated granules, and then adding menthol to the granulated granules and mixing them. Can also be manufactured.
  • room temperature refers to, for example, 1 to 30 ° C. (according to the definition of Japanese Pharmacopoeia).
  • high temperature and high humidity include, for example, conditions of 40 ° C. and 75% RH.
  • “Hygroscopic” in the present invention refers to, for example, that the water activity value is 0.4 to 0.5 Aw or more.
  • Medicinal ingredients, menthol and certain polymers, and optionally various additives such as excipients, disintegrants, fluidizing agents, lubricants, etc. are added in order and mixed, and optionally sized and sieved
  • a step of obtaining a powder and a granule by passing and A-2) a step of compression-molding the above mixed product as a granule for tableting, Can be manufactured by a process including:
  • any method can be used as the mixing method in A-1).
  • a conventional method using a double cone mixer, a fluidized bed granulator, a high-speed agitation granulator, or the like can be used.
  • the mixture can be sieved using, for example, a Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve.
  • the compression molding of the tableting granules in A-2) can be performed using a conventional tableting machine such as a single tableting machine or a rotary tableting machine.
  • the tableting pressure can be appropriately selected according to the characteristics such as the hardness of the target tablet, but is about 10 to 5000 kgf / ⁇ , preferably about 20 to 4000 kg / ⁇ , particularly preferably about 100 to 2000 kgf / ⁇ . It can be.
  • a compaction analyzer manufactured by Kikusui Seisakusho is used as the tableting machine, for example, when a punch having a diameter of 10 mm is used, it is preferable to perform tableting with a tableting pressure of 200 to 1000 kgf / ⁇ .
  • a compression molding formulation among the solid compositions of this invention can also mix
  • the mixing method in B-1), B-2) and B-3) can be carried out by the same method as the mixing method in A-1).
  • a dry granulation method or a wet granulation method can be used as the granulation method in the above B-1.
  • desired granules can be obtained by granulating the powder mixture of the above components using a roller compactor, a roll granulator or the like.
  • water is added to the powder mixture of the above components under fluidization using a fluidized bed granulator, a high speed stirring granulator, a rolling fluidized bed granulator, a rolling centrifugal granulator or the like.
  • Examples of the method for preparing the menthol-containing taste-masking agent preparation in B-2) above include a method in which an excipient such as mannitol is added to menthol, and a fragrance such as mint oil is optionally added and mixed. be able to.
  • Another method for preparing a menthol-containing flavoring agent preparation is to prepare a menthol by mixing and granulating an excipient such as mannitol, and optionally a fragrance such as peppermint oil. it can.
  • the step of obtaining the granule in B-3) includes a granulating granule obtained as described in B-1) and a disintegrating agent and a lubricant in the preparation of the flavoring agent obtained as described in B-2).
  • a sweetener and, if necessary, additives such as a colorant, a corrigent, a pH adjuster, a solubilizer, a solubilizer, and a fragrance can be mixed to obtain granules for tableting.
  • the tableting method in B-4) can be carried out by the same method as the tableting method in A-2).
  • the solid composition obtained by the present invention can be used as a solid preparation in various hermetic packaging forms that can be easily applied to normal preparations.
  • packaging forms include blister packaging such as PTP packaging, easy peel blister packaging, pillow packaging, and pouch packaging.
  • a packaged product can be manufactured by putting tablets one by one in a recess in a resin film sheet having a recess for storing tablets and attaching a conventional cover sheet for PTP packaging.
  • the material of the resin film sheet is not particularly limited as long as it is transparent and has flexibility enough to extrude a tablet with a finger.
  • polypropylene polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride, etc.
  • PVC polyvinyl chloride
  • a film of polyvinyl chloride coated with polychlorotrifluoroethylene [Akler (registered trademark); Honeywell], polyvinyl chloride / polyvinylidene chloride / polyethylene / Polyvinylidene chloride / polyvinyl chloride 5-layer film [Sumilite (registered trademark) VSL-4610N; Sumitomo Bakelide], ethylene-norbornene copolymer film [Polybar (registered trademark); Alkane (ALCAN)], etc.
  • a moisture-proof sheet that can break aluminum foil or the like with a relatively weak force can be used.
  • the tablet hardness of the present invention was measured using a tablet hardness tester (model: 8M) manufactured by Schleuniger.
  • ⁇ Tablet thickness> The tablet thickness of the present invention was measured using PK-1012CPX manufactured by Mitutoyo Corporation.
  • Example 1 l-Menthol 13.4 g, mint oil 2.2 g, D-mannitol 54.7 g and hydrated silicon dioxide 7.8 g were charged into a beaker and mixed in a 50 ° C. hot water bath. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • Example 2 l-Menthol 13.4 g, mint oil 2.2 g, D-mannitol 54.7 g and hydrated silicon dioxide 7.8 g were charged into a beaker and mixed in a 50 ° C. hot water bath. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • Example 3 l-Menthol 13.4 g, mint oil 2.2 g, D-mannitol 54.7 g and hydrated silicon dioxide 7.8 g were charged into a beaker and mixed in a 50 ° C. hot water bath. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • Example 4 l-Menthol 13.4 g, mint oil 2.2 g, D-mannitol 54.7 g and hydrated silicon dioxide 7.8 g were charged into a beaker and mixed in a 50 ° C. hot water bath. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • Example 5 l-Menthol 13.4 g, mint oil 2.2 g, D-mannitol 54.7 g and hydrated silicon dioxide 7.8 g were charged into a beaker and mixed in a 50 ° C. hot water bath. After mixing, the mixture was sieved with a 22 mesh sieve (aperture: 710 ⁇ m) to obtain a corrigent granule.
  • Example 6 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. , Mixed. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 7 l-Menthol 13.4 g, mint oil 2.2 g, D-mannitol 54.7 g and hydrated silicon dioxide 7.8 g were charged into a beaker and mixed in a 50 ° C. hot water bath. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • Example 8 l-Menthol 13.4 g, mint oil 2.2 g, D-mannitol 54.7 g and hydrated silicon dioxide 7.8 g were charged into a beaker and mixed in a 50 ° C. hot water bath. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • Example 9 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 10 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. And mixing. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 11 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. And mixing. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 12 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 13 l-Menthol 13.4 g, mint oil 2.2 g, D-mannitol 54.7 g and hydrated silicon dioxide 7.8 g were charged into a beaker and mixed in a 50 ° C. hot water bath. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule. After mixing 17.5 g bepotastine besylate, 333.2 g D-mannitol and 42.0 g hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade: HF) in a plastic bag, Japanese Pharmacopoeia 22 mesh sieve (mesh size: 710 ⁇ m) And sieved.
  • the obtained sieved material was charged into a fluidized bed granulator (Paulec, MP-01 / 03), and granulated while spraying 200 g of purified water at an air supply temperature of 70 ° C. over about 40 minutes.
  • a granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product was 35 ° C. or higher.
  • Example 14 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Bepotastine besylate 1000 g, D-mannitol 19900 g and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade: HF) 6000 g were mixed with a stirring granulator (Paurec, FM-VG-100), and 6000 g of purified water was added. For about 3 minutes. A granulated granule was obtained by drying until the temperature of the granulated product reached 45 ° C or higher.
  • the granulated granules thus obtained were mixed with 600 g of croscarmellose sodium, 600 g of aspartame, 600 g of sodium stearyl fumarate and 1310 g of corrigent granules, and a rotary tableting machine (Kikusui Seisakusho, 9.5 mm)
  • the tablet was obtained by compression molding at a thickness of 4.1 mm, a tableting pressure of 900 kgf / ⁇ , and a hardness of 50 N).
  • the obtained tablets were immediately PTP packed (material: PVC) with a semi-automatic PTP packing machine and used as a sample for whisker confirmation (Test Example 1).
  • Example 15 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • Example 16 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. And mixing. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 17 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 18 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 19 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 20 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 21 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 22 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 23 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 24 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 25 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 26 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22-mesh (aperture: 710 ⁇ m) sieve to obtain taste-masking granules.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Example 27 0.2119 g of l-menthol and 3.0259 g of hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose) (grade: TC-5R) were weighed into a glass bottle (20 mL) and sealed to obtain a sample for Test Example 2.
  • Example 28 0.2265 g of l-menthol and 3.3868 g of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (grade: HF) were weighed into a glass bottle (20 mL) and sealed to obtain a specimen for Test Example 2.
  • Example 29 A sample for Test Example 2 was prepared by weighing 0.2014 g of l-menthol and 3.0092 g of Eudragit (grade: S100) into a glass bottle (20 mL) and closing it.
  • Example 30 A sample for Test Example 2 was prepared by weighing out 0.2474 g of l-menthol and 3.7067 g of hydroxypropylmethylcellulose phthalate (grade: HP-50) into a glass bottle (20 mL) and closing it.
  • Example 31 0.2234 g of l-menthol and 3.3523 g of carboxymethyl ethyl cellulose (grade: CMEC) were weighed into a glass bottle (20 mL) and sealed to obtain a sample for Test Example 2.
  • CMEC carboxymethyl ethyl cellulose
  • Example 32 0.1876 g of l-menthol and 2.8190 g of ethyl cellulose (grade: etosel) were weighed into a glass bottle (20 mL) and capped to give a sample for Test Example 2.
  • Example 33 A sample for Test Example 2 was prepared by weighing 0.2126 g of l-menthol and 3.1752 g of Eudragit (grade: RS) into a glass bottle (20 mL) and closing it.
  • Comparative Example 1 270 g of l-menthol was put into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were added. And mixing. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Comparative Example 2 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. And mixing. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Comparative Example 3 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Comparative Example 4 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Comparative Example 5 l-Menthol 13.4 g, mint oil 2.2 g, D-mannitol 54.7 g and hydrated silicon dioxide 7.8 g were charged into a beaker and mixed in a 50 ° C. hot water bath. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • Comparative Example 6 270 g of l-menthol was charged into a high-speed agitation granulator (manufactured by Paulec, FM-VG-10), mixed at an outer bath temperature of 60 ° C., then mint oil 45 g, D-mannitol 1350 g and hydrous silicon dioxide 330 g were charged. Mixing was performed. After mixing, the mixture was sieved using a 22 mesh (mesh opening: 710 ⁇ m) sieve to obtain a corrigent granule.
  • a high-speed agitation granulator manufactured by Paulec, FM-VG-10
  • Comparative Example 7 A sample for Test Example 2 was prepared by weighing out 0.1788 g of l-menthol and 2.6723 g of crystalline cellulose in a glass bottle (20 mL) and closing them.
  • Comparative Example 8 A sample for Test Example 2 was prepared by weighing 0.1986 g of l-menthol and 2.9740 g of carmellose into a glass bottle (20 mL) and closing it.
  • Comparative Example 9 A sample for Test Example 2 was prepared by weighing 0.2124 g of l-menthol into a glass bottle (20 mL) and closing it.
  • Whisker precipitation evaluation test ⁇ Whisker presence check method> Regarding the presence or absence of whisker precipitation of the present invention, a specimen wrapped with PTP (material: PVC) was stored under conditions of 40 ° C. and 75% RH, and the humidity was adjusted so that the water activity value was 0.5 Aw or more (40 ° C. 75 % RH storage period 2 to 14 days). The conditioned specimen was stored at 5 ° C., and the presence or absence of whiskers on the tablet surface after one day of storage was visually observed.
  • PTP material: PVC
  • Mass reduction rate (%) (Weighed menthol mass (g) ⁇ Menthol mass after 7 days storage (g)) / Weighed menthol mass (g) ⁇ 100 ⁇ Menthol mass reduction criteria> +: Mass reduction rate (%) of menthol before and after storage is 5% by weight or more-: Mass reduction rate (%) of menthol before and after storage is less than 5% by weight ⁇ Evaluation Result>
  • the present invention can suppress precipitation of menthol whisker that precipitates under various conditions by simply allowing a predetermined polymer to coexist with menthol in the production process of the menthol-containing solid composition. It is useful for preventing deterioration of fluidity and appearance quality.

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Abstract

　本発明の目的は、メントール含有固形組成物において、低温～室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）に伴って析出するメントールウィスカーを、簡便に、かつ汎用性の高い方法で抑制する方法、ならびにメントールウィスカーの析出が抑制されたメントール含有固形組成物およびその製造方法を提供することにある。　メントール含有固形組成物の製造過程において、所定の高分子をメントールと単に共存させるだけでメントールウィスカーの析出を抑制することができる。

Description

メントールウィスカーの析出を抑制する方法
　本発明は、メントール含有固形組成物におけるメントールウィスカーの析出を抑制する方法、ならびにメントールウィスカーの析出が抑制されたメントール含有固形組成物およびその製造方法に関する。
　メントールは、爽快な芳香性および清涼性を有することから、医薬品、医薬部外品および食品などにおける香料または清涼剤として配合されている。また苦味を有する薬効成分を含有する医薬製剤においては、苦味をマスキングするための矯味剤として配合されることもある。しかしメントールを含有する固形製剤においては、メントールの昇華に起因するウィスカー（ひげ状結晶）の析出が問題となっている。メントールを含有する固形製剤をＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ　Ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｐａｃｋａｇｅ）包装などの透明気密包装等に充填した際に、ウィスカーが析出することにより容器に曇りが生じ、その結果、製品の外観品質および商品価値を低下させてしまう。また顆粒剤や散剤においては、析出したウィスカーの集合により製剤の流動性が低下する等の問題があることも知られている。
　ウィスカーに関する研究は古くから行われており、非特許文献１には、打錠圧、圧縮速度および粉砕時間の増加または保存温度の上昇によってエテンザミドウィスカーの発生・成長が促進することが報告されている。メントールのウィスカーについては、非特許文献２において、メントールウィスカーの析出には粒子内における細孔の存在が関与していると報告されている。
　従来よりメントールウィスカーの析出を抑制するための種々の方法が提案されている。特許文献１には、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を噴霧することにより素錠をコーティングする方法、特許文献２には、アクリル酸エチル・メタクリル酸コポリマーおよび溶媒を含む糖衣液によって素錠をコーティングする方法、および特許文献３には、昇華性薬物をシクロデキストリン類および結合剤を含有する被覆剤で被覆する方法がそれぞれ報告されている。しかしながらこれらの方法においては、製造過程においてコーティング工程を含むため、直打法と比べて製造工程が複雑になり、製造コストも高くなる。さらに口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）などのような早い崩壊が望まれる薬剤においては、コーティングにより崩壊が遅延するなどの問題もある。
　特許文献４には、イブプロフェン等の揮発性物質に、揮発防止薬剤としてのカルボキシメチルセルロースナトリウムを、溶液として、練合、造粒またはコーティング工程で使用する方法、また特許文献５には、昇華性物質と膨潤剤を含有する組成物を、水またはアルコールで湿式造粒する方法が報告されている。しかしながらこれらの方法では、先の特許文献１～３と同様、造粒・コーティング等追加の工程が発生するため製造上の問題があり、また特許文献４の方法では後記比較例１に示すように、メントールウィスカーの抑制が十分に行えない。さらにこれらの方法をｌ－メントール含有製剤に適用しようとした場合、ｌ－メントールは融点が低く（４２～４４℃）揮発性が高いため、湿式造粒後の乾燥工程によって揮発してしまい、矯味剤としての効果が低減する等の問題もある。
　特許文献６には、生理的に不活性な粉末添加物、高分子添加物および昇華性を有する薬物を必須原料としてこれらを多軸型エクストルーダーによって一括処理することを特徴とする方法について報告されている。しかし当該文献は、原料を多軸型エクストルーダーにて一括処理することによってのみウィスカーの析出を防止できる技術に関するものであり、当該文献の明細書中に記載の試験データ（試験例３）からも分かるように、ただ単に原料を混錬するのみでウィスカーの析出を防止できる技術ではない。
　特許文献７には、少なくとも昇華性薬剤を含有し、被覆剤で被覆されていない錠剤、顆粒剤等の固形状製剤において、ポリビニルピロリドン類を配合することにより、１０mg薬物／ｍｌ容器の容器中で２８日間室温保存した場合に、ウィスカー析出が抑制されたことが報告されている。しかし当該文献に開示されている方法によっては、後記比較例５に示すように苛酷条件下におけるウィスカーを抑制することができず、さらにポリビニルピロリドン類は、固形組成物中の活性成分と作用して活性成分の類縁体を増加させる可能性があり、汎用性が高い添加剤とはいえない。
特開２００２－１７９５５９ ＷＯ２００８／０１３０８４ 特開平４－５８４５３ 特開２０１０－１８９４４３ 特開２００８－１２７３４９ ＷＯ９５／１３７９４ 特開２０００－２４７８７０
薬剤学　Ｖｏｌ．４１、Ｎｏ．２、ｐ１１３－１１８（１９８１） International Journal of Pharmaceutics ２０３、ｐ２０３－２１０（２０００）
　本発明者らは、室温下にて保管したのち温度変化（低温への移行）させてもメントールウィスカーが析出しない場合であっても、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）させるとメントールウィスカーが析出しやすくなるという問題があることを見出した。本発明の目的は、このようなメントール含有固形組成物において、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちの温度変化（低温への移行）に伴って析出する苛酷条件下でのメントールウィスカーの発生を、簡便に、かつ汎用性の高い方法で抑制する方法、ならびにメントールウィスカーの析出が抑制されたメントール含有固形組成物およびその製造方法を提供することにある。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、メントール含有固形組成物の製造過程において、メントールを、所定の高分子と単に共存させることにより、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）に伴って析出するメントールウィスカーを抑制できることを見出した。
　すなわち本発明は、メントールを含有する固形組成物において、メントールを、以下の実験条件にて測定した際にメントールの質量減少率が５重量％以上となるセルロース系高分子、またはメントールの質量減少率が５重量％以上となるアクリル酸系高分子と共存させることにより、メントールウィスカーの析出を抑制する方法に関する。
＜実験条件＞
（１）メントールと、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子をガラス瓶に秤取する。
（２）閉栓したガラス瓶を２５℃、６０％ＲＨ条件下にて、７日間保存する。
（３）保存後のメントールの質量を測定し、保存前後における質量減少率を下式：
質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）－保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
より算出する。
　また本発明者らは、メントールを含有する固形組成物において、メントールを、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子のモノマー構成単位の側鎖に所定の置換基を有する高分子と共存させることにより、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）に伴って析出するメントールウィスカーを抑制する方法を見出した。
　すなわち本発明の別の態様は、メントールを含有する固形組成物において、メントールを、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子のモノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基の水素原子がそれぞれ次の群より選ばれる１種または２種以上の置換基で全てまたは部分的に置換された高分子と共存させることにより、メントールウィスカーの析出を抑制する方法に関するものである。
（ヒドロキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、
サクシノイル基、カルボキシベンゾイル基およびカルボキシアルキル基
（カルボキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびトリアルキルアンモニウムアルキル基
　また本発明の別の態様は、メントールを含有する固形組成物において、メントールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子と共存させることにより、固形組成物のメントールウィスカーの析出を抑制する方法に関するものである。
　また本発明の更に別の態様は、本発明の固形組成物のメントールウィスカーの析出を抑制する方法を適用した固形組成物を気密包装した気密包装製品に関するものである。
　なお本発明におけるメントールを含む固形組成物は、被覆剤で被覆されていなくともメントールウィスカーの析出を抑制することができる。本発明の実施態様としては、被覆剤で被覆されている固形組成物および被覆剤で被覆されていない固形組成物が含まれる。
　本発明の更に別の態様は、メントールを含有する固形組成物の製造方法であって、メントール、以下の実験条件にて測定した際にメントールの質量減少率が５重量％以上となるセルロース系高分子、またはメントールの質量減少率が５重量％以上となるアクリル酸系高分子、および場合により添加剤を配合して固形組成物を得る方法に関するものである。
＜実験条件＞
（１）メントールと、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子をガラス瓶に秤取する。
（２）閉栓したガラス瓶を２５℃、６０％ＲＨ条件下にて、７日間保存する。
（３）保存後のメントールの質量を測定し、保存前後における質量減少率を下式：
質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）－保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
より算出する。
　本発明の更に別の態様は、上記の製造方法において、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子が、そのモノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基の水素原子がそれぞれ次の群より選ばれる１種または２種以上の置換基で全てまたは部分的に置換された高分子である方法にも関するものである。
（ヒドロキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、
サクシノイル基、カルボキシベンゾイル基およびカルボキシアルキル基
（カルボキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびトリアルキルアンモニウムアルキル基
　本発明の更に別の態様は、上記の製造方法において、高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子である方法にも関するものである。
　本発明の更にまた別の態様は、上記製造方法で得られる固形組成物を気密包装して気密包装製品を得る方法、すなわちメントールを含有する固形組成物の製造方法であって、メントール、以下の実験条件にて測定した際にメントールの質量減少率が５重量％以上となるセルロース系高分子、またはメントールの質量減少率が５重量％以上となるアクリル酸系高分子、および場合により添加剤を配合して得られる固形組成物を気密包装して気密包装製品を得る方法に関するものである。
＜実験条件＞
（１）メントールと、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子をガラス瓶に秤取する。
（２）閉栓したガラス瓶を２５℃、６０％ＲＨ条件下にて、７日間保存する。
（３）保存後のメントールの質量を測定し、保存前後における質量減少率を下式：
質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）－保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
より算出する。
　本発明の更にまた別の態様は、上記の製造方法において、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子が、そのモノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基の水素原子がそれぞれ次の群より選ばれる１種または２種以上の置換基で全てまたは部分的に置換された高分子である方法にも関するものである。
（ヒドロキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、
サクシノイル基、カルボキシベンゾイル基およびカルボキシアルキル基
（カルボキシル基の水素の置換基群）
アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびトリアルキルアンモニウムアルキル基
　本発明の更にまた別の態様は、上記の製造方法において、高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子である方法にも関するものである。
　本発明は、メントール含有固形組成物において、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）に伴って析出するメントールウィスカーを抑制することができる点で優れており、本発明における固形組成物は、ＰＴＰ包装等の透明気密容器等で長時間保存してもメントールウィスカーによる保存容器の曇りが認められず、製造直後の品質が長期間安定に保持されるという効果を有する。
　また本発明は、昇華性物質であるメントールに、所定の高分子を単に共存させるだけでメントールウィスカーの析出を抑制することができ、造粒工程およびコーティング工程も必要ないことから、簡便でかつ汎用性が高い方法といえる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明において使用されるメントールとしては、ｄｌ－メントール、ｄ－メントール、ｌ－メントールのいずれでもよく、市販のものを使用することができる。これらの中で、ｌ－メントールが好ましい。
　上記メントールの配合量は、固形組成物１００重量部に対して、例えば、０．０１～１重量部、好ましくは０．０２～０．８重量部とすることができる。
　本発明における高分子としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）などのセルロース系高分子；メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌおよび／またはＳ）、メタアクリル酸－メタアクリル酸エチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＬＤ）、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｅおよび／またはＥＰＯ）、アクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳおよび／またはＲＬ）、アクリル酸エチル－メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁液などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
　上記セルロース系高分子の配合量は、本発明の効果が得られる範囲であれば特に制限はなく、その配合量を増量するに伴ってメントールウィスカーの抑止効果が高くなる。しかし、製剤処方を組む際の制限によりおのずとその上限は決定される。例えば、セルロース系高分子の配合量が、メントール１重量部に対して１～４０重量部、好ましくは３～４０重量部であるとき、より好ましくは７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明における上記セルロース系高分子の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１～３０重量部、好ましくは２～３０重量部、より好ましくは５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　上記アクリル酸系高分子の配合量は、本発明の効果が得られる範囲であれば特に制限はなく、その配合量を増量するに伴ってメントールウィスカーの抑止効果が高くなる。しかし、製剤処方を組む際の制限によりおのずとその上限は決定される。例えば、アクリル酸系高分子の配合量が、メントール１重量部に対して１～４０重量部、好ましくは３～４０重量部、より好ましくは７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明における上記アクリル酸系高分子の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１～３０重量部、好ましくは２～３０重量部、より好ましくは５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明における「アルキル」としては、例えば、炭素数１～８、好ましくは炭素数１～４の直鎖または分枝鎖状アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、２－メチルプロピル、２－エチルブチル、２－プロピルペンチル、２－エチルヘキシルおよび１－オクチルなどが挙げられる。この中でメチル、エチルおよびｎ－ブチルが好ましく、中でもメチルおよびエチルが好ましく、とりわけメチルが好ましい。
　本発明における「ヒドロキシアルキル」としては、例えば、ヒドロキシで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピルおよび３－ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。この中でヒドロキシエチルおよび２－ヒドロキシプロピルが好ましく、中でも２－ヒドロキシプロピルが好ましい。
　本発明における「アルキルカルボニル」としては、例えば、炭素数２～９の直鎖または分枝鎖状のアルキルカルボニルが挙げられ、具体的には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルおよびへキシルカルボニルなどが挙げられる。この中で、メチルカルボニルが好ましい。
　本発明における「ジアルキルアミノ」としては、例えば、上記「アルキル」で同一または異なってジ置換されたアミノが挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどが挙げられる。
　本発明における「ジアルキルアミノアルキル」としては、例えば、上記「ジアルキルアミノ」で置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノメチルおよびジエチルアミノメチルなどが挙げられる。この中で、ジメチルアミノエチルが好ましい。
　本発明における「カルボキシアルキル」としては、例えば、カルボキシで置換された上記「アルキル」が挙げられ、具体的には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが挙げられる。
　本発明における「トリアルキルアンモニウムアルキル」としては、例えば、トリメチルアンモニウムエチルなどが挙げられる。
　本発明における「ヒドロキシル基の水素原子の置換基」としては、アルキルおよびヒドロキシアルキルが好ましく、アルキルがより好ましい。
　本発明における「カルボキシル基の水素原子の置換基」としては、ジアルキルアミノアルキルおよびトリアルキルアンモニウムアルキルが好ましく、トリアルキルアンモニウムアルキルがより好ましい。
　モノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換されているとは、例えば、セルロースの骨格を形成するグルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基によって置換されている場合のみならず、グルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換され、さらにそのヒドロキシアルキル基におけるヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換されている基も含まれる。このような基として具体的には、「－Ｏ－[ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ]ｍＨ基（ｍは１以上の整数）」（例えば、２－ヒドロキシプロポキシ基、２－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ基および２－[２－（２－ヒドロキシプロポキシ）プロポキシ]プロポキシ基など）が挙げられる。
　モノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基の水素原子がアルキルカルボニル基で置換されているとは、例えば、セルロースの骨格を形成するグルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がアルキルカルボニル基で置換されている場合のみならず、グルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換され、さらにそのヒドロキシアルキル基におけるヒドロキシル基の水素原子がアルキルカルボニル基で置換されている基も含まれる。このような基として具体的には、「－Ｏ－[ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ]ｍＣＯＣＨ３基（ｍは１以上の整数）」（例えば、２－アセトキシプロポキシ基、２－（２－アセトキシプロポキシ）プロポキシ基および２－[２－（２－アセトキシプロポキシ）プロポキシ]プロポキシ基など）が挙げられる。
　モノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基の水素原子がサクシノイル基で置換されている基としては、例えば、セルロースの骨格を形成するグルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がサクシノイル基で置換されている場合のみならず、グルコピラノースモノマーのヒドロキシル基の水素原子がヒドロキシアルキル基で置換され、さらにそのヒドロキシアルキル基におけるヒドロキシル基の水素原子がサクシノイル基で置換されている基も含まれる。このような基として具体的には、「－Ｏ－[ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ]ｍＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（ｍは１以上の整数）」（例えば、２－サクシノイルオキシプロポキシ基、２－（２－サクシノイルオキシプロポキシ）プロポキシ基および２－[２－（２－サクシノイルオキシプロポキシ）プロポキシ]プロポキシ基など）が挙げられる。
　モノマー構成単位に「アルキル化されたヒドロキシル基」（例えば、メトキシ基、エトキシ基など）を含む場合、当該基の含有率は１８～５１重量％である。
　モノマー構成単位に「ヒドロキシアルキル化されたヒドロキシル基」（例えば、２－ヒドロキシプロポキシ基、ヒドロキシエトキシ基など）を含む場合、当該基の含有率は２～７８重量％である。
　モノマー構成単位に「アルキル化されたヒドロキシル基」（例えば、メトキシ基）および「ヒドロキシアルキル化されたヒドロキシル基」（例えば、ヒドロキシプロポキシ基）を含む場合、「アルキル化されたヒドロキシル基」基の含有率は１８～３０重量％、好ましくは２７～３０重量％であり、「ヒドロキシアルキル化されたヒドロキシル基」の含有率は４～１２重量％である。
　モノマー構成単位に「アルキルカルボニル化されたヒドロキシル基」を含む場合、当該基の含有率は５～２２重量％である。
　モノマー構成単位に「カルボキシベンゾイル化されたヒドロキシル基」を含む場合、当該基の含有率は２１～４０重量％である。
　モノマー構成単位に「サクシノイル化されたヒドロキシル基」を含む場合、当該基の含有率は４～１８重量％である。
　本発明における高分子の中で、ウィスカー析出防止の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌおよび／またはＳ）、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｅおよび／またはＥＰＯ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）およびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳおよび／またはＲＬ）が好ましい。
　セルロース系高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）が好ましく、中でもヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）が好ましく、とりわけ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が好ましい。
　アクリル酸系高分子としては、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌおよび／またはＳ）、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｅおよび／またはＥＰＯ）およびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳおよび／またはＲＬ）が好ましく、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｅおよび／またはＥＰＯ）およびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳおよび／またはＲＬ）がより好ましい。
　本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メトキシ基含有率が１９～２４重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４～１２重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（例えば、メトローズ９０ＳＨ／信越化学工業、メトセルＫ／ダウ・ケミカル日本など）；メトキシ基含有率が２７～３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４～７．５重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（メトローズ６５ＳＨ／信越化学工業、メトセルＦ／ダウ・ケミカル日本など）；およびメトキシ基含有率が２８～３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が７～１２重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ－５（Ｔｃ－５Ｅ、Ｔｃ－５Ｍ、Ｔｃ－５Ｒ、Ｔｃ－５Ｓ等）／信越化学工業、メトローズ６０ＳＨ／信越化学工業、メトセルＥ／ダウ・ケミカル日本など）などが挙げられる。これらの中で、メントールウィスカー抑制効果の面から、メトキシ基含有率が２７～３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４～７．５重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６；およびメトキシ基含有率が２８～３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が７～１２重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が好ましく、中でもメトキシ基含有率が２８～３０重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が７～１２重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が好ましい。
　本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の配合量は、メントール１重量部に対して１～４０重量部、好ましくは３～４０重量部、より好ましくは７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１～３０重量部、好ましくは２～３０重量部、より好ましくは５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メトキシ基含有率が２２～２６重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が６～１０重量％、アセチル基含有率が１０～１４重量％、サクシノイル基が４～８重量％であるＡＳ－ＨＦ（信越ＡＱＯＡＴ ＨＦ／信越化学工業など）；メトキシ基含有率が２０～２４重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が５～９重量％、アセチル基含有率が５～９重量％、サクシノイル基が１４～１８重量％であるＡＳ－ＬＦ（信越ＡＱＯＡＴ ＬＦ／信越化学工業など）；メトキシ基含有率が２１～２５重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が５～９重量％、アセチル基含有率が７～１１重量％、サクシノイル基が１０～１４重量％であるＡＳ－ＭＦ（信越ＡＱＯＡＴ ＭＦ／信越化学工業など）などが挙げられる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の配合量は、メントール１重量部に対して１～４０重量部、好ましくは３～４０重量部、より好ましくは７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１～３０重量部、好ましくは２～３０重量部、より好ましくは５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、ＨＰＣ－ＳＳＬ（粘度グレード２．０～２．９mPa・s／日本曹達）、ＨＰＣ－ＳＬ（粘度グレード３．０～５．９mPa・s／日本曹達）、ＨＰＣ－Ｌ（粘度グレード６．０～１０．０mPa・s／日本曹達）、ＨＰＣ－Ｍ（粘度グレード１５０～４００mPa・s／日本曹達）、ＨＰＣ－Ｈ（粘度グレード１０００～１４００mPa・s／日本曹達）などが挙げられる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の配合量は、メントール１重量部に対して７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明における酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、フタル酸酢酸セルロース（和光純薬）などが挙げられる。
　本発明における酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）の配合量は、メントール１重量部に対して７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明における酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるメタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマーは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、オイドラギットＬ１００（エボニック）、オイドラギットＳ１００（エボニック）などが挙げられる。
　本発明におけるメタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマーの配合量は、メントール１重量部に対して７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるメタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマーの配合量は、固形組成物１００重量部に対して５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるメタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、オイドラギットＥＰＯ（エボニック）などが挙げられる。
　本発明におけるメタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーの配合量は、メントール１重量部に対して４～４０重量部、好ましくは７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるメタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーの配合量は、固形組成物１００重量部に対して３～３０重量部、好ましくは５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるメチルセルロースは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メトキシ基含有率が２６～３３重量％であるメチルセルロース（メトローズＳＭ／信越化学工業、メトセルＡ／ダウ・ケミカル日本など）などが挙げられる。
　本発明におけるメチルセルロースの配合量は、メントール１重量部に対して７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるメチルセルロースの配合量は、固形組成物１００重量部に対して５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるエチルセルロースは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、エトキシ基含有率が４６．５～５１重量％であるエチルセルロース（エトセル／ダウ・ケミカル日本など）などが挙げられる。
　本発明におけるエチルセルロースの配合量は、メントール１重量部に対して４～４０重量部、好ましくは７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるエチルセルロースの配合量は、固形組成物１００重量部に対して３～３０重量部、好ましくは５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、カルボキシメチル基含有率が８．９～１４．９重量％、エトキシ基含有率が３２．５～４３重量％であるカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ／フロイント産業、三洋化成工業など）などが挙げられる。
　本発明におけるカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）の配合量は、メントール１重量部に対して１～４０重量部、好ましくは３～４０重量部、より好ましくは７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１～３０重量部、好ましくは２～３０重量部、より好ましくは５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）は、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メトキシ基含有率が１８～２２重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が５～９重量％、カルボキシベンゾイル基含有率が２７～３５重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２００７３１（ＨＰＭＣＰ／信越化学工業、イーストマン・ケミカルジャパン）；メトキシ基含有率が２０～２４重量％、ヒドロキシプロポキシ基含有率が６～１０重量％、カルボキシベンゾイル基含有率が２１～２７重量％であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２２０８２４（ＨＰＭＣＰ／信越化学工業、イーストマン・ケミカルジャパン）などが挙げられる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の配合量は、メントール１重量部に対して１～４０重量部、好ましくは３～４０重量部、より好ましくは７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）の配合量は、固形組成物１００重量部に対して１～３０重量部、好ましくは２～３０重量部、より好ましくは５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーは、各種グレードのものを使用することができ、具体的には、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル基含有率が５重量％以下であるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳ／樋口商会）、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル基含有率が１０重量％以下であるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ（オイドラギットＲＬ／樋口商会）を使用することができる。
　本発明におけるアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーの配合量は、メントール１重量部に対して１～４０重量部、好ましくは３～４０重量部、より好ましくは７～４０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明におけるアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーの配合量は、固形組成物１００重量部に対して１～３０重量部、好ましくは２～３０重量部、より好ましくは５～３０重量部であるとき、十分なメントールウィスカーの抑止効果が得られる。
　本発明には、所望により、上記の成分に加えて、製剤に通常使用する賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料および香料等の各種添加剤を配合することができる。
　賦形剤としては、例えば、Ｄ－マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、マルトースおよびトレハロースなどの糖アルコールまたは糖類が挙げられ、これらの賦形剤をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の賦形剤を組み合わせて使用してもよい。
　崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロコシデンプン、部分α化デンプンおよびカルボキシメチルデンプンナトリウムなどのデンプン類ならびにクロスポビドンが挙げられ、これらの崩壊剤をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の崩壊剤を組み合わせて使用してもよい。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなど）、ショ糖高級脂肪酸エステルおよびグリセリン高級脂肪酸エステルが挙げられ、これらの滑沢剤をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の滑沢剤を組み合わせて使用してもよい。
　甘味料としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア、ソマチンおよびＤ－マンニトールが挙げられ、これらの甘味料をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の甘味料を組み合わせて使用してもよい。
　香料としては、例えば、ハッカ油、オレンジ油、レモン油およびユーカリ油などが挙げられ、これらの香料をそれぞれ単独で使用してもよく、また２種以上の香料を組み合わせて使用してもよい。
　更にまた、上記成分に加え、固形製剤に通常配合される各種添加剤を配合することができる。このような添加剤としては、例えば、クエン酸塩および炭酸塩などのｐＨ調整剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノステアリン酸ソルビタンなどの可溶化剤、アルギニンおよびリジンなどの溶解補助剤、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄銅などの着色剤が挙げられる。
　本発明の固形組成物は、固形製剤として、例えば、錠剤（例えば、口腔内崩壊錠すなわちＯＤ錠）、顆粒剤、散剤またはシート状フィルム製剤等の各種製剤に使用することができる。これらの中で錠剤（例えば、ＯＤ錠）が好ましい。
　また本発明は様々な分野に適用可能であり、例えば、医薬品、医薬部外品、食品（健康補助食品含む）などが挙げられる。
　本発明が医薬品に適用される場合、医薬化合物（薬効成分）としては経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではないが、例えば、解熱鎮痛消炎剤（アスピリン、エタンザミド、アセトアミノフェン、イブプロフェン等）、抗精神薬（クロルプロマジン、レセルピン等）、中枢神経用薬（タルチレリン水和物等）、抗うつ薬（イミプラミン等）、催眠鎮静剤（ジアゼパム、ニトラゼパム、クアゼパム等）、鎮痙薬（臭化水素酸スコプラミン等）、脳代謝改善薬（塩酸メクロフェニキセート等）、脳循環改善薬（ピンボセチン、ニセルゴリン等）、抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム等）、交感神経興奮薬（塩酸イソプレテレノール等）、抗潰瘍薬（オメプラゾール、ランゾプラゾール、ファモチジン、シメチジン等）、気管支拡張薬（テオフィリン、塩酸トリメトキノール等）、鎮咳剤（ヒベンズ酸チペピジン）、抗アレルギー薬（セラトロダスト、ペミロラストカリウム塩、ベシル酸ベポタスチン、ベポタスチンストロンチウム、ベポタスチンカルシウム等）、抗ヒスタミン薬（塩酸ジフェンヒドラミン等）、強心剤（ドカルパミン等）、抗不整脈薬（塩酸プロプラノロール等）、利尿薬（ヒドロクロロチアジド等）、降圧薬（塩酸ジルチアゼム、アムロジピンもしくはニフェジピン等のカルシウム拮抗薬、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリルもしくはエナラプリル等のＡＣＥ阻害薬、カンデサルタンレキセチルもしくはロサルタンカリウムなどのアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、塩酸ベタキソロール、またはフマル酸ビソプロロール等のβ受容体遮断薬等）、冠血管拡張薬（塩酸ベラパミル等）、末梢血管拡張薬（シンナリジン等）、高脂血症薬（プラバスタチン、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチン、シンバスタチンまたはアトルバスタチンカルシウム等のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬等）、抗糖尿病薬（トルブタミド、ボグリボース、グリベンクラミド等）、高尿酸血症治療薬（アロプリノール等）、勃起不全治療薬（クエン酸シルデナフィル、バルデナフィル、アバナフィルまたはタダラフィル等のＰＤＥ５阻害薬等）および抗リウマチ薬（メトトキセレート等）などが挙げられる。
　また、上記の薬効成分は、本発明の固形組成物中に２種類以上配合されていてもよい。
　本発明が食品に適用される場合の態様として、例えば、タブレット菓子が挙げられる。
　本発明における固形組成物は、室温下のみならず、高温多湿下にて吸湿させたのちに温度変化（低温への移行）に伴って析出するメントールウィスカーを抑制できる点で優れている。
　また本発明は、昇華性物質であるメントールに所定の高分子を共存させるだけでメントールウィスカーの析出を抑制することができる点で優れている。昇華性物質と高分子を合わせて造粒したり、昇華性物質を含む素錠を被覆剤で被覆する必要もないことから、簡便でかつ汎用性が高い方法といえる。
　本発明における「共存」とは、昇華性物質であるメントールおよび所定の高分子が共存する状態となる限り制限されない。これらを単に混合することによって共存させてもよく、共存させたものを被覆しなくともウィスカーの析出を抑制することができる。通常、メントールと所定の高分子、そして場合により各種添加剤を順次加えて混合するだけで本発明の固形組成物を製造することができる。また本発明の固形組成物は、メントール以外の成分、例えば、薬効成分および所定の高分子を混合・造粒して造粒顆粒を得たのち、当該造粒顆粒にメントールを加えて混合することによっても製造することができる。
　本発明における「室温」とは、例えば、１～３０℃（日本薬局方の定義に準ずる）を指す。
　本発明における「高温多湿下」として具体的には、例えば、４０℃、７５％ＲＨ条件下を挙げることができる。
　本発明における「吸湿」とは、例えば、水分活性値が０．４～０．５Ａｗまたはそれ以上であることを指す。
　本発明の固形組成物のうち、圧縮成型製剤を製造する場合には、例えば、下記の工程：
Ａ－１）薬効成分、メントールおよび所定の高分子、そして場合により賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤などの各種添加剤を順次加えて混合し、そして場合によって整粒・篩過することで散剤および顆粒剤を得る工程、ならびに
Ａ－２）上記混合品を打錠用顆粒として圧縮成形する工程、
を含む工程によって製造することができる。
　上記Ａ－１）における混合方法としては任意の方法を用いることができるが、例えば二重円錐混合機、流動層造粒機、高速撹拌造粒機などを用いた慣用の方法を用いることができる。混合後、更に必要に応じ、例えば日本薬局方２２メッシュ篩を用いて、混合物を篩過することができる。
　上記Ａ－２）における打錠用顆粒の圧縮成形は、単発打錠機、ロータリー打錠機などの慣用の打錠機を用いて行うことができる。打錠圧は、目的とする錠剤の硬度などの特性に応じて適宜選択することができるが、約１０～５０００kgf／杵、好ましくは約２０～４０００ｋｇ／杵、特に好ましくは約１００～２０００kgf／杵とすることができる。打錠機として、例えば菊水製作所製コンパクションアナライザーを用いる場合、例えば直径１０mmの杵を用いる場合には、２００～１０００kgf／杵の打錠圧で打錠するのが好ましい。
　また、本発明の固形組成物のうち、圧縮成型製剤を製造する場合には、メントールを外添した形で配合することもでき、例えば、下記の工程：
Ｂ－１）薬効成分および所定の高分子、そして場合により賦形剤、崩壊剤などの各種添加剤を混合・造粒、そして場合により整粒・篩過することにより造粒顆粒を得る工程、
Ｂ－２）メントール、そして場合により賦形剤などの各種添加剤を混合して矯味剤予製を得る工程、
Ｂ－３）上記Ｂ－１）における造粒顆粒および上記Ｂ－２）における矯味剤予製、そして場合により崩壊剤、滑沢剤などの各種添加剤を混合して顆粒剤を得る工程、ならびに
Ｂ－４）上記混合品を打錠用顆粒として圧縮成形する工程、
を含む工程によっても製造することができる。
　上記Ｂ－１）、Ｂ－２）およびＢ－３）における混合方法としては、上記Ａ－１）における混合方法と同様の方法により実施することができる。
　上記Ｂ－１）における造粒方法としては、例えば乾式造粒法、湿式造粒法を用いることができる。乾式造粒法の場合、上記成分の粉体混合物をローラーコンパクター、ロールグラニュレーターなどを用いて造粒することにより所望の顆粒を得ることができる。湿式造粒法の場合、流動層造粒機、高速撹拌造粒機、転動流動層造粒機、転動遠心造粒機などを用いて、流動下、上記成分の粉体混合物に水を、例えば噴霧などの手段により添加しつつ造粒し、得られた造粒物を乾燥することにより所望の造粒顆粒を得ることができる。
　上記Ｂ－２）におけるメントール含有矯味剤予製を調製する方法としては、例えば、メントールに、マンニトール等の賦形剤を加え、場合によりさらにハッカ油等の香料を添加して混合する方法を挙げることができる。メントール含有矯味剤予製を調製するための別の方法としては、メントールに、マンニトール等の賦形剤、場合によりハッカ油等の香料を、混合・造粒することにより調製する方法を挙げることができる。
　上記Ｂ－３）における顆粒剤を得る工程は、上記Ｂ－１）のようにして得られる造粒顆粒および上記Ｂ－２）のようにして得られる矯味剤予製に崩壊剤、滑沢剤、そして場合により甘味料、更に必要に応じて着色剤、矯味剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、溶解補助剤、香料などの添加剤を混合して、打錠用顆粒を得ることができる。
　上記Ｂ－４）における打錠方法としては、上記Ａ－２）における打錠方法と同様の方法により実施することができる。
　本発明で得られる固形組成物は、固形製剤として、通常の製剤に適用される取り出しが簡便な各種気密包装形態に使用することができる。このような包装形態としては、例えば、ＰＴＰ包装などのブリスター包装、イージーピールブリスター包装、ピロー包装、パウチ包装などが挙げられる。
　ＰＴＰ包装としては、錠剤を格納するための窪みを有する樹脂フィルムシートの窪みに錠剤を１つずつ入れ、慣用のＰＴＰ包装用カバーシートを付着させることにより、包装品を製造することができる。
　樹脂フィルムシートの材質としては、透明であると共に、指で錠剤を押出せる程度の柔軟性を有するものであれば、特に制限がなく、例えば、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン等を挙げることができ、防湿の必要がある場合には、ポリ塩化ビニルにポリクロロトリフルオロエチレンをコーティングしたフィルム［アクラー（登録商標）；ハネウェル（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ）］、ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリエチレン／ポリ塩化ビニリデン／ポリ塩化ビニルの５層フィルム［スミライト（登録商標）ＶＳＬ－４６１０Ｎ；住友ベークライド］、エチレン－ノルボルネン共重合体製フィルム［ポリバー（登録商標）；アルカン（ＡＬＣＡＮ）］等の防湿性ＰＴＰシート用フィルム等を使用するのが好ましい。また、ＰＴＰ包装用カバーシートとしては、アルミ箔等を比較的弱い力で破断される防湿性シートを使用することができる。
　以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
＜硬度測定方法＞
　本発明の錠剤硬度はシュロイニガー社製錠剤硬度計（型式：８Ｍ）を用いて測定した。
＜錠剤の厚み＞
　本発明の錠剤厚みはミツトヨ社製のＰＫ－１０１２ＣＰＸを用いて測定した。
実施例１
　ｌ－メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ－マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ－マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
　得られた混合粉体１３．０３ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）１．４４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度３１Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例２
　ｌ－メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ－マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ－マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
　得られた混合粉体１３．０３ｇおよびヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（グレード：ＴＣ－５Ｒ）１．４４０７ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧８５０ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例３
　ｌ－メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ－マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ－マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
　得られた混合粉体１３．０３ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（グレード：ＨＰＣ－ＳＬ）１．４４０１ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧１０００ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例４
　ｌ－メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ－マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ－マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体１３．０３ｇおよびオイドラギッド（グレード：Ｓ１００）１．４４１４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧１８００ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例５
　ｌ－メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ－マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ－マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体１３．０３ｇおよび酢酸フタル酸セルロース１．４４２０ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧１８００ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例６
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合した。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ－マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
　得られた混合粉体８．６８６３ｇおよびオイドラギッド（グレード：ＥＰＯ）０．９６１０ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるように、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．３７ｍｍ、打錠圧６５０ｋｇｆ／杵、硬度２３Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例７
　ｌ－メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ－マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ－マンニトール８２．８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
　得られた混合粉体１４．０４ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）０．４３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５３０ｋｇｆ／杵、硬度８Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例８
　ｌ－メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ－マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ－マンニトール８２．８８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体１４．０４ｇおよびヒプロメロース（グレード：ＴＣ－５Ｒ） ０．４３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧６８０ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例９
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．００３３ｇ、Ｄ－マンニトール６２．１６０１ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７１９４ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３５９２ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４３９９ｇおよび矯味剤顆粒２．５２００ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体９．３５７９ｇおよびヒプロメロース（グレード：メトローズ９０ＳＨ　４０００ｍＰａ・ｓ）０．２９２６ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧５７０ｋｇｆ／杵、硬度６Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１０
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．００ｇ、Ｄ－マンニトール６３．６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７２ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６ｇおよび矯味剤顆粒２．５２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体９．５５６９ｇおよびヒプロメロース（グレード：ＴＣ－５Ｒ）０．１００９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．３９ｍｍ、打錠圧５２０ｋｇｆ／杵、硬度４Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１１
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．００ｇ、Ｄ－マンニトール６３．６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７２ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６ｇおよび矯味剤顆粒２．５２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体９．５５４２ｇおよびヒプロメロース（グレード：メトローズ６０ＳＨ　５０ｍＰａ・ｓ）０．１００３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度３Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１２
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．００ｇ、Ｄ－マンニトール６３．６０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７２ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６ｇおよび矯味剤顆粒２．５２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体９．５５０３ｇおよびヒプロメロース（グレード：メトローズ６０ＳＨ　４０００ｍＰａ・ｓ）０．０９９９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度３Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１３
　ｌ－メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ－マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩１７．５ｇ、Ｄ－マンニトール３３３．２ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）４２．０ｇをポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を流動層造粒機（パウレック社、 ＭＰ－０１／０３ ）に仕込み、給気温度７０℃で２００ｇの精製水を約４０分かけて噴霧しながら造粒した。造粒物の温度が３５℃以上になるまで乾燥することにより造粒顆粒を得た。
　得られた造粒顆粒６．７３２ｇ、Ｄ－マンニトール０．１４４ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．０７２ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．０３６ｇおよび矯味剤顆粒０．２５２ｇを混合して打錠用末を得た。１錠２４０ｍｇとなるようにコンパクションアナライザー（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧４５０ｋｇｆ／杵、硬度２９Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１４
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩１０００ｇ、Ｄ－マンニトール１９９００ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）６０００ｇを攪拌造粒機（パウレック社、ＦＭ－ＶＧ－１００）で混合後、６０００ｇの精製水を加えて約３分かけて造粒した。造粒物の温度が４５℃以上になるまで乾燥することにより造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒にクロスカルメロースナトリウム６００ｇ、アスパルテーム６００ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム６００ｇおよび矯味剤顆粒１３１０ｇを混合し、１錠３００ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み４．１ｍｍ、打錠圧９００ｋｇｆ／杵、硬度５０Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１５
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合した。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．００１４ｇ、Ｄ－マンニトール６２．８８８４ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４２７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７１９１ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６２０ｇおよび矯味剤顆粒２．５２０２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体９．４６５５ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）０．１９０３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度１０Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１６
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．００１４ｇ、Ｄ－マンニトール６２．８８８４ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４２７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７１９１ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６２０ｇおよび矯味剤顆粒２．５２０２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体９．４６５１ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＬＦ） ０．１９１９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５００ｋｇｆ／杵、硬度５Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１７
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．００１４ｇ、Ｄ－マンニトール６２．８８８４ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４４２７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．７１９１ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．３６２０ｇおよび矯味剤顆粒２．５２０２ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体９．４６８０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＭＦ）０．１９０６ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧５００ｋｇｆ／杵、硬度８Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１８
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩２．００７３ｇ、Ｄ－マンニトール３８．０７１５ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９５６６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７５７ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１４ｇおよび矯味剤顆粒１．６７９５ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体４．３４２１ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレード：ＨＰ－５０）０．２３７４ｇおよびＤ－マンニトール０．２４０５ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４４ｍｍ、打錠圧６８３ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例１９
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩２．００７３ｇ、Ｄ－マンニトール３８．０７１５ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９５６６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７５７ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１４ｇおよび矯味剤顆粒１．６７９５ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体４．３４１８ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレード：ＨＰ－５０）０．０９５６ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧６５４ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例２０
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩２．００５５ｇ、Ｄ－マンニトール３８．０７７９ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９６２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７９９ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１３ｇおよび矯味剤顆粒１．６７８１ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体４．３４２９ｇおよびカルボキシメチルエチルセルロース（グレード：ＣＭＥＣ）０．４７９０ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５３９ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例２１
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩２．００５５ｇ、Ｄ－マンニトール３８．０７７９ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９６２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７９９ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１３ｇおよび矯味剤顆粒１．６７８１ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体４．３３６７ｇ、カルボキシメチルエチルセルロース（グレード：ＣＭＥＣ）０．０９８５ｇおよびＤ－マンニトール０．３８５４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５３２ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例２２
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩２．００５５ｇ、Ｄ－マンニトール３８．０７７９ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９６２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７９９ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１３ｇおよび矯味剤顆粒１．６７８１ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体４．３４００ｇおよびエチルセルロース（グレード：エトセル）０．４８１３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５７３ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例２３
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩２．００５５ｇ、Ｄ－マンニトール３８．０７７９ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９６２２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７９９ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１３ｇおよび矯味剤顆粒１．６７８１ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体４．３３７６ｇ、エチルセルロース（グレード：エトセル）０．１４４１ｇおよびＤ－マンニトール０．３３４３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧４６７ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例２４
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩４．０００３ｇ、Ｄ－マンニトール８０．９５７１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９１７２ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９５９４ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８２０ｇおよび矯味剤顆粒３．３６０７ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体９．１６７５ｇおよびメチルセルロース（グレード：メトローズＳＭ）０．４７９９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４２ｍｍ、打錠圧５６５ｋｇｆ／杵、硬度８Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例２５
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩２．００７３ｇ、Ｄ－マンニトール３８．０７１５ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９５６６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７５７ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１４ｇおよび矯味剤顆粒１．６７９５ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体４．３４０７ｇおよびオイドラギット（グレード：ＲＳ）０．４８３７ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧７３１ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例２６
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩２．００７３ｇ、Ｄ－マンニトール３８．０７１５ｇ、クロスカルメロースナトリウム０．９５６６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．４７５７ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．２４１４ｇおよび矯味剤顆粒１．６７９５ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体４．３４３６ｇ、オイドラギット（グレード：ＲＳ）０．０９７１ｇおよびＤ－マンニトール０．３８３３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるよう、ロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．３９ｍｍ、打錠圧６０５ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
実施例２７
　ｌ－メントール０．２１１９ｇおよびヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）（グレード：ＴＣ－５Ｒ）３．０２５９ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
実施例２８
　ｌ－メントール０．２２６５ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（グレード：ＨＦ）３．３８６８ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
実施例２９
　ｌ－メントール０．２０１４ｇおよびオイドラギット（グレード：Ｓ１００）３．００９２ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
実施例３０
　ｌ－メントール０．２４７４ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレード：ＨＰ－５０）３．７０６７ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
実施例３１
　ｌ－メントール０．２２３４ｇおよびカルボキシメチルエチルセルロース（グレード：ＣＭＥＣ）３．３５２３ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
実施例３２
　ｌ－メントール０．１８７６ｇおよびエチルセルロース（グレード：エトセル）２．８１９０ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
実施例３３
　ｌ－メントール０．２１２６ｇおよびオイドラギット（グレード：ＲＳ）３．１７５２ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
比較例１
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５g、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ－マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体８．６８６６ｇおよびクロスカルメロースナトリウム０．９６００ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度４Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
比較例２
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し、混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ－マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体８．８７６ｇおよびクロスポビドン（グレード：コリドンＣＬ－ＳＦ）０．９６０９ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．５０ｍｍ、打錠圧１４２０ｋｇｆ／杵、硬度６Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
比較例３
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ－マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体８．６９２５ｇおよびカルメロース０．９５９５ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧８９０ｋｇｆ／杵、硬度４Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
比較例４
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ－マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤顆粒２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体８．６８３７ｇおよび結晶セルロース（グレード：ＰＨ－１０１）０．９６０４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．３９ｍｍ、打錠圧５５０ｋｇｆ／杵、硬度１０Ｎ）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
比較例５
　ｌ－メントール１３．４ｇ、ハッカ油２．２ｇ、Ｄ－マンニトール５４．７ｇおよび含水二酸化ケイ素７．８ｇをビーカーに投入し、５０℃の湯浴内で混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩４．００ｇ、Ｄ－マンニトール７６．１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．９６ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４８ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．９２ｇおよび矯味剤顆粒３．３６ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し混合粉体を得た。
　得られた混合粉体１３．０３ｇおよびポリビニルピロリドン（グレード：Ｋ３０）１．４４１４ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４０ｍｍ、打錠圧１１５０ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
比較例６
　ｌ－メントール２７０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ－ＶＧ－１０）に投入し、外浴温度６０℃にて混合後、ハッカ油４５ｇ、Ｄ－マンニトール１３５０ｇおよび含水二酸化ケイ素３３０ｇを投入し混合を行った。混合後、２２メッシュ（目開き：７１０μｍ）の篩を用いて篩過し、矯味剤顆粒を得た。
　ベポタスチンベシル酸塩３．４９８５ｇ、Ｄ－マンニトール６８．３２７０ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８３９３ｇ（日本薬局方４２メッシュ篩（目開き：３５５μｍ）で篩過）、アスパルテーム０．４２１１ｇおよび矯味剤混合末２．９３９３ｇを秤量し、ポリ袋で混合後、日本薬局方２２メッシュ篩（目開き：７１０μｍ）で篩過した。得られた篩過物を再度ポリ袋内で混合し、混合粉体を得た。
　得られた混合粉体８．６８６０ｇおよびＤ－マンニトール０．９６０３ｇをポリ袋内で混合し、日本薬局方３０メッシュ篩（目開き：５００μｍ）にて二度篩過し、１錠２４０ｍｇとなるようにロータリー型打錠機（菊水製作所、杵９．５ｍｍ、厚み３．４１ｍｍ、打錠圧４３０ｋｇｆ／杵、硬度測定不可）で圧縮成型することにより錠剤を得た。
　得られた錠剤はすぐに半自動ＰＴＰ包装機にてＰＴＰ包装（材質：ＰＶＣ）し、ウィスカー確認（試験例１）用検体とした。
比較例７
　ｌ－メントール０．１７８８ｇおよび結晶セルロース２．６７２３ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
比較例８
　ｌ－メントール０．１９８６ｇおよびカルメロース２．９７４０ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
比較例９
　ｌ－メントール０．２１２４ｇをガラス瓶（２０ｍＬ）に秤取し、閉栓したものを試験例２用検体とした。
 [試験例１]
ウィスカー析出の評価試験
＜ウィスカー有無の確認方法＞
　本発明のウィスカー析出の有無については、ＰＴＰ（材質：ＰＶＣ）包装した検体を４０℃７５％ＲＨ条件下に保存し、水分活性値が０．５Ａｗ以上となるように調湿した（４０℃７５％ＲＨ保存期間２日～１４日）。調湿した検体を５℃にて保管し、保存１日後における錠剤表面のウィスカーの発生有無を目視にて観察した。
＜ウィスカー析出の評価基準＞
＋：ウィスカー析出あり，　－：ウィスカー析出なし
ウィスカーの析出は品質クレームとなりやすいことから、析出量にかかわらず、析出したものは＋と表記することとした。
＜評価結果＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
[試験例２]
メントールの質量減少評価試験
＜試験方法＞
　ガラス瓶に秤取し閉栓した検体を２５℃６０％ＲＨ条件下に７日間保存した後、保存後の検体よりメントールを取り出して、メントールの質量を測定した。保存前後におけるメントールの質量減少率は下式より算出した。
質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）－保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
＜メントールの質量減少判定基準＞
＋：保存前後におけるメントールの質量減少率（％）が５重量％以上
－：保存前後におけるメントールの質量減少率（％）が５重量％未満
＜評価結果＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　本発明は、メントール含有固形組成物の製造過程において、所定の高分子を、メントールと単に共存させることにより種々の条件下で析出するメントールウィスカーの析出を抑制でき、メントールを含有する固形組成物における流動性および外観品質の低下等を防止するのに有用である。

Claims (30)

  1. 　メントールを含有する固形組成物において、メントールを、以下の実験条件にて測定した際にメントールの質量減少率が５重量％以上となるセルロース系高分子、またはメントールの質量減少率が５重量％以上となるアクリル酸系高分子と共存させることにより、メントールウィスカーの析出を抑制する方法。
    ＜実験条件＞
    （１）メントールと、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子をガラス瓶に秤取する。
    （２）閉栓したガラス瓶を２５℃、６０％ＲＨ条件下にて、７日間保存する。
    （３）保存後のメントールの質量を測定し、保存前後における質量減少率を下式：
    質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）－保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
    より算出する。
  2. 　請求項１に記載の方法であって、メントールを、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子のモノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基の水素原子がそれぞれ次の群より選ばれる１種または２種以上の置換基で全てまたは部分的に置換された高分子と共存させることにより、メントールウィスカーの析出を抑制する方法。
    （ヒドロキシル基の水素の置換基群）
    アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、
    サクシノイル基、カルボキシベンゾイル基およびカルボキシアルキル基
    （カルボキシル基の水素の置換基群）
    アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびトリアルキルアンモニウムアルキル基
  3. 　請求項１～２に記載の方法であって、メントールを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子と共存させることにより、固形組成物のメントールウィスカーの析出を抑制する方法。
  4. 　高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマーおよびメタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上である請求項１～３に記載の方法。
  5. 　請求項１～４に記載の方法であって、メントールを含有する固形組成物を被覆剤で被覆することなしに、メントールウィスカーの析出を抑制する方法。
  6. 　高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種または２種以上である請求項１～５に記載の方法。
  7. 　高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから選ばれる１種または２種以上である請求項６に記載の方法。
  8. 　高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項７に記載の方法。
  9. 　高分子が、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーおよびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種である請求項１～５に記載の方法。
  10. 　高分子が、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである請求項９に記載の方法。
  11. 　高分子が、アクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーである請求項９に記載の方法。
  12. 　高分子が、メントール１重量部に対して７～４０重量部共存している請求項６～８に記載の方法。
  13. 　高分子が、メントール１重量部に対して１～４０重量部共存している請求項７～８に記載の方法
  14. 　高分子が、メントール１重量部に対して７～４０重量部共存している請求項９～１１に記載の方法。
  15. 　高分子が、メントール１重量部に対して３～４０重量部共存している請求項１０～１１に記載の方法。
  16. 　固形組成物がさらに賦形剤を含む請求項１～１５に記載の方法。
  17. 　固形組成物が医薬化合物を含む請求項１～１６に記載の方法。
  18. 　医薬化合物がベポタスチンまたはその薬理的に許容しうる塩である請求項１７に記載の方法。
  19. 　メントールを含有する固形組成物が錠剤である請求項１～１８に記載の方法。
  20. 　メントールを含有する固形組成物が口腔内崩壊錠である請求項１９に記載の方法。
  21. 　メントールを含有する固形組成物がタブレット菓子である請求項１～１６に記載の方法。
  22. 　請求項１～２１に記載の固形組成物のメントールウィスカーの析出を抑制する方法を適用した固形組成物を気密包装した気密包装製品。
  23. 　気密包装がブリスター包装、ピロー包装、パウチ包装である請求項２２に記載の気密包装製品。
  24. 　気密包装がＰＴＰブリスター包装またはイージーピールブリスター包装である請求項２２に記載の気密包装製品。
  25. 　メントールを含有する固形組成物の製造方法であって、メントール、以下の実験条件にて測定した際にメントールの質量減少率が５重量％以上となるセルロース系高分子、またはメントールの質量減少率が５重量％以上となるアクリル酸系高分子、および場合により添加剤を配合して固形組成物を得る方法。
    ＜実験条件＞
    （１）メントールと、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子をガラス瓶に秤取する。
    （２）閉栓したガラス瓶を２５℃、６０％ＲＨ条件下にて、７日間保存する。
    （３）保存後のメントールの質量を測定し、保存前後における質量減少率を下式：
    質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）－保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
    より算出する。
  26. 　セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子が、そのモノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基の水素原子がそれぞれ次の群より選ばれる１種または２種以上の置換基で全てまたは部分的に置換された高分子である、請求項２５記載の方法。
    （ヒドロキシル基の水素の置換基群）
    アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、
    サクシノイル基、カルボキシベンゾイル基およびカルボキシアルキル基
    （カルボキシル基の水素の置換基群）
    アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびトリアルキルアンモニウムアルキル基
  27. 　高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子である、請求項２５または２６記載の方法。
  28. 　メントールを含有する固形組成物の製造方法であって、メントール、以下の実験条件にて測定した際にメントールの質量減少率が５重量％以上となるセルロース系高分子、またはメントールの質量減少率が５重量％以上となるアクリル酸系高分子、および場合により添加剤を配合して得られる固形組成物を気密包装して気密包装製品を得る方法。
    ＜実験条件＞
    （１）メントールと、セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子をガラス瓶に秤取する。
    （２）閉栓したガラス瓶を２５℃、６０％ＲＨ条件下にて、７日間保存する。
    （３）保存後のメントールの質量を測定し、保存前後における質量減少率を下式：
    質量減少率（％）＝（秤取したメントール質量（ｇ）－保存７日後のメントール質量（ｇ））／秤取したメントール質量（ｇ）×１００
    より算出する。
  29. 　セルロース系高分子またはアクリル酸系高分子が、そのモノマー構成単位の側鎖に存在するヒドロキシル基またはカルボキシル基の水素原子がそれぞれ次の群より選ばれる１種または２種以上の置換基で全てまたは部分的に置換された高分子である、請求項２８記載の方法。
    （ヒドロキシル基の水素の置換基群）
    アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルキルカルボニル基、
    サクシノイル基、カルボキシベンゾイル基およびカルボキシアルキル基
    （カルボキシル基の水素の置換基群）
    アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基およびトリアルキルアンモニウムアルキル基
  30. 　高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸－メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸ブチル－メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアクリル酸エチル－メタアクリル酸メチル－メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーから選ばれる１種または２種以上の高分子である、請求項２８または２９記載の方法。
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