WO2020138407A1 - 医薬品 - Google Patents

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WO2020138407A1
WO2020138407A1 PCT/JP2019/051390 JP2019051390W WO2020138407A1 WO 2020138407 A1 WO2020138407 A1 WO 2020138407A1 JP 2019051390 W JP2019051390 W JP 2019051390W WO 2020138407 A1 WO2020138407 A1 WO 2020138407A1
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WO
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packaging
pharmaceutical composition
copolymer
pemafibrate
methacrylic acid
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PCT/JP2019/051390
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Inventor
千紗 西田
Original Assignee
興和株式会社
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
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    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical products and the like.
  • Pemafibrate (chemical name: (2R)-2-[3-( ⁇ 1,3-benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino ⁇ methyl)phenoxy]butanoic acid represented by ((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid), international common name: Pemafibrate) or its salt
  • solvates thereof have excellent PPAR ⁇ agonist activity, exhibit actions such as a decrease in plasma triglyceride concentration and an increase in HDL cholesterol, and are useful for prevention and treatment of dyslipidemia (hyperlipidemia). It is known to be useful (Patent Document 1, Non-Patent Documents 1 and 2) and to prevent or treat NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) (Patent Document 2).
  • a compound useful as an active ingredient of a drug is usually formulated and administered as some kind of pharmaceutical composition, but it is rare that a long period of time elapses from the production of the pharmaceutical composition to the administration. is not. Therefore, from the viewpoint of exerting expected drug efficacy and avoiding unexpected side effects, it is extremely important to secure the storage stability of the active ingredient in the pharmaceutical composition.
  • an object of the present invention is to provide a technique of suppressing a change in the composition between pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and (meth)acrylic acid-based polymers.
  • the present invention has been completed by finding that the change in the composition can be suppressed by containing the product in an airtight package such as a PTP package.
  • the present invention provides the following components (A) and (B): (A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof; (B) (meth)acrylic acid-based polymers;
  • the present invention provides a medicinal composition containing a pharmaceutical composition, which is contained in an airtight package.
  • the present invention also includes the following components (A) and (B): (A) pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof; (B) (meth)acrylic acid-based polymers;
  • the present invention provides a method for stabilizing a pharmaceutical composition, which comprises the step of containing the pharmaceutical composition containing the above in an airtight package.
  • the present invention it is possible to provide a drug having excellent storage stability, in which a change in the composition of pemafibrate and (meth)acrylic acid-based polymers is suppressed.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof includes pemafibrate (chemical name: (2R)-2-[3-( ⁇ 1,3-benzoxazol-2-yl[3- (4-Methoxyphenoxy)propyl]amino ⁇ methyl)phenoxy]butanoic acid ((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl )Phenoxy]butanoic acid), international common name: Pemafibrate) itself, pharmaceutically acceptable salts of pemafibrate, and further pemafibrate and its pharmaceutically acceptable salts, water and alcohol (eg ethanol), etc.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and examples thereof include acid addition salts and base addition salts.
  • Specific examples of the acid addition salt include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, and phosphate; benzoate, methane.
  • Examples thereof include acid addition salts with organic acids such as sulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and acetate. ..
  • the base addition salt include metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt and magnesium salt; salts with amines such as ammonia, trimethylamine, triethylamine, pyridine, collidine and lutidine; Examples thereof include base addition salts with organic bases such as lysine, arginine, cinchonine and cinchonidine.
  • Pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is a known compound and can be produced, for example, by the method disclosed in Patent Document 1, Non-Patent Document 1, and US Pat. No. 7,109,226. ..
  • pemafibrate crystals that can be produced by the method described in Non-Patent Document 1 (preferably 95 to 101° C., particularly when measured according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia melting point measurement method 1) It is preferable to use crystals having a melting point of 97 to 100° C.).
  • the contents of these documents are incorporated herein by reference.
  • the content of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be determined by appropriate examination according to the type of preparation, sex of the recipient, age, symptoms and the like. For example, per day, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is converted into a free form of pemafibrate in an amount of 0.05 to 0.8 mg, more preferably 0.075 to 0.6 mg, and particularly preferably Can contain 0.1 to 0.4 mg in an amount that can be taken.
  • the content of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof in the pharmaceutical composition is preferably 0.001 to 60 mass% in terms of the free form of pemafibrate with respect to the total mass of the pharmaceutical composition,
  • the amount is more preferably 0.0025 to 25% by mass, further preferably 0.005 to 10% by mass, further preferably 0.0075 to 5% by mass, and 0.01 to 1% by mass. It is more preferable that the amount is 0.05 to 0.5% by mass.
  • (meth)acrylic acid-based polymers means a structural unit derived from acrylic acid, a structural unit derived from methacrylic acid, a structural unit derived from acrylic acid ester and a structural unit derived from methacrylic acid ester. It means a polymer containing at least one structural unit selected from the group consisting of (hereinafter, also referred to as structural unit X).
  • acrylic acid esters and methacrylic acid esters include aliphatic alcohols (preferably having 1 to 12 carbon atoms (more preferably 1 to 6 carbon atoms), such as methanol, ethanol, propanol and butanol.
  • esters of (linear or branched aliphatic alcohol) and (meth)acrylic acid examples thereof include esters of (linear or branched aliphatic alcohol) and (meth)acrylic acid.
  • the aliphatic alcohol further includes an aliphatic amino group (a primary to tertiary amino group or a quaternary ammonium group, such as a dimethylamino group and a trimethylammonium group.
  • an aliphatic amino group a primary to tertiary amino group or a quaternary ammonium group, such as a dimethylamino group and a trimethylammonium group.
  • a linear or branched aliphatic group having 1 to 12 carbon atoms (more preferably 1 to 6 carbon atoms), a hydroxyl group and a phosphorylcholine group may be substituted.
  • the monomer for deriving the structural unit X include acrylic acid, methacrylic acid, methyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl acrylate, ethyl methacrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate, Octyl acrylate, octyl methacrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, dodecyl acrylate, dodecyl methacrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, 2-hydroxyethyl methacrylate, dimethylaminoethyl acrylate, methacrylic acid
  • Examples thereof include dimethylaminoethyl, trimethylammonium ethyl acrylate, trimethylammonium ethyl methacrylate methacrylate, 2-acryloyloxyethylphosphorylcholine, and 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine.
  • the (meth)acrylic acid-based polymers include a polymer composed of a single type of monomer (homopolymer) and a copolymer composed of a plurality of different types of monomers (copolymer). ) Is OK.
  • the (meth)acrylic acid-based polymers include (meth)acrylic acid esters having one or more substituents selected from primary to tertiary amino groups, quaternary ammonium groups, hydroxyl groups and phosphorylcholine groups. Those containing at least one structural unit selected from the structural units derived from the structural units and the structural units derived from (meth)acrylic acid (hereinafter, also referred to as structural unit Y) are preferable.
  • structural unit Y a structural unit derived from dimethacrylate (meth)acrylate C1-12 alkylamino C1-12 alkyl, a structural unit derived from trimethacrylate (meth)acrylate C1-12 alkylammonium C1-12 alkyl, (meth)acrylic Structural units derived from acids are preferred.
  • polymers containing the structural unit Y a polymer containing the structural unit Y and a structural unit derived from C1-12 alkyl (meth)acrylate (hereinafter also referred to as structural unit Z) (hereinafter referred to as polymer P (Also referred to as)) is preferable.
  • the (meth)acrylic acid-based polymers include, in addition to the structural unit X, a monomer having a reactive unsaturated group copolymerizable therewith (vinyl acetate, vinylpyrrolidone, 2- (Methyl-5-vinylpyridine etc.)-derived structural units may be included.
  • the weight average molecular weight of the (meth)acrylic acid-based polymers is not particularly limited, but is preferably 1,000 to 1,000,000, more preferably 10,000 to 500,000, further preferably 50,000 to 300,000, particularly preferably 100,000 to 200,000. ..
  • the weight average molecular weight is a value converted into sodium polyacrylate, and can be measured by a size exclusion chromatography method using a calibration curve prepared from a standard substance of sodium polyacrylate manufactured by Polymer Laboratories.
  • (meth)acrylic acid type polymers include acrylic acid/acrylic acid octyl ester copolymers, acrylic acid ester/vinyl acetate copolymers, 2-ethylhexyl acrylate/vinylpyrrolidone copolymers, and acrylics.
  • acrylic acid, methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate and trimethylammonium ethyl chloride methacrylate are used. It is preferably a polymer derived from one or more monomers selected from the group consisting of ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, methacrylic acid copolymer.
  • methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD are particularly preferable.
  • methacrylic acid copolymer LD dry methacrylic acid copolymer LD is preferable.
  • all of these (meth)acrylic acid type polymers are known components, and may be produced by a known method, or a commercially available product may be used.
  • the content of the (meth)acrylic acid-based polymers in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be determined by appropriate examination according to the type of formulation, sex of the recipient, age, symptoms, etc. From the viewpoint of uniformity and storage stability, the total amount of (meth)acrylic acid type polymers is preferably 0.001 to 50% by mass, and 0.005 to 30% by mass based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the content is more preferably in the range of 0.01 to 20% by mass, further preferably in the range of 0.1 to 10% by mass, particularly preferably in the range of 0.5 to 5% by mass. ..
  • the content mass ratio of pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof and (meth)acrylic acid-based polymers is not particularly limited, but from the viewpoint of content uniformity and storage stability, pemafibrate.
  • the total amount of the (meth)acrylic acid-based polymers is preferably 0.001 to 500 parts by mass, more preferably 0.01 to 100 parts by mass, based on 1 part by mass of the free form.
  • the content is more preferably 0.5 to 50 parts by mass, and particularly preferably 1 to 20 parts by mass.
  • the dosage form of the “pharmaceutical composition” is not particularly limited, and may be solid, semi-solid, or liquid preparation, and can be selected according to the purpose of use and the like.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include the dosage forms described in the 17th Revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparation, etc.
  • the dosage form for oral administration includes tablets (including, for example, ordinary tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, dissolution tablets, CR tablets, etc.), capsules, and granules.
  • Agents including e.g.
  • the dosage forms for parenteral administration include injections, inhalants, eye drops, ear drops, nasal drops, suppositories, external solid preparations, external liquid preparations, sprays, ointments, creams, gels. , Patches and the like.
  • the pharmaceutical composition is preferably a solid preparation from the viewpoint of ease of administration and production.
  • solid preparations for oral administration are preferable, tablets, capsules, granules, powders and pills are more preferable, and tablets are particularly preferable.
  • a pharmaceutically acceptable carrier may be added to the pharmaceutical composition used in the present invention depending on its dosage form.
  • formulation additives include excipients, disintegrants, binders, lubricants, plasticizers, film-forming agents, powders, antioxidants, flavoring agents, sweeteners, and the like. It is not limited. Specific examples of these formulation additives include those listed in the Pharmaceutical Additives Dictionary 2016 (published by Yakuji Nippo Co., Ltd.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition (published by Pharmaceutical Press), etc. You can use it.
  • excipients include aluminum silicate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, sodium chloride, calcium silicate, light anhydrous silicic acid, heavy anhydrous silicic acid, calcium sulfate, and monophosphoric acid.
  • Inorganic excipients such as calcium hydrogen, calcium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate; candy powder, caramel, agar, paraffin, sucrose, Fructose, maltose, lactose, lactose hydrate, sucrose, glucose, pullulan, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, reduced maltose water candy, powder reduced maltose water candy, trehalose, reduced palatinose, maltose, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, calcium citrate
  • Examples include organic excipients such as These can be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of the excipients is preferably 20 to 99% by mass, more preferably 30 to 95% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • disintegrating agent examples include gelatin, sodium hydrogen carbonate, dextrin, dehydroacetic acid and its salts, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • binder examples include hardened beef tallow oil, hardened oil, hydrogenated vegetable oil, soybean hydrogenated oil, carnauba wax, salix beeswax, beeswax, wax and other oils and fats, dextrin, pullulan, gum arabic, agar, Examples thereof include gelatin, tragacanth, sodium alginate, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetal diethylaminoacetate and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of the binder is preferably 0.001 to 30% by mass, more preferably 1 to 25% by mass, and particularly preferably 2 to 20% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the lubricant examples include calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of the lubricant is preferably 0.01 to 15% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • plasticizer examples include triethyl citrate, sesame oil, castor oil, polysorbate 80 (polyoxyethylene (20) sorbitan oleic acid ester) and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of the plasticizer is preferably 0.01 to 5% by mass, more preferably 0.1 to 1% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the film forming agent examples include alginic acid such as sodium alginate or a salt thereof, carrageenan, xanthan gum, pullulan and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the powder examples include organic powder or inorganic powder such as talc, titanium oxide, yellow ferric oxide, ferric oxide, and legal dye. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the total content of the powder is preferably 0.005 to 3% by mass, more preferably 0.01 to 2% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • antioxidants include ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium sulfite, sodium edetate, erythorbic acid, tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene, natural vitamin E, tocopherol, and butylhydroxyanisole. These can be used alone or in combination of two or more.
  • corrigent examples include limonene, pinene, camphene, cymen, cineol, citronellol, geraniol, nerol, linalool, menthol, terpineol, rosinol, borneol, isoborneol, menthone, camphor, eugenol, synzeylanol and the like.
  • sweetener examples include aspartame, stevia, sucralose, glycyrrhizic acid, thaumatin, acesulfame potassium, saccharin, and saccharin sodium, and one or more of these can be used in combination.
  • the pharmaceutical composition used in the present invention can be produced by a known method depending on its dosage form.
  • the pharmaceutical composition when it is a solid preparation, it can be produced by appropriately combining unit operations such as crushing, mixing, granulating, drying, sizing, classifying, filling, tableting and coating.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a granular preparation such as granules, powders, pills, etc., pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, (meth)acrylic acid-based polymers
  • excipients, binders, disintegrants, lubricants, and other formulation additives are used, and after mixing these components, extrusion granulation, tumbling granulation, stirring granulation, fluidization It may be produced by granulating by a known granulation method such as layer granulation, spray granulation, melt granulation, crush granulation, etc., and further classifying and sizing as necessary. it can.
  • the obtained granulated product can be coated with a coating agent or the like by a known method.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a tablet, in addition to pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof, (meth)acrylic acid-based polymers, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant , Using suitable formulation additives such as lubricants, mixing these components to obtain a mixture, and directly compressing (tabletting) (direct powder compression method), or the above granules are required According to the above, it can be produced by classifying, sizing, etc.
  • tablette granulated product or compressed product
  • tablette dry granule compression method, wet granule compression method, etc.
  • the obtained compressed product (tablet) can be coated with a coating agent or the like by a known method.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a capsule
  • the above granulated product or compressed product may be filled in a capsule.
  • the "airtight package” means a package capable of suppressing the intrusion of solid or liquid foreign matter in a state of normal handling, transportation, storage, etc., in accordance with the 17th Revised Japanese Pharmacopoeia general rule. It is a concept that includes the defined “airtight container” and “sealed container”.
  • the airtight package any of a fixed form and an indefinite form can be used, and specifically, for example, bottle packaging, SP (Strip Package) packaging, PTP (Press Through Package) packaging, pillow packaging, stick packaging, etc. are listed.
  • the airtight package may be a combination of a plurality of these, and specific examples thereof include a mode in which the pharmaceutical composition is first packaged in PTP packaging, and then this is further packaged in pillow packaging. ..
  • the packaging material (material) of the airtight package is not particularly limited as long as it can suppress the entry of solid or liquid foreign matter, and for example, in the fields of pharmaceuticals, foods, etc. Materials used for such purposes can be appropriately used.
  • Examples of the material of the bottle body used for bottle packaging include glass, plastic (polyester, polyethylene (including low density (LDPE), medium density (MDPE), high density (HDPE)), polycarbonate, polystyrene, polypropylene, etc.), Examples include metals (aluminum, etc.).
  • the pharmaceutical composition may be stored in a commercially available bottle in an appropriate amount and then sealed with an appropriate stopper or lid.
  • the size of the bottle may be appropriately selected depending on the number of pharmaceutical compositions to be stored, and the capacity of the bottle is, for example, about 10 to 500 mL, preferably 14 to 400 mL, and preferably 24 to 350 mL. Is more preferable.
  • glass, polyethylene and polypropylene are preferable, glass, low density polyethylene (LDPE) and high density polyethylene (HDPE) are more preferable, and glass and high density polyethylene (HDPE) are particularly preferable.
  • the packaging materials used for SP packaging, PTP packaging, pillow packaging, stick packaging, etc. include, for example, biaxially oriented polypropylene (OPP), biaxially oriented polyester (PET), glycol modified PET (PET-G), biaxial Stretched nylon (ONy, PA), cellophane, paper, low density polyethylene (LDPE), linear low density polyethylene (L-LDPE), ethylene-vinyl acetate copolymer (EVA), unstretched polypropylene (CPP, IPP) , Ionomer resin (IO), ethylene-methacrylic acid copolymer (EMAA), polyacrylonitrile (PAN), biaxially oriented polyvinylidene chloride (PVDC), ethylene-vinyl alcohol copolymer resin (EVOH), polyvinyl chloride (PVC) ), cyclic polyolefin (COC), unstretched nylon (CNy), polycarbonate (PC), polystyrene (PS), hard vinyl chloride (VSC), and
  • a multi-layer structure may be formed by appropriately combining one or more of these.
  • a multilayer structure for example, a laminate of PVC and PVDC (PVC/PVDC; hereinafter, abbreviated similarly), PVC/PVDC/PE/PVC, PVC/PVDC/PE/PVDC/PVC, CPP/COC/CPP, PVC/AL, CPP/AL, CPP/CPP/CPP, etc. are mentioned.
  • Examples of the method for forming such a multilayer structure include known laminating methods such as extrusion laminating, dry laminating, co-extrusion laminating, thermal laminating, wet laminating, non-solvent laminating and heat laminating.
  • a packaging material used for SP packaging, PTP packaging, pillow packaging, stick packaging, etc. polyvinyl chloride and aluminum foil are preferable.
  • PTP packaging As a form of PTP packaging, a desired number of pharmaceutical compositions are stored in pockets formed in a desired number on a resin sheet or the like by a known method, and then a sheet containing a metal foil such as an aluminum foil as a constituent material is used.
  • a lid material is a lid.
  • so-called double-sided aluminum PTP packaging using a sheet having an aluminum foil as a constituent material may also be used as the sheet for forming the pocket.
  • the PTP packaging is further packaged in pillow packaging (for example, aluminum pillow packaging).
  • Examples of forms of SP packaging, pillow packaging, and stick packaging include packaging of a pharmaceutical composition one by one or one by one administration unit using a resin sheet or a sheet having an aluminum foil as a constituent material by a known method. .. In the present invention, it is preferable to use a sheet having an aluminum foil as a constituent material from the viewpoint of storage stability.
  • the occupation rate (volume ratio) of the pharmaceutical composition in the medicine in the package is usually 25 to 90%, preferably 28 to 75%, when the package is a bottle. 30 to 50% is more preferable.
  • the packaging is SP packaging, PTP packaging, pillow packaging, or stick packaging, it is usually 30 to 98%, preferably 40 to 95%, more preferably 45 to 93%, particularly preferably 50 to 90%. ..
  • the occupancy rate means the occupancy rate of the pharmaceutical composition with respect to the total volume inside the package, and a filling material or an inner stopper for preventing damage to the pharmaceutical composition stored inside the package. Etc. are not considered when calculating the space occupancy.
  • a commercially available package may be used as it is, or a commercially available packaging material may be processed and used.
  • Examples of commercially available bottle packaging packages include Z-series (produced by Hanshin Kasei Kogyo Co., Ltd.) and A-series (produced by Isoya Glass Industry).
  • packaging materials for SP packaging PTP packaging, pillow packaging and stick packaging, Sumilite VSS, Sumilite VSL, Sumilite NS, Sumilite FCL (above, Sumitomo Bakelite Co., Ltd.), TAS series (Taisei Chemicals Co., Ltd.), PTP Vinyl foil for use, super foil for PTP (above, manufactured by Mitsubishi Plastics Co., Ltd.), nippaku aluminum foil (manufactured by Nippon Foil Co., Ltd.), and aluminum foil silver plain (manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd.).
  • the method for accommodating the pharmaceutical composition in the airtight package is not particularly limited, and it can be achieved by placing the pharmaceutical composition in the package by an appropriate means such as introducing the pharmaceutical composition into the package.
  • a means may be used in which a desiccant (for example, a columnar (tablet-shaped) or sheet-shaped one) is put into the package together with the pharmaceutical composition.
  • the disease to which the pharmaceutical agent of the present invention is applied is not limited in any way, and can be widely used for the prevention or treatment of diseases known at present or found in the future, for which administration of pemafibrate is effective.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof has an excellent PPAR ⁇ agonist activity, and has actions such as a decrease in plasma triglyceride concentration and an increase in HDL cholesterol. Therefore, the drug of the present invention is preferably used as a prophylactic and/or therapeutic agent for dyslipidemia (hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.). More preferably, it can be used as a preventive and/or therapeutic agent for hypertriglyceridemia.
  • pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof is useful for preventing or treating NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease). Therefore, the pharmaceutical agent of the present invention can be used as a prophylactic and/or therapeutic agent for NAFLD (more preferably, NASH (non-alcoholic steatohepatitis)). Further, pemafibrate or a salt thereof or a solvate thereof may be used as a therapeutic agent for primary biliary cirrhosis and the like.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition used in the present invention is not particularly limited, and can be appropriately examined and determined according to the disease to be applied, the type of formulation, the sex of the recipient, the age, the symptoms, etc. From the viewpoint of sex, oral administration is preferable. Further, the pharmaceutical composition can be divided into about 1 to 4 times a day (preferably once) and taken before meals, between meals, after meals, before bedtime, and the like.
  • the present specification discloses the following aspects, although not limited thereto.
  • the component (B) is one or more selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
  • Component (B) is ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD
  • the component (B) is one or more selected from the group consisting of aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD, The pharmaceutical product according to 1-1].
  • [1-5] The pharmaceutical composition according to any one of [1-1] to [1-4], wherein the pharmaceutical composition is a solid preparation.
  • [1-7] Any one of [1-1] to [1-6], wherein the airtight package is one or more selected from the group consisting of bottle packaging, SP packaging, PTP packaging, pillow packaging and stick packaging. Listed drug.
  • Dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably, NASH (non-alcoholic fatty acid)
  • the component (B) is one or more selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
  • Component (B) is ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD
  • the component (B) is at least one selected from the group consisting of aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD, 2-1] The method described.
  • [2-5] The method according to any of [2-1] to [2-4], wherein the pharmaceutical composition is a solid preparation.
  • [2-6] The method according to any of [2-1] to [2-5], wherein the pharmaceutical composition is a tablet, capsule, granule, powder or pill.
  • [2-7] Any one of [2-1] to [2-6], wherein the airtight package is one or more selected from the group consisting of bottle packaging, SP packaging, PTP packaging, pillow packaging and stick packaging. The method described.
  • Dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably NASH (non-alcoholic fatty acid)
  • Component (B) is one or more selected from the group consisting of acrylic acid, methacrylic acid, methyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate and trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
  • composition according to [3-1] which is a polymer derived from the monomer of [3-3]
  • Component (B) is ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, carboxyvinyl polymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD
  • the pharmaceutical composition according to [3-1] which is one or more selected from the group consisting of: [3-4]
  • the component (B) is at least one selected from the group consisting of aminoalkyl methacrylate copolymer E, ammonioalkyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer S, methacrylic acid copolymer L and methacrylic acid copolymer LD, 3-1]
  • [3-5] The pharmaceutical composition according to any one of [3-1] to [3-4], which is a solid preparation.
  • Dyslipidemia hyperlipidemia, more specifically, for example, primary hyperlipidemia, secondary hyperlipidemia, etc.
  • NAFLD more preferably NASH (non-alcoholic fatty acid
  • sample 1-1 The pemafibrate was placed in a glass container with an open lid and used as sample 1-1.
  • Sample 1-2 Aminoalkylmethacrylate copolymer E (Eudragit EPO: Evonik Rohm GmbH) was placed in a glass container with an open lid and used as sample 1-2.
  • Sample 1-3 Aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit EPO: Evonik Rohm GmbH) was mixed at a ratio of 1 part by mass with 1 part by mass of pemafibrate to obtain a mixture, which was placed in a glass container with an open lid, and sample 1 was prepared. -3.
  • Sample 1-4 Aminoalkyl methacrylate copolymer E (Eudragit EPO: Evonik Rohm GmbH) was mixed with 1 part by weight of pemafibrate at a ratio of 1 part by weight to obtain a mixture. 0.25 g of the obtained mixture was put in a glass bottle (2K standard bottle: Isoya Glass Industry Co., Ltd.) and the lid was closed to obtain Sample 1-4.
  • a glass bottle 2K standard bottle: Isoya Glass Industry Co., Ltd.
  • Tablets (Examples 1 to 9) containing the ingredients shown in Tables 2 to 4 and the amount (mg) per tablet were manufactured by a conventional method, and each tablet was manufactured by storing it in a bottle (bottle) made of high-density polyethylene. The pharmaceutical products of Examples 1 to 9 are obtained.
  • Tablets (Examples 1 to 9) containing the ingredients and amounts (mg) shown in Tables 2 to 4 per tablet were produced by a conventional method, and a pocket portion was molded in advance (Sumitomo Bakelite Co., Ltd.: trade name Sumilite VSS-1202) is put in a pocket portion, and then a PTP aluminum foil (manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd.: trade name: Aluminum foil silver plain) is covered and PTP-wrapped.
  • the obtained 3 sheets of PTP package (containing 10 tablets per sheet) can be further packaged in an aluminum pillow to obtain the pharmaceutical products of Production Examples 10 to 18, respectively.
  • Tablets (Examples 1 to 9) containing the ingredients and amounts (mg) shown in Tables 2 to 4 per tablet were produced by a conventional method, and a pocket portion was molded in advance (Sumitomo Bakelite Co., Ltd.: trade name Sumilite VSS-1104) is put in a pocket portion, then covered with PTP aluminum foil (manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd.: trade name: Aluminum foil silver plain), and PTP-wrapped. Two sheets of the obtained PTP package (containing 12 tablets per sheet) are packed in aluminum pillows to obtain the pharmaceutical products of Production Examples 19 to 27, respectively.
  • Tablets (Examples 1 to 9) containing the ingredients and amounts (mg) shown in Tables 2 to 4 per tablet were manufactured by a conventional method, and a pocket portion was molded in advance (Sumitomo Bakelite Co., Ltd.: trade name Sumilite VSL-4501) is put in a pocket portion, and then a PTP aluminum foil (manufactured by Daiwa Chemical Industry Co., Ltd.: trade name: Aluminum foil silver plain) is covered and PTP-wrapped. The obtained 3 sheets of PTP package (containing 10 tablets per sheet) are further packaged in an aluminum pillow to obtain the pharmaceutical products of Production Examples 28 to 36, respectively.
  • a pharmaceutical composition containing pemafibrate which exhibits actions such as a decrease in plasma triglyceride concentration and an increase in HDL cholesterol, and is excellent in storage stability. Therefore, it can be used in the pharmaceutical industry, for example.

Abstract

ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（メタ）アクリル酸系重合体類との間の配合変化を抑制する技術を提供すること。　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）： （Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物； （Ｂ）（メタ）アクリル酸系重合体類； を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品。

Description

医薬品
　本発明は、医薬品等に関する。
　以下の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表されるペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）－２－［３－（｛１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸（(2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid）、国際一般名：Pemafibrate）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、優れたＰＰＡＲαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やＨＤＬコレステロールの増加等の作用を示し、脂質異常症（高脂血症）の予防や治療に有用であること（特許文献１、非特許文献１、２）や、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）の予防や治療に有用であること（特許文献２）が知られている。
　ところで、医薬品の有効成分として有用な化合物は通常何らかの医薬組成物として製剤化されて投与されることとなるが、医薬組成物が製造されてから投与されるまでに長期間経過することも珍しいことではない。そのため、期待する薬効の発揮の観点や予期せぬ副作用の回避の観点から、医薬組成物中での有効成分の保存安定性の確保が極めて重要となる。
国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット 国際公開第２０１５／００５３６５号パンフレット
Yukiyoshi Yamazaki, et al., Synthesis, 2008(7), 1017-1022. Fruchart JC., Cardiovasc Diabetol., 2013; 12: 82.
　しかしながら、有効成分の保存安定性はその物理的・化学的特性に大きく左右されるところ、当該特性はその化学構造等から予め予測出来ないことが多く、医薬組成物を実際に製造して初めて問題が判明することも少なくない。
　そして、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物については、上記のような薬理効果を示すということが報告されているのみであり、医薬組成物とすることについてはこれまでに具体的に検討がされておらず、医薬組成物中での保存安定性についてはこれまでに全く報告されていなかった。なお、医薬組成物には通常、有効成分のほかに、種々の製剤添加物が配合される。
　このような背景の下、本発明者が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を開発するため、種々の製剤添加物を用いた場合の保存安定性について検討した。しかるところ、ペマフィブラートそのもの自体は極めて安定であるにも拘らず、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥに代表される（メタ）アクリル酸系重合体類を共存させた場合に配合変化が生じ、時間の経過に伴い混合物が融解するといった保存安定性の問題が生じることが判明した。
　したがって、本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（メタ）アクリル酸系重合体類との間の配合変化を抑制する技術を提供することにある。
　そこで、本発明者は、上記の状況に鑑み更に検討した結果、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（メタ）アクリル酸系重合体類とを含有する医薬組成物を、ビン包装やＰＴＰ包装等の気密包装体に収容することによって、配合変化を抑制できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）（メタ）アクリル酸系重合体類；
を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品を提供するものである。
　また、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）（メタ）アクリル酸系重合体類；
を含有する医薬組成物を、気密包装体に収容する工程を含む、医薬組成物の安定化方法を提供するものである。
　本発明によれば、ペマフィブラートと（メタ）アクリル酸系重合体類との配合変化が抑制され、保存安定性に優れる医薬を提供することができる。
＜ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物＞
　本明細書において「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ペマフィブラート（化学名：（２Ｒ）－２－［３－（｛１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル［３－（４－メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝メチル）フェノキシ］ブタン酸（(2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid）、国際一般名：Pemafibrate）そのもののほか、ペマフィブラートの薬学上許容される塩、さらにはペマフィブラートやその薬学上許容される塩と、水やアルコール（例えば、エタノール）等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば、酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩；リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
　ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知の化合物であり、例えば、特許文献１、非特許文献１、米国特許第７，１０９，２２６号明細書に開示の方法により製造することができる。本発明においては、非特許文献１に記載の方法で製造できる、ペマフィブラートの結晶（好適には、第十七改正日本薬局方　融点測定法第１法に従って測定したとき、９５～１０１℃、特に好適には９７～１００℃の融点を示す結晶）を用いるのが好ましい。なお、これらの文献の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
　医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができる。例えば、１日あたり、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、ペマフィブラートのフリー体に換算して０．０５～０．８ｍｇ、より好適には０．０７５～０．６ｍｇ、特に好適には０．１～０．４ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。
　医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、ペマフィブラートのフリー体換算で０．００１～６０質量％であるのが好ましく、０．００２５～２５質量％であるのがより好ましく、０．００５～１０質量％であるのが更に好ましく、０．００７５～５質量％であるのが更に好ましく、０．０１～１質量％であるのが更に好ましく、０．０５～０．５質量％であるのが特に好ましい。
＜（メタ）アクリル酸系重合体類＞
　本明細書において、「（メタ）アクリル酸系重合体類」とは、アクリル酸由来の構造単位、メタクリル酸由来の構造単位、アクリル酸エステル類由来の構造単位及びメタクリル酸エステル類由来の構造単位よりなる群から選ばれる１種以上の構造単位（以下、構造単位Ｘともいう）を含む重合体を意味する。ここで、アクリル酸エステル類、メタクリル酸エステル類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール（好適には、炭素数１～１２（より好ましくは炭素数１～６）の直鎖又は分岐鎖の脂肪族アルコール）と（メタ）アクリル酸とのエステルが挙げられる。なお、当該脂肪族アルコールには、さらに、ジメチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基などの、脂肪族アミノ基（第１～３級アミノ基、又は第４級アンモニウム基。なお、脂肪族アミノ基に含まれる脂肪族基としては、炭素数１～１２（より好ましくは炭素数１～６）の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基が好ましい。）や水酸基、ホスホリルコリン基が置換していてもよい。
　また、構造単位Ｘを誘導する単量体としては、具体的には例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸２－エチルヘキシル、メタクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸２－ヒドロキシエチル、メタクリル酸２－ヒドロキシエチル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル、２－アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン等が挙げられる。これらのうち１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本明細書において、（メタ）アクリル酸系重合体類は、単一種の単量体から構成される重合体（ホモポリマー）でも、複数種の異なる単量体から構成される共重合体（コポリマー）でもよい。
　また、（メタ）アクリル酸系重合体類としては、第１～３級アミノ基、第４級アンモニウム基、水酸基及びホスホリルコリン基から選ばれる１種以上の置換基を有する（メタ）アクリル酸エステル類由来の構造単位、並びに（メタ）アクリル酸由来の構造単位から選ばれる１種以上の構造単位（以下、構造単位Ｙともいう）を少なくとも含むものが好ましい。構造単位Ｙとしては、（メタ）アクリル酸ジＣ１～１２アルキルアミノＣ１～１２アルキル由来の構造単位、（メタ）アクリル酸トリＣ１～１２アルキルアンモニウムＣ１～１２アルキル由来の構造単位、（メタ）アクリル酸由来の構造単位が好ましい。構造単位Ｙを含む重合体の中では、構造単位Ｙと、（メタ）アクリル酸Ｃ１～１２アルキル由来の構造単位（以下、構造単位Ｚともいう）とを含有する重合体（以下、重合体Ｐともいう）が好ましい。
　また、本明細書において、（メタ）アクリル酸系重合体類は、構造単位Ｘ以外にも、これと共重合可能な反応性不飽和基を有する単量体（酢酸ビニル、ビニルピロリドン、２－メチル－５－ビニルピリジン等）由来の構造単位を含んでいてもよい。
　本明細書において、（メタ）アクリル酸系重合体類の重量平均分子量は特に限定されないが、１０００～１００００００が好ましく、１００００～５０００００がより好ましく、５００００～３０００００がさらに好ましく、１０００００～２０００００が特に好ましい。
　なお、上記重量平均分子量は、ポリアクリル酸ナトリウムに換算した値をいい、ポリマー・ラボラトリー社製のポリアクリル酸ナトリウム標準物質で作製した検量線を用い、サイズ排除クロマトグラフ法で測定できる。
　（メタ）アクリル酸系重合体類としては、具体的には例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２－エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸シルクフィブロイン共重合樹脂、アクリル酸メチル・アクリル酸２－エチルヘキシル共重合樹脂、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、メタクリル酸・アクリル酸ｎ－ブチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含む。）、メタクリル酸コポリマーＳ、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メチルアクリレート・メタアクリル酸・メチルメタアクリレートコポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メチルメタアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。
　（メタ）アクリル酸系重合体類としては、含量均一性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる１種以上の単量体由来の重合体であるのが好ましく、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＬＤ（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤを含む。）よりなる群から選ばれる１種以上が特に好ましい。メタクリル酸コポリマーＬＤとしては、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤが好ましい。
　なお、これらの（メタ）アクリル酸系重合体類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ、オイドラギットＬ１００、オイドラギットＬ３０Ｄ－５５、オイドラギットＬ１００－５５、オイドラギットＳ１００、オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬＰＯ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＮＥ３０Ｄ、オイドラギットＦＳ３０Ｄ（以上、Evonik Rohm GmbH製）、ポリキッドＰＡ－３０、ポリキッドＰＡ－３０Ｌ、ポリキッドＰＡ－３０Ｓ、ポリキッドＰＡ－１００、ポリキッドＬＡ－１００、ポリキッドＳＡ－１００、ポリキッドＥＡ－１００、ポリキッドＥＭ－３０（以上、三洋化成製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ、コリコートＭＡＥ１００－５５、コリコート　スマートシール　３０　Ｄ、コリコートＩＲ、コリコートＥＭＭ３０Ｄ（以上、ＢＡＳＦジャパン製）、ハイビスワコー１０３、ハイビスワコー１０４、ハイビスワコー１０５（以上、富士フイルム製）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７１ＰＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４ＰＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ７１ＧＮＦ（以上、ＣＢＣ製）等が挙げられる。
　医薬組成物における（メタ）アクリル酸系重合体類の含有量は特に限定されず、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、含量均一性及び保存安定性の観点から、医薬組成物全質量に対して（メタ）アクリル酸系重合体類の合計量として、０．００１～５０質量％であるのが好ましく、０．００５～３０質量％であるのがより好ましく、０．０１～２０質量％であるのがさらに好ましく、０．１～１０質量％であるのがさらに好ましく、０．５～５質量％であるのが特に好ましい。
　医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と（メタ）アクリル酸系重合体類との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性及び保存安定性の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で１質量部に対し、（メタ）アクリル酸系重合体類を合計で０．００１～５００質量部含有するのが好ましく、０．０１～１００質量部含有するのがより好ましく、０．５～５０質量部含有するのがさらに好ましく、１～２０質量部含有するのが特に好ましい。
　本明細書において「医薬組成物」の剤形は特に限定されず、固形状、半固形状、又は液状製剤のいずれであってもよく、その利用目的等に応じて選択することができる。医薬組成物の剤形としては、例えば、第十七改正日本薬局方　製剤総則等に記載の剤形が挙げられる。具体的には例えば、経口投与用の剤形としては、錠剤（例えば、通常錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠、ＣＲ錠などを含む）、カプセル剤、顆粒剤（例えば、発泡顆粒剤などを含む）、散剤、丸剤等の固形製剤；経口ゼリー剤等の半固形状製剤；経口液剤（例えば、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などを含む）等の液状製剤等が挙げられる。また、非経口投与用の剤形としては、注射剤、吸入剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、坐剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。
　医薬組成物としては、服用のし易さ及び製造のし易さの観点から、固形製剤であるのが好ましい。
　固形製剤としては、経口投与用固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤がより好ましく、錠剤が特に好ましい。
　本発明で用いる医薬組成物には、その剤形に応じて、上記成分以外に製薬上許容される担体（製剤添加物）を加えてもよい。こうした製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、可塑剤、フィルム形成剤、粉体、抗酸化剤、矯味剤、甘味剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、これらの製剤添加物としては、具体的には例えば、医薬品添加物辞典２０１６（株式会社薬事日報社発行）、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Seventh Edition（Pharmaceutical Press社発行）等に収載されたものを用いればよい。
　賦形剤としては、具体的には例えば、ケイ酸アルミニウム、無水硫酸ナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、塩化ナトリウム、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、硫酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機系賦形剤；アメ粉、カラメル、カンテン、パラフィン、ショ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、乳糖水和物、白糖、ブドウ糖、プルラン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、還元麦芽糖水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、トレハロース、還元パラチノース、マルトース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、クエン酸カルシウム等の有機系賦形剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　賦形剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは２０～９９質量％、より好ましくは３０～９５質量％である。
　崩壊剤としては、具体的には例えば、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　結合剤としては、具体的には例えば、牛脂硬化油、硬化油、水素添加植物油、ダイズ硬化油、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モクロウ等の油脂類の他、デキストリン、プルラン、アラビアゴム、カンテン、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　結合剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．００１～３０質量％、より好ましくは１～２５質量％、特に好ましくは２～２０質量％である。
　滑沢剤としては、具体的には例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　滑沢剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．０１～１５質量％、より好ましくは０．１～１０質量％である。
　可塑剤としては、具体的には例えば、クエン酸トリエチル、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンオレイン酸エステル）等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　可塑剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．０１～５質量％、より好ましくは０．１～１質量％である。
　フィルム形成剤としては、具体的には例えば、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩、カラギーナン、キサンタンガム、プルラン等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　粉体としては、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素等の有機粉体又は無機粉体が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　粉体の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは０．００５～３質量％、より好ましくは０．０１～２質量％である。
　抗酸化剤としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　矯味剤としては、具体的には例えば、リモネン、ピネン、カンフェン、サイメン、シネオール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リナロール、メントール、テルピネオール、ロジノール、ボルネオール、イソボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノール、シンゼイラノール等のテルペン；トウヒ油、オレンジ油、ハッカ油、樟脳白油、ユーカリ油、テレピン油、レモン油、ショウキョウ油、チョウジ油、ケイヒ油、ラベンダー油、ウイキョウ油、カミツレ油、シソ油、スペアミント油等のテルペンを含有する精油；アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びこれらの塩等の酸味剤等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
　甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　本発明で用いる医薬組成物は、その剤形に応じて公知の方法により製造することができる。
　例えば、医薬組成物が固形製剤である場合には、粉砕、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、充填、打錠、コーティング等の単位操作を適宜組み合わせることにより製造することができる。
　より具体的には例えば、医薬組成物の剤形が顆粒剤、散剤、丸剤等の粒状の製剤の場合、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、（メタ）アクリル酸系重合体類に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤添加物を用い、これらの成分を混合した後、押出造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒して造粒物を得、さらに必要に応じて分級、整粒等することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
　また、医薬組成物の剤形が錠剤の場合、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、（メタ）アクリル酸系重合体類に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の適当な製剤添加物を用い、これらの成分を混合して混合物を得、これを直接圧縮（打錠）すること（直接粉末圧縮法）や、上記の造粒物を必要に応じて分級、整粒等したあと圧縮（打錠）すること（半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など）により製造することができる。なお、得られた圧縮物（錠剤）は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
　さらに、医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、上記の造粒物や圧縮物を、カプセルに充填すればよい。
　本明細書において「気密包装体」とは、通常の取扱い、運搬又は保存等の状態において、固形状又は液状の異物の侵入を抑制し得る包装を意味し、第十七改正日本薬局方　通則に定義される「気密容器」及び「密封容器」を包含する概念である。気密包装体としては、定形、不定形のいずれのものも用いることができ、具体的には例えば、ビン包装、ＳＰ（Ｓｔｒｉｐ　Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ　Ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｐａｃｋａｇｅ）包装、ピロー包装、スティック包装等が挙げられる。気密包装体としては、これらを複数組み合わせたものであってもよく、具体的には例えば、医薬組成物をまずＰＴＰ包装にて包装し、これをさらにピロー包装にて包装する態様等が挙げられる。
　気密包装体の包装材料（素材）としては、固形状又は液状の異物の侵入を抑制し得るものであれば特に限定されず、例えば、医薬品や食品等の分野で、水分に弱い内容物の防湿等を目的として用いられる材料を適宜用いることができる。
　ビン包装に用いられるビン本体の材料としては例えば、ガラス、プラスチック（ポリエステル、ポリエチレン（低密度（ＬＤＰＥ）、中密度（ＭＤＰＥ）、高密度（ＨＤＰＥ）を含む）、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等）、金属（アルミニウム等）などが挙げられる。ビン包装するに際しては、例えば、医薬組成物を、市販のビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する医薬組成物の数量等に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては例えば、１０～５００ｍＬ程度であり、１４～４００ｍＬが好ましく、２４～３５０ｍＬがより好ましい。ビン包装の材料としては、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、ガラス、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）がより好ましく、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）が特に好ましい。
　また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料としては例えば、二軸延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、二軸延伸ポリエステル（ＰＥＴ）、グリコール変性ＰＥＴ（ＰＥＴ－Ｇ）、二軸延伸ナイロン（ＯＮｙ、ＰＡ）、セロハン、紙、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（Ｌ－ＬＤＰＥ）、エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、無延伸ポリプロピレン（ＣＰＰ、ＩＰＰ）、アイオノマー樹脂（ＩＯ）、エチレン－メタクリル酸共重合体（ＥＭＡＡ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、二軸延伸ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、エチレン－ビニルアルコール共重合樹脂（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）、無延伸ナイロン（ＣＮｙ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリスチレン（ＰＳ）、硬質塩化ビニル（ＶＳＣ）等の樹脂や、アルミニウム箔（ＡＬ）のような金属箔等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせた多層構造としてもよい。斯かる多層構造としては例えば、ＰＶＣとＰＶＤＣを積層したもの（ＰＶＣ／ＰＶＤＣ。以下、同様に省略して表記する。）、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶＤＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣ／ＰＶＣ、ＣＰＰ／ＣＯＣ／ＣＰＰ、ＰＶＣ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＡＬ、ＣＰＰ／ＣＰＰ／ＣＰＰ等が挙げられる。斯かる多層構造を形成する方法としては、押出しラミネート、ドライラミネート、共押出しラミネート、サーマルラミネート、ウェットラミネート、ノンソルベントラミネート、ヒートラミネート等の公知のラミネート方法が挙げられる。ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装等に用いられる包装材料としては、ポリ塩化ビニル、アルミニウム箔が好ましい。
　ＰＴＰ包装の形態としては、公知の方法で樹脂シート等に所望数形成したポケットに、医薬組成物を１個又は１投与単位ずつ格納し、次いでアルミニウム箔等の金属箔を構成材料とするシートをフタ材として用いて蓋をすることが挙げられる。なお、ポケットを形成するシートとしてもアルミニウム箔を構成材料とするシートを用いた、いわゆる両面アルミＰＴＰ包装としてもよい。本発明においては、保存安定性の観点から、ＰＴＰ包装をさらにピロー包装(例えば、アルミピロー包装など)により包装するのが好ましい。
　ＳＰ包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、医薬組成物を１個又は１投与単位ずつ包装することが挙げられる。本発明においては、保存安定性の観点から、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。
　なお、本明細書において、医薬品における医薬組成物の包装体内部での占有率（容積率）は、包装体がビン包装の場合、通常、２５～９０％であり、２８～７５％が好ましく、３０～５０％がより好ましい。また、包装体がＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装の場合、通常、３０～９８％であり、４０～９５％が好ましく、４５～９３％がより好ましく、５０～９０％が特に好ましい。なお、この場合において、占有率とは、包装体内部の全容積に対する医薬組成物の占有率を意味するものであり、包装体内部に格納した医薬組成物の破損防止のための詰め物や中栓等は、空間占有率を算出するに際して考慮されるものではない。
　気密包装体としては、市販の包装体をそのまま用いてもよく、また市販の包装材料を加工して用いてもよい。市販品のビン包装の包装体としては、例えば、Ｚ－シリーズ（阪神化成工業社製）、Ａ－シリーズ（磯谷硝子工業製）等が挙げられる。また、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装やスティック包装用の包装材料としては、スミライトＶＳＳ、スミライトＶＳＬ、スミライトＮＳ、スミライトＦＣＬ（以上、住友ベークライト社製）、ＴＡＳシリーズ（大成化工社製）、ＰＴＰ用ビニホイル、ＰＴＰ用スーパーホイル（以上、三菱樹脂社製）、ニッパクアルミ箔（日本製箔社製）、アルミ箔銀無地（大和化学工業社製）等が挙げられる。
　医薬組成物を気密包装体に収容する方法は特に限定されるものではなく、包装体内への医薬組成物の投入等の適当な手段により、医薬組成物を包装体内に配置することで達成できる。この場合において、包装体内に医薬組成物とともに乾燥剤（例えば、円柱状（錠剤型）のものやシート状のもの）を投入する手段を用いてもよい。
　本発明の医薬品の適用疾患は何ら限定されず、現時点で公知の、又は将来的に見出される、ペマフィブラートの投与が有効であるとされる疾患の予防又は治療に広く用いることができる。
　例えば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は優れたＰＰＡＲαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やＨＤＬコレステロールの増加等の作用を有する。従って、本発明の医薬品は、好適には、脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）の予防及び／又は治療剤として、さらに好適には高トリグリセライド血症の予防及び／又は治療剤等として使用できる。
　また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）の予防又は治療に有用である。従って、本発明の医薬品は、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））の予防及び／又は治療剤等としても使用できる。
　さらに、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、原発性胆汁性肝硬変の治療剤等として使用してもよい。
　本発明で用いる医薬組成物の服用経路は特に限定されず、適用する疾患、製剤の種類、服用者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定することができるが、服用の容易性の観点から、経口投与が好ましい。また、医薬組成物は、１日につき１～４回（好ましくは１回）程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
　なお、本明細書は、これらに何ら限定されるものでは無いが、例えば以下の態様を開示する。
　［１－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）（メタ）アクリル酸系重合体類；
を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品。
　［１－２］　成分（Ｂ）が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる１種以上の単量体由来の重合体である、［１－１］記載の医薬品。
　［１－３］　成分（Ｂ）が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＬＤよりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］記載の医薬品。
　［１－４］　成分（Ｂ）が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＬＤよりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］記載の医薬品。
　［１－５］　医薬組成物が、固形製剤である、［１－１］～［１－４］のいずれか記載の医薬品。
　［１－６］　医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［１－１］～［１－５］のいずれか記載の医薬品。
　［１－７］　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［１－１］～［１－６］のいずれか記載の医薬品。
　［１－８］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［１－１］～［１－７］のいずれか記載の医薬品。
　［２－１］　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）（メタ）アクリル酸系重合体類；
を含有する医薬組成物を、気密包装体に収容する工程を含む、医薬組成物の安定化方法。
　［２－２］　成分（Ｂ）が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる１種以上の単量体由来の重合体である、［２－１］記載の方法。
　［２－３］　成分（Ｂ）が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＬＤよりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］記載の方法。
　［２－４］　成分（Ｂ）が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＬＤよりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］記載の方法。
　［２－５］　医薬組成物が、固形製剤である、［２－１］～［２－４］のいずれか記載の方法。
　［２－６］　医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［２－１］～［２－５］のいずれか記載の方法。
　［２－７］　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［２－１］～［２－６］のいずれか記載の方法。
　［２－８］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［２－１］～［２－７］のいずれか記載の方法。
　［３－１］　気密包装体に収容するための、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）（メタ）アクリル酸系重合体類；
を含有する医薬組成物。
　［３－２］　成分（Ｂ）が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる１種以上の単量体由来の重合体である、［３－１］記載の医薬組成物。
　［３－３］　成分（Ｂ）が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＬＤよりなる群から選ばれる１種以上である、［３－１］記載の医薬組成物。
　［３－４］　成分（Ｂ）が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＬＤよりなる群から選ばれる１種以上である、［３－１］記載の医薬組成物。
　［３－５］　固形製剤である、［３－１］～［３－４］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－６］　錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、［３－１］～［３－５］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－７］　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、［３－１］～［３－６］のいずれか記載の医薬組成物。
　［３－８］　脂質異常症（高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等）、ＮＡＦＬＤ（より好適には、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎））及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、［３－１］～［３－７］のいずれか記載の医薬組成物。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
［試験例１］安定性試験
　以下に示すサンプル１－１～１－４をそれぞれ調製後、４０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）の条件下で１ヶ月間保存し、保存開始直後及び１ヶ月間後におけるサンプルの状態変化の有無を評価し、配合変化の有無を確認した。
　結果を表１に示す。
〔サンプル１－１〕
　ペマフィブラートを、蓋を開けたガラス製の容器にとり、そのままサンプル１－１とした。
〔サンプル１－２〕
　アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットEPO：Evonik Rohm GmbH）を、蓋を開けたガラス製の容器にとり、そのままサンプル１－２とした。
〔サンプル１－３〕
　ペマフィブラート１質量部に対し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットEPO：Evonik Rohm GmbH）を１質量部の割合で混合して混合物を得、これを、蓋を開けたガラス製の容器にとり、サンプル１－３とした。
〔サンプル１－４〕
　ペマフィブラート１質量部に対し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギットEPO：Evonik Rohm GmbH）を１質量部の割合で混合して混合物を得た。得られた混合物のうち０．２５ｇをガラス瓶（２Ｋ規格ビン：磯谷硝子工業）に入れて蓋をし、これをサンプル１－４とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１に示す試験結果から、ペマフィブラートのみのサンプル１－１においては１ヶ月間保存後も保存開始直後と同様に白色粉体の状態が保たれ、また、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのみのサンプル１－２においては白色から微黄色へと若干の変色が認められたのみであり粉体として殆ど変わらない状態が保たれるのに対し、ペマフィブラートとアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとを混合したサンプル１－３においては配合変化が生じ、混合物が融解し、粉状から飴状に大きく変化した。
　一方、ペマフィブラートとアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとを混合し、これを気密包装体に収容したサンプル１－４においては、１ヶ月間保存後も保存開始直後と同様に白色粉体の状態が保たれることが判明した。
　以上の試験結果から、ペマフィブラートと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥに代表される（メタ）アクリル酸系重合体類との間の配合変化は、気密包装体に収容することによって、抑制されることが明らかとなった。
［製造例１～９］
　表２～４に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～９）を常法により製造し、高密度ポリエチレン製のビン（ボトル）に収容して、それぞれ製造例１～９の医薬品を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［製造例１０～１８］
　表２～４に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～９）を常法により製造し、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト社製：商品名　スミライトＶＳＳ－１２０２）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業社製：商品名　アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体３シート（１シート当たり錠剤を１０錠収容する）をさらにアルミピロー包装し、それぞれ製造例１０～１８の医薬品を得ることができる。
［製造例１９～２７］
　表２～４に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～９）を常法により製造し、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト社製：商品名　スミライトＶＳＳ－１１０４）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業社製：商品名　アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体２シート（１シート当たり錠剤を１２錠収容する）をアルミピロー包装し、それぞれ製造例１９～２７の医薬品を得ることができる。
［製造例２８～３６］
　表２～４に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～９）を常法により製造し、予めポケット部分を成形した樹脂シート（住友ベークライト社製：商品名　スミライトＶＳＬ－４５０１）のポケット部分に入れ、次いでＰＴＰ用アルミ箔（大和化学工業社製：商品名　アルミ箔銀無地）で蓋をしてＰＴＰ包装する。得られたＰＴＰ包装体３シート（１シート当たり錠剤を１０錠収容する）をさらにアルミピロー包装し、それぞれ製造例２８～３６の医薬品を得ることができる。
［製造例３７～４５］
　表２～４に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～９）を常法により製造し、ガラスビンに収容し、それぞれ製造例３７～４５の医薬品を得ることができる。
［製造例４６～５４］
　表２～４に記載の成分及び分量（ｍｇ）を１錠当りに含有する錠剤（例１～９）を常法により製造し、ストリップ包装用アルミ箔（日産化工社製）にてＳＰ包装し、それぞれ製造例４６～５４の医薬品を得ることができる。
　本発明によれば、血漿トリグリセライド濃度の低下やＨＤＬコレステロールの増加等の作用を示すペマフィブラートを含有し、保存安定性に優れる医薬組成物を提供できるため、例えば医薬品産業等において利用できる。

Claims (6)

  1. 　次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
    （Ａ）ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
    （Ｂ）（メタ）アクリル酸系重合体類；
    を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品。
  2. 　成分（Ｂ）が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる１種以上の単量体由来の重合体である、請求項１記載の医薬品。
  3. 　成分（Ｂ）が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＬＤよりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１又は２記載の医薬品。
  4. 　医薬組成物が、固形製剤である、請求項１～３のいずれか１項記載の医薬品。
  5. 　医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、請求項１～４のいずれか１項記載の医薬品。
  6. 　気密包装体が、ビン包装、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１～５のいずれか１項記載の医薬品。
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