JP7058763B2 - 医薬品 - Google Patents
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Description
そして、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物については、上記のような薬理効果を示すということが報告されているのみであり、医薬組成物とすることについてはこれまでに具体的に検討がされておらず、医薬組成物中での保存安定性についてはこれまでに全く報告されていなかった。なお、医薬組成物には通常、有効成分のほかに、種々の製剤添加物が配合される。
このような背景の下、本発明者が、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を開発するため、種々の製剤添加物を用いた場合の保存安定性について検討した。しかるところ、ペマフィブラートそのもの自体は極めて安定であるにも拘らず、アミノアルキルメタクリレートコポリマーEに代表される(メタ)アクリル酸系重合体類を共存させた場合に配合変化が生じ、時間の経過に伴い混合物が融解するといった保存安定性の問題が生じることが判明した。
したがって、本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と(メタ)アクリル酸系重合体類との間の配合変化を抑制する技術を提供することにある。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)(メタ)アクリル酸系重合体類;
を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品を提供するものである。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)(メタ)アクリル酸系重合体類;
を含有する医薬組成物を、気密包装体に収容する工程を含む、医薬組成物の安定化方法を提供するものである。
本明細書において「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ペマフィブラート(化学名:(2R)-2-[3-({1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタン酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid)、国際一般名:Pemafibrate)そのもののほか、ペマフィブラートの薬学上許容される塩、さらにはペマフィブラートやその薬学上許容される塩と、水やアルコール(例えば、エタノール)等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば、酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩;アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩;リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、ペマフィブラートのフリー体換算で0.001~60質量%であるのが好ましく、0.0025~25質量%であるのがより好ましく、0.005~10質量%であるのが更に好ましく、0.0075~5質量%であるのが更に好ましく、0.01~1質量%であるのが更に好ましく、0.05~0.5質量%であるのが特に好ましい。
本明細書において、「(メタ)アクリル酸系重合体類」とは、アクリル酸由来の構造単位、メタクリル酸由来の構造単位、アクリル酸エステル類由来の構造単位及びメタクリル酸エステル類由来の構造単位よりなる群から選ばれる1種以上の構造単位(以下、構造単位Xともいう)を含む重合体を意味する。ここで、アクリル酸エステル類、メタクリル酸エステル類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール(好適には、炭素数1~12(より好ましくは炭素数1~6)の直鎖又は分岐鎖の脂肪族アルコール)と(メタ)アクリル酸とのエステルが挙げられる。なお、当該脂肪族アルコールには、さらに、ジメチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基などの、脂肪族アミノ基(第1~3級アミノ基、又は第4級アンモニウム基。なお、脂肪族アミノ基に含まれる脂肪族基としては、炭素数1~12(より好ましくは炭素数1~6)の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基が好ましい。)や水酸基、ホスホリルコリン基が置換していてもよい。
また、構造単位Xを誘導する単量体としては、具体的には例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸2-ヒドロキシエチル、メタクリル酸2-ヒドロキシエチル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル、2-アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン等が挙げられる。これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本明細書において、(メタ)アクリル酸系重合体類は、単一種の単量体から構成される重合体(ホモポリマー)でも、複数種の異なる単量体から構成される共重合体(コポリマー)でもよい。
本明細書において、(メタ)アクリル酸系重合体類の重量平均分子量は特に限定されないが、1000~1000000が好ましく、10000~500000がより好ましく、50000~300000がさらに好ましく、100000~200000が特に好ましい。
なお、上記重量平均分子量は、ポリアクリル酸ナトリウムに換算した値をいい、ポリマー・ラボラトリー社製のポリアクリル酸ナトリウム標準物質で作製した検量線を用い、サイズ排除クロマトグラフ法で測定できる。
(メタ)アクリル酸系重合体類としては、含量均一性の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体であるのが好ましく、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLD(乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含む。)よりなる群から選ばれる1種以上が特に好ましい。メタクリル酸コポリマーLDとしては、乾燥メタクリル酸コポリマーLDが好ましい。
なお、これらの(メタ)アクリル酸系重合体類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、オイドラギットE100、オイドラギットEPO、オイドラギットL100、オイドラギットL30D-55、オイドラギットL100-55、オイドラギットS100、オイドラギットRL100、オイドラギットRLPO、オイドラギットRL30D、オイドラギットRS100、オイドラギットRSPO、オイドラギットRS30D、オイドラギットNE30D、オイドラギットFS30D(以上、Evonik Rohm GmbH製)、ポリキッドPA-30、ポリキッドPA-30L、ポリキッドPA-30S、ポリキッドPA-100、ポリキッドLA-100、ポリキッドSA-100、ポリキッドEA-100、ポリキッドEM-30(以上、三洋化成製)、コリコートMAE30DP、コリコートMAE100-55、コリコート スマートシール 30 D、コリコートIR、コリコートEMM30D(以上、BASFジャパン製)、ハイビスワコー103、ハイビスワコー104、ハイビスワコー105(以上、富士フイルム製)、Carbopol971PNF、Carbopol974PNF、Carbopol71GNF(以上、CBC製)等が挙げられる。
固形製剤としては、経口投与用固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤がより好ましく、錠剤が特に好ましい。
賦形剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは20~99質量%、より好ましくは30~95質量%である。
結合剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは0.001~30質量%、より好ましくは1~25質量%、特に好ましくは2~20質量%である。
滑沢剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは0.01~15質量%、より好ましくは0.1~10質量%である。
可塑剤の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは0.01~5質量%、より好ましくは0.1~1質量%である。
粉体の合計含有量は、医薬組成物全質量に対して、好ましくは0.005~3質量%、より好ましくは0.01~2質量%である。
例えば、医薬組成物が固形製剤である場合には、粉砕、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、充填、打錠、コーティング等の単位操作を適宜組み合わせることにより製造することができる。
より具体的には例えば、医薬組成物の剤形が顆粒剤、散剤、丸剤等の粒状の製剤の場合、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、(メタ)アクリル酸系重合体類に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤添加物を用い、これらの成分を混合した後、押出造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒して造粒物を得、さらに必要に応じて分級、整粒等することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
また、医薬組成物の剤形が錠剤の場合、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、(メタ)アクリル酸系重合体類に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の適当な製剤添加物を用い、これらの成分を混合して混合物を得、これを直接圧縮(打錠)すること(直接粉末圧縮法)や、上記の造粒物を必要に応じて分級、整粒等したあと圧縮(打錠)すること(半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など)により製造することができる。なお、得られた圧縮物(錠剤)は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
さらに、医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、上記の造粒物や圧縮物を、カプセルに充填すればよい。
ビン包装に用いられるビン本体の材料としては例えば、ガラス、プラスチック(ポリエステル、ポリエチレン(低密度(LDPE)、中密度(MDPE)、高密度(HDPE)を含む)、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリプロピレン等)、金属(アルミニウム等)などが挙げられる。ビン包装するに際しては、例えば、医薬組成物を、市販のビン内に適当な数量格納し、次いで、適当な栓や蓋で封をすればよい。なお、ビンは、格納する医薬組成物の数量等に応じた大きさのものを適宜選択すればよく、ビンの容量としては例えば、10~500mL程度であり、14~400mLが好ましく、24~350mLがより好ましい。ビン包装の材料としては、ガラス、ポリエチレン、ポリプロピレンが好ましく、ガラス、低密度ポリエチレン(LDPE)、高密度ポリエチレン(HDPE)がより好ましく、ガラス、高密度ポリエチレン(HDPE)が特に好ましい。
SP包装やピロー包装、スティック包装の形態としては、公知の方法で樹脂シートやアルミニウム箔を構成材料とするシート等を用いて、医薬組成物を1個又は1投与単位ずつ包装することが挙げられる。本発明においては、保存安定性の観点から、アルミニウム箔を構成材料とするシートを用いるのが好ましい。
例えば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は優れたPPARαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やHDLコレステロールの増加等の作用を有する。従って、本発明の医薬品は、好適には、脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)の予防及び/又は治療剤として、さらに好適には高トリグリセライド血症の予防及び/又は治療剤等として使用できる。
また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)の予防又は治療に有用である。従って、本発明の医薬品は、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))の予防及び/又は治療剤等としても使用できる。
さらに、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、原発性胆汁性肝硬変の治療剤等として使用してもよい。
[1-1] 次の成分(A)及び(B):
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)(メタ)アクリル酸系重合体類;
を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品。
[1-2] 成分(B)が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体である、[1-1]記載の医薬品。
[1-3] 成分(B)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]記載の医薬品。
[1-4] 成分(B)が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]記載の医薬品。
[1-5] 医薬組成物が、固形製剤である、[1-1]~[1-4]のいずれか記載の医薬品。
[1-6] 医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[1-1]~[1-5]のいずれか記載の医薬品。
[1-7] 気密包装体が、ビン包装、SP包装、PTP包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-6]のいずれか記載の医薬品。
[1-8] 脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[1-1]~[1-7]のいずれか記載の医薬品。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)(メタ)アクリル酸系重合体類;
を含有する医薬組成物を、気密包装体に収容する工程を含む、医薬組成物の安定化方法。
[2-2] 成分(B)が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体である、[2-1]記載の方法。
[2-3] 成分(B)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]記載の方法。
[2-4] 成分(B)が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]記載の方法。
[2-5] 医薬組成物が、固形製剤である、[2-1]~[2-4]のいずれか記載の方法。
[2-6] 医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[2-1]~[2-5]のいずれか記載の方法。
[2-7] 気密包装体が、ビン包装、SP包装、PTP包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-6]のいずれか記載の方法。
[2-8] 脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[2-1]~[2-7]のいずれか記載の方法。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)(メタ)アクリル酸系重合体類;
を含有する医薬組成物。
[3-2] 成分(B)が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体である、[3-1]記載の医薬組成物。
[3-3] 成分(B)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[3-1]記載の医薬組成物。
[3-4] 成分(B)が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[3-1]記載の医薬組成物。
[3-5] 固形製剤である、[3-1]~[3-4]のいずれか記載の医薬組成物。
[3-6] 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[3-1]~[3-5]のいずれか記載の医薬組成物。
[3-7] 気密包装体が、ビン包装、SP包装、PTP包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる1種以上である、[3-1]~[3-6]のいずれか記載の医薬組成物。
[3-8] 脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))及び原発性胆汁性肝硬変から選ばれる疾患の予防及び/又は治療剤である、[3-1]~[3-7]のいずれか記載の医薬組成物。
以下に示すサンプル1-1~1-4をそれぞれ調製後、40℃、75%相対湿度(RH)の条件下で1ヶ月間保存し、保存開始直後及び1ヶ月間後におけるサンプルの状態変化の有無を評価し、配合変化の有無を確認した。
結果を表1に示す。
ペマフィブラートを、蓋を開けたガラス製の容器にとり、そのままサンプル1-1とした。
〔サンプル1-2〕
アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO:Evonik Rohm GmbH)を、蓋を開けたガラス製の容器にとり、そのままサンプル1-2とした。
〔サンプル1-3〕
ペマフィブラート1質量部に対し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO:Evonik Rohm GmbH)を1質量部の割合で混合して混合物を得、これを、蓋を開けたガラス製の容器にとり、サンプル1-3とした。
〔サンプル1-4〕
ペマフィブラート1質量部に対し、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットEPO:Evonik Rohm GmbH)を1質量部の割合で混合して混合物を得た。得られた混合物のうち0.25gをガラス瓶(2K規格ビン:磯谷硝子工業)に入れて蓋をし、これをサンプル1-4とした。
一方、ペマフィブラートとアミノアルキルメタクリレートコポリマーEとを混合し、これを気密包装体に収容したサンプル1-4においては、1ヶ月間保存後も保存開始直後と同様に白色粉体の状態が保たれることが判明した。
表2~4に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤(例1~9)を常法により製造し、高密度ポリエチレン製のビン(ボトル)に収容して、それぞれ製造例1~9の医薬品を得る。
表2~4に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤(例1~9)を常法により製造し、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSS-1202)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装する。得られたPTP包装体3シート(1シート当たり錠剤を10錠収容する)をさらにアルミピロー包装し、それぞれ製造例10~18の医薬品を得ることができる。
表2~4に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤(例1~9)を常法により製造し、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSS-1104)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装する。得られたPTP包装体2シート(1シート当たり錠剤を12錠収容する)をアルミピロー包装し、それぞれ製造例19~27の医薬品を得ることができる。
表2~4に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤(例1~9)を常法により製造し、予めポケット部分を成形した樹脂シート(住友ベークライト社製:商品名 スミライトVSL-4501)のポケット部分に入れ、次いでPTP用アルミ箔(大和化学工業社製:商品名 アルミ箔銀無地)で蓋をしてPTP包装する。得られたPTP包装体3シート(1シート当たり錠剤を10錠収容する)をさらにアルミピロー包装し、それぞれ製造例28~36の医薬品を得ることができる。
表2~4に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤(例1~9)を常法により製造し、ガラスビンに収容し、それぞれ製造例37~45の医薬品を得ることができる。
表2~4に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤(例1~9)を常法により製造し、ストリップ包装用アルミ箔(日産化工社製)にてSP包装し、それぞれ製造例46~54の医薬品を得ることができる。
Claims (6)
- 次の成分(A)及び(B):
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)(メタ)アクリル酸系重合体類;
を含有する医薬組成物が、気密包装体に収容されてなる医薬品。 - 成分(B)が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体である、請求項1記載の医薬品。
- 成分(B)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1又は2記載の医薬品。
- 医薬組成物が、固形製剤である、請求項1~3のいずれか1項記載の医薬品。
- 医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、請求項1~4のいずれか1項記載の医薬品。
- 気密包装体が、ビン包装、SP包装、PTP包装、ピロー包装及びスティック包装よりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1~5のいずれか1項記載の医薬品。
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