WO2024014524A1 - 血中ldlコレステロール低下剤 - Google Patents

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WO2024014524A1
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亮平 谷川
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興和株式会社
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/423Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to a blood LDL cholesterol lowering agent.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 set management targets for blood LDL-C according to the risk of developing coronary artery disease.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • Non-patent Document 4 Non-patent Document 4, 5
  • the options for drug therapy aimed at lowering blood LDL-C are limited, and new therapeutic agents are considered useful in order to adequately manage blood LDL-C.
  • Patent Document 1 contains the following formula (1):
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group;
  • R 3a , R 3b , R 4a and R 4b are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, Hydroxyl group, C 1-4 alkyl group, trifluoromethyl group, C 1-4 alkoxy group, C 1-4 alkylcarbonyloxy group, di-C 1-4 alkylamino group, C 1-4 alkylsulfonyloxy group, C 1-4 alkylsulfonyl group, C 1-4 alkylsulfinyl group, or C 1-4 alkylthio group, or R 3a and R 3b or R 4a and R 4b combine to represent an alkylenedioxy group; represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 5 (R 5 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C
  • Japan Arteriosclerosis Society (ed.): Arteriosclerosis disease prevention guidelines 2017 edition. Japan Arteriosclerosis Society, 2017 Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1082-e1143 Authors/Task Force Members 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk.
  • An object of the present invention is to provide a new blood LDL-C lowering agent, as well as a preventive and/or therapeutic agent for diseases that can be expected to have a therapeutic effect by lowering blood LDL-C.
  • the present invention provides the following [1] to [28].
  • the blood LDL cholesterol lowering agent according to [1] which is administered to patients whose blood LDL cholesterol is not sufficiently lowered by statins or whose administration of statins is restricted.
  • [4](R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-yl)-N-3-(4-methoxyphenoxy)propyl]aminomethyl]phenoxy]butyric acid, its salts, or their salts A prophylactic and/or therapeutic agent for hyper-LDL cholesterolemia, which contains a solvate as an active ingredient.
  • the present invention provides a new drug useful for the prevention and/or treatment of diseases for which therapeutic effects can be expected by lowering blood LDL-C.
  • it is possible to provide a new blood LDL-C lowering agent to patients whose blood LDL-C is not sufficiently lowered by statins or to whom statin administration is limited, and to reduce blood LDL-C. It becomes possible to provide new preventive and/or therapeutic options to patients with diseases for which a therapeutic effect can be expected due to the reduction.
  • FIG. 1 shows the rate of change in fasting blood LDL-C concentration when Compound A (0.4 mg per day) was administered to patients with non-alcoholic fatty liver disease.
  • FIG. 2 shows the rate of change in fasting blood LDL-C concentration when Compound A (0.4 mg per day) was administered to patients with non-alcoholic fatty liver disease.
  • Figure 3 shows the fasting blood lasosterol concentration, blood sitosterol concentration, and blood campesterol concentration when Compound A (0.4 mg per day) was administered to patients with non-alcoholic fatty liver disease. Shows percentage change from baseline.
  • the compound A can be produced, for example, according to the method described in International Publication No. 2005/023777 pamphlet. It can also be formulated according to methods described in literature. Furthermore, a preparation containing Compound A has been approved in Japan as a hyperlipidemia therapeutic agent "Palmodia (registered trademark) tablets", and the “Palmodia tablets” can also be used.
  • Palmodia registered trademark
  • a salt or solvate of Compound A can also be used.
  • Salts and solvates can be produced by conventional methods.
  • the salt of Compound A is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but examples include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; ammonium salts. , organic base salts such as trialkylamine salts; mineral acid salts such as hydrochlorides and sulfates; and organic acid salts such as acetates.
  • Examples of the solvate of Compound A or its salt include hydrates, alcoholates (eg, ethanolates), and the like.
  • Compound A was shown to reduce the LDL-C concentration in the blood, and also to reduce both cholesterol synthesis and absorption markers. From this, Compound A is considered to have the effect of lowering blood LDL-C by suppressing the synthesis of LDL-C in the body and the absorption of cholesterol from meals. Therefore, Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof can be an active ingredient of a blood LDL-C lowering agent. In addition, Compound A, its salts, or solvates thereof can be used to prevent and/or treat diseases for which a therapeutic effect can be expected by lowering blood LDL-C through lowering blood LDL-C concentration. Useful.
  • blood LDL-C lowering agent refers to, for example, a drug for diseases that can be expected to have a therapeutic effect by lowering blood LDL-C. It refers to Specifically, it refers to a drug for diseases that can be expected to have a therapeutic effect by lowering blood LDL-C by inhibiting LDL-C synthesis and cholesterol absorption in living organisms.
  • the mode of lowering LDL-C is not particularly limited, and includes, for example, inhibition of LDL-C synthesis, inhibition of cholesterol absorption, promotion of cholesterol excretion, and the like.
  • disorders for which therapeutic effects can be expected by lowering blood LDL-C include, for example, hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia (homozygote), familial hypercholesterolemia ( heterozygotes), etc.
  • hypercholesterolemia is preferred, and hypercholesterolemia is more preferred.
  • Patients with these diseases include patients for whom existing LDL-C lowering drugs are insufficiently effective, for example, patients whose blood LDL-C is not sufficiently lowered by statins. Also included are patients who are not suitable for treatment with existing LDL-C lowering drugs, such as patients for whom statin administration is restricted.
  • a patient whose blood LDL-C is not sufficiently lowered by statins is a patient whose blood LDL-C is not sufficiently lowered even under statin administration.
  • a patient for whom statin administration is restricted refers to a patient for whom statin administration is restricted due to contraindications such as muscle-related side effects or liver damage.
  • the recipients there are no particular restrictions on the recipients, but from the viewpoint of providing a new option for drug therapy aimed at lowering blood LDL-C, it is preferably patients whose blood LDL-cholesterol has not been sufficiently lowered by statins or Patients for whom statin administration is restricted.
  • Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof can be used as a single agent because it itself reduces the LDL-C concentration in the blood.
  • Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof may be used in combination with other LDL-C lowering drugs aimed at lowering blood LDL-C.
  • LDL-C lowering drugs include anion exchange resins, statins, small intestinal cholesterol transporter inhibitors, PCSK9 inhibitors, and the like.
  • anion exchange resin examples include cholestyramine and colestimide.
  • cholestyramine for example, Questran (registered trademark) powder 44.4% is available as a commercially available drug.
  • colestimide for example, Colevine (registered trademark) tablets 500 mg are available as a commercially available drug.
  • statins include pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, salts thereof, or solvates thereof.
  • small intestinal cholesterol transporter inhibitors examples include ezetimibe and the like.
  • ezetimibe for example, Zetia (registered trademark) tablets 10 mg are available as a commercially available drug.
  • PCSK9 inhibitors include human anti-PCSK-9 monoclonal antibody preparations.
  • a human anti-PCSK-9 monoclonal antibody preparation for example, Repatha (registered trademark) subcutaneous injection 140 mg pen is available as a commercially available drug.
  • Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof when used as a medicine, it can be prepared into tablets, capsules, or granules using other pharmaceutically acceptable carriers as necessary. , a powder, a lotion, an ointment, an injection, a suppository, and the like. These formulations can be manufactured by known methods.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, disintegrants, binders, lubricants, plasticizers, flow agents, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, and pH adjusters. Examples include agents, buffers, stabilizers, coating agents, coloring agents, flavoring agents, and deodorants.
  • Compound A, a salt thereof, or a solvate thereof may be administered orally or parenterally, but oral administration is preferred.
  • the therapeutically effective amount and frequency of administration of Compound A, its salt, or solvate thereof will vary depending on the patient's weight, age, sex, symptoms, etc., but can be determined as appropriate by those skilled in the art.
  • 0.05 to 0.8 mg of Compound A can be administered per day in 1 to 3 divided doses, preferably 0.1 to 0.4 mg per day in one or three doses. The dose is divided into two doses, more preferably 0.2 to 0.4 mg per day, administered once or twice.
  • Example 1 Examination of the effect of compound A on blood LDL-C.
  • Compound A was administered at a dose of 0.4 mg per day (compound A 0.2 mg tablet twice a day) for patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).
  • NAFLD non-alcoholic fatty liver disease
  • the effect on blood LDL-C when administered orally for 12 weeks was compared with placebo administration (60 cases).
  • Figure 1 shows the rate of change (%) in blood LDL-C concentration from baseline at 12 weeks after the start of administration
  • Figure 2 shows the rate of change (%) for each initial blood LDL-C level. show.
  • Figure 3 shows the percentage change from baseline in blood lasosterol concentration (%), the percentage change from baseline in blood sitosterol concentration, and the baseline blood campesterol concentration at 8 weeks after the start of administration. Indicates the percentage change from the line.
  • Figure 1 shows that both the overall population, including patients taking existing LDL-C-lowering drugs, and patients not taking existing LDL-C-lowering drugs, received Compound A compared to placebo. It was revealed that the fasting blood LDL-C concentration decreased. Furthermore, from FIG. 2, it was revealed that the lowering effect of Compound A on LDL-C was greater as the blood LDL-C concentration before administration was higher. From FIG. 3, it was revealed that the administration of Compound A lowered the fasting blood lasosterol concentration, which is a cholesterol synthesis marker, compared to the administration of a placebo. Furthermore, it was revealed that administration of Compound A lowered the fasting blood sitosterol concentration and blood campesterol concentration, which are cholesterol absorption markers, compared to the administration of a placebo.
  • the present invention was completed based on the discovery for the first time that Compound A has a clear lowering effect on blood LDL-C concentration in the fasting state. It is useful as a medicine for preventing and/or treating diseases for which therapeutic effects are expected.

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Abstract

血中LDL-C低下により治療効果が期待される疾患の予防及び/又は治療に有用な、新たな予防及び/又は治療剤を提供すること。 本発明は、治療に有効な量の(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、血中LDL-Cの低下により治療効果が期待される疾患の予防及び/又は治療するための医薬に関する。

Description

血中LDLコレステロール低下剤
 本発明は、血中LDLコレステロール低下剤に関する。
 多くの疫学調査により、血中LDLコレステロール(LDL-C)の上昇に伴い冠動脈疾患の発症率・死亡率が増加することが示されている。さらに近年、血中LDL-Cを積極的に低下させることにより、冠動脈疾患発症リスクを有する患者の心血管系イベントの発症を抑制することが相次いで報告されており、血中LDL-Cの低下療法は臨床的に重要とされている。このような背景から、各国の診療ガイドラインでは、冠動脈疾患発症リスクに応じて血中LDL-Cの管理目標が設定されている(非特許文献1~3)。
 血中LDL-Cの管理は、食事療法や運動療法をはじめとする生活習慣の改善が基本であるが、生活習慣の改善のみでは血中LDL-Cの管理が困難な患者に対しては薬物療法が必要となる。薬物療法は、HMG-CoA還元酵素阻害剤(以下、スタチン)が第一選択薬として推奨されているが、スタチンのみでは血中LDL-Cの管理目標値を達成できない患者も多く、これら患者には、エゼチミブやPCSK9阻害薬等のスタチン以外の治療薬の追加が必要となる(非特許文献1~3)。また、筋肉関連や肝障害等の副作用によりスタチンの投与が継続できない患者が一定数存在しており、これら患者にもエゼチミブやPCSK9阻害薬等のスタチン以外の治療薬が必要となる(非特許文献4、5)。しかしながら、血中LDL-Cの低下を目的とした薬物療法の選択肢は限られており、血中LDL-Cを十分に管理するためには、新たな治療薬が有用と考えられる。
 一方、特許文献1には、次式(1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
(式中、R1及びR2は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し;R3a、R3b、R4a及びR4bは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、C1-4アルキル基、トリフルオロメチル基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキルカルボニルオキシ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキルスルフォニルオキシ基、C1-4アルキルスルフォニル基、C1-4アルキルスルフィニル基、又はC1-4アルキルチオ基を示すか、R3aとR3bあるいはR4aとR4bが結合してアルキレンジオキシ基を示し;Xは酸素原子、硫黄原子又はN-R5(R5は水素原子、C1-4アルキル基、C1-4アルキルスルフォニル基、C1-4アルキルオキシカルボニル基を示す。)を示し;Yは酸素原子、S(O)l基(lは0~2の数を示す。)、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルフォニルアミノ基、アミノスルフォニル基、又はNH基を示し;ZはCH又はNを示し;nは1~6の数を示し;mは2~6の数を示す。)
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物が、選択的なPPARα活性化作用を有しており、ヒトを含む哺乳類における体重増加や肥満を伴わない、糖尿病、糖尿病合併症(糖尿病性腎症等)、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用であることが開示されている。
 しかしながら、これらの化合物が血中LDL-Cに対してどのような作用をするかについては記載も示唆もない。
国際公開第2005/023777号
日本動脈硬化学会(編): 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2017年版. 日本 動脈硬化学会, 2017 Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1082-e1143 Authors/Task Force Members 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019 Nov;290:140-205 Rodrigo Alonso1, Ada Cuevas1, Alberto Cafferata. Diagnosis and Management of Statin Intolerance. J Atheroscler Thromb, 2019; 26: 207-215 スタチン不耐診療指針作成ワーキンググループ:梶波康二、塚本和久、木庭新治 et al.スタチン不耐に関する診療指針2018
 本発明の目的は、新たな血中LDL-C低下剤を提供することに加え、血中LDL-Cの低下により治療効果が期待できる疾患の予防及び/又は治療剤を提供することにある。
 上記目的を達成するため、本発明者らが鋭意検討を行ったところ、全く意外にも前記特許文献1で実施例85として開示されている化合物、すなわち(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(以下、「化合物A」又は「ペマフィブラート」と称する場合がある。)が、血中LDL-C濃度を低下させ、血中LDL-Cの低下により治療効果が期待できる疾患の予防及び/又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
 すなわち、本発明は、以下の[1]~[28]を提供する。
[1](R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、血中LDLコレステロール低下剤。
[2]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するための、[1]に記載の血中LDLコレステロール低下剤。
[3](R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、高コレステロール血症の予防及び/又は治療剤。
[4](R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療剤。
[5]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するための、[3]又は[4]に記載の予防及び/又は治療剤。
[6]治療に有効な量の(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、高コレステロール血症を予防及び/又は治療するための医薬組成物。
[7]治療に有効な量の(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物を含む、高LDLコレステロール血症を予防及び/又は治療するための医薬組成物。
[8]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するための、[6]又は[7]に記載の医薬組成物。
[9](R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、それを必要とする患者に投与する、血中LDLコレステロール低下方法。
[10]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与する、[9]に記載の方法。
[11](R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、それを必要とする患者に投与する、高コレステロール血症の予防及び/又は治療方法。
[12](R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、それを必要とする患者に投与する、高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療方法。
[13]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与する、[11]又は[12]に記載の予防及び/又は治療方法。
[14]血中LDLコレステロール低下のための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[15]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するものである、[14]に記載の使用。
[16]高コレステロール血症を予防及び/又は治療するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[17]高LDLコレステロール血症を予防及び/又は治療するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[18]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するものである、[16]又は[17]に記載の使用。
[19]血中LDLコレステロール低下剤を製造するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[20]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するための血中LDLコレステロール低下剤である、[19]に記載の使用。
[21]高コレステロール血症を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[22]高LDLコレステロール血症を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
[23]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するための医薬組成物である、[21]又は[22]に記載の使用。
[24]血中LDLコレステロール低下に使用するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[25]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するものである、[24]に記載の(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[26]高コレステロール血症の予防及び/又は治療に使用するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[27]高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療に使用するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
[28]スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するものである、[26]又は[27]に記載の(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
 本発明は、血中LDL-Cの低下により治療効果が期待できる疾患の予防及び/又は治療に有用な、新たな薬剤を提供する。本発明に従うと、スタチンによる血中LDL-C低下が十分でない患者やスタチン投与が制限される患者に対し、新たな血中LDL-C低下剤を提供すること、また、血中LDL-Cの低下により治療効果が期待できる疾患の患者に対して、新たな予防及び/又は治療の選択肢を提供することが可能となる。
図1は、非アルコール性脂肪性肝疾患患者に対して化合物A(1日あたり0.4mg)を投与した時の空腹時血中LDL-C濃度の変化率を示す。 図2は、非アルコール性脂肪性肝疾患患者に対して化合物A(1日あたり0.4mg)を投与した時の空腹時血中LDL-C濃度の変化率を示す。 図3は、非アルコール性脂肪性肝疾患患者に対して化合物A(1日あたり0.4mg)を投与した時の空腹時の血中ラソステロール濃度、血中シトステロール濃度及び血中カンペステロール濃度のベースラインからの変化率を示す。
 本発明に用いる(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸(化合物A)は、以下の化学式(A):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
によって示される。当該化合物Aは、例えば、国際公開第2005/023777号パンフレット等に記載の方法に従って製造することができる。また、文献に記載の方法に準じて製剤化することもできる。さらに、化合物Aを含有する製剤は、日本において高脂血症治療剤「パルモディア(登録商標)錠」として承認されており、当該「パルモディア錠」を用いることもできる。
 また、本発明の一実施態様において、化合物Aの塩又は溶媒和物を用いることもできる。塩及び溶媒物は常法により、製造することができる。化合物Aの塩としては、薬学的に許容できるものであれば特に制限はないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩;塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩;酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。化合物A、若しくはその塩の溶媒和物としては、水和物、アルコール和物(例えば、エタノール和物)等が挙げられる。
 後記実施例に示すとおり、化合物Aは、血中のLDL-C濃度を低下させ、さらにコレステロールの合成マーカー及び吸収マーカーのいずれも低下させることが示された。このことから、化合物Aは、体内におけるLDL-Cの合成及び食事からのコレステロールの吸収を抑制することにより、血中LDL-Cを低下させる作用を有すると考えられる。従って、化合物A、その塩、又はそれらの溶媒和物は、血中LDL-C低下剤の有効成分となり得る。また、化合物A、その塩、又はそれらの溶媒和物は、その血中LDL-C濃度の低下を介して、血中LDL-Cの低下により治療効果が期待できる疾患の予防及び/又は治療に有用である。
 本明細書において、特に明示している場合を除き、「血中LDL-C低下剤」とは、例えば、その適用により血中LDL-Cを低下させることによって治療効果が期待できる疾患等に対する薬剤のことをいう。具体的には、例えば、生体におけるLDL-Cの合成やコレステロールの吸収を阻害することによる血中LDL-Cの低下により治療効果が期待できる疾患等に対する薬剤のことをいう。LDL-C低下の態様としては、特に制限されず、例えば、LDL-Cの合成抑制、コレステロールの吸収阻害、コレステロールの排泄促進、等が挙げられる。
 本明細書において、「血中LDL-Cの低下により治療効果が期待できる疾患」とは、例えば、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症(ホモ接合体)、家族性高コレステロール血症(ヘテロ接合体)等が挙げられる。これらのうち、本発明において好ましくは高コレステロール血症であり、より好ましくは高LDLコレステロール血症である。
 これら疾患の患者の中には、既存のLDL-C低下薬では効果が不十分な患者、例えば、スタチンによる血中LDL-C低下が十分でない患者が含まれる。また、既存のLDL-C低下薬による治療が適さない患者、例えば、スタチン投与が制限される患者が含まれる。ここで、スタチンによる血中LDL-C低下が十分でない患者とは、スタチン投与下においても血中LDL-Cの低下が十分に達成されない患者である。また、スタチン投与が制限される患者とは、筋肉関連の副作用や肝障害等の禁忌によりスタチン投与が制限される患者のことをいう。
 本発明において投与対象者は特に制限はないが、血中LDL-Cの低下を目的とした薬物療法の新たな選択肢を提供する観点から、好ましくはスタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者である。
 本発明において、化合物A、その塩、又はそれらの溶媒和物は、それ自体が血中のLDL-C濃度を低下させるため、単剤で用いることができるが、本発明の一態様において、血中LDL-Cを低下させる観点から、化合物A、その塩、又はそれらの溶媒和物を、血中LDL-C低下を目的とした他のLDL-C低下薬と併用してもよい。そのような薬剤として、例えば、陰イオン交換樹脂(レジン)、スタチン、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤、PCSK9阻害薬等が挙げられる。
 陰イオン交換樹脂(レジン)としては、例えば、コレスチラミン、コレスチミド等が挙げられる。コレスチラミンとしては、例えば、クエストラン(登録商標)粉末44.4%等が市販薬として入手できる。コレスチミドとしては、例えば、コレバイン(登録商標)錠500mg等が市販薬として入手できる。
 スタチンとしては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物等が挙げられる。
 小腸コレステロールトランスポーター阻害剤としては、例えば、エゼチミブ等が挙げられる。エゼチミブとしては、例えば、ゼチーア(登録商標)錠10mg等が市販薬として入手できる。
 PCSK9阻害薬としては、例えば、ヒト抗PCSK-9モノクローナル抗体製剤等が挙げられる。ヒト抗PCSK-9モノクローナル抗体製剤としては、例えば、レパーサ(登録商標)皮下注140mgペン等が市販薬として入手できる。
 本発明の一態様において、化合物A、その塩、又はそれらの溶媒和物を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて他の薬学的に許容される担体を用いて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、ローション剤、軟膏剤、注射剤、坐剤等の剤型とすることができる。これらの製剤は、公知の方法で製造することができる。薬学的に許容される担体としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、可塑剤、流動化剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、コーティング剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
 本発明の一態様において、化合物A、その塩、又はそれらの溶媒和物は、経口投与又は非経口投与により投与され得るが、経口投与が好ましい。また、化合物A、その塩、又はそれらの溶媒和物の治療に有効な量及び投与回数は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、当業者であれば適宜設定できる。例えば、通常成人の場合、化合物Aとして一日あたり0.05~0.8mgを1~3回に分けて投与することができ、好ましくは一日あたり0.1~0.4mgを1回又は2回に分けて、より好ましくは一日あたり0.2~0.4mgを1回又は2回に分けて投与する。
 以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
実施例1:化合物Aの血中LDL-Cに対する作用の検討
 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)患者を対象として化合物Aを1日あたり0.4mg(化合物A0.2mg錠を1日2回、空腹時投与、58例)、12週間経口投与した際の血中LDL-Cに対する作用を、プラセボ投与(60例)と比較検討した。
 図1に、投与開始後12週時点での血中LDL-C濃度のベースラインからの変化率(%)を示し、図2に、血中LDL-C初期値毎の変化率(%)を示す。
 図3に、投与開始後8週時点での血中ラソステロール濃度のベースラインからの変化率(%)、血中シトステロール濃度のベースラインからの変化率(%)、血中カンペステロール濃度のベースラインからの変化率(%)を示す。
 図1より、既存のLDL-C低下薬を服用している患者を含む全体集団、既存のLDL-C低下薬を服用していない患者の双方とも、プラセボ投与に比較して、化合物Aの投与により、空腹時の血中LDL-C濃度が低下することが明らかとなった。また、図2より、化合物AによるLDL-Cの低下効果は、投与前の血中LDL-C濃度が高いほど大きいことが明らかとなった。
 図3より、プラセボ投与に比較して、化合物Aの投与により、コレステロールの合成マーカーである空腹時の血中ラソステロール濃度が低下することが明らかとなった。また、プラセボ投与に比較して、化合物Aの投与により、コレステロールの吸収マーカーである空腹時の血中シトステロール濃度及び血中カンペステロール濃度が低下することが明らかとなった。
 本発明は、化合物Aが空腹時の血中LDL-C濃度の明らかな低下作用を有していることを初めて見出したことに基づいて完成されたものであり、血中LDL-Cの低下により治療効果が期待される疾患を予防及び/又は治療するための医薬として有用である。

Claims (20)

  1.  (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、血中LDLコレステロール低下剤。
  2.  スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するための、請求項1に記載の血中LDLコレステロール低下剤。
  3.  (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、高コレステロール血症の予防及び/又は治療剤。
  4.  (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療剤。
  5.  スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するための、請求項3又は4に記載の予防及び/又は治療剤。
  6.  (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、それを必要とする患者に投与する、血中LDLコレステロール低下方法。
  7.  スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与する、請求項6に記載の方法。
  8.  (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、それを必要とする患者に投与する、高コレステロール血症の予防及び/又は治療方法。
  9.  (R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、それを必要とする患者に投与する、高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療方法。
  10.  スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与する、請求項8又は9に記載の予防及び/又は治療方法。
  11.  血中LDLコレステロール低下剤を製造するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  12.  スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するための血中LDLコレステロール低下剤である、請求項11に記載の使用。
  13.  高コレステロール血症を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  14.  高LDLコレステロール血症を予防及び/又は治療するための医薬組成物を製造するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  15.  スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するための医薬組成物である、請求項13又は14に記載の使用。
  16.  血中LDLコレステロール低下に使用するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  17.  スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するものである、請求項16に記載の(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  18.  高コレステロール血症の予防及び/又は治療に使用するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  19.  高LDLコレステロール血症の予防及び/又は治療に使用するための、(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
  20.  スタチンによる血中LDLコレステロール低下が十分でない患者又はスタチン投与が制限される患者に投与するものである、請求項18又は19に記載の(R)-2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、その塩、又はそれらの溶媒和物。
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