JP2021506907A - 高トリグリセライド血症の治療方法 - Google Patents
高トリグリセライド血症の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021506907A JP2021506907A JP2020534340A JP2020534340A JP2021506907A JP 2021506907 A JP2021506907 A JP 2021506907A JP 2020534340 A JP2020534340 A JP 2020534340A JP 2020534340 A JP2020534340 A JP 2020534340A JP 2021506907 A JP2021506907 A JP 2021506907A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- subject
- patient
- pemafibrate
- renal dysfunction
- hdl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 118
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 94
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 87
- ZHKNLJLMDFQVHJ-RUZDIDTESA-N (2r)-2-[3-[[1,3-benzoxazol-2-yl-[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)OC1=CC=CC(CN(CCCOC=2C=CC(OC)=CC=2)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)=C1 ZHKNLJLMDFQVHJ-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 85
- 229950009401 pemafibrate Drugs 0.000 claims description 84
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 72
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 68
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 claims description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 28
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 23
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 claims description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 37
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 32
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 32
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 23
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 22
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 19
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 14
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 12
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 11
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 11
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 11
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 10
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 229940127355 PCSK9 Inhibitors Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000003973 Fibroblast growth factor 21 Human genes 0.000 description 7
- 108090000376 Fibroblast growth factor 21 Proteins 0.000 description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 7
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 7
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 7
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 6
- 102000009081 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 description 5
- 108010087614 Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 description 5
- 102000018329 Keratin-18 Human genes 0.000 description 5
- 108010066327 Keratin-18 Proteins 0.000 description 5
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 5
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 5
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 4
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 4
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 4
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 3
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 3
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 3
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 3
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 3
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- -1 fulvastatin Chemical compound 0.000 description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 3
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 101710172072 Kexin Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007189 Oryza longistaminata Nutrition 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229940122392 PCSK9 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091006172 SLC21 Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 2
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 235000020705 garlic supplement Nutrition 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 2
- 229940063720 lopid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229960001109 policosanol Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 235000003687 soy isoflavones Nutrition 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 102100030797 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 229930184314 Cordiol Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101000920113 Homo sapiens Conserved oligomeric Golgi complex subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036363 ciprofibrate 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 229940015071 fenofibrate 145 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960000701 fenofibric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001227 hypertriglyceridemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940071546 trilipix Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
1) 治療を必要とする対象において中等度または重度の高トリグリセライド血症を治療する方法であって、治療上有効な量のペマフィブラートまたは薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む方法;
5) ペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が、1日1回経口投与される、1)〜3)のいずれか1つに記載の方法。
6) ペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が、1日2回投与される、5)に記載の方法。
7)ペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が、1日1回経口投与される0.2 mgである、1)〜3)のいずれか1つに記載の方法。
8) ペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が、1日2回投与される、7)に記載の方法。
10)患者が軽度または中等度の腎機能障害を有する、1)〜3)のいずれか1つに記載の方法。
11) 患者が重度の腎機能障害を有する、1)〜8)のいずれか1つに記載の方法。
12) 患者が高強度スタチン療法を受けており、急性冠症候群または心筋梗塞、安定もしくは不安定狭心症、冠動脈血行再建術、脳卒中、アテローム動脈硬化症起源の一過性脳虚血発作[TIA]、または末梢動脈疾患または血行再建術の既往歴から選択された臨床的ASCVDを有する年齢≧21歳である、1)〜11)のいずれか1つに記載の方法。
14) 患者が中強度または高強度スタチン療法を受けており、年齢が40〜75歳(40歳と75歳を含む)であり、臨床的ASCVDは示さないが2型糖尿病と70〜189 mg/dL(70 mg/dLと189 mg/dLを含む)の既往歴を有する、1)〜11)のいずれか1つの方法。
15) 患者は中強度または高強度スタチン療法を受けており、年齢が40歳〜75歳(40歳と75歳を含む)であり、臨床的ASCVDまたは糖尿病を持たないが、Pooled Cohort Equation(米国の地域住民の統合コホート研究より作成されたリスク予測式)により、≧7.5%の10年ASCVDリスク予測率を有する、1)〜11)のいずれか1つの方法。
17) 前記対象が成人であり、スタチン療法を受けておらず、0.2 mgのペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩を1日2回前記対象に投与することを含み、更に中等度または重度の高トリグリセライド血症による中強度または高強度スタチン療法を受けている第二の成人対象に0.2 mgのペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、1)〜16)のいずれか1つの方法。
18) 前記第二の成人対象が高強度スタチン療法を受けている、17)の方法。
21) 前記対象が750 mg/dL(8.475ミリモル/L)より大きい空腹時ベースライントリグリセライド濃度を有する、1)〜20)のいずれか1つの方法。
22) 前記対象が1000 mg/dL(16.95ミリモル/L)より大きい空腹時ベースライントリグリセライド濃度を有する、1)〜20)のいずれか1つの方法。
23) 前記対象が1500 mg/dL(16.95ミリモル/L)より大きい空腹時ベースライントリグリセライド濃度を有する、1)〜20)のいずれか1つの方法。
25) 腎機能障害のある患者が軽度から中等度の腎機能障害を有する、24)の方法。
26) 腎機能障害のある患者が重度の腎機能障害を有する、24)の方法。
27) 対象または腎機能障害のある患者が40 mg/dL未満のHDL-C濃度を有する、1)〜26)のいずれか1つの方法。
28) 患者または腎機能障害のある患者が中強度または高強度スタチン療法を受けている、1)〜26)のいずれか1つの方法。
30) 対象または腎機能障害のある患者が40 mg/dL未満のHDL-C濃度を有し、かつ中強度〜高強度スタチン療法を受けている、1)〜26)のいずれか1つの方法。
31) 対象または腎機能障害のある患者が40 mg/dL未満のHDL-C濃度を有し、かつ70 mg/dL未満のLDL-C濃度を有する、1)〜26)のいずれか1つの方法。
32) 対象または腎機能障害のある患者が40 mg/dL未満のHDL-C濃度を有し、中強度〜高強度スタチン療法を受けており、かつ200〜500 mg/dLのトリグリセライド濃度を有する、1)の方法。
33) 対象または腎機能障害のある患者が40 mg/dL未満のHDL-C濃度を有し、70 mg/dL未満のLDL-C濃度を有し、かつ200〜500 mg/dLのトリグリセライド濃度を有する、1)の方法。
・低HDL-C
・高LDL-C
・高non-HDL-C
・高総コレステロール
・低HDL-Cおよび高LDL-C
・低HDL-Cおよび高non-HDL-C
・低HDL-Cおよび高総コレステロール
・低HDL-Cおよび高LDL-Cおよび高non-HDL-C
・低HDL-Cおよび高LDL-Cおよび高総コレステロール
・低HDL-Cおよび高non-HDL-Cおよび高総コレステロール
・低HDL-Cおよび高LDL-Cおよび高non-HDL-Cおよび高総コレステロール
・高LDL-Cおよび高non-HDL-C
・高LDL-Cおよび高総コレステロール
・高LDL-Cおよび高non-HDL-Cおよび高総コレステロール
・高non-HDL-Cおよび高総コレステロール
この実施形態によれば、中等度または重度の高トリグリセライド血症を治療することができる。
実施例
ペマフィブラートによる重度の高トリグリセライド血症の治療
試験の標題:
空腹時トリグリセライド値が500 mg/dL以上2000 mg/dL未満(500≦空腹時TG<2000)を示す正常腎機能を有する成人患者を対象とした、ペマフィブラートの有効性および安全性の評価を目的とした40週実薬対照の二重盲検長期投与試験を伴う、第III相多施設プラセボ比較検証無作為化二重盲検12週投与試験。
本試験の主目的は、空腹時TG値500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満を有する患者において、空腹時TG値低下作用についてのベースラインから12週時までのプラセボに比較したペマフィブラート0.2 mg、1日2回投与の有効性を証明することである。
本試験の副次目的は、以下の通りである:
空腹時TG値500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満を有する患者において、空腹時TG値低下作用についてのベースラインから52週時までのペマフィブラート0.2 mg、1日2回投与の有効性を評価すること;
本試験の探索的目的は、空腹時TG値500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満を有する患者において、非アルコール性脂肪肝疾患を治療するためにペマフィブラート0.2 mg、1日2回の潜在的有効性の徴候を評価することである。
試験母集団は、スタチン、エゼチミブまたはPCSK9阻害薬以外のバックグラウンド脂質是正療法からウオッシュアウトした後の正常腎機能を有する、空腹時TG値500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満の年齢≧18歳の男性および女性患者から成る。スタチン、エゼチミブまたはPCSK9阻害薬での安定療法も許容される。40週実薬対照長期投与試験母集団は、12週プラセボ比較有効性試験期間を完了した患者から成る。40週実薬対照長期投与試験期間は、スタチン、エゼチミブまたはPCSK9阻害薬によるバックグラウンド脂質是正療法が調整を必要とする場合であっても、試験を続行することが可能である。
約630例の患者(ペマフィブラート投与を受ける患者420例;プラセボ/フェノフィブラート投与を受ける患者210例)
12週有効性試験期間
ペマフィブラート:0.2 mg 1日2回
プラセボ:1日2回
ペマフィブラート:0.2 mg 1日2回/フェノフィブラートに対応するプラセボ:1日1回
フェノフィブラート:145 mg 1日1回/ペマフィブラートに対応するプラセボ:1日2回
経口
本試験は、治験薬に関する合計52週に渡る、12週二重盲検プラセボ比較有効性試験期間に続く、40週二重盲検実薬対照長期投与試験期間から成る。
有効性:
有効性主要評価項目は、12週時までの空腹時TGのベースラインからの変化率である。TGのベースラインは来院4(第1日)および先行するTG適格化のための来院(必要なら、来院3[1週時]または来院3.1のいずれか)時の測定値の平均として定義される。
・レムナントコレステロール(総コレステロール値[TC]−(マイナス)低比重リポ蛋白C[LDL-C]−(マイナス)高比重リポ蛋白C[HDL-C]にて算出)、HDL-C、アポリポ蛋白(Apo)A1、およびnon-HDL-Cにおける、12週時までのベースラインからの変化率;
ここで低比重リポ蛋白コレステロールは、調製用超遠心分離により測定する;
・TC、LDL-C、遊離脂肪酸(FFA)、Apo A2、Apo B、Apo B48、Apo B100、Apo C2、Apo C3およびApoEの、12週時までのベースラインからの変化率;
・線維芽細胞増殖因子21(FGF21)および高感度C反応性タンパク質(hsCRP)の、12週時までのベースラインからの変化率、並びにイオン移動度分析およびリポ蛋白画分(核磁気共鳴[NMR])の、ベースラインからの変化率;および
・TG:HDL-C、TC:HDL-C、non-HDL-C:HDL-C、LDL-C:Apo B:Apo A1、およびApo C3:Apo C2の脂質:リポ蛋白比における、52週までのベースラインからの変化率。
・空腹時TGの52週までのベースラインからの変化率;
・レムナントコレステロール(TC−(マイナス)LDL-C−(マイナス)HDL-Cにて算出)、HDL-C、Apo A1、およびnon-HDL-Cの、52週時までのベースラインからの変化率。
・低比重リポ蛋白コレステロールは調製用超遠心分離により測定する;
・52週時までのTC、LDL-C、FFA、Apo A2、Apo B、Apo B48、Apo B100、Apo C2、Apo C3、およびApo Eの、ベースラインからの変化率;
・FGF21およびhsCRPの12週時までのベースラインからの変化率、並びにイオン移動度分析およびリポ蛋白画分(NMR)のベースラインからの変化率;
・TG:HDL-C、TC:HDL-C、non-HDL-C:HDL-C、LDL-C:Apo B:Apo A1、およびApo C3:Apo C2の脂質:リポ蛋白比における、52週までのベースラインからの変化率。
サイトケラチン−18(CK-18)、フェリチン、ヒアルロン酸、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、IV型コラーゲン、およびアジポネクチンをはじめとする、肝炎および線維症を示唆する12週時までの特定マーカーのベースラインからの変化率。
安全性評価は、有害事象(AE)、臨床試験測定(化学、血液学、凝固プロファイル、内分泌学および尿分析)、12誘導心電図(ECG)、バイタルサイン(心拍数、呼吸数、および血圧)および身体検査を含む。
12週有効性試験期間の間に収集した薬物動態濃度が、集団PK解析およびPK/PD解析に用いられる。
試験期間を通じて全ての試験要件および手順を理解し、進んでそれに従い、そして書面でのインフォームドコンセントを与えることができること;
年齢≧18歳;
・高強度スタチン(または安全性の懸念により高強度スタチンの候補者でない場合には中強度スタチン)療法を受けている、臨床上のアテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)を有する年齢≧21歳の患者(急性冠症候群または心筋梗塞、安定または不安定狭心症、冠動脈血行再建術、脳卒中、アテローム動脈硬化症起源のものと推測される一過性脳虚血発作[TIA]、または末梢動脈疾患もしくは血行再建術);
・試験期間中、治験薬(ペマフィブラートまたはフェノフィブラート)、スタチン、エゼチミブ、またはPCSK9阻害薬以外の脂質低下治療を必要とする患者。その中には、胆汁酸イオン封鎖剤、非試験フィブラート系薬、ナイアシン(>100 mg/日)、オメガ3脂肪酸(>1000 mg/日)、または赤米酵母サプリメント、ニンニクサプリメント、大豆イソフラボンサプリメント、ステロール/スタノール製剤、またはポリコサノールを含むがそれに限定されない脂質代謝を是正するために用いられる任意サプリメントが含まれる;
・1型糖尿病患者;
・新たに診断を受けた患者(来院2[2週]時前の3ヵ月以内);または
・来院1(8週または6週)時にヘモグロビンAlc>9.5%として規定される、コントロール不能な2型糖尿病(T2DM)患者;
有効性:
0.05水準の第一種過誤(ファミリーワイズエラー率)をコントロールするために、固定した連続試行手順を実行する。階層的下降方式で、主要評価項目を最初に試験し、次に副次的評価項目を試験し、次の階層方式で試験する:(1) レムナントコレステロール(TC−(マイナス)LDL-C−(マイナス)HDL-Cとして算出)、(2) HDL-C、(3) Apo A1、および(4) 非HDL-Cの固定順序での12週時までのベースラインからの変化率。各試験は、0.05有意水準で実施するよう計画する。それらの有効性評価項目についての推測結果は、事前試験の統計的有意差を必要とする。
・療法を遵守しないが12週時測定値のある患者が同じ治療群内に一名もいない場合、欠測12週時TG値は次のように代入される:
- プラセボ治療群では、欠測した12週時TG値は、患者層、病態、並びにプラセボ治療群からのベースラインおよびベースライン後有効性データを含む、MAR(ランダムに欠測していると仮定する方法)で代入される。
安全性評価項目データは、12週有効性試験期間、40週長期投与試験期間および全期間の安全性解析セット(Safety Analysis Set)について要約される。
母集団PKおよびPK/PDデータを個別に解析し報告する。コンパートメント・モデルを用いる母集団アプローチを使って濃度−時間データをモデル化し、患者特性の影響を調査して、それらが薬物暴露に影響を及ぼすかどうかを調べる。患者特性には、年齢、性別、人種、BMI、国別などが含まれる。加えて、薬物濃度と安全性変数との関係が調査される。安全性変数としては、限定されないが、AST、ALT、アルカリホスファターゼおよびCKが挙げられる。暴露の尺度(予測クリアランス、濃度−時間曲線下面積[AUC]、および/または最大血漿PK濃度[Cmax])は安全性変数と相関する。
ペマフィブラートによる重篤な高トリグリセライド血症の治療
試験の標題:
空腹時トリグリセライド値500 mg/dL以上2000 mg/dL未満を示す、軽度または中等度腎機能障害のある成人患者を対象とした、ペマフィブラートの有効性および安全性の評価を目的とした40週実薬対照二重盲検長期投与試験を伴う、第III相多施設プラセボ比較無作為化二重盲検12週投与試験。
K-877-303試験は、空腹時トリグリセライド(TG)値500 mg/dL(5.65 ミリモル/L)以上2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満を示す、軽度および中等度の腎機能障害(概算糸球体ろ過率[eGFR]30 mL/分/1.73 m2以上かつ90 mL/分/1.73 m2未満)のある患者を対象とした、対応するプラセボ(二重盲検12週有効性試験期間において)および実薬比較対象であるフェノフィブラート(非盲検40週長期投与試験期間において)に比較した、ペマフィブラート0.2 mg1日2回の有効性および安全性の評価を目的とした、第III相多施設無作為化試験である。
本試験の主目的は、空腹時TG値500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満を有する軽度または中等度の腎機能障害のある患者において、空腹時TG値低下作用についてのベースラインから12週時までプラセボに比較したペマフィブラート0.2 mg 1日2回の有効性を証明することである。
本試験の副次目的は、以下の通りである:
空腹時TG値500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上かつ2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満を有する軽度または中等度の腎機能障害のある患者において、空腹時TG値低下作用についてのペマフィブラート0.2 mg 1日2回の有効性を評価すること;
群間薬物動態(PK)分析およびPK/薬力学(PD)分析における使用実態下でペマフィブラートの血漿濃度を測定すること。
本試験の探索的目的は、空腹時TG値500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満を有する軽度または中等度の腎機能障害のある患者において、非アルコール性脂肪肝疾患を治療するためにペマフィブラート0.2 mg 1日2回の潜在的有効性の兆候を評価することである。
試験母集団は、スタチン、エゼチミブまたはPCSK9阻害薬以外のバックグラウンド脂質是正療法からウオッシュアウトした後の、正常腎機能を有する、空腹時TG値500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上かつ2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満の年齢≧18歳の男性および女性患者から成る。スタチン、エゼチミブまたはPCK9阻害薬での安定療法が許容される。40週実薬対照長期投与試験期間の集団は、12週プラセボ比較有効性試験期間を終えた患者から成り、40週実薬対照長期投与試験期間の患者は、たとえスタチン、エゼチミブまたはPCSK9阻害薬でのバックグラウンド脂質是正療法の調整が必要である場合でも、本試験を続行することが可能である。
約430例の患者(ペマフィブラート投与を受ける患者280例;プラセボ/フェノフィブラート投与を受ける患者140例)
12週有効性試験期間
ペマフィブラート:0.2 mg 1日2回
プラセボ:1日2回
ペマフィブラート:0.2 mg 1日2回/フェノフィブラートに対応するプラセボ:1日1回
フェノフィブラート:48 mg 1日1回または145 mg 1日1回/ペマフィブラートに対応するプラセボ:1日2回
経口
本試験は、試験薬に関する合計52週に渡る、12週二重盲検プラセボ比較有効性試験期間に続く、40週二重盲検実薬対照長期投与試験期間から成る。
有効性:
有効性主要評価項目は、12週時までの空腹時TGのベースラインからの変化率である。TGのベースラインは来院4(第1日)時および先行するTG適格化のための来院(必要なら、来院3[-1週]または来院3.1のいずれか)時の測定値の平均として定義される。
・レムナントコレステロール(総コレステロール[TC]−(マイナス)低比重リポ蛋白C[LDL-C]−(マイナス)高比重リポ蛋白C[HDL-C])、HDL-C、アポリポ蛋白(Apo)A1、およびnon-HDL-Cの、12週時までのベースラインからの変化率;
ここで低比重リポ蛋白コレステロールは、調製用超遠心分離により測定される;
・TC、LDL-C、遊離脂肪酸(FFA)、Apo A2、Apo B、Apo B48、Apo B100、Apo C2、Apo C3およびApo Eの、12週時までのベースラインからの変化率;
・イオン移動度分析およびリポ蛋白分画(核磁気共鳴[NMR])における、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)および高感度C反応性タンパク質(hsCRP)の、12週時までのベースラインからの変化率;並びに
・TG:HDL-C、TC:HDL-C、non-HDL-C:HDL-C、LDL-C:Apo B、Apo B:Apo A1、およびApo C3:Apo C2の、脂質:リポ蛋白比における12週時までのベースラインからの変化率。
・52週時までの空腹時TGのベースラインからの変化率;
・52週時までのレムナントコレステロール([TC]−[LDL-C]−[HDL-C]として計算)、HDL-C、Apo A1およびnon-HDL-Cの、ベースラインからの変化率;
ここで低比重リポ蛋白コレステロールは、調製用超遠心分離により測定される;
・TC、LDL-C、FFA、Apo A2、Apo B、Apo B48、Apo B100、Apo C2、Apo C3およびApo Eの、52週時までのベースラインからの変化率;
・イオン移動度分析およびリポ蛋白分画(核磁気共鳴[NMR])における、FGF21およびhsCRPの52週時までのベースラインからの変化;
・TG:HDL-C、TC:HDL-C、non-HDL-C:HDL-C、LDL-C:Apo B、Apo B:Apo A1、およびApo C3:Apo C2の、脂質:リポ蛋白比における52週時までのベースラインからの変化率。
・肝炎および肝線維症を示唆する選択バイオマーカー、例えばサイトケラチン-18(CK-18)、フェリチン、ヒアルロン酸、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、IV型コラーゲン、およびアジポネクチンの、12週までのベースラインからの変化。
・肝炎および肝線維症を示唆する選択バイオマーカー、例えばCK-18、フェリチン、ヒアルロン酸、TNF-α、IV型コラーゲンおよびアジポネクチンの、52週までのベースラインからの変化。
安全性評価は、有害事象(AE)、臨床試験測定(化学、血液学、凝固プロファイル、内分泌学および尿分析)、12誘導心電図(ECG)、バイタルサイン(心拍数、呼吸数および血圧)および身体検査を含む。
12週有効性試験期間の間に収集した薬物動態濃度が、集団PK解析およびPK/PD解析に用いられる。
試験期間を通じて全ての試験要件および手順を理解し、進んでそれに従い、そして書面でのインフォームドコンセントを与えることができること;
年齢≧18歳;
・高強度スタチン(または安全性の懸念により高強度スタチンの候補者でない場合には中強度スタチン)療法を受けている、臨床上のアテローム動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)を有する年齢≧21歳の患者(急性冠症候群または心筋梗塞、安定または不安定狭心症、冠動脈血行再建術、脳卒中、アテローム動脈硬化症起源のものと推測される一過性脳虚血発作[TIA]、または末梢動脈疾患もしくは血行再建術の既往歴);
・来院2(-2週)時および来院3(-1週)時の平均に基づいた空腹時TG値500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上かつ2000 mg/dL(22.60ミリモル/L)未満;
・来院1(-8週または-6週)時の正常腎機能(すなわち推算糸球体ろ過量[eGFR]≧90 mL/分/1.73 m2)。
・試験期間中、治験薬(ペマフィブラートまたはフェノフィブラート)、スタチン、エゼチミブ、またはPCSK9阻害薬以外の脂質低下治療を必要とする患者。その中には、胆汁酸イオン封鎖剤、非試験フィブラート系薬、ナイアシン(>100 mg/日)、オメガ3脂肪酸(>1000 mg/日)、または赤米酵母サプリメント、ニンニクサプリメント、大豆イソフラボンサプリメント、ステロール/スタノール製剤、またはポリコサノールを含むがそれに限定されない脂質代謝を是正するために用いられる任意サプリメントが含まれる;
・1型糖尿病患者;
・新たに診断を受けた患者(来院2[2週]時前の3ヵ月以内)または
・来院1(8週または6週)時にヘモグロビンAlc>9.5%として規定される、コントロール不能な2型糖尿病(T2DM)患者。
有効性:
0.05水準の第一種過誤(ファミリーワイズエラー率)をコントロールするために、固定した連続試行手順を実行する。階層的下降方式で、主要評価項目を最初に試験し、次に副次的評価項目を試験し、次の階層方式で試験する:(1) レムナントコレステロール(TC−(マイナス)LDL-C−(マイナス)HDL-Cとして算出)、(2) HDL-C、(3) Apo A1、および(4) 非HDL-Cの固定順序での12週時までのベースラインからの変化率。各試験は、0.05有意水準で実施するよう計画する。それらの有効性評価項目についての推測結果は、事前試験の統計的有意差を必要とする。
・プラセボ群からの患者層、病態並びにベースラインおよびベースライン後有効性データを含む、ランダムな欠測(MAR;Missing at Random)と仮定して、欠測12週時TG値を代入する。
安全性評価項目データは、12週有効性試験期間、40週長期投与試験期間および全期間の安全性解析セット(Safety Analysis Set)について要約される。
母集団PKおよびPK/PDデータを個別解析し報告する。コンパートメント・モデルを用いる母集団アプローチを使って濃度−時間データをモデル化し、患者特性の影響を調査して、それらが薬物暴露に影響を及ぼすかどうかを調べる。患者特性には、年齢、性別、人種、BMI、国別などが含まれる。加えて、薬物濃度と安全性変数との関係が調査される。安全性変数としては、限定されないが、AST、ALT、アルカリホスファターゼおよびCKが挙げられる。暴露の尺度(予測クリアランス、濃度−時間曲線下面積[AUC]、および/または最大血漿PK濃度[Cmax])は安全性変数と相関する。
本出願を通して、様々な刊行物が参照される。それらの刊行物の開示は、本発明が属する技術の現状をより十分に記載するために、本出願への参照として本明細書中に組み入れられる。開示される参考文献は、該参考文献が頼りとする文章の中で論じられるものに含まれる重要な材料について、本明細書中に参考として個別にかつ明確に組み込まれる。
2. Scherer J, Singh VP, Pitchumoni CS, Yadav D. "Issues in hypertriglyceridemic pancreatitis: an update." J Clin Gastroenterol. 2014;48(3):195-203.
3. Anderson F, Thomson SR, Clarke DL, Buccimazza I. "Dyslipidaemic pancreatitis clinical assessment and analysis of disease severity and outcomes." Pancreatology. 2009;9(3):252-257.
4. Deng LH, Xue P, Xia Q, Yang NX, Wan MH. "Effect of admission hypertriglyceridemia on the episodes of severe acute pancreatitis." World J Gastroenterol. 2008;14(28):4558-4561.
5. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E, Fruchart JC. "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism." Circulation. 1998;98:2088-2093.
6. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. 2002;pII-1-61;September 2002.
7. Pirillo A, Catapano AL. "Update on the management of severe hypertriglyceridemia - focus on free fatty acid forms of omega-3." Drug Des Devel Ther. 2015;9:2128-2137.
8. Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011;32:1769-1818.
9. リピジル(登録商標)錠の添付文書[Package insert for Lipidil(registered) Tablets] 2012年5月改訂(第2版)。
10. ベザトール(登録商標)SR錠の添付文書[Package insert for Bezatol (registered) SR Tablets] 2009年6月改訂(第12版)。
11. クロフィブラートカプセル錠の添付文書[Package insert for Clofibrate Capsules], 2009年6月改訂(第6版)。
12. シプロフィブラート100 mg錠、eMedicines Compendiumにある製品特性の要約。
13. ロピッド300 mg カプセル錠および600 mg錠、eMedicines Compendiumにある製品特性の要約。
14. トライコル(登録商標)錠の添付文書、2011年9月改訂。
15. トリリピックス(登録商標)カプセル錠の添付文書、2012年9月改訂。
16. ロピッド(登録商標)錠の添付文書、2010年9月改訂。
Claims (34)
- 中等度または重度の高トリグリセライド血症の治療を必要とする対象において、中等度または重度の高トリグリセライド血症を治療する方法であって、治療上有効な量のペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩をその患者に投与することを含む、方法。
- 重度の高トリグリセライド血症の治療を必要とする対象において、重度の高トリグリセライド血症を治療する方法であって、
(a) 約500 mg/dL(5.65ミリモル/L)以上の空腹時ベースライントリグリセライド値を有する対象を同定し、そして
(b) その対象にペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、
を含む、方法。 - 重度の高トリグリセライド血症の治療を必要とする対象において、重度の高トリグリセライド血症を治療する方法であって、
(a) 約500 mg/dL(5.65ミリモル/L)〜約2000 mg/dL(22.6ミリモル/L)の空腹時ベースライントリグリセライド値を有する対象を同定し、そして
(b) その対象にペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、
を含む、方法。 - 前記ペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が、1日当たりの経口投与量で0.2〜1.0 mgである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が、1日当たりの経口投与量で0.4 mgである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が、1日2回投与される、請求項5に記載の方法。
- 前記ペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が、1日当たりの経口投与で0.2 mgである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペマフィブラートまたはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量が1日2回投与される、請求項7に記載の方法。
- 前記患者が正常な腎機能を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が軽度または中等度の腎機能障害を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が重度の腎機能障害を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が高強度スタチン療法を施行中であり、且つ急性冠動脈症候群または心筋梗塞、安定もしくは不安定狭心症、冠動脈血行再建術、脳卒中、アテローム動脈硬化症起源の一過性脳虚血発作[TIA]、または末梢動脈疾患もしくは血行再建術の既往歴から選択された臨床的ASCVDを有する、年齢≧21歳の患者である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、高強度スタチン療法を施行中であり、修正可能な二次的原因によるものでないLDL-C≧190 mg/dLの既往歴を有する、年齢≧21歳の患者である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、中強度または高強度スタチン療法を施行中であり、臨床的ASCVDを呈さないが2型糖尿病を有し、70〜189 mg/dL(70 mg/dLと189 mg/dLを含む)のLDL-Cの既往歴を有する、年齢40〜75歳(40歳と75歳を含む)の患者である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が中強度または高強度スタチン療法を施行中であり、臨床的ASCVDまたは糖尿病を呈さず、70〜189 mg/dL(70 mg/dLと189 mg/dLを含む)のLDL-Cの既往歴を有し、Pooled Cohort Equation(統合コホート研究によるリスク予測式)により≧7.5%の10年ASCVDリスクを有する、年齢40〜75歳(40歳と75歳を含む)の患者である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、HDL-C低値、LDL-C高値、non-HDL-C高値または総コレステロール高値の1つもしくは組み合わせを有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が成人でありかつスタチン療法の施行中でなく、前記対象にペマフィブラート0.2 mgまたはその薬学的に許容される塩を1日2回投与することを含み、中等度または重度の高トリグリセライド血症を有する、中強度または高強度スタチン療法を施行中の第二の成人対象に、ペマフィブラート0.2 mgまたはその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二の成人対象が高強度スタチン療法を施行中である、請求項17に記載の方法。
- 前記対象が成人でありかつ腎機能障害を持たず、前記患者にペマフィブラート 0.2 mgまたはその薬学的に許容される塩を1日2回投与することを含み、中等度または重度の高トリグリセライド血症により腎機能障害を有する第二の成人対象に、ペマフィブラート 0.2 mgまたはその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第二の対象が、軽度から中等度の腎機能障害を有する、請求項19に記載の方法。
- 前記対象が、750 mg/dL(8.475ミリモル/L)より大きい空腹時ベースライントリグリセライド値を有する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、1000 mg/dL(11.3ミリモル/L)より大きい空腹時ベースライントリグリセライド値を有する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、1500 mg/dL(16.95ミリモル/L)より大きい空腹時ベースライントリグリセライド値を有する、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 腎機能障害のある成人患者および腎機能障害のない成人患者において脂質異常症を治療する方法であって、両患者にペマフィブラート0.2 mgまたはその薬学的許容される塩を1日2回投与することを含む、方法。
- 前記腎機能障害のある患者が軽度から中等度の腎機能障害を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記腎機能障害のある患者が重度の腎機能障害を有する、請求項24に記載の方法。
- 前記対象または腎機能障害のある患者が、40 mg/dL未満のLDL-C濃度を有する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象または腎機能障害のある患者が、中強度または高強度スタチン療法を施行中である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、70 mg/dL未満のLDL-C濃度を有する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象または腎機能障害のある患者が40 mg/dL未満のHDL-C濃度を有し、そして中強度から高強度スタチン療法を施行中である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象または腎機能障害のある患者が40 mg/dL未満のHDL-C濃度を有し、かつ70 mg/dL未満のLDL-C濃度を有する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象または腎機能障害のある患者が40 mg/dL未満のHDL-C濃度を有し、中強度または高強度スタチン療法を施行中であり、かつ200〜500 mg/dLのトリグリセライド濃度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象または腎機能障害のある患者が40 mg/dL未満のHDL-C濃度を有し、70 mg/dL未満のLDL-C濃度を有し、かつ200〜500 mg/dLのトリグリセライド濃度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、非致死性心筋梗塞、非致死性虚血性発作、計画外の冠動脈血行再建術を必要とする不安定狭心症による入院、心血管死、およびそれらの組み合わせを予防する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023187862A JP2023181451A (ja) | 2017-12-21 | 2023-11-01 | 高トリグリセライド血症の治療方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762609048P | 2017-12-21 | 2017-12-21 | |
US62/609,048 | 2017-12-21 | ||
PCT/US2018/066976 WO2019126597A1 (en) | 2017-12-21 | 2018-12-20 | Methods of treatment of hypertrigl yceridemia |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023187862A Division JP2023181451A (ja) | 2017-12-21 | 2023-11-01 | 高トリグリセライド血症の治療方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021506907A true JP2021506907A (ja) | 2021-02-22 |
JP2021506907A5 JP2021506907A5 (ja) | 2022-01-11 |
Family
ID=66995099
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020534340A Pending JP2021506907A (ja) | 2017-12-21 | 2018-12-20 | 高トリグリセライド血症の治療方法 |
JP2023187862A Pending JP2023181451A (ja) | 2017-12-21 | 2023-11-01 | 高トリグリセライド血症の治療方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023187862A Pending JP2023181451A (ja) | 2017-12-21 | 2023-11-01 | 高トリグリセライド血症の治療方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190224169A1 (ja) |
EP (1) | EP3727376A4 (ja) |
JP (2) | JP2021506907A (ja) |
CN (1) | CN111741753A (ja) |
AU (1) | AU2018393119B2 (ja) |
CA (1) | CA3085951C (ja) |
SG (1) | SG11202005850VA (ja) |
WO (1) | WO2019126597A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024014524A1 (ja) * | 2022-07-15 | 2024-01-18 | 興和株式会社 | 血中ldlコレステロール低下剤 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1661890B1 (en) * | 2003-09-03 | 2011-01-05 | Kowa Co., Ltd. | Ppar-activating compound and pharmaceutical composition containing same |
TWI407955B (zh) * | 2007-03-29 | 2013-09-11 | Kowa Co | 高脂血症之預防及/或治療劑 |
IN2015DN02966A (ja) * | 2012-09-27 | 2015-09-18 | Kowa Co | |
WO2015200580A1 (en) * | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of severe hypertriglyceridemia |
TWI691331B (zh) * | 2014-09-26 | 2020-04-21 | 日商興和股份有限公司 | 脂質異常症治療劑 |
EP3791872A1 (en) * | 2016-07-29 | 2021-03-17 | Kowa Company, Ltd. | Methods of preventing cardiovascular events in residual risk dyslipidemic populations |
-
2018
- 2018-12-20 AU AU2018393119A patent/AU2018393119B2/en active Active
- 2018-12-20 SG SG11202005850VA patent/SG11202005850VA/en unknown
- 2018-12-20 US US16/227,440 patent/US20190224169A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-20 WO PCT/US2018/066976 patent/WO2019126597A1/en unknown
- 2018-12-20 EP EP18892061.5A patent/EP3727376A4/en active Pending
- 2018-12-20 CN CN201880089648.7A patent/CN111741753A/zh active Pending
- 2018-12-20 CA CA3085951A patent/CA3085951C/en active Active
- 2018-12-20 JP JP2020534340A patent/JP2021506907A/ja active Pending
-
2023
- 2023-11-01 JP JP2023187862A patent/JP2023181451A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"パルモディア(商標名)錠0.1mg", 医薬品インタビューフォーム, vol. 第1版, JPN6023002083, July 2017 (2017-07-01), pages 1 - 98, ISSN: 0004971039 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024014524A1 (ja) * | 2022-07-15 | 2024-01-18 | 興和株式会社 | 血中ldlコレステロール低下剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018393119A1 (en) | 2020-07-23 |
EP3727376A1 (en) | 2020-10-28 |
EP3727376A4 (en) | 2021-07-21 |
SG11202005850VA (en) | 2020-07-29 |
CA3085951C (en) | 2022-10-11 |
US20190224169A1 (en) | 2019-07-25 |
WO2019126597A1 (en) | 2019-06-27 |
AU2018393119B2 (en) | 2022-08-25 |
CA3085951A1 (en) | 2019-06-27 |
CN111741753A (zh) | 2020-10-02 |
JP2023181451A (ja) | 2023-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sadeghi et al. | Polycystic ovary syndrome: a comprehensive review of pathogenesis, management, and drug repurposing | |
Li et al. | 2017 Taiwan lipid guidelines for high risk patients | |
Brown et al. | Treating patients with documented atherosclerosis to National Cholesterol Education Program-recommended low-density-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin | |
Woodruff et al. | Safety and efficacy of an inhaled epidermal growth factor receptor inhibitor (BIBW 2948 BS) in chronic obstructive pulmonary disease | |
JP2018536710A (ja) | 混合型脂質異常症の治療 | |
Ballantyne et al. | Comparison of the safety and efficacy of a combination tablet of niacin extended release and simvastatin vs simvastatin monotherapy in patients with increased non–HDL cholesterol (from the SEACOAST I Study) | |
Nolan | Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy | |
JP2015522029A (ja) | スタチン療法中の患者における心血管系イベントの危険性を減少させる方法 | |
Singh et al. | Low high-density lipoprotein cholesterol: current status and future strategies for management | |
KR20180004263A (ko) | 염증 또는 신경병성 통증의 치료 방법 | |
AU2014353246A1 (en) | Treatment of homozygous familial hypercholesterolemia | |
JP2023040237A (ja) | トリプレット組み合わせ製剤、及び心血管疾患を治療又はそのリスクを低下させる方法 | |
Bays et al. | Icosabutate for the treatment of very high triglycerides: a placebo-controlled, randomized, double-blind, 12-week clinical trial | |
Teramoto et al. | Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib in Japanese patients with dyslipidemia | |
JP2023181451A (ja) | 高トリグリセライド血症の治療方法 | |
Hari et al. | Effect of atorvastatin on dyslipidemia and carotid intima-media thickness in children with refractory nephrotic syndrome: a randomized controlled trial | |
US11446282B2 (en) | Methods of treating mixed dyslipidemia and hypertriglycertdemia | |
JP7466534B2 (ja) | 代謝性疾患及び/又はその臨床状態を抑制及び/又は処置するための組成物及び方法 | |
WO2000045817A1 (en) | Drug combinations comprising (e) -7 - [4 -(4 -fluorophenyl) -6 - isopropyl -2 - [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5 -yl] (3r,5s) -3,5 - dihydroxyhept -6 - enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4 | |
Keller et al. | Management and cure of gouty arthritis | |
TWI709404B (zh) | 藥物組成物與包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的治療組合 | |
TWI651086B (zh) | 用以治療或預防心血管疾病之膽固醇酯轉蛋白質(cetp)抑制劑及包含該抑制劑之醫藥組成物 | |
Ballantyne et al. | Comparison of the efficacy and safety of a combination tablet of niacin extended-release and simvastatin with simvastatin 80 mg monotherapy: the SEACOAST II (high-dose) study | |
Rodriguez-Gutierrez et al. | Saroglitazar is noninferior to fenofibrate in reducing triglyceride levels in hypertriglyceridemic patients in a randomized clinical trial | |
Buzzelli et al. | Alternative lipid lowering strategies: State-of-the-art review of red yeast rice |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230124 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230324 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230522 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230801 |