TWI709404B - 藥物組成物與包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的治療組合 - Google Patents
藥物組成物與包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的治療組合 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI709404B TWI709404B TW104125346A TW104125346A TWI709404B TW I709404 B TWI709404 B TW I709404B TW 104125346 A TW104125346 A TW 104125346A TW 104125346 A TW104125346 A TW 104125346A TW I709404 B TWI709404 B TW I709404B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- patent application
- item
- compound
- combination
- coa reductase
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本發明是關於一種醫藥組成物及一種包括新穎膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑與HMG CoA還原酶抑制劑之治療組合,其可用於罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病風險的個體之治療,其中心血管疾病尤其是高脂質血症或混合型血脂異常。
Description
本發明是關於一種醫藥組成物及一種包括新穎膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑與HMG CoA還原酶抑制劑之治療組合,其可用於罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病之風險的個體之治療,尤其是高脂質血症或混合型血脂異常。
前瞻性流行病研究已展示低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)程度與心血管疾病(CVD)風險之間的強烈關聯性。
羥基-甲基戊二醯基輔酶A還原酶(以下稱作:HMG CoA還原酶)為在膽固醇之產生中起作用的呈槓桿形式之酶。已展示藉由HMG CoA還原酶抑制劑(通常稱為「抑制素(statin)」)抑制HMG CoA還原酶可藉由減少膽固醇之產生及加速攝取來降低血液中LDL-C之程度。用於降低血液中之這些LDL-C程度的此抑制素療法之應用已導致CVD相關發病率及死亡率顯著降低。然而,
存在與HMG CoA還原酶抑制劑相關之安全問題。特定言之,在高劑量下,其可能引起肝酶及肌病及偶爾橫紋肌溶解增加,可能導致由急性腎衰竭所致的死亡。
此外,若干研究已展示高密度脂蛋白(HDL-C)之低血漿濃度亦為發展心血管疾病之強大風險因素。一種降低LDL-C且提高HDL-C程度之新方法為抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)。CETP為主要由肝及脂肪組織分泌之血漿蛋白。CETP介導膽固醇酯自HDL轉移至含脂蛋白元B(Apo B)粒子(主要為LDL及VLDL)以交換三酸甘油酯,從而減少HDL中之膽固醇含量而促進(V)LDL中之膽固醇含量。因此,已假設CETP抑制能保持HDL-C中之膽固醇酯且減少致動脈粥樣硬化Apo B級分(fraction)之膽固醇含量。
儘管證據支持CETP抑制在降低心血管發病率方面之潛力,CETP抑制劑之臨床發展尚未簡單明瞭。進展至階段3臨床試驗之第一化合物為托徹普(torcetrapib),其以60毫克給藥。托徹普展示增加72% HDL-C且減少25% LDL-C,但其隨後由於安全問題而退出發展,安全問題包括當與HMG CoA還原酶抑制劑阿托伐他汀(atorvastatin)組合使用時心血管事件及死亡出人意料的增加。
儘管尚未充分理解彼等事件之機制,愈來愈多的證據表明其可能歸因於托徹普之脫靶效應(off-target effect),諸如血壓增加、電解質變化(鈉及碳酸氫鹽增加且鉀減少)及醛固酮增加,其與鹽皮質激素活性一致。亦有一些來自動物研究之證據表明托徹
普增加內皮素-1之表現,已假定其已促進ILLUMINATE試驗中癌症死亡之表觀(非顯著)增加。這些觀測結果可能與所需的相對高劑量之托徹普相關。
隨後,另一CETP抑制劑達特普(dalcetrapib)進入臨床試驗。達特普展示為弱抑制劑,其增加30-40% HDL-C,對LDL-C濃度具有最小影響。達特普發展亦已因為在藥物以600毫克給藥之階段3研究中無效而終止。缺乏功效可能與適度CETP抑制相關。
大於兩種CETP抑制劑安特普(anacetrapib)及伊特普(evacetrapib)目前處於階段3臨床試驗。來自階段2研究之資料表明兩者均為不含鹽皮質激素活性之CETP抑制劑。已展示每日一次200毫克安特普在空腹健康個體中增加97% HDL-C且減少36% LDL-C,且已展示每日一次150毫克安特普在患者中增加139% HDL-C且減少40% LDL-C。然而,安特普在脂肪組織中積聚且由於此而在人類中具有2-4年的非所需半衰期。已展示伊特普(患者體內單藥療法,每日一次500毫克)增加129% HDL-C且減少36% LDL-C。
在進行中的階段3研究中,臨床上評估每日一次劑量100毫克安特普,而對於伊特普,評估每日一次劑量130毫克。然而,此類相對較高量之活性成分可能導致嚴重問題,且在調配其組合產品時可能存在嚴重問題。
使用已知CETP抑制劑之缺點為:由於必須用於獲得CETP抑制之相對較高劑量,可能發生更多及更強副作用。此可對
患者之身體健康以及患者順應性具有負面影響。
因此,一直難以組合使用CETP抑制劑與其他醫藥學上活性化合物。更特定言之,鑒於HMG CoA還原酶抑制劑及相對較高劑量之已知CETP抑制劑之現有副作用,以醫藥組合形式組合這些抑制劑已證實為有問題的,如已在臨床上測試托徹普與阿托伐他汀之組合時觀測到的一樣。
因此,仍持續需要發現方便、安全且有效的試劑或試劑之組合用於罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病風險的個體之治療。
(以下稱作:化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽;(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽;及(c)一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之第二態樣是關於一種包括所述化合物A及至
少一種HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的治療組合。
本發明之第三態樣是關於所述醫藥組成物或所述治療組合用於罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病風險之個體的治療之用途。
臨床研究已展示與其他已知CETP抑制劑相比僅需要相對較低劑量之化合物A來顯著增加HDL-C濃度且顯著降低LDL-C濃度。此使得化合物A尤其適合於與其他醫藥學上活性化合物組合使用。
已在臨床研究中進一步展示組合化合物A與HMG CoA還原酶抑制劑關於降低血液中LDL-C濃度提供協同效應且其並不導致嚴重副作用。換言之,當化合物A與HMG CoA還原酶抑制劑(諸如阿托伐他汀或羅素他汀(rosuvastatin))組合使用時,LDL-C濃度降低程度超過分別使用這些化合物時的降低程度。此外,在本發明之情況下,有可能使用比習知使用更低的劑量之HMG CoA還原酶抑制劑,從而克服對這些類型抑制劑之可能的不耐受性。另外,亦已發現化合物A單獨及與抑制素組合可增強血清促進膽固醇流出之能力。
圖1展示雙盲、安慰劑對照臨床研究之結果。
如本文所用之術語『醫藥組成物』具有其習知含義且指醫藥學上可接受之組成物。
如本文所用之術語『醫藥學上可接受』具有其習知含義且指在合理醫學判斷之範疇內適合於與哺乳動物(尤其人類)之組織接觸,無過多毒性、刺激、過敏反應及與合理的利益/風險比相稱之其他問題併發症之化合物、材料、組成物及/或劑型。
如本文所用之術語『賦形劑』具有其習知含義且指醫藥學上可接受之成分,其通常用於用以製備顆粒、固體或液體口服劑量調配物之製藥技術。
如本文所用之術語『鹽』具有其習知含義且包含化合物A之酸加成鹽及鹼鹽。
術語『增加的風險』具有其習知含義且指個體(較佳人類)體內之情況,其中個人(男性或女性)之LDL-膽固醇程度高於2.6毫莫耳/公升,使得其與在更低程度之情況下的個人相比暴露在增加的心血管事件風險下。
如本文所用之術語『治療』具有其習知含義且指治癒性、緩解性及預防性治療。
如本文所用之術語『心血管疾病』具有其習知含義且包含動脈硬化症、周邊血管疾病、高脂質血症、混合型血脂異常β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、家族性高膽固醇血症、絞痛症、缺血、心臟缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術後再狹窄、高血壓、腦梗塞及腦卒中。
如本文所用之術語『HMG-CoA還原酶抑制劑』具有其習知含義且可與術語『抑制素』互換使用且指用於藉由抑制酶HMG-CoA還原酶來減少LDL-C之化合物。熟知HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、羅素他汀及匹伐他汀(pitavastatin)。
術語『單位劑型』具有其習知含義且指具有能力使向個體(較佳人類)投與為有效的且可易於處理及包裝之劑型,仍為包括治療劑,亦即包括化合物A或治療劑組合(諸如化合物A與HMG CoA還原酶抑制劑)之物理及化學穩定單位劑量。
如本文所用之術語『固定劑量組合』具有其習知含義且指以單一劑量單位形式存在且如此投與之兩種或大於兩種藥物或活性成分(例如錠劑或膠囊)之所定義的劑量之組合。
如本文所用之術語『自由劑量組合』具有其習知含義且指同時但以兩種相異劑量單位投與之兩種藥物或活性成分之組合。
(以下稱作:化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽;(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽;及(c)一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
所述化合物A已描述於歐洲專利申請案EP1730152中,其中其已被識別為在多種CETP抑制劑中的一種CETP抑制劑。出人意料地,臨床研究現已展示與其他已知CETP抑制劑相比僅需要相對較低劑量之化合物A來顯著增加HDL-C濃度且顯著降低LDL-C濃度。此使得化合物A尤其適合於與其他醫藥學上活性化合物組合使用。
現已在臨床研究中出人意料地展示組合化合物A與HMG CoA還原酶抑制劑對於降低血液中LDL-C濃度具有協同效應。換言之,當化合物A與HMG CoA還原酶抑制劑(諸如阿托伐他汀或羅素他汀)組合使用時,LDL-C濃度降低的程度超過分別使用這些化合物時所降低的程度。此外,使用這些化合物之組合未觀測到嚴重副作用。
因此,根據本發明之醫藥組成物較佳用於罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病風險之個體之治療。所述醫藥組成物更佳用於罹患高脂質血症或混合型血脂異常或具有增加的高脂質血症或混合型血脂異常之風險的個體之治療。
此外,在本發明之情況下,HMG CoA還原酶抑制劑之使用劑量有可能比習知使用之劑量更低,從而克服對這些類型抑制劑之可能的不耐受性。另外,亦已發現化合物A單獨使用及與
抑制素組合使用皆可增強血清促進膽固醇流出之能力。如內斯EJ(Niesor EJ)等人,心血管藥物療法(Cardiovasc Drugs Ther.)2015年2月;29(1):7-14中已描述,抑制素一般傾向於減少膽固醇流出。現已顯著發現,在所述抑制素與化合物A組合使用時可避免此現象。
化合物A較佳與由下列各者所構成的族群中選出之HMG CoA還原酶抑制劑一起使用:阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀及匹伐他汀。
更佳地,所用HMG CoA還原酶為阿托伐他汀鈣、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、辛伐他汀鈣、洛伐他汀鈣及羅素他汀鈣。這些抑制劑已用於許多患者多年且已展示能夠顯著降低患者體內LDL-C濃度。
根據本發明之醫藥組成物較佳包括1毫克至25毫克化合物A及1毫克至80毫克HMG CoA還原酶抑制劑。或者,根據本發明之醫藥組成物包括1毫克至25毫克化合物A及1毫克至50毫克、視情況1毫克至30毫克或1毫克至20毫克之HMG CoA還原酶抑制劑。在根據本發明之醫藥組成物之另一實施例中,所述組成物包括5毫克至10毫克化合物A及1毫克至20毫克HMG CoA還原酶抑制劑。
由於化合物A與HMG CoA還原酶抑制劑之間的協同效應,現出人意料地亦可能降低所用HMG CoA還原酶抑制劑之量,從而避免通常在這些種類之醫藥化合物中所觀測到的副作用。就此而言,亦指出此類降低劑量亦可克服對HMG CoA還原酶抑制
劑之不耐受性,其亦稱為抑制素不耐受性。
根據本發明之醫藥組成物較佳經口投與至有需要之個體。口服投與可涉及吞咽,使得醫藥學上活性化合物進入胃腸道。如下文所描述可開發有助於口服投與之特定醫藥製劑。
根據本發明之醫藥組成物較佳調配為口服自由劑量組合或口服固定劑量組合。不同醫藥學上活性成分可於所述組合中以顆粒的型式存在。較佳地,醫藥組成物為口服固定劑量組合,此類組合對患者而言極為方便且避免投與這些化合物之正確量的問題。
可在本發明之上下文內使用之固體口服劑型除錠劑及膠囊之外尤其包含囊片、口含錠、丸劑、微錠劑、小丸劑、珠粒及顆粒劑。可用於本發明之醫藥製劑之液體口服劑型包含(但不限於)飲品、溶液、懸浮液、糖漿、飲料及乳劑。
口服固定劑量組合或口服自由劑量組合較佳調配為固體劑型,諸如錠劑或膠囊。一般而言,投與這些種類之調配物被視為對患者而言最為方便。
在一尤其較佳實施例中,根據本發明之醫藥組成物為包括1毫克至25毫克化合物A及1毫克至80毫克之阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀或匹伐他汀(較佳阿托伐他汀或羅素他汀)之口服固定劑量組合。在甚至其另一實施例中,所述醫藥組成物包括1毫克至25毫克化合物A及1毫克至20毫克所述HMG CoA還原酶抑制劑。
如此,除化合物A及HMG CoA還原酶抑制劑之外,其
醫藥學上可接受之鹽亦可用於根據本發明之醫藥組成物。化合物A及HMG CoA還原酶抑制劑之醫藥學上可接受之鹽包含其酸加成鹽及鹼鹽,諸如較佳為鈣鹽、鉀鹽或鈉鹽。對於適合鹽之綜述,參考斯塔爾(Stahl)及韋穆特(Wermuth)之「藥用鹽手冊:特性、選擇及用途(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)」(威利-VCH(Wiley-VCH),魏因海姆(Weinheim),德國,2002)。
化合物A或HMG CoA還原酶抑制劑之醫藥學上可接受之鹽可易於藉由將此類化合物與所需酸或鹼之溶液恰當地混合在一起來製備。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾收集,或可藉由蒸發溶劑來回收。
本發明亦關於化合物A之醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥及/或HMG CoA還原酶抑制劑之醫藥學上可接受之溶劑合物或前藥在本發明之醫藥組成物中的用途。
在本發明之另一實施例中,根據本發明之組成物包括多不飽和脂肪酸(PUFA),較佳ω-3多不飽和脂肪酸,更佳由下列各者所構成的族群中選出之PUFA:二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、酸性α-次亞麻油酸(ALA)或其組合。
PUFA(尤其ω-3 PUFA)對三酸甘油酯富集的脂蛋白、殘餘膽固醇及小而密LDL具有比容量,而HMG CoA還原酶抑制劑對殘餘膽固醇無影響、對三酸甘油酯富集的脂蛋白幾乎無功效,且CETP抑制劑對三酸甘油酯富集的脂蛋白及殘餘膽固醇無影響或幾乎無影響。因此,在醫藥組成物中組合HMG CoA還原酶抑制
劑、CETP抑制劑及PUFA使得此類組成物尤其適合於罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病風險之個體之治療。
PUFA較佳以其自由酸形式存在,亦即不以乙酯形式存在,其中乙酯形式中的PUFA物質實質上以酯化形式存在。當PUFA以此形式使用時,HMG CoA還原酶抑制劑較易溶於所述PUFA中。就此而言,參考WO2013/169797,所述文獻在此以引用的方式併入。
除化合物A及至少一種HMG CoA還原酶抑制劑之外,根據本發明之醫藥組成物亦包括醫藥學上可接受之賦形劑,亦即醫藥學上可接受之成分,其通常用於用以製備顆粒、固體或液體口服劑量調配物之製藥技術。
賦形劑之類別之實例包含(但不限於)黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、填充劑及稀釋劑。於本領域具有通常知識者可基於顆粒及/或固體口服劑型之特定所需特性藉由常規實驗選擇前述賦形劑中之一者或多者,而不會對本領域具有通常知識者產生任何過度負擔。所用的各賦形劑之量可在本領域習知之範圍內變化。以下均以引用的方式併入本文中之參考文獻揭露用於調配口服劑型之技術及賦形劑。參見「藥用賦形劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)」,第4版,羅維(Rowe)等人編,美國藥品協會(American Pharmaceuticals Association)(2003);及「雷明頓:藥學科學與實踐(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)」,第20版,詹納羅(Gennaro)編,利平科特.威廉斯.威爾金斯出版社(Lippincott Williams & Wilkins)(2000)。
(以下稱作:化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽;(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。
較佳地,所述治療組合之HMG CoA還原酶抑制劑是由下列各者所構成的族群中選出:阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀及匹伐他汀。
更佳地,HMG CoA還原酶抑制劑是由下列各者所構成的族群中選出:阿托伐他汀鈣、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、辛伐他汀鈣、洛伐他汀鈣及羅素他汀鈣。
在一較佳實施例中,所述組合包括約1毫克至25毫克化合物A及約1毫克至80毫克HMG CoA還原酶抑制劑。或者,根據本發明之醫藥組成物包括1毫克至25毫克化合物A及1毫克至50毫克、視情況1毫克至30毫克或1毫克至20毫克之HMG CoA還原酶抑制劑。在根據本發明之治療組合之另一實施例中,所述組合包括5毫克至10毫克化合物A及1毫克至20毫克HMG CoA還原酶抑制劑。
由於化合物A與HMG CoA還原酶抑制劑之間的協同效應,現亦可能降低所用HMG CoA還原酶抑制劑之量,從而避免通常在這些種類之醫藥化合物中所觀測到的副作用。就此而言,亦指出此類降低劑量亦可克服對HMG CoA還原酶抑制劑之不耐受性,其亦稱為抑制素不耐受性。
根據本發明之治療組合較佳調配為固定劑量組合或自由劑量組合,較佳固定劑量組合。
在本發明之一替代實施例中,所述組合包括第一單位劑型,包括約1毫克至25毫克化合物A或其醫藥學上可接受之鹽;及第二單位劑型,包括約1毫克至80毫克之阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀、匹伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。第一與第二單位劑型在此情況下較佳提供為分裝部分之套組(kit of parts)。所述組合較佳在此情況下包括一種包裝,此包裝包括所述單位劑型。
根據本發明之組合可包括多不飽和脂肪酸(PUFA),較佳ω-3多不飽和脂肪酸,更佳由下列各者所構成的族群中選出之PUFA:二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、酸性α-次亞麻油酸(ALA)或其組合。
PUFA(尤其ω-3 PUFA)對三酸甘油酯富集的脂蛋白、殘餘膽固醇及小而密LDL具有比容量,而HMG CoA還原酶抑制劑對殘餘膽固醇無影響、對三酸甘油酯富集的脂蛋白幾乎無功效,且CETP抑制劑對三酸甘油酯富集的脂蛋白及殘餘膽固醇無影響或幾乎無影響。因此,在治療組合中組合HMG CoA還原酶抑制
劑、CETP抑制劑及PUFA使得此類組合尤其適合於罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病風險之個體之治療。
PUFA較佳以其自由酸形式存在,亦即不以乙酯形式存在,其中乙酯形式中的PUFA物質實質上以酯化形式存在。當PUFA以此自由酸形式使用時,HMG CoA還原酶抑制劑較易溶於(bettter soluble in)所述PUFA。就此而言,參考WO2013/169797,所述文獻在此以引用的方式併入。
本發明之第三態樣是關於如上文所描述之醫藥組成物或治療組合用於罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病風險之個體的治療之用途。
所述醫藥組成物或所述治療組合較佳用於罹患高脂質血症或混合型血脂異常或具有增加的高脂質血症或混合型血脂異常之風險的個體之治療。
較佳地,對需要根據本發明之醫藥組成物或治療組合之個體投與每天1毫克至25毫克化合物A及每天1毫克至80毫克HMG CoA還原酶抑制劑的所述組成物或組合。或者,對需要所述組成物或組合之個體投與1毫克至25毫克化合物A及1毫克至50毫克、視情況1毫克至30毫克或1毫克至20毫克之HMG CoA還原酶抑制劑。更佳地,所述醫藥組成物或治療組合之投與量使得有需要之個體接收每天1毫克至25毫克化合物A及每天1毫克至20毫克CoA還原酶抑制劑。
在另一實施例中,向罹患高脂質血症或混合型血脂異常或具有增加的高脂質血症或混合型血脂異常之風險的個體投與如
上文所描述之醫藥組成物或治療組合,所投予量使得此類個體接收每天1毫克至25毫克化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及1毫克至80毫克之阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀、匹伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。
通常向有需要之個體投與根據本發明之醫藥組成物或治療組合至少一週,較佳至少三週。
將藉助於以下非限制性實例進一步說明本發明。
在雙盲、安慰劑對照臨床研究中,檢查在具有輕度血脂異常之患者體內僅投與化合物A及投予化合物A與抑制素之組合12週的效果。
在試行(run-in)或清除(washout)現有療法之後,在空腹LDL-C程度>2.5毫莫耳/公升且<4.5毫莫耳/公升、HDL-C程度<1.8毫莫耳/公升且>0.8毫莫耳/公升及TG程度<4.5毫莫耳/公升之男性與女性患者(18-75歲)中進行此隨機、雙盲、安慰劑對照平行組階段2試驗(randomised,double-blind,placebo-controlled,parallel-group phase 2 trial)。關鍵排除標準包含具有動脈粥樣硬化血管疾病、1型糖尿病、不受控制的2型糖尿病(血紅素A1c8%)、不受控制的高血壓、高醛固酮症病史、活性肌病或持續肌酸激酶>3倍正常上限(ULN)、臨床上顯著腎或肝功能障礙或任何其他臨床
上顯著非心臟病跡象之臨床表現的患者。在荷蘭及丹麥的20個站點招募患者。所述試驗經獨立倫理委員會(Independent Ethics Committees)批准,且各患者提供書面知情同意書。所述試驗根據赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)及藥品臨床試驗管理規範(Good Clinical Practice Guidelines)之原理進行,且協議登記於ClinicalTrials.gov(NCT01970215)上。
所述試驗由篩選訪問隨後4週試行階段(或對於需要清除現有降脂療法之患者為6週)構成。在試行階段之後,患者被隨機分配接收以下九種治療之一:1毫克、2.5毫克、5毫克或10毫克之化合物A或匹配安慰劑;10毫克化合物A加阿托伐他汀(20毫克);10毫克化合物A加羅素他汀(10毫克)、阿托伐他汀(20毫克)或羅素他汀(10毫克)。所有治療均每日一次與食物一起服用持續12週。在雙盲治療階段期間,在基線(第0週)及在第4週、第8週及第12週進行訪問。在治療結束之後第2週及第8週進行隨訪。在整個試驗中藉由監測不良反應及伴隨用藥、12導聯心電圖(ECG)、生命體徵、實驗室安全評估及體檢評估安全。額外評估包含唾液皮質醇、血漿醛固酮、高靈敏度C-反應蛋白(hsCRP)及內皮素1。
功效評估包含空腹脂質分佈,其包含總膽固醇(TC)、HDL-C、LDL-C、三酸甘油酯、脂蛋白元A1、B及E(ApoA1、ApoB及ApoE)、脂蛋白a(Lp[a])及導出參數。探索性端點包含PCSK9、HDL主導內皮產生一氧化氮(NO)、HDL粒子數(使用
核磁共振[NMR]光譜法及離子遷移率分析)、HDL粒子亞級分(使用2D凝膠電泳)、CETP程度與活性及胰島素抗性(基於空腹血漿葡萄糖及使用穩態模型評估胰島素抗性[HOMA-IR]方法的胰島素程度)之評估。收集血液樣品用於化合物A之藥物動力學分析。
總膽固醇及三酸甘油酯分別使用模組化分析儀(膽固醇氧化酶過氧化酶-過氧化酶胺基安替比林酚[CHOP-PAP])方法及甘油磷酸酯氧化酶[GPO-PAP]方法藉由同源酶分析來量測。脂蛋白元A1、A2、B及E使用來自羅爾夫格雷納生化(Rolf Greiner Biochemica)(德國)之試劑及來自西門子(Siemens)(德國)之N缺輔基蛋白標準血清藉由免疫比濁法(immunoturbidimetry)量測。Lp(a)使用來自和光化工(Wako Chemicals)(德國)之試劑及標準物藉由免疫比濁法量測。藉由梯度凝膠電泳測定LDL粒度。藉由組合超速離心-沈澱法(β-定量)分離HDL級分。隨後藉由進一步超速離心來分離HDL-2與HDL-3級分。使用來自德賽診斷系統(Diasys Diagnostics)(德國)之酶法及試劑量測HDL、HDL 2及HLD-3級分中之總膽固醇,HDL級分中之自由膽固醇,HDL級分中之三酸甘油酯及血漿與HDL級分中之磷脂。所述量測在奧林巴斯(Olympus)AU600自動分析器上進行且分別使用來自羅氏診斷(Roche Diagnostics)(總膽固醇、三酸甘油酯)及德賽診斷系統(自由膽固醇、磷脂)之二級標準物進行校準。酯化膽固醇被計算為總膽固醇與自由膽固醇之間的差值。
共同主要功效端點(endpoint)為HDL-C與LDL-C程度在第12週與基線相比之百分比變化。次要及探索性功效端點包含其他功效參數在第12週與基線相比之百分比變化。使用在治療下之協方差分析(ANCOVA)模型且使用在隨機化下之抑制素療法作為因子且各別功效變數之基線值作為共變數來進行主要與次要功效分析。提供各治療組及化合物A劑量與安慰劑之間、化合物A加阿托伐他汀與單獨阿托伐他汀之間及化合物A加羅素他汀與單獨羅素他汀之間的成對比較之最小二乘均值、標準誤差及雙尾95%信賴區間。由於存在兩個共同主要功效變數,使用閉合測試程序以便控制總體錯誤(family-wise error)。未計劃或進行期中分析。
每個治療組37個完成患者之樣品尺寸(sample size)用以提供88%動力(power)來偵測HDL-C與單獨抑制素相比增加22.5%(標準差[SD]30%)。預期在假定用於研究用產品之LDL-C與安慰劑相比更大幅減少10%(SD 15%)之情況下的此樣品尺寸為成功研究提供80%動力。所有測試均為具有0.05顯著性之雙面測試。考慮到10-15%退出率,計劃每組42個隨機患者。
此臨床研究之結果提供於以下表1及圖1中且亦參考霍英G.H(Hovingh G.H)等人,藉由TA-8995在具有輕度血脂異常(TULIP)之患者體內進行膽固醇酯轉移蛋白抑制:隨機、雙盲、安慰劑對照階段2試驗.柳葉刀(Lancet.)2015.,所述文章在此以引用的方式併入。
根據此表顯而易知相對較低劑量之化合物A已顯著增
加HDL-C濃度與降低LDL-C濃度及Lp(a)濃度。根據這些結果進一步清楚的是,投與化合物A與阿托伐他汀或羅素他汀對於降低LDL-C濃度具有協同效應。此外,化合物A與抑制素之組合亦展示顯著增加的HDL-C與顯著減少的Lp(a)。因此,投與化合物A與抑制素之組合似乎極有益於罹患心血管疾病(尤其血脂異常)之患者。
已進一步發現僅使用化合物A及組合使用化合物A與抑制素(諸如羅素他汀)皆可增強血清促進膽固醇流出之能力。血清促進膽固醇流出之能力在給與1毫克化合物A之患者中增加16.9%(p<0.0001),而用10毫克劑量之化合物A治療導致血清介導之膽固醇流出增加36.7%(p<0.0001;圖1)。
在此圖中,展示血清主導(driven)之膽固醇流出之基線與第12週資料。條形圖為平均值且誤差棒為標準差。基線資料僅包含具有基線與第12週資料之患者。所有積極治療之自基線的變化展示在第12週與安慰劑之顯著差異。
化合物A之化學名稱及式子
{4-[(2-{[3,5-雙(三氟甲基)苄基][(2R,4S)-1-(乙氧羰基)-2-乙基-6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-4-基]胺基}嘧啶-5-基)氧基]丁酸}({4-[(2-{[3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl][(2R,4S)-1-(ethoxycarbonyl)-2-ethyl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-4-yl]amino}pyrimidin-5-yl)oxy]butanoic acid})
Claims (26)
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中所述HMG CoA還原酶抑制劑是由下列各者所構成的族群中選出:阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀及匹伐他汀。
- 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中所述HMG CoA還原酶抑制劑是由下列各者所構成的族群中選出:阿托伐他汀鈣、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、辛伐他汀鈣、洛伐他汀鈣 及羅素他汀鈣。
- 如前述申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中所述口服固定劑量組合為固體劑型。
- 如前述申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中所述口服固定劑量組合為膠囊或錠劑。
- 如前述申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中所述組成物為包括約1毫克至25毫克化合物A及約1毫克至80毫克之阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀或匹伐他汀。
- 如前述申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中所述組成物為包括約1毫克至25毫克化合物A及約1毫克至80毫克之阿托伐他汀或羅素他汀之口服固定劑量組合。
- 如前述申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中所述組成物包括多不飽和脂肪酸(PUFA)。
- 如前述申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中所述組成物包括ω-3多不飽和脂肪酸。
- 如前述申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物,其中所述組成物包括由下列各者所構成的族群中選出之多不飽和脂肪酸:二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-次亞麻油酸(ALA)或其組合。
- 如前述申請專利範圍第8至10項中任一項所述的醫藥組成物,其中所述多不飽和脂肪酸以其自由酸形式存在。
- 如申請專利範圍第12項所述的治療組合,其中所述HMG CoA還原酶抑制劑是由下列各者所構成的族群中選出:阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀及匹伐他汀。
- 如申請專利範圍第12項所述的治療組合,其中所述HMG CoA還原酶抑制劑是由下列各者所構成的族群中選出:阿托伐他汀鈣、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、辛伐他汀鈣、洛伐他汀鈣及羅素他汀鈣。
- 如申請專利範圍第12項所述的治療組合,其中所述組合包括第一單位劑型,包括約1毫克至25毫克化合物A或其醫藥學上可接受之鹽;及第二單位劑型,包括約1毫克至80毫克之阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他 汀、匹伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第15項所述的治療組合,其中所述組合包括一種包裝,所述包括所述單位劑型。
- 如申請專利範圍第12項所述的治療組合,其中所述組成物包括多不飽和脂肪酸(PUFA)。
- 如前述申請專利範圍第12項的治療組合,其中所述組成物包括ω-3多不飽和脂肪酸。
- 如前述申請專利範圍第12項所述的治療組合,其中所述組成物包括由下列各者所構成的族群中選出之多不飽和脂肪酸:二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-次亞麻油酸(ALA)或其組合。
- 如申請專利範圍第17至19項中任一項所述的治療組合,其中所述多不飽和脂肪酸以其自由酸形式存在。
- 一種如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的醫藥組成物或如申請專利範圍第12項至第20項中任一項所述的治療組合在製備用於治療罹患心血管疾病或具有增加的心血管疾病風險之個體之藥物的用途。
- 如申請專利範圍第21項所述的用途,其中所述藥物用於罹患高脂質血症或混合型血脂異常或具有增加的高脂質血症或混合型血脂異常之風險的個體之治療。
- 如申請專利範圍第21項或第22項所述的用途,其中有需要之個體被投與每天約1毫克至25毫克化合物A及每天約1毫克至80毫克HMG CoA還原酶抑制劑。
- 如申請專利範圍第23項所述的用途,其中所述HMG CoA還原酶抑制劑是由下列各者所構成的族群中選出:阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀及匹伐他汀。
- 如申請專利範圍第21項或第22項所述的用途,其中所述藥物用於罹患或具有增加的高脂質血症或混合型血脂異常之風險的個體之治療,其中所述個體被投與每天約1毫克至25毫克化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及約1毫克至80毫克之阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅素他汀、匹伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第21項或第22項所述的用途,其中所述組成物或組合向有需要之個體投與至少一週。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL2014050584 | 2014-08-28 | ||
WOPCT/NL2014/050584 | 2014-08-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201613598A TW201613598A (en) | 2016-04-16 |
TWI709404B true TWI709404B (zh) | 2020-11-11 |
Family
ID=51610409
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW108135596A TWI741379B (zh) | 2014-08-28 | 2015-08-05 | 藥物組成物與包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的治療組合 |
TW104125346A TWI709404B (zh) | 2014-08-28 | 2015-08-05 | 藥物組成物與包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的治療組合 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW108135596A TWI741379B (zh) | 2014-08-28 | 2015-08-05 | 藥物組成物與包含膽固醇酯轉移蛋白抑制劑和HMG CoA還原酶抑制劑的治療組合 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10300059B2 (zh) |
EP (2) | EP4218765A3 (zh) |
JP (2) | JP6956005B2 (zh) |
KR (2) | KR102454984B1 (zh) |
CN (2) | CN107072999A (zh) |
AR (1) | AR101724A1 (zh) |
AU (1) | AU2015307306B2 (zh) |
CA (1) | CA2959488C (zh) |
MA (1) | MA40590A (zh) |
MX (1) | MX2017002541A (zh) |
TW (2) | TWI741379B (zh) |
WO (1) | WO2016032324A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014381733B2 (en) * | 2014-02-05 | 2020-09-03 | Newamsterdam Pharma B.V. | Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor and pharmaceutical compositions comprising said inhibitor for use in the treatment or prevention of cardiovascular diseases |
EP4218765A3 (en) * | 2014-08-28 | 2023-08-09 | NewAmsterdam Pharma B.V. | Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and hmg coa reductase inhibitors |
JP2019131472A (ja) * | 2016-05-31 | 2019-08-08 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
EP4376832A1 (en) | 2021-07-26 | 2024-06-05 | NewAmsterdam Pharma B.V. | Treatment of his hyporesponders |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW502022B (en) * | 1998-09-17 | 2002-09-11 | Pfizer Prod Inc | 4-amino substituted-2-substituted-l,2,3,4- tetrahydroquinolines |
TWI338684B (en) * | 2004-04-02 | 2011-03-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tetrahydroquinoline derivatives and a process for preparing the same |
WO2013169797A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Omthera Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of statins and omega-3 fatty acids |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6462091B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-08 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications |
US20040053842A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-03-18 | Pfizer Inc. | Methods of treatment with CETP inhibitors and antihypertensive agents |
CA2509688A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
RU2006102981A (ru) * | 2003-08-04 | 2007-09-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Лекарственные формы, обеспечивающие контролируемое высвобождение ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина и немедленное высвобождение ингибиторов hmg-соа-редуктазы |
GB0403247D0 (en) * | 2004-02-13 | 2004-03-17 | Tillotts Pharma Ag | A pharmaceutical composition |
JP4531027B2 (ja) * | 2005-09-29 | 2010-08-25 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
AU2014381733B2 (en) * | 2014-02-05 | 2020-09-03 | Newamsterdam Pharma B.V. | Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor and pharmaceutical compositions comprising said inhibitor for use in the treatment or prevention of cardiovascular diseases |
EP4218765A3 (en) | 2014-08-28 | 2023-08-09 | NewAmsterdam Pharma B.V. | Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and hmg coa reductase inhibitors |
-
2015
- 2015-08-03 EP EP23157553.1A patent/EP4218765A3/en active Pending
- 2015-08-03 US US15/507,669 patent/US10300059B2/en active Active
- 2015-08-03 CN CN201580046706.4A patent/CN107072999A/zh active Pending
- 2015-08-03 JP JP2017511713A patent/JP6956005B2/ja active Active
- 2015-08-03 MX MX2017002541A patent/MX2017002541A/es active IP Right Grant
- 2015-08-03 CA CA2959488A patent/CA2959488C/en active Active
- 2015-08-03 KR KR1020177007732A patent/KR102454984B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-03 AU AU2015307306A patent/AU2015307306B2/en active Active
- 2015-08-03 CN CN202011468432.7A patent/CN112755032A/zh active Pending
- 2015-08-03 EP EP15767349.2A patent/EP3185869A1/en not_active Withdrawn
- 2015-08-03 KR KR1020227035306A patent/KR20220143773A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-08-03 MA MA040590A patent/MA40590A/fr unknown
- 2015-08-03 WO PCT/NL2015/050562 patent/WO2016032324A1/en active Application Filing
- 2015-08-05 TW TW108135596A patent/TWI741379B/zh active
- 2015-08-05 TW TW104125346A patent/TWI709404B/zh active
- 2015-08-28 AR ARP150102781A patent/AR101724A1/es unknown
-
2021
- 2021-05-19 JP JP2021084456A patent/JP7304913B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW502022B (en) * | 1998-09-17 | 2002-09-11 | Pfizer Prod Inc | 4-amino substituted-2-substituted-l,2,3,4- tetrahydroquinolines |
TWI338684B (en) * | 2004-04-02 | 2011-03-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Tetrahydroquinoline derivatives and a process for preparing the same |
WO2013169797A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Omthera Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of statins and omega-3 fatty acids |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4218765A3 (en) | 2023-08-09 |
EP3185869A1 (en) | 2017-07-05 |
CA2959488C (en) | 2023-06-20 |
CN107072999A (zh) | 2017-08-18 |
AU2015307306B2 (en) | 2021-01-21 |
TWI741379B (zh) | 2021-10-01 |
AU2015307306A1 (en) | 2017-03-16 |
US10300059B2 (en) | 2019-05-28 |
JP2021152009A (ja) | 2021-09-30 |
CN112755032A (zh) | 2021-05-07 |
EP4218765A2 (en) | 2023-08-02 |
KR102454984B1 (ko) | 2022-10-17 |
US20180000818A1 (en) | 2018-01-04 |
WO2016032324A1 (en) | 2016-03-03 |
CA2959488A1 (en) | 2016-03-03 |
MX2017002541A (es) | 2017-11-08 |
KR20170102205A (ko) | 2017-09-08 |
TW201613598A (en) | 2016-04-16 |
KR20220143773A (ko) | 2022-10-25 |
MA40590A (fr) | 2017-07-05 |
JP7304913B2 (ja) | 2023-07-07 |
JP2017525729A (ja) | 2017-09-07 |
JP6956005B2 (ja) | 2021-10-27 |
AR101724A1 (es) | 2017-01-11 |
TW202002981A (zh) | 2020-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7304913B2 (ja) | コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤及びHMG CoA還元酵素阻害剤を含む医薬組成物及び治療併用剤 | |
JP6196225B2 (ja) | 糖尿病新規発症低減用組成物 | |
US20150073050A1 (en) | Co-administration of omeprazole and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof | |
US20140364459A1 (en) | Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof | |
WO2017023165A1 (en) | Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and an atp citrate lyase inhibitor – ampk activator | |
US11642344B2 (en) | Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor and pharmaceutical compositions comprising said inhibitor for use in the treatment or prevention of cardiovascular diseases | |
WO2000045817A1 (en) | Drug combinations comprising (e) -7 - [4 -(4 -fluorophenyl) -6 - isopropyl -2 - [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin -5 -yl] (3r,5s) -3,5 - dihydroxyhept -6 - enoic acid and an inhibitor, inducer or substrate of p450 isoenzyme 3a4 | |
WO2017023166A1 (en) | Pharmaceutical composition and therapeutic combination comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor | |
JP6227535B2 (ja) | 脂質異常症の予防又は治療薬 | |
US20230041138A1 (en) | Treatment of his hyporesponders | |
KR20230159380A (ko) | 고지혈증 또는 혼합형 이상지혈증을 앓고 있는 스타틴불내성 환자에서 사용하기 위한 오비세트라피브 및 에제티미브의 조합 요법 | |
RU2233162C2 (ru) | Лекарственные комбинации, включающие (е)-7-[-4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[-метил(метилсульфонил)амино]- пиримидин-5-ил](3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту и ингибитор, индуктор или субстрат изофермента р450-3а4 |