CN102883721A - 用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物以及使用所述药物组合物预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的药物组合物，其包含选自式1表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐的活性成分。另外，本发明提供用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的方法，其包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药有效量的选自式1表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐的活性成分。另外，本发明提供式1表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐用于制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物的用途。

Description

用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物以及使用所述药物组合物预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的方法
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物以及用于预防或治疗脂肪性肝病的方法。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)指一系列广泛的疾病，包括无过度饮酒的患者中的不伴有炎症反应的单纯脂肪变性（simple steatosis），以及由单纯脂肪变性的进展引起并表现出肝细胞炎症的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和肝硬化，并且与前一术语非酒精性脂肪性肝炎相比非酒精性脂肪性肝病的概念更宽泛（Ludwig J等人,Mayo Clin Proc 1980,55(7):434-438）。
根据病理学原因可将NAFLD分为原发性NAFLD和继发性NAFLD。已知原发性NAFLD是由代谢综合征特有的高脂血症、糖尿病、肥胖症等引起的，而继发性NAFLD是由营养方面的原因（体重骤减、饥饿、肠旁路术）、各种药物（糖皮质激素、雌激素、他莫昔芬、甲氨蝶呤、齐多夫定、胺碘酮、四环素、去羟肌苷、可卡因、地尔硫卓、哌克昔林）、毒性物质（毒蘑菇、细菌毒素）、代谢方面的原因（脂肪营养不良、血β脂蛋白异常、Weber-Christian综合征、沃尔曼氏病、妊娠急性脂肪肝、瑞氏综合征）和其他因素（炎症性肠综合征、AIDS感染；HIV感染）引起的(Adams LA等人,CMAJ 2005,172(7):899-905)。已知与糖尿病和肥胖症（它们是作为主要因素的代谢综合征的重要特征）相关的NAFLD的发病率为约50%糖尿病患者，约76%肥胖症患者和绝大多数肥胖的糖尿病患者(Gupte P等人,JGastroenterol Hepatol 2004,19(8):854-858)。另外，当对丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高的糖尿病患者和肥胖症患者进行肝活组织检查时，脂肪性肝炎的发病率为18-36%(Braillon A等人,Gut 1985,26(2):133-139)，并且已知脂肪性肝炎是由胰岛素抵抗引起的。另外，在还患有糖尿病、肥胖症和高脂血症的脂肪性肝炎患者中，脂肪性肝炎进展成肝硬化的比例随疾病的研究阶段而不同。据报道，在3-11年的研究阶段中从脂肪性肝炎进展成肝硬化的患者的比例为4-26%，并且此类患者的死亡率比一般人群组高(Powell EE等人,Hepatology 1990,11(1):74-80,Bacon BR等人,Gastroenterology 1994,107(4):1103-1109,Matteoni CA等人,Gastroenterology 1999,116(6):1413-1419)。
已知由于全身因素例如局部因素的变化和胰岛素抵抗引起的脂质肝内流/合成和释放/氧化之间的失衡导致可能出现与NAFLD直接相关的肝脏甘油三酯蓄积和随之发生的肝细胞损伤。即，已知由胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症导致脂肪酸肝内流的水平高于肝细胞线粒体氧化脂肪酸的能力，从而引起甘油三酯的肝内蓄积(Reid AE.Gastroenterology 2001,121(3):710-723)。另外，胰岛素抵抗导致脂肪生成性转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)和甾醇调节因子结合蛋白-1c(SREBP-1c)的表达增加（上调），这可导致由肝脂肪重新生成增加引起的甘油三酯的蓄积(Fromenty B等人,Diabetes Metab 2004,30(2):121-138)。
脂肪以极低密度脂蛋白(VLDL)的形式从肝脏释放进入血液。同时，VLDL是由将甘油三酯与载脂蛋白B（apo B）结合的微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)形成的。胰岛素抵抗导致脂肪组织中脂肪的分解增加，由此导致血脂肪酸增加。随后MTP活性和apo B合成降低导致肝脏的脂肪释放减少和甘油三酯蓄积(Namikawa C等人,J Hepatol 2004,40(5):781-786)。胰岛素抵抗对于NAFLD的发病特别重要的原因是因为以糖尿病、肥胖症和高脂血症为特征的代谢综合征与非酒精性脂肪性肝病之间具有高度相关性。脂肪蓄积的肝脏易受到继发性损伤并因此进展成肝细胞炎症和纤维化。
此类继发性损伤是由包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、瘦素和脂连素(adiponectin)在内的各种脂肪细胞因子、氧化应激、脂质过氧化、脂肪酸增加(Hui JM等人,Hepatology 2004,40(1):46-54)以及接受空肠回肠旁路术的患者中来自肠道的细菌内毒素(Day CP和James OF.Gastroenterology1998,114(4):842-845)引起的。
由于肝损伤和窦状隙周围细胞纤维化的进展，具有脂滴沉积的肝细胞抑制了微血管血流，这进而导致氧和营养物质的交换减少并出现微血管炎症反应(Magalotti D等人,Dig Liver Dis 2004,36(6):406-411)。另外，脂肪性肝炎患者表现出血中铁蛋白和铁离子的水平升高，并且铁离子、肿瘤生长因子-β1(TGF-β1)和细胞因子的水平升高导致肝星状细胞的活化和胶原合成，由此导致肝纤维化和肝硬化的进展(Pietrangelo A等人,Hepatology 1994,19(3):714-721)。
同时，最近已报道NAFLD与包括动脉粥样硬化在内的心血管疾病(CVD)、脑血管疾病(Francazani A等人,Am J Med 2008,121:72-78)、微血管疾病、肾病和视网膜病(Targher G等人,Diabetologia 2008;51(3):444-450)、多囊卵巢综合征(Targher G等人,Atherosclerosis 2007,191:235-240,Cerda C等人,J Hepatol 2007,47:412-417)或阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)(Tanne F等人,Hepatology 2005,41:1290-1296)有关。
到目前为止，还没有确立的NAFLD治疗方法。这是因为NAFLD的发病与多种因素相关，例如糖尿病、肥胖症、冠心病以及起居习惯。肥胖症是NAFLD治疗中的重要靶标，因为体重减轻可能导致与胰岛素抵抗（其为肝损伤的风险因素）相关的因素、脂肪酸向肝脏的内流量以及炎性因子或纤维化脂肪因子减少。尽管通过控制饮食和锻炼身体来减少体重可能引起丙氨酸转氨酶(ALT)水平和肝甘油三酯含量降低，但是在患有坏死性炎症或肝纤维化的患者中几乎未见由体重减少引起的ALT水平和肝甘油三酯含量的减少(Harrison SA等人,Gut 2007,56:1760-1769)。饮食饱和脂肪的摄入与肝甘油三酯含量和胰岛素抵抗高度相关(Westerbacka J等人,J ClinEndocrinol Metab 2005,2804-2809)，因此控制饮食是非常重要的。已知通过为了减少体重和降低胰岛素抵抗进行锻炼身体提供脂肪肝的组织学改善(Ueno T等人,J Hepatol 1997,27:103-110)。
据报道，奥利司他（其为肠脂肪酶抑制剂并被用作口服抗肥胖症药物）表现出对脂肪性肝炎患者的肝脏的组织学改善(Hussein O等人,Dig Dis Sci2007,52:2512-2519)。然而，还不清楚此类组织学改善是否归因于体重的减少或其他机制。
已知II型糖尿病和胰岛素抵抗与肝脏的炎症和纤维化相关(Adachi M等人,Gastroenterology 2007,132:1434-1446)。当向具有非酒精性脂肪性肝病的临床表现的II型糖尿病患者给药二甲双胍时，通过血液学检查和核磁共振成像未清楚地发现脂肪肝的改善。然而，据报道，与给药维生素E或减肥药的组相比，在无糖尿病表现的NAFLD患者中持续一年给药二甲双胍表现出血肝酶水平以及肝坏死性炎症和纤维化降低(Bugianesi E等人,Am JGastroenterol 2005,100:1082-1090)。
噻唑烷二酮(TZD)类药物是PPAR-γ激动剂，其提高胰岛素敏感性，抑制脂肪在肝脏和肌肉中的蓄积，并且增加脂肪细胞中具有抗炎和抗纤维化作用的脂肪因子的分泌。已报道TZD类药物在非酒精性脂肪性肝病的动物模型中表现出对肝脏的直接抗纤维化作用(Galli A等人,Gastroenterology2002,122:1924-1940)。
已报道第二代TZD吡格列酮在脂肪性肝炎患者中表现出改善脂肪肝并显著改善炎症反应和坏死性反应(Belfort R等人,N Engl J Med 2006,355:2297-2307)，但是其缺点在于，当脂肪性肝炎患者停止服用该药物时脂肪肝和炎症会加重(Lutchman G等人,Hepatology 2007,46:424-429)。
血脂异常与非酒精性脂肪性肝病相关。20-80%的非酒精性脂肪性肝病患者中会出现高甘油三酯血症，而且贝特类药物（降低血甘油三酯的药物）可能对高甘油三酯血症具有治疗益处。贝特类药物是PPAR-α受体激动剂并且已在脂肪性肝炎的动物模型中研究了它们的治疗功效（(Ip E等人,Hepatology 2004,39:1286-1296）。遗憾的是，据报道，贝特类药物之一氯贝丁酯在临床试验中对肝酶水平和组织损伤没有作用（Laurin J等人,Hepatology 1996,23:1464-1467）。
对于具有3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶抑制剂（HMG CoA还原酶抑制剂）（为降低胆固醇的物质）的机制的他汀类药物而言，尽管还未确立它们在NAFLD患者中的作用，但是这些他汀类药物的优点在于对II型糖尿病患者和具有心血管疾病风险因素的患者而言是安全的处方。然而，他汀类药物的肝毒性可能会不利地导致丙氨酸转氨酶的血液水平升高(Browning J等人,Hepatology 2006,44:466-471)。
对于抗高血压药物而言，α-阻断剂在表现出肝纤维化和脂肪性肝炎的动物模型中显示出治疗功效(Hirose A等人,Hepatology 2007,45:1375-1381)并且在临床试验中在脂肪性肝炎患者中表现出减少肝纤维化的血清因素并具有胰岛素致敏作用，由此表现出其治疗潜能(Ichikawa Y等人,Intern Med2007,46:1331-1336)。
发明内容
技术问题
因此，本发明旨在提供用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的药物组合物和使用所述组合物治疗NAFLD的方法。
解决技术问题的技术方案
本发明涉及用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物，其包含选自下式1、2、3或4表示的化合物或其药学可接受的盐的活性成分。
式I表示的化合物1是((R)-4-[(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(叔丁氧基甲基)哌嗪-2-酮)并且公开于韩国专利申请No.2008-0036052。
式2表示的化合物2是西格列汀(sitagliptin)并且以商品名Januvia在市面上销售；式3表示的化合物3是维格列汀(vildagliptin)并且以商品名Galvus在市面上销售；式4表示的化合物4被称作利拉利汀(linagliptin)。
[式1]
Figure BDA00002180815700051
[式2]
Figure BDA00002180815700052
[式3]
[式4]
Figure BDA00002180815700062
本发明的化合物1-4可通过常规已知的方法合成或者可商购得到（例如，可从中国Trademax购买维格列汀）。
如上文式1或2所示，化合物1或2可在哌嗪酮的β碳和3-位碳具有不对称中心。单一对映异构体、单一非对映异构体、外消旋物或非对映异构体的混合物可属于本发明的式1或2的化合物1或2的范围。另外，本发明的式1或2的化合物1或2可为互变异构体的形式，并且单一互变异构体及其混合物可属于本发明的化合物1或2的范围。本发明的化合物1或2的包含β氨基的杂化合物（hetero compound）包括其药学可接受的盐以及从其制备的水合物和溶剂合物。化合物1或2的包含β氨基的杂化合物的药学可接受的盐可通过本领域已知的用于制备盐的常规方法制得。另外，化合物3和4包括所有可能的旋光异构体及其药学可接受的盐。
本文使用的术语“药学可接受的盐”指从包括无机碱或有机碱和无机酸或有机酸在内的药学可接受的无毒的碱或酸制备的盐。衍生自无机碱的盐的实例包括具有铝、铵、钙、酮、铁(I)、铁(II)、锂、镁、锰、钾、钠和锌的盐。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐或钠盐。固体盐可以一种或多种晶体结构的形式或以水合物的形式存在。衍生自药学可接受的无毒的有机碱的盐的实例包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环状胺以及碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N-二苄基乙烯二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇的盐。
当本发明化合物为碱性时，可从包括无机酸或有机酸在内的药学可接受的无毒的酸制备其盐。所述酸的实例包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸以及对甲苯磺酸。优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸或酒石酸。
本发明的化合物1、2、3或4或其药学可接受的盐的水合物可被理解为包含通过非共价分子间力结合的化学计量的或非化学计量的量的水。所述水合物可包含多于1当量的水，通常包含1-5当量的水。此类水合物可通过在水或含水溶剂中使本发明的化合物1或2或其药学可接受的盐结晶制得。
在本发明的药物组合物中，所述活性成分优选为式1表示的化合物1或其药学可接受的盐，并且所述活性成分更优选为化合物1的酒石酸盐。
在本发明的药物组合物中，所述活性成分优选为西格列汀或其药学可接受的盐，并且更优选磷酸西格列汀。
在本发明的药物组合物中，所述活性成分优选为维格列汀或其药学可接受的盐。
在本发明的药物组合物中，所述活性成分优选为利拉利汀或其药学可接受的盐。
本发明的用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物可以常规药物制剂的形式使用。即，在实际的临床给药时，可以各种口服和肠胃外剂型给药所述药物组合物。在本发明中，优选口服给药。另外，在将所述药物组合物配制成期望的剂型时，可使用本领域常规已知和使用的稀释剂或赋形剂，例如填充剂、增量剂(extender)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或表面活性剂。用于口服给药的固体制剂可包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，并且此类固体制剂是通过将活性成分与至少一种赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖和明胶混合制得。另外，除所述赋形剂外还可使用润滑剂例如硬脂酸镁或滑石。
用于口服给药的液体制剂包括混悬剂、用于内服的液体制剂、乳剂、糖浆剂等。除了常用的稀释剂例如水或液体石蜡，所述液体制剂还可包含各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。用于肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液剂、非水溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、可注射的酯例如油酸乙酯等作为非水溶液剂或混悬剂的溶剂。可使用Witepsol、macrogol、吐温61、可可脂、月桂精脂(laurin butter)、甘油明胶等作为栓剂的基质。
本发明的药物组合物的活性成份的每日剂量或剂量为0.1-1000mg/kg，但是可随患者的体重、年龄、性别、健康状况和饮食习惯、给药时间和途径、排泄速率以及疾病的严重度而变化。
在本发明，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括原发性和继发性非酒精性脂肪性肝病，并且优选指由原发性高脂血症、糖尿病或肥胖症引起的非酒精性脂肪性肝病。
另外，在本发明中，所述非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及由于这些疾病的进展而发生的肝纤维化和肝硬化。
除了式1、2、3或4的化合物或其药学可接受的盐，本发明的药物组合物还可包含至少一种表现出相同或相似功能的活性成分。
另外，本发明提供用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物（包括人）给药有效量的式1、2、3或4表示的化合物或其药学可接受的盐。
本文使用的术语“给药”表示通过任何适合的方法将本发明的药物组合物引入到患者中的方法。可通过任何常规的给药途径给药本发明的药物组合物，只要所述药物组合物能够到达靶组织。可将所述组合物例如但不限于口服、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮下、透皮、鼻内、肺内、直肠、腔内或鞘内给药。
可每日一次给药或以固定的时间间隔每日两次或多次给药本发明的药物组合物。
为了预防和治疗非酒精性脂肪性肝病，可将本发明的药物组合物单独使用或与应用手术、激素治疗、药物治疗和生物反应调节剂的方法组合使用。
另外，本发明提供式1、2、3或4的化合物或其药学可接受的盐用于制备预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物的用途。
本发明的有益效果
本发明的药物组合物具有预防和治疗甘油三酯蓄积（非酒精性脂肪肝的典型损伤的表现）的作用，以及使血液中检测到的肝细胞损伤指示物丙氨酸转氨酶(ALT)正常化的作用。另外，本发明的药物组合物抑制导致肝纤维化的肝星状细胞(HSC)的活化和分化，由此抑制肝纤维化并且还抑制肝纤维化向肝硬化的进展，这提供预防和治疗肝纤维化或肝硬化的作用。因此，本发明的药物组合物可用作预防和治疗非酒精性脂肪性肝病的药剂。
本发明的治疗方法可用于预防和治疗非酒精性脂肪性肝病。
附图简述
图1显示化合物1的酒石酸盐或磷酸西格列汀在患有诱导的非酒精性脂肪肝的小鼠中的降低血清丙氨酸转氨酶(ALT)的作用。
图2是肝甘油三酯含量分析图，其显示化合物1的酒石酸盐或磷酸西格列汀在患有诱导的非酒精性脂肪肝的小鼠中的降低肝甘油三酯的作用。
图3是组织样本照片，其显示化合物1的酒石酸盐在患有诱导的非酒精性脂肪肝的小鼠中的降低肝甘油三酯的作用。
图4显示化合物1的酒石酸盐在患有诱导的非酒精性脂肪肝的大鼠中的降低血清ALT的作用。
图5是肝甘油三酯含量分析图，其显示化合物1的酒石酸盐在患有诱导的非酒精性脂肪肝的大鼠中的降低肝甘油三酯的作用。
图6是组织样本照片，其显示化合物1的酒石酸盐在患有诱导的非酒精性脂肪肝的大鼠中的降低肝甘油三酯的作用。
图7的照片显示通过组织样本的图像分析得到的脂滴面积/样本单位面积，表明化合物1的酒石酸盐在患有诱导的非酒精性脂肪肝的大鼠中的降低肝甘油三酯的作用。
图8是组织样本图像，其显示化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀和维格列汀对高脂肪饲料诱导的小鼠脂肪肝的预防肝甘油三酯蓄积的作用。
图9是电泳照片，其显示化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀、维格列汀和利拉利汀在活化的肝星状细胞中减少目标蛋白表达的作用。
图10显示化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀和维格列汀对游离脂肪酸诱导的肝细胞脂肪蓄积的抑制作用。
图11是显示化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀和维格列汀对CCl4诱导的急性肝损伤动物模型中的TGF-β1mRNA表达的抑制作用的分析图。
〈参考数值和标记的描述〉
在图1、2、4、5和7中，*：与标准饲料组相比在95%置信区间内的显著增加（p＜0.05），#：与高脂肪饲料组相比在95%置信区间内的显著降低（p＜0.05）。
在图10中，*：与0.1%DMSO对照组相比在95%置信区间内的显著增加（p＜0.05），**：与0.1%DMSO对照组相比在99%置信区间内的显著降低（p＜0.01）。
发明实施方式
下文中，参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，提供以下实施例仅用于举例说明本发明，不应认为对本发明的范围和精神具有限制性。
实施例1：化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀对高脂肪饲料诱导的 小鼠单纯脂肪变性的预防作用
为了研究化合物1的酒石酸盐（根据韩国专利申请No.2008-0036052中记载的方法制备）和磷酸西格列汀对单纯脂肪变性的预防作用，进行以下实验。
使6周龄的雄性C57BL/6小鼠稳定化，然后分成5个组。一组给予含10%脂肪的标准饲料（商品名：D 12450B，由Research Diets生产），一组给予含60%脂肪的高脂肪饲料（商品名：D12492，由Research Diets生产）。剩余三组为药物治疗组，给予通过将高脂肪饲料与药物混合而特别配制的混合有药物的饲料。对于化合物1的酒石酸盐而言，为了提供100mg/kg和300mg/kg（化合物1的酒石酸盐基于每日平均高脂肪饲料消耗量的每日目标剂量），通过将高脂肪饲料分别与0.2重量%和0.5重量%化合物1的酒石酸盐混合来配制饲料。对于磷酸西格列汀而言，为了提供300mg/kg（基于每日平均高脂肪饲料消耗量的每日目标剂量），通过将高脂肪饲料与约0.5重量%磷酸西格列汀混合来配制饲料。向各药物治疗组给药如此配制的混合有药物的饲料。在提供每一种饲料8周、16周和24周后，将动物解剖并分离血清。然后使用血液分析仪测定血清ALT水平（丙氨酸转氨酶）、GPT（谷氨酸丙酮酸转氨酶）（表1和图1）。将切除的肝脏在5(v/v)%Triton-X溶液中匀浆，向其中加入甘油三酯工作液[通过将无甘油试剂(F6428,Sigma)和甘油三酯试剂(F2449,Sigma)以4:1(v/v)的比例混合制得]，然后测定540nm处的吸光度以测定甘油三酯的含量（表1和图2）。另外，为了观察组织学脂肪分布，将一部分切除的肝脏固定在10(v/v)%福尔马林溶液中，然后制备组织样本，之后进行苏木精&曙红染色并使用图像分析程序（计算机图像分析）拍照（图3，染成紫色的部分表示正常的肝组织，染成白色的部分表示脂滴）。
结果如图1所示，化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀的提供在第16周和第24周显示出血清丙氨酸转氨酶(ALT)的显著降低。另外，在肝甘油三酯分析（图2）和组织学分析（图3）中，与高脂肪饲料饲养组相比，肝甘油三酯含量也表现出显著降低。这些结果表明，化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀降低高脂肪饲料诱导的脂肪肝的肝甘油三酯含量并因此对脂肪肝具有预防功效。
[表1]化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀对高脂肪饲料诱导的小鼠单纯脂肪变性的脂肪肝预防作用
*表示与标准饲料饲养组相比显著增加（P＜0.05）
#表示与高脂肪饲料饲养组相比显著降低（P＜0.05）
实施例2：化合物1的酒石酸盐对高脂肪饲料诱导的大鼠单纯脂肪变 性的治疗作用
为了研究化合物1的酒石酸盐（根据韩国专利申请No.2008-0036052中记载的方法制备）对单纯脂肪变性的作用，进行以下实验。
使6周龄的雄性大鼠（Wistar大鼠）稳定化，然后分成2个组。在24周内分别给予动物组含10%脂肪的标准饲料（商品名：D 12450B，由Research Diets生产）和含60%脂肪的高脂肪饲料（商品名：D12492，由Research Diets生产）。当在提供饲料的第22周计算饲料消耗量时，高脂肪饲料饲养组表现出33.40g/kg的饲料摄入。为了提供化合物1的酒石酸盐的每日目标剂量10mg/kg，通过将高脂肪饲料与0.03重量%化合物1的酒石酸盐混合来配制饲料。提供每一种饲料24周后，将动物分成高脂肪饲料饲养组（n=8）、用高脂肪饲料+0.03重量%化合物1的酒石酸盐饲养的组（n=8）和标准饲料饲养组（n=8），然后另饲养14周。然后将动物解剖并分离血清。然后使用血液分析仪测定血清ALT水平（丙氨酸转氨酶）、GPT（谷氨酸丙酮酸转氨酶）（图4）。将切除的肝脏在5(v/v)%Triton-X溶液中匀浆，向其中加入甘油三酯工作液[通过将无甘油试剂(F6428,Sigma)和甘油三酯试剂(F2449,Sigma)以4:1(v/v)的比例混合制得]，然后测定540nm处的吸光度以测定甘油三酯的含量（图5）。另外，为了观察组织学脂肪分布，将一部分切除的肝脏固定于10(v/v)%福尔马林溶液中，然后制备组织样本，之后进行苏木精&曙红(HE)染色并使用图像分析程序（计算机图像分析）拍照（图6，染成紫色的部分表示正常的肝组织，白色部分表示脂滴）。然后计算脂滴面积/样本单位面积（图7）。
结果如图4所示，化合物1的酒石酸盐的给药表现出血清丙氨酸转氨酶(ALT)的显著降低。另外，在肝甘油三酯分析（图5）和组织学分析（图7）中，与高脂肪饲料饲养组相比肝甘油三酯含量也表现出显著降低。这些结果表明，化合物1的酒石酸盐降低既有脂肪肝的肝甘油三酯含量并因此可用作治疗脂肪肝的药剂。
实施例3：化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀和维格列汀对高脂肪 饲料诱导的小鼠单纯脂肪变性的预防非酒精性脂肪肝的作用
为了研究化合物1的酒石酸盐对非酒精性脂肪肝（单纯脂肪变性）的预防作用，进行以下实验。
使7周龄的雄性C57BL/6小鼠稳定化，然后根据体重和血糖水平分成9个组（n=9）。以10ml/kg的剂量向标准饲料饲养组和高脂肪饲料饲养组每日一次口服给药每一种饲料的媒介物溶液(0.5%MC(甲基纤维素))，并对应所命名的组，向剩余的组每日一次口服给药分别与30、100和300mg/kg剂量的化合物1的酒石酸盐、100和300mg/kg剂量的磷酸西格列汀以及100mg/kg和300mg/kg剂量的维格列汀混合的高脂肪饲料，持续28天。末次口服给药后24小时，将动物解剖并将切除的肝脏在5(v/v)%Triton-X溶液中匀浆，向其中加入甘油三酯工作液，然后测定540nm处的吸光度以测定甘油三酯的含量（表2）。另外，将一部分切除的肝脏固定于10(v/v)%福尔马林溶液中，然后制备组织样本，之后进行苏木精&曙红(HE)染色并拍照（图8）。
[表2]化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀和维格列汀对高脂肪饲料诱导的小鼠单纯脂肪变性的预防非酒精性脂肪肝的作用
Figure BDA00002180815700131
*通过将高脂肪饲料相对于标准饲料的增加幅度(increase width)作为100%而得到的产生增加的抑制%
如表2所示，当与标准饲料饲养组相比时，高脂肪饲料饲养组表现出肝甘油三酯含量增加54%；以300mg/kg的剂量给药化合物1的酒石酸盐的组表现出肝甘油三酯含量增加11%；以100mg/kg的剂量给药磷酸西格列汀的组表现出肝甘油三酯含量增加21%；以300mg/kg的剂量给药维格列汀的组表现出肝甘油三酯含量增加11%，因此表明本发明的化合物对高脂肪饲料诱导的脂肪肝的发生具有预防作用。
另外，相对于高脂肪饲料饲养组，肝甘油三酯含量的最大减量在给药化合物1的酒石酸盐的组中最大值为81%，在给药磷酸西格列汀的组中最大值为61%，在给药维格列汀的组中最大值为79%，因而也表明本发明的化合物表现出对脂肪肝的发生的预防功效。当对组织样本拍照用于该预防功效的组织学评价时，验证了化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀和维格列汀使脂滴减少（图8）。这些结果表明，所有这三种药物对脂肪肝的发生具有预防功效。
实施例4：化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀、维格列汀和利拉利 汀对大鼠肝星状细胞活化的抑制作用
根据以下细胞培养法试验了本发明的化合物对肝星状细胞活化的抑制作用。将体重为500-700g的雄性大鼠（Wistar大鼠）麻醉，然后将腹部切开，使导管与肝门静脉连接，然后连续灌注含有肝素的汉克平衡盐溶液(HBSS)和含有I型胶原酶的HBSS。灌注完成后，切除肝脏，用手术剪磨碎，加入含有I型胶原酶的HBSS，然后于37℃振摇培养15分钟。
使完全磨碎的液态肝组织通过纱布并以500g离心10分钟。将所得混合的细胞沉淀用磷酸盐缓冲液洗涤，然后以100g离心5分钟，并收集上清。进一步将上清以500g离心10分钟以获得沉淀，向其中加入Ficoll液(GEHealthcare)和Percoll液(GE Healthcare)的9:1(v/v)混合物，然后混合。将磷酸盐缓冲液轻轻地放置于混合层上，之后以1400g离心15分钟。然后回收上层和下层之间形成的细胞层并用含有10(v/v)%胎牛血清的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)洗涤一遍。以3.1×105个细胞/cm2的密度加入所得细胞，24小时后将培养基用新鲜的培养基替换，培养7天，其中每隔2-3天替换培养基。然后，在包含1ng/ml人转化生长因子(TGF)β1的培养基和不含TGFβ1的培养基中，以规定的浓度下处理药物。将TGFβ1溶解于二甲亚砜(DMSO)中，达到为所述药物的期望的处理浓度的1000倍的浓度，在培养基中稀释1000倍得到1-倍(X)体积，然后处理细胞。
用药物处理7天后，收获培养基并用磷酸盐缓冲液洗涤。向其中加入包含表面活性剂的缓冲液将细胞裂解。然后将蛋白质定量，在4-12%Bis-Tris凝胶（Invitrogen）上进行电泳并转移到硝酸纤维素膜上。使转移的蛋白与α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)或TGFβ1的特异性一抗反应，然后与马辣根过氧化物酶共轭的特异性二抗反应。使用化学发光液验证目标蛋白的表达水平并根据肌动蛋白（β-肌动蛋白）表达水平进行校正（图9）。基于TGFβ1-处理的阳性对照组相对于仅加入了DMSO的阴性对照组的蛋白质表达的增量，将100μM各本发明的化合物引起的所观察到的蛋白质表达的减量表示为药物诱导减量百分比（表3）。
[表3]对活化的肝星状细胞中的活性指示物蛋白的表达降低作用
Figure BDA00002180815700151
结果如表3和图9所示，验证了化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀、维格列汀和利拉利汀降低了TGFβ1和α-SMA（它们是肝纤维化的病理生理学的重要因素，其由于大鼠活化的肝星状细胞中的h TGFβ1而增加）的蛋白表达水平，并且还验证了使用较高浓度的化合物1的酒石酸盐时TGFβ1和α-SMA的蛋白表达减量增加（图9）。这些结果表明，化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀、维格列汀和利拉利汀能够表现出对脂肪性肝炎或肝纤维化的疗效。
实施例5：化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀对游离脂肪酸诱导的 人类肝癌细胞的细胞内脂肪蓄积的抑制作用
用游离的脂肪酸处理肝细胞导致细胞内脂肪蓄积增加。通过用游离脂肪酸和药物进行组合处理，使用甘油三酯染色法定量单一药物对细胞内脂肪蓄积的抑制作用。
将人肝癌细胞系HepG2细胞在包含10(v/v)%胎牛血清的最低必需培养基(MEM)中培养48小时。然后用0.5mM游离脂肪酸混合物（通过将油酸酯和棕榈酸酯(Sigma)以2:1的摩尔比溶解于包含1(v/v)%胎牛血清的MEM中制得）替换培养基，向其中加入0.1(v/v)%二甲亚砜(DMSO)或各受试药物，然后将细胞培养24小时。对于阴性对照组，用0.1(v/v)%二甲亚砜处理包含1(v/v)%胎牛血清的MEM，但不加入游离脂肪酸。培养完成后，除去培养基并用磷酸盐缓冲液洗涤细胞。将溶解于包含1(v/v)%PluronicF127(Invitrogen)的二甲亚砜中的10mM尼罗红(Sigma)未稀释溶液1000倍稀释于磷酸盐缓冲液中并加入细胞中，然后在避光条件下于37℃、200rpm将细胞内脂肪染色30分钟。染色完成后，弃去上清并用磷酸盐缓冲液替换，然后在488nm激发光波长和550nm发射光波长的条件下测定荧光强度。然后，为了根据细胞计数校正偏差，向同一孔中加入包含溶解于其中的10μM刃天青(Sigma)的磷酸缓冲液。之后，在避光条件下于37℃反应1小时之前和之后，使用荧光计在535nm激发光波长和580nm发射光波长的条件下测定荧光强度，由此测定由细胞内线粒体活性还原并形成的试卤灵引起的荧光强度的增加。使用尼罗红荧光强度的数值（根据刃天青还原引起的荧光强度的增加进行了校正），将实验结果表示为用游离脂肪酸处理引起的相对于阴性对照组的脂肪蓄积增加的百分比。
结果如图10所示，化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀表现出对游离脂肪酸诱导的肝细胞内脂肪蓄积的剂量依赖性抑制。其在1μM的剂量下表现出的28.7±3.2%抑制作用等于GLP-1（已知GLP-1通过活化肝细胞膜的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体抑制脂肪酸生物合成）在100nM的剂量下表现出的28.0±4.9%抑制作用(Ding X,等人,Hepatology 2006,43:173-181;Gupta NA,等人,Hepatology 2010,5l(5):1584-1592)，还等于非诺贝特（已知非诺贝特通过促进脂肪酸氧化减少脂肪蓄积）在30μM的剂量下表现出的35.6±6.5%抑制作用(Hahn SE & Goldgerg DM,BiochemPharmacol 1992,43(3):625-33)，还等于二甲双胍（据报道二甲双胍通过活化AMPK激活性蛋白激酶(AMPK)促进脂肪酸氧化并抑制脂肪酸生物合成）在1mM的剂量下表现出的23.6±5.0%抑制作用(Zang M等人,J Biol Chem,2004,279(46):47898-47905)。这些结果表明化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀通过对肝细胞的直接作用抑制脂肪蓄积，同时结合由内源性GLP-1水平增加引起的间接作用，能够表现出预防脂肪肝的作用。
实施例6：化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀和维格列汀对CCl 4 - 诱导的急性肝损伤小鼠动物模型中的TGF-β1的活化的抑制作用
为了研究本发明的化合物对CCl4-诱导的急性肝损伤小鼠模型中的TGF-β1（已知其在肝细胞的纤维化过程中具有重要作用）的表达的抑制作用，进行以下实验。使7周龄的雄性C57BL/6小鼠稳定化并根据体重分成9个组（n=7），然后腹膜内给药CCl4(0.1ml/kg)。向正常对照组给予橄榄油。以24小时为间隔，以10ml/kg的剂量向对照组每日一次口服给予媒介物溶液(0.5%MC)，持续3天。对应所命名的组，分别向剩余的组每日一次口服给药30、100和300mg/kg剂量的化合物1的酒石酸盐、100和300mg/kg剂量的磷酸西格列汀（根据WO2004/085378或WO2005/003135中记载的方法制备）以及100和300mg/kg剂量的维格列汀(Trademax,中国)。末次口服给药后1小时，将动物解剖并评价切除的肝脏的TGF-β1 mRNA表达。将保存在液氮中的肝组织在TRIZOL溶液中匀浆，然后提取总RNA。在0.1(v/v)%DEPC（焦碳酸二乙酯）中将分离的RNA稀释至1μg/μL的浓度，然后使用PCR仪于72℃将RNA混合物[2μg/μL各RNA+2μL 0.5μg/μLoligo d(T)15+最多15μL 0/1%DEPC水]温育5分钟，然后在冰上终止反应。制备混合物[1μL PCR核苷酸混合物+5μL 5X MMLV RT bf.(Promega,M531A)+1μL 200μg/μL M-MLV逆转录酶]，然后使其于42℃延伸60分钟，于95℃变性5分钟并于8℃终止反应来合成cDNA，将其保存于-20℃直到后续使用。为了进行RT-PCR，制备混合物[1μL 20pmol各引物+9.5μL不含核酶的水]，然后将2μL各cDNA置于无菌PCR管中，然后向其中加入12.5μL remix TaqTM(RR003A,TaKaRa)，然后混匀。使用Thermal Cycler(PTC-200,MJ Research)在以下条件下（表4）进行PCR。将PCT产物电泳并使用Image Analyzer(Vilber Lourmat)分析。用β-肌动蛋白表达将目标基因TGF-β1的表达标准化（图11）。结果显示于表5。
[表4]RT-PCR试验条件和PCR引物序列
[表5]化合物1的酒石酸盐、磷酸西格列汀和维格列汀对CCl4诱导的急性肝损伤小鼠模型中的TGF-β1的活化的抑制作用
Figure BDA00002180815700191
*通过将CCl4对照组相对于正常组的增加幅度作为100%而得到的产生增加的抑制%
结果显示于表5和图11，与正常组相比，CCl4对照组表现出肝脏TGF-β1的mRNA表达增加22%，将化合物1的酒石酸盐和维格列汀的TGF-β1的表达标准化。磷酸西格列汀治疗组还表现出与CCl4组相比TGF-β1的表达降低，因此表明对CCl4诱导的TGF-β1表达的抑制作用。另外，相对于CCl4对照组，肝脏TGF-β1 mRNA表达的减量在给药化合物1的酒石酸盐的组中最大值为135%，在给药西格列汀的组中最大值为41%，在给药维格列汀的组中最大值为115%，由此表明本发明的化合物对由TGF-β1表达增加引起的肝纤维化的发生具有治疗功效。
实施例7：化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀在肥胖症动物模型 ob/ob小鼠中的降低丙氨酸转氨酶的作用
为了研究化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀对单纯脂肪变性的治疗作用，进行以下实验。
使5周龄的雄性C57BL/6小鼠（正常小鼠组）和ob/ob小鼠（肥胖症小鼠组）稳定化，然后根据体重和血糖水平分成6个组，然后用标准饲料和与混合有药物的饲料饲养。小鼠的饲料消耗量显示为约1g/10g小鼠体重的饲料摄入。因此，为了提供10、100和300mg/kg的化合物1的酒石酸盐的每日目标剂量，通过将标准饲料分别与0.01重量%、0.1重量%和0.3重量%的化合物1的酒石酸盐以及0.3重量%的磷酸西格列汀混合来配制饲料。提供饲料后4周，将动物解剖并分离血清。使用血液分析仪测定血浆丙氨酸转氨酶水平（表6）。
[表6]化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀在肥胖症动物模型ob/ob小鼠中的降低血浆丙氨酸转氨酶(ALT)的作用
*通过将高脂肪饲料相对于标准饲料的增加幅度作为100%而得到的产生增加的抑制%
结果验证了给药化合物1的酒石酸盐或磷酸西格列汀导致血浆丙氨酸转氨酶减少。这些结果表明，化合物1的酒石酸盐和磷酸西格列汀表现出对脂肪肝引起的丙氨酸转氨酶增加的降低作用并因此可用作治疗单纯脂肪变性的治疗剂。

Claims (27)

1.用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物，其包含选自式I表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐的活性成分，
[式I]
Figure FDA00002180815600011
2.权利要求1的组合物，其中所述活性成分是式I表示的化合物1或其药学可接受的盐。
3.权利要求2的组合物，其中所述活性成分是化合物1的酒石酸盐。
4.权利要求1的组合物，其中所述活性成分是西格列汀或其药学可接受的盐。
5.权利要求4的组合物，其中所述活性成分是磷酸西格列汀。
6.权利要求1的组合物，其中所述活性成分是维格列汀或其药学可接受的盐。
7.权利要求1的组合物，其中所述活性成分是利拉利汀或其药学可接受的盐。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述非酒精性脂肪性肝病是由高脂血症、糖尿病或肥胖症引起的。
9.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述非酒精性脂肪性肝病选自单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
10.用于预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的方法，其包括向有此需要的包括人在内的哺乳动物给药有效量的选自式I表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐的活性成分，
[式I]
Figure FDA00002180815600021
11.权利要求10的方法，其中所述活性成分是式I表示的化合物1或其药学可接受的盐。
12.权利要求11的方法，其中所述活性成分是化合物1的酒石酸盐。
13.权利要求10的方法，其中所述活性成分是西格列汀或其药学可接受的盐。
14.权利要求13的方法，其中所述活性成分是磷酸西格列汀。
15.权利要求10的方法，其中所述活性成分是维格列汀或其药学可接受的盐。
16.权利要求10的方法，其中所述活性成分是利拉利汀或其药学可接受的盐。
17.权利要求10-16中任一项的方法，其中所述非酒精性脂肪性肝病是由高脂血症、糖尿病或肥胖症引起的。
18.权利要求10-16中任一项的方法，其中所述非酒精性脂肪性肝病选自单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
19.式I表示的化合物1、西格列汀、维格列汀、利拉利汀或它们的药学可接受的盐用于制备预防或治疗非酒精性脂肪性肝病的药物组合物的用途，
[式I]
Figure FDA00002180815600031
20.权利要求19的用途，其中所述活性成分是式I表示的化合物1或其药学可接受的盐。
21.权利要求20的用途，其中所述活性成分是化合物1的酒石酸盐。
22.权利要求19的用途，其中所述活性成分是西格列汀或其药学可接受的盐。
23.权利要求22的用途，其中所述活性成分是磷酸西格列汀。
24.权利要求19的用途，其中所述活性成分是维格列汀或其药学可接受的盐。
25.权利要求19的用途，其中所述活性成分是利拉利汀或其药学可接受的盐。
26.权利要求19-25中任一项的用途，其中所述非酒精性脂肪性肝病是由高脂血症、糖尿病或肥胖症引起的。
27.权利要求19-25中任一项的用途，其中所述非酒精性脂肪性肝病选自单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化。
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