WO2015111967A1 - 페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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이경
강건욱
최용문
양진원
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동국대학교 산학협력단
서울대학교 산학협력단
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
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Definitions

  • Nonalcoholic fatty liver disease is an increase in adult disease caused by high-fat and high-calorie diets in modern society, with 20-30% of the adult population in developed countries representing non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Not only is 3% reported to be non-alcoholic steatohepatitis (NASH) patients, especially histological findings of hepatitis with fibrosis and inflammation are very high risk of developing cirrhosis, liver failure and liver cancer.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • alcoholic or nonalcoholic fatty liver patients There are two main types of treatments currently used for alcoholic or nonalcoholic fatty liver patients: 1) obesity treatment (orlistat), insulin resistance treatment (metformin, pioglitazone, rosiglitazone), hyperlipidemia treatment (clofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, atorvastatin drugs to treat and improve fatty liver through the correction of risk factors, such as simvastatin, etc. 2) Hepatoprotective agents (ursodeoxycholic acid and taurine) as agents for the recovery of hepatocytes and liver function that are already damaged independently of risk factors for fatty liver. Examples include antioxidants (vitamine E) and nutritional supporters (lectin, betaine, N-acetylcystein).
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the composition may inhibit the expression of fatty acid synthase (FAS).
  • FAS fatty acid synthase
  • the present invention provides a health functional food composition for the prevention or improvement of non-alcoholic fatty liver disease comprising the compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a prevention or treatment of non-alcoholic fatty liver disease of the pharmaceutical composition comprising a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R 3 is OH, , , or ego
  • R 1 is When R 2 is H and R 3 is
  • the compound of the present invention represented by Formula 1 may be prepared as pharmaceutically acceptable salts and solvates according to conventional methods in the art.
  • composition of the present invention may be used alone or in combination with methods using surgery, hormonal therapy, drug treatment and biological response modifiers for the prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease.
  • the SREBP-1C activity and FAS expression by the compound of the present invention at the time of exposure to high sugar / high insulin is significant It was confirmed that the inhibitory activity (see Experimental Example 3).
  • the health functional food composition of the present invention is not particularly limited to other ingredients except for containing the active ingredient as an essential ingredient in the indicated ratio, and may contain various flavors or natural carbohydrates as additional ingredients, such as ordinary drinks.
  • natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; Disaccharides such as maltose, sucrose and the like; And conventional sugars such as polysaccharides such as dextrin, cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol.
  • HATU (1.5 eq) was added dropwise to a mixed solution of acid (1.0 eq), methyl 3-aminobenzoate (1.0 eq) and N, N-diisopropylethylamine (1.5 eq) in DMF, and the reaction was terminated at room temperature. Stir overnight until. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • HepG2 a human hepatocyte cell line (HepG2, ATCC, USA) was dispensed in a 6-well plate and 1% penicillin-streptomycin (Hyclone, USA), 10% fetal bovine serum (Hyclone, USA) The added DMEM medium was used to incubate in a confluent state at 37 °C, 5% CO 2 incubator. Hepatocytes grown in the confluent state were changed to a culture medium without FBS instead of a culture medium containing 10%, followed by incubation for 18 hours, and used for the experiment.
  • Example 1 to Example 1 with the high sugar / high insulin exposed to HepG2 human liver cell line The compound prepared by Example 23 was treated.
  • the expression of SREBP-1c and the amount of nuclear transfer type (active) SREBP-1C in each cell were significantly increased when exposed to human hepatocytes (HepG2). It was confirmed that this increased expression of SREBP-1c was completely inhibited when the compound according to the present invention. In addition, it was confirmed that the increased FAS expression by high sugar / high insulin exposure in HepG2 cells was also inhibited by the compound treatment according to the present invention.

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Abstract

본 발명은 페녹시아세틸 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 SREBP-1c의 활성 억제 및 FAS 발현 억제능이 우수한바, 비알콜성 지방간 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도
본 발명은 페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 페녹시아크릴 유도체 화합물 및 이들을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
지방간은 간세포 내에 비정상적으로 지방이 축적된 상태를 말하며, 의학적으로 중성지질 함량이 전체 간 무게의 5% 이상을 초과하는 병적 상태를 의미한다. 일반적으로 지방간은 지속적이고 과다한 음주에 의해 유발되는 알콜성 지방간 (Alcoholic fatty liver disease, ALD)과 알콜 섭취력은 거의 없지만 알콜성 지방간과 유사한 간 조직소견을 나타내는 비알콜성 지방간의 두 가지로 구분할 수 있다.
알콜성 지방간은 우리나라에 흔하며, 알콜 섭취로 인해 간에서 지방합성이 촉진되고 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않음으로써 발병하며, 알콜 섭취 정도에 따라 간염이나 간경변으로 발전될 수 있다.
비알콜성 지방간은 음주와 관계없이 비만, 당뇨병, 고지혈증, 약물 등의 원인에 의해 발병될 수 있으며, 진행 경과에 따라 염증 반응을 동반하지 않는 단순 지방간 (steatosis)과 간세포의 염증반응(hepatocellular inflammation)을 나타내는 비알콜성 지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 진행 섬유화증 (advanced fibrosis) 및 간경변(cirrhosis)까지 포함하는 넓은 범위의 질환을 의미한다.
비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 현대 사회의 고지방 및 고열량 식이 섭취에 따른 성인병의 증가로 선진국 기준 성인 인구의 20-30%가 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 나타내며 그 중 2-3%가 비알코올성 지방간염(NASH) 환자로 이행된다고 보고되고 있을 뿐 아니라, 특히, 조직학적으로 섬유화와 염증을 동반한 지방간염 소견을 보여 간경변, 간부전 및 간암으로 발전할 위험이 매우 높아지게 된다.
현재 지방간염이 비만, 인슐린저항성, 2형 당뇨병 등과 밀접한 관계가 있다는 것은 밝혀졌으나, 명확한 발병기전은 현재 활발한 연구가 진행 중에 있으며, 최근 'two-hit' hypothesis가 제안되면서 지방간염은 간세포 안에 지방이 쌓이면서 시작되며 비만, 당뇨병 등과 연관되어 나타나는 인슐린저항성이 주된 발병기전으로 여겨지고 있다. 또한 증가된 간세포 내 유리지방산(free fatty acid, FFA)이나 콜레스테롤에 의한 lipotoxicity와 증가된 염증성 사이토카인(cytokine) 및 이들 수용체가 지방간에서 지방간염으로 진행하는 과정에서 중요한 역할을 한다고 보고되고 있다.
2009년 국내 통계청 발표에 따르면 간질환으로 인한 사망률이 경제협력개발기구 (OECD) 국가 중 간암 발생률이 1위로 사회적/경제적으로 손실이 크고, 국내 간질환 전문의약품 시장 규모는 2003년 기준 725억 원으로, 2010년 직전해 대비 4%가 성장한 754억 원에 육박하였으며, 향후 꾸준한 성장이 예상되고 있다. 또한, 간장 보호제 해외 시장 규모는 2003년 6.2억 달러였으며, 5년 뒤에는 약 10~35% 성장할 것으로 예상되었다. 국내 건강기능식품 시장 규모도 2003년 1조2000억 원에서 2004년 1조5000억 원으로 성장했고, 2010년 2조원에 달할 것으로 추정되었으며, 글로벌 컨설팅 기업인 BCC Research의 조사에 따르면 2007년 비알콜성 지방간 치료제 시장은 연간 80억불로 추산되었다.
현재 알콜성 또는 비알콜성 지방간환자에게 사용되고 있는 치료제는 크게 두 가지로 분류되며, 1) 비만치료제 (orlistat), 인슐린저항치료제 (metformin, pioglitazone, rosiglitazone), 고지혈증치료제 (clofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, atorvastatin, simvastatin)등과 같이 위험인자의 교정을 통해 지방간을 치료 및 개선하는 약제, 2) 지방간의 위험인자 교정과는 독립적으로 이미 손상된 간세포 및 간기능 회복을 위한 약물로서 간세포 보호제 (ursodeoxycholic acid 및 taurine), 항산화제 (vitamine E) 및 nutritional supporter (lectin, betaine, N-acetylcystein)등이 여기에 해당된다. 그러나 이러한 위에서 언급한 기존에 사용되는 치료제들은 효능 면에서 볼 때 본질적인 치료제가 아닌 증상 개선제로 이용되는 약물이므로 표적 효과로 볼 수 없고, 따라서 현재까지 약물학적으로 지방간을 치료할 수 있는 제제는 거의 없는 실정이므로, 적절한 치료제 개발 시 엄청난 파급효과를 기대할 수 있을 것으로 예상된다.
현대 신약 개발에서 가장 핵심적인 개념이라고 할 수 있는 것은 바로 target protein으로, target protein은 치료 약물들의 작용에 의해 그 기능이 변화되어 질병의 발전에 영향을 줄 수 있는 것을 의미하고, 타겟 단백질에 선택적으로 작용할 수 있는 화합물을 발굴하는 것이 신약개발의 기본적인 첫 단계라고 할 수 있다. 하지만 현재까지 비알콜성 지방간 치료의 여러 후보물질은 동물 또는 세포실험의 결과에 근거하여 진행되므로 명확한 작용점을 설정하지 못한 경우가 많을 뿐 아니라, 천연물을 활용하는 경우에는 내재된 화학성분이 불명확한 경우가 많아서 개발에 한계가 있었다.
상기에서 기재된 바와 같이, 비알콜성 지방간에 효과적인 화합물을 개발하는 것이 주요한 과제가 되고 있고, 이에 대한 연구가 이루어지고 있으나(한국공개특허 제10-2011-0107287호), 아직 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
R1은
Figure PCTKR2015000756-appb-I000002
,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000003
또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000004
이고,
R2는 H, CH3 또는 F이며,
R3은 OH,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000005
,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000006
,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000007
또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000008
이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, OH 또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000009
이며,
R6은 CH3,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000010
또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000011
이고,
단, R1이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000012
이면, R2가 H, R3이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000013
R4와 R5가 H, R6가 CH3인 경우,
R1이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000014
이면, R2가 H, R3이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000015
R4와 R5가 H, R6가 CH3인 경우,
R1이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000016
일 때, R2가 H, R3이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000017
R4와 R5가 H, R6가 CH3인 경우은 제외한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000018
상기 화학식 1에서,
R1은
Figure PCTKR2015000756-appb-I000019
,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000020
또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000021
이고,
R2는 H, CH3 또는 F이며,
R3은 OH,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000022
,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000023
,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000024
또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000025
이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, OH 또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000026
이며,
R6은 CH3,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000027
또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000028
을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 화합물은
(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터;
(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터;
(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터;
(E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트;
(E)-5-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-2-히드록시-벤조익에시드메틸에스터;
(E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)벤조에이트;
(E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-tert-부틸 4-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴로일)피페라진-1-카복실레이트;
(E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트;
(E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트;
(E)-메틸 5-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-2-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트;
(E)-3-{3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭아미도}벤조익에시드메틸에스터;
(E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트;
(E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트;
(E)-1-(4-메틸피페라진-1일)-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오롤페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
(E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온;
(E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트;
(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도]벤조익에시드몰폴리노에틸에스터;
(E)-3-[3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도]벤조익에시드메틸에스터; 및
(E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 조성물은 간 내 중성지방 축적을 억제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 Sterol regulatory element binding protein-1c(SREBP-1c)의 활성을 억제시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조성물은 fatty acid synthase (FAS)의 발현을 억제시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 비알콜성 지방간 질환은 단순 지방간, 비알콜성 지방간염, 간섬유화 및 간경화로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비알콜성 지방간 질환 치료방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용도를 제공한다.
현재까지 비알콜성 지방간 치료의 여러 후보물질은 동물 또는 세포실험의 결과에 근거하여 진행되므로 명확한 작용점을 설정하지 못한 경우가 많을 뿐 아니라, 천연물을 활용하는 경우에는 내재된 화학성분이 불명확한 경우가 많아서 개발에 한계가 있었다.
본 발명에 따른 화합물은 SREBP-1c의 활성 억제 및 FAS 발현 억제능이 우수한바, 비알콜성 지방간 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 지방간 생성[Triglyceride(TG)합성]에 관여하는 효소계를 나타낸 것이다.
도 2 내지 도 7은 고당/고인슐린 노출 시 본 발명의 화합물에 의한 SREBP-1C 및 FAS 발현 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명의 화합물에 의한 항당뇨 효능과 항지방간 효능의 신호 전달 체계 차이를 모식도로 나타낸 것이다.
본 발명자들은 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)에 효과적인 화합물에 대하여 연구한 결과, 페녹시아크릴 유도체 화합물이 Sterol regulatory element binding protein-1c(SREBP-1c)의 활성 및 fatty acid synthase (FAS)의 발현을 억제하는 것을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000029
상기 화학식 1에서,
R1은
Figure PCTKR2015000756-appb-I000030
,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000031
또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000032
이고,
R2는 H, CH3 또는 F이며,
R3은 OH,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000033
,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000034
,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000035
또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000036
이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, OH 또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000037
이며,
R6는 CH3,
Figure PCTKR2015000756-appb-I000038
또는
Figure PCTKR2015000756-appb-I000039
이고,
단, R1이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000040
이면, R2가 H, R3이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000041
R4와 R5가 H, R6가 CH3인 경우,
R1이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000042
이면, R2가 H, R3이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000043
R4와 R5가 H, R6가 CH3인 경우,
R1이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000044
일 때, R2가 H, R3이
Figure PCTKR2015000756-appb-I000045
R4와 R5가 H, R6가 CH3인 경우은 제외한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 페녹시아크릴 유도체 화합물의 바람직한 구현예로는 이에 제한되지는 않으나, (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터; (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터; (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터; (E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트; (E)-5-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-2-히드록시-벤조익에시드메틸에스터; (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)벤조에이트; (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온; (E)-tert-부틸 4-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴로일)피페라진-1-카복실레이트; (E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트; (E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트; (E)-메틸 5-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-2-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트; (E)-3-{3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭아미도}벤조익에시드메틸에스터; (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트; (E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트; (E)-1-(4-메틸피페라진-1일)-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로프-2-엔-1-온; (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온; (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온; (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오롤페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온; (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온; (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트; (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도]벤조익에시드몰폴리노에틸에스터; (E)-3-[3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도]벤조익에시드메틸에스터; 및 (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 페녹시아크릴 유도체 화합물, 보다 구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 정리하여 하기 반응식 1 내지 반응식 8에 나타내었다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000046
Reagents and Conditions: :(a) K2CO3, Pd/C, Anisole for 2a, 2-Methyl anisole for 2b and 2-Fluoro anisole for 2c; (b) Dichloromethane, BBr3;(c)Methyl propiolate, PPh3,Toluene; (d) LiOH·H2O,THF/MeOH, H2O
[반응식 2]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000047
Reagents and Conditions: (a) 3-Methyl aminobenzoate, HATU, DIPEA, DMF.
상기 반응식 1 및 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 1-브로모아다만텐(1-Bromoadamnatane)과 아니솔 또는 치환된 아니솔의 알킬레이션을 통해 메톡시 유도체 2a-c를 합성할 수 있다. 루이스산인 삼브롬화붕소(BBr3)를 처리하여 2a-c를 탈메틸화 반응하여 얻은 3a-c에 메틸 프로피올레이트(methyl propiolate)를 일킬레이션한 후 리튬 하이드록시드로 가수분해 하여 5a-c를 합성하고, 메틸-3-아미노벤조에이트를 커플링하여 목적 유도체인 6a-c를 얻을 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000048
Reagents and Conditions: (a) Amine, HATU, DIPEA, DMF.
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 중요 중간체인 5a와 (E)-페녹시아크릴 아미드 유도체를 HATU조건에서 커플링하여 7a-f 유도체를 얻을 수 있다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000049
Reagents and Conditions: (a) K2CO3,Propargylbromide, DMF.
상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 페놀 유도체 7a-b를 프로파질 브로마이드(propargyl bromide)로 처리하여 O-알킬레이션하여 에테르 유도체 8a-b를 합성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000050
Reagents and Conditions: (a) Methyl propiolate, PPh3,Toluene; (b) LiOH·H2O,THF/MeOH, H2O;(c)Amine, HATU, DIPEA, DMF.
상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 페놀(9)의 수산화기를 메틸 프로피올레이트(methyl propiolate)로 알킬레이션하여 얻은 (E)-페녹시아크릴릭메틸에스터(10)을 리튬 하이드록시드로 가수분해하여 (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭에시드(11)를 얻을 수 있고, HATU를 커플링 시약으로 사용하여 아마이드 커플링함으로써 (E)-페녹시아크릴릭 아마이드 유도체 12a-d를 합성할 수 있다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000051
Reagents and Conditions: (a) HATU, DIPEA, DMF, 1-Methyl piperazine for 13a, 13c and morpholine for 13b, 13d.
상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, HATU와 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 상용으로 구입가능한 1-메틸 피퍼라진(1-methyl piperazine) 또는 몰폴린(morpholine)을 가하여 카르복실산 5b-c와 커플링하여 목적화합물인 (E)-4-(1-아다만틸)페녹시아크릴릭 아마이드 유도체 13a-d를 얻을 수 있다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000052
Reagents and Conditions: (a) LiOH·H2O,THF/MeOH, H2O;(b) K2CO3,DMF, Propargyl bromide for 15a and 4-(2-Chloroethyl)morpholine hydrochloride for 15b.
상기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, (E)-4-(1-아다만틸)페녹시아크릴릭 아마이드(6b)를 리튬 하이드록시드를 사용하여 카르복실산(14)으로 전환시킨 후, 알킬 할라이드(alkyl halides)와 반응시켜 에스터 유도체 15a-b를 얻을 수 있다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2015000756-appb-I000053
Reagents and Conditions: (a) Methyl propiolate, PPh3,Toluene; (b) LiOH·H2O,THF/MeOH, H2O;(c)Amine, HATU, DIPEA, DMF.
상기 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 아다만틸 링(adamantane ring)을 4-페녹시 그룹의 tert-부틸 부분으로 교체하여 반응식 5와 유사한 방식으로 (E)-페녹시아크릴릭 아미드 유도체 19a-b를 합성할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 비알콜성 지방간 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 비알콜성 지방간 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 AMP-activated protein kinase (AMPK)의 활성을 증가시키고, Sterol regulatory element binding protein-1c(SREBP-1c)의 활성을 억제시키며, fatty acid synthase (FAS), acetyl CoA carboxylase (ACC) 또는 Stearoyl-CoA desaturase (SCD)의 발현을 억제시킴으로써, 간 내 중성지방 축적을 억제하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 비알콜성 지방간 질환은 원발성과 속발성에 따른 비알콜성 지방간 질환을 모두 포함한, 바람직하게는 원발성 고지혈증, 당뇨 또는 비만으로부터 발생되는 비알콜성 지방간 질환을 의미한다. 예를 들어, 비알콜성 지방간 질환은 단순 지방간, 비알콜성 지방간염, 간섬유화 및 간경화를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화합물과 함께 비알콜성 지방간 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 또한, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 1일 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 1 내지 30 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 또는 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
아울러, 본 발명의 약학적 조성물은 비알콜성 지방간 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 페녹시아크릴 유도체 화합물의 SREBP-1c 활성 및 지방간 합성 효소 발현 억제 효능을 확인한 결과, 고당/고인슐린 노출 시 본 발명의 화합물에 의하여 SREBP-1C 활성 및 FAS 발현이 유의적으로 억제됨을 확인하였다(실험예 3 참조).
이에, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 비알콜성 지방간 질환 치료방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐 (mouse), 쥐 (rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
더욱이, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다. 이때 상기 기능성 식품 조성물은 비알콜성 지방간 질환 예방 또는 개선을 위하여 해당 질환의 발병 단계 이전 또는 발병 후, 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별개로서 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 유효성분을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강기능 식품 조성물에서 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 건강기능 식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익 에시드메틸에스터 (6a)의 제조
상기 반응식 1 및 반응식 2의 방법을 통해 화합물 6a를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
1-1. 1-(4-메톡시-페닐)-아다만탄(1-(4-Methoxy-phenyl)-adamantane)(2a)의 제조
1-브로모아다만텐 (3.25g, 15.25mmol), 탄산칼륨 (1.05g, 7.62 mmol), 10% 팔라듐 (2.22 g) 과 아니솔(10 ml)의 혼합 용액을 20시간동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각하고 필터하고 감압 농축하였다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% n-Hexane)로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 1-(4-메톡시-페닐)-아다만탄(2a)을 수득하였다 (3.05 g, 수율 82.65%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.76-1.71 (m, 6H);
● MS (EI) m/z 242 (M+)
1-2. 4-(1)-아다만틸-페놀 (4-(1)-Adamantly-phenol)(3a)의 제조
상기 1-(4-메톡시-페닐)-아다만탄(2a)과 디클로로메탄 (90ml) 혼합 용액에 CH2Cl2 (20ml)에 녹인 BBr3 (1.97g, 8.31mmol)을 -10℃에서 천천히 첨가하였다. 같은 온도에서 30분 동안 교반한 후, 얼음 수조를 제거하고 1시간 반 동안 상온에서 교반하였다. 반응이 완료되면, 유기층을 감압 농축하고 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtOAc=3:1)로 정제하여 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 4-아다만틸-페놀 (3a)을 수득하였다 (1.57 g, 수율 100%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.88 (m, 6H), 1.76-1.72 (m, 6H),
● MS (EI) m/z 228 (M+)
1-3. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴릭에시드메틸에스터 (( E )-3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)-acrylic acid methyl ester)(4a)의 제조
톨루엔에 녹인 페놀(1.0 mmol)과 메틸프로피올레이트 (2.0 mmol) 혼합용액에 PPh3 (1.0 mmol)을 -10℃에서 첨가한 후 115℃까지 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고 잔여물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기와 같은 페녹시아크릴릭에시드메틸에스터 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, 상기 4-(1-아다만틸)-페놀 (3a)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴릭에시드메틸에스터(4a)를 수득하였다 (1.24 g, 수율 90.6%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 7.81 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.10 (brs, 3H), 1.89 (m, 6H), 1.77 (m, 6H);
● MS (EI) m/z 312 (M+).
1-4. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴릭 에시드(( E )-3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)-acrylic acid )(5a)의 제조
THF/H2O (3:1, v/v)에 녹인 메틸에스터 (1.0 eq) 혼합용액에 리튬 하이드록시드 수화물 (2.0 eq)을 첨가한 후 상온에서 TLC로 반응이 완료됨을 확인할 때까지 교반하였다. 반응 용액을 10% 염산 수용액으로 처리하여 pH 7로 산화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 (E)-페톡시아크릴릭 에시드 유도체((E)-phenoxyacrylic acid derivative)를 수득하였다. 상기와 같은 (E)-페녹시아크릴릭에시드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴릭에시드메틸에스터(4a)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴릭 에시드 (5a)을 수득하였다 (526 mg, 수율 96.7%).
● 1H-NMR (DMSD-d 6,300MHz)d 12.07 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.06 (brs, 3H), 1.85 (m, 6H), 1.73 (m, 6H);
● MS (EI) m/z 298 (M+).
1-5. (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드 메틸에스터 (( E )-3-[3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)-acryloylamino]-benzoic acid methyl ester)(6a)의 제조
DMF에 에시드 (1.0 eq), 메틸 3-아미노벤조에이트 (1.0 eq)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 eq)을 녹인 혼합 용액에 HATU (1.5 eq)를 적가하고 상온에서 반응이 종결될 때까지 하룻밤동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 감압 농축하여 잔여물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
상기와 같은 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴릭에시드(5a)와 3-아미노벤조익에시드메틸 에스터로(3-amino benzoic acid methyl ester)부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터 (6a)을 얻었다 (236.1 mg, 수율 88.5%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 8.06 (s, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.11 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.77 (m, 6H);
● MS (EI) m/z 431 (M+);
● HRMS(EI)m/z calcd for C27H29NO4[M+]431.2097,found:431.2101;
● Purity100%(as determined by RP-HPLC, method A, t R=25.7min; method B, t R=26.7min).
실시예 2. (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터 (6b)의 제조
상기 반응식 1 및 반응식 2의 방법을 통해 화합물 6b를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
2-1. 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-아다만탄 (1-(4-Methoxy-3-methylphenyl)-adamantane)(2b)의 제조
상기 실시예 1-1의 화합물 2a의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 1-브로모아다만텐을 1-메톡시-2-메틸-벤젠과 반응하여 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-아다만탄 (2b)을 수득하였다 (4.9 g, 수율 82.3%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz) d 7.15 (m, 2H), 6.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.76 (m, 6H);
● MS (EI) m/z 256 (M+).
2-2. 4-(1)-아다만틸-2-메틸페놀 (4-(1)-Adamantly-2-methylphenol (3b)의 제조
상기 실시예 1-2의 화합물 3a의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-아다만탄 (2b)을 탈메틸화 반응하여 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 4-(1)-아다만틸-2-메틸페놀 (3b)을 수득하였다 (1.58 g, 수율 100%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz) d 7.07 (s, 2H), 6.72 (d, J = 6.0 Hz,1H), 4.52 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.88 (m, 6H), 1.76 (m, 6H),
● MS (EI) m/z 242 (M+)
2-3. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴릭에시드메틸에스터 (( E )-3-(4-Adamantan-1-yl-2-methylphenoxy)acrylic acid methyl ester) (4b)의 제조
상기 실시예 1-3의 페녹시아크릴릭에시드메틸에스터 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, 4-(1)-아다만틸-2-메틸페놀 (3b)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴릭 에시드 메틸 에스터 (4b)을 수득하였다 (365.5 mg, 수율 51.9%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 7.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (brs, 3H), 1.89 (m, 6H), 1.77 (m, 6H);
● MS (EI) m/z 326 (M+)
2-4. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴릭 에시드 (( E )-3-(4-Adamantan-1-yl-2-methylphenoxy)acrylic acid) (5b)의 제조
상기 실시예 1-4의 (E)-페녹시아크릴릭에시드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴릭 에시드 메틸 에스터 (4b)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴릭 에시드 (5b)를 수득하였다 (167.4 mg, 수율 50.2%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 7.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (brs, 3H), 1.89 (m, 6H), 1.77 (m, 6H);
● MS (EI) m/z 312 (M+)
2-5. (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익 에시드 메틸 에스터 (( E )-3-[3-(4-Adamantan-1-yl-2-methyl-phenoxy)-acryloylamino]-benzoic acid methyl ester) (6b)의 제조
상기 실시예 1-5의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-아크릴릭 에시드 (5b)와 3-아미노벤조익에시드메틸에스터로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터(6b)를 얻었다 (203.1 mg, 수율 81.3%).
● 1H-NMR (CDCl3,400 MHz) d 8.02 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 5.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.10 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.81-1.73 (m, 6H)
실시예 3. (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익 에시드 메틸 에스터 (6c)의 제조
상기 반응식 1 및 반응식 2의 방법을 통해 화합물 6c를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
3-1. 1-(4-메톡시-3-플루오로페닐)-아다만탄 (1-(4-Methoxy-3-flurophenyl)-adamantane) (2c)의 제조
상기 실시예 1-1의 화합물 2a의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 1-브로모아다만텐을 1-플루오로-2-메톡시벤젠과 반응하여 하기 물성치를 나타내는 황색 고체상의 1-(4-메톡시-3-플루오로페닐)-아다만탄 (2c)을 수득하였다 (4.9 g, 수율 82.3%).
● 1H-NMR (DMSO-d 6,500MHz)d 7.25 (m, 2H), 6.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.80 (m, 6H), 1.71 (m, 6H);
● MS (EI) m/z 260 (M+)
3-2. 4-(1)-아다만틸-2-플루오로페놀(4-(1)-Adamantly-2-fluorophenol) (3c)의 제조
상기 실시예 1-2의 화합물 3a의 제조방법과 유사한 방법을 이용하여 1-(4-메톡시-3-플루오로페닐)-아다만탄 (2c)을 탈메틸화 반응하여 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 4-(1)-아다만틸-2-플루오로페놀 (3c)을 수득하여 하기 제조예의 시료로 사용하였다 (1.58 g, 수율 100%).
● 1H-NMR (DMSO-d 6,500MHz)d 9.50 (brs, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.78 (m, 6H), 1.70 (m, 6H),
● MS (EI) m/z 246 (M+)
3-3. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오르-페녹시)아크릴릭에시드메틸에스터 ( ( E )-3-(4-Adamantan-1-yl-2-fluor-phenoxy)acrylic acid methyl ester)(4c)의 제조
상기 실시예 1-3의 페녹시아크릴릭에시드메틸에스터 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, 4-(1)-아다만틸-2-플루오로페놀 (3c)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오르-페녹시)아크릴릭 에시드 메틸 에스터 (4c)을 수득하였다 (305.0 mg, 수율 47.2%).
● 1H-NMR (CDCl3,400 MHz) d 7.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.17-7.03 (m, 3H), 5.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.10 (brs, 3H), 1.87-1.86 (m, 6H), 1.78-1.72 (m, 6H)
3-4. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)아크릴릭에시드(( E )-3-(4-Adamantan-1-yl-2-fluoro-phenoxy)acrylic acid) (5c)의 제조
상기 실시예 1-4의 (E)-페녹시아크릴릭에시드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오르-페녹시)아크릴릭 에시드 메틸 에스터 (4c)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)아크릴릭 에시드 (5c)을 수득하였다 (164.0 mg, 수율 49.7%).
● 1H-NMR (CDCl3,400 MHz) d 7.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.20 (m, 3H), 5.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.10 (brs, 3H), 1.89 (m, 6H), 1.77 (m, 6H)
3-5. (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익 에시드 메틸 에스터 (( E )-3-[3-(4-Adamantan-1-yl-2-fluoro-phenoxy)-acryloylamino]-benzoic acid methyl ester)(6c)의 제조
상기 실시예 1-5의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)-아크릴릭 에시드 (5c)와 3-아미노 벤조익에시드메틸에스터로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익 에시드 메틸 에스터 (6c)을 얻었다 (210.0 mg, 수율 82.6%).
● 1H-NMR (CDCl3,400 MHz) d 8.03 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 5.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.11 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.79-1.72 (m, 6H)
실시예 4. (E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트 (7a)의 제조
상기 반응식 3의 방법을 통해 화합물 7a를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
DMF에 에시드 (1.0 eq), 아민 (1.0 eq)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 eq)를 녹인 혼합 용액에 HATU (1.5 eq)를 적가하고 상온에서 반응이 종결될 때까지 하룻밤동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 감압 농축하여 잔여물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
상기와 같은 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴릭 에시드 (5a)와 메틸 3-아미노-4-히드록시벤조에이트(3-amino-4-hydroxybenzoate)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트 ((E)-methyl 3-(3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)acrylamido)-4-hydroxybenzoate) (7a)을 수득하였였다 (215.0 mg, 수율 83.4%).
● 1H-NMR (CDCl3,400 MHz) d 10.50 (s, 1H), 7.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 3H), 5.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.11 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.79-1.72 (m, 6H)
실시예 5. (E)-5-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-2-히드록시-벤조익 에시드 메틸 에스터 (7b)의 제조
상기 반응식 3의 방법을 통해 화합물 7b를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
상기 실시예 4의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴릭 에시드 (5a)와 5-아미노-2-히드록시-벤조익에시드메틸에스터(5-amino-2-hydroxy-benzoic acid methyl ester)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-5-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-2-히드록시-벤조익에시드메틸에스터 ((E)-5-[3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)-acryloylamino]-2-hydroxy-benzoic acid methyl ester (7b)을 수득하였였다 (52.6 mg, 수율 34.6%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 10.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.62 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.11 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.77 (m, 6H);
● MS (EI) m/z 447 (M+);
● HRMS(EI)m/z calcd for C27H29NO5[M+]447.2046,found:447.2047;
실시예 6. (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 (7c)의 제조
상기 반응식 3의 방법을 통해 화합물 7c를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
상기 실시예 4의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴릭 에시드 (5a)와 프로프-2-닐 3-아미노벤조에이트(prop-2-ynyl 3-aminobenzoate)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 ((E)-prop-2-ynyl 3-(3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)acrylamido)-4-hydroxybenzoate)(7c)을 얻었다 (85.1 mg, 수율 88.5%).
● 1H-NMR(CDCl3,400 MHz) d 8.06 (s, 1H), 7.89 - 7.95 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.42 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.11 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.78-1.72 (m, 6H)
실시예 7. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (7d)의 제조
상기 반응식 3의 방법을 통해 화합물 7d를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
상기 실시예 4의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴릭 에시드 (5a)와 1-메틸 피페라진(1-Methyl piperazine으로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온((E)-3-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)prop- 2-en-1-one) (7d)을 얻었다 (0.2 g, 수율 78.43%).
● 1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66-3.44 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (brs, 3H), 1.89-1.86 (m, 6H), 1.78-1.75 (m, 6H).
실시예 8. (E)-tert-부틸 4-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴로일)피페라진-1-카복실레이트 (7e)의 제조
상기 반응식 3의 방법을 통해 화합물 7e를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
상기 실시예 4의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴릭에시드 (5a)와 1-부톡시카르보닐 피페라진(1-Boc piperazine)으로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 E)-tert-부틸 4-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴로일)피페라진-1-카복실레이트((E)-tert-butyl 4-(3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)acryloyl)piperazine-1-carboxylate) (7e)을 얻었다 (0.1 g, 수율 65.23%).
● 1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 8H), 2.09 (brs, 3H), 1.89-1.86 (m, 6H), 1.78-1.75 (m, 6H)
실시예 9. (E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트 (7f)의 제조
상기 반응식 3의 방법을 통해 화합물 7f를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
상기 실시예 4의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴릭 에시드 (5a)와 2-몰폴리노에틸 3-아미노-4-히드록시벤조에이트로(2-morpholinoethyl 3-amino-4-hydroxybenzoate)부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트 ((E)-2-morpholinoethyl 3-(3-(4-Adamantan-1-yl-phenoxy)acrylamido)-4-hydroxybenzoate) (7f)을 얻었다 (52.0 mg, 수율 42.15%).
● 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 8.23 (s, 1H), 7.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.74-3.72 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62-2.60 (m, 4H), 2.06 (brs, 3H), 1.86 (m, 6H), 1.78-1.72 (m, 6H)
실시예 10. (E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트 (8a)의 제조
상기 반응식 4의 방법을 통해 화합물 8a를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
무수 DMF에 녹인 (E)-페녹시아크릴릭 아미드 유도체 (1.0 eq)에 0℃에서 탄산칼륨 (2.0eq)과 프로파질 브로마이드 (2.0 eq)를 적가했다. 혼합 용액은 천천히 상온으로 반응온도를 높이면서 12시간동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 감압 농축하여 잔여물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
상기와 같은 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트 (7a)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트((E)-methyl 3-(3-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acrylamido)-4-(prop-2-ynyloxy)benzoate) (8a)을 얻었다 (29.0 mg, 수율 32.1%).
● 1H-NMR (CDCl3,400 MHz) d 7.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 3H), 5.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.60 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.11 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.79-1.72 (m, 6H)
실시예 11. (E)-메틸 5-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-2-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트 (8b)의 제조
상기 반응식 4의 방법을 통해 화합물 8b를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
상기 실시예 10의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-5-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-2-히드록시-벤조익 에시드메틸에스터 (7b)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-메틸 5-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-2-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트 ((E)-methyl 5-(3-(4-adamantan-1-yl-phenoxy)acrylamido)-2-(prop-2-ynyloxy)benzoate) (8b)을 얻었다 (102.6 mg, 수율 67.2%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.62 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.11 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.77-1.72 (m, 6H)
실시예 12. (E)-3-{3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭아미도}벤조익 에시드 메틸 에스터 (12a)의 제조
상기 반응식 5의 방법을 통해 화합물 12a를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
12-1. (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭에시드메틸에스터 (( E )-3-[4-(2,4,4-Trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acrylic acid methyl ester) (10)의 제조
상용으로 구입가능한 4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페놀(9) 로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭 에시드 메틸 에스터(10)를 수득하였다 (365.5 mg, 수율 51.9%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 7.8 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.71 (s, 9H);
● MS (EI) m/z 290 (M+)
12-2. (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭 에시드 (( E )-3-[4-(2,4,4-Trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acrylic acid)(11)의 제조
(E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭 에시드 메틸 에스터(10)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭 에시드 (11)를 수득하였다 (192.0 mg, 수율 43.3%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)d 7.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.36 (s, 6H), 0.71 (s, 9H);
● MS (EI) m/z 276 (M+)
12-3. (E)-3-{3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭아미도}벤조익에시드메틸 에스터 (( E )-3-{3-[4-(2,4,4-Trimethylpentan-2-yl)phenoxy]acrylamido}benzoic acid methyl ester) (12a)의 제조
DMF에 에시드 (1.0 eq), 아민 (1.0 eq)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 eq)을 녹인 혼합 용액에 HATU (1.5 eq)를 적가하고 상온에서 반응이 종결될 때까지 하룻밤동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 감압 농축하여 잔여물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
상기와 같은 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭에시드 (11)와 3-아미노 벤조익에시드메틸에스터(3-amino benzoic acid methyl ester)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-{3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭아미도}벤조익에시드메틸에스터 (12a)를 얻었다 (0.73 g, 수율 62.8%).
● 1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.05 (m, 1H), 7.89 - 7.93 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.73 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.72 (s, 9H);
● MS (EI) m/z 409 (M+)
실시예 13. (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 (12b)의 제조
상기 반응식 5의 방법을 통해 화합물 12b를 제조하였으며, 보다 구체적으로는, 상기 실시예 12-1 및 12-2에 기재된 방법에 의해 (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭 에시드 (11)를 제조한 후, 실시예 12-3의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭에시드(11)와 프로프-2-닐 3-아미노벤조에이트(prop-2-ynyl 3-aminobenzoate)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 ((E)-Prop-2-ynyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate)(12b)를 얻었다 (0.1 g, 수율 56%).
● 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.06 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.53 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)
실시예 14. (E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 (12c)의 제조
상기 반응식 5의 방법을 통해 화합물 12c를 제조하였으며, 보다 구체적으로는, 상기 실시예 12-1 및 12-2에 기재된 방법에 의해 (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭 에시드 (11)를 제조한 후, 실시예 12-3의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭에시드 (11)와 2-몰폴리노에틸 3-아미노벤조에이트(2-morpholinoethyl 3-aminobenzoate)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 ((E)-2-Morpholinoethyl 3-(3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)acrylamido)benzoate)(12c)를 얻었다 (0.09 g, 수율 48.3%).
● 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 4H), 2.76 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)
실시예 15. (E)-1-(4-메틸피페라진-1일)-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로프-2-엔-1-온 (12d)의 제조
상기 반응식 5의 방법을 통해 화합물 12d를 제조하였으며, 보다 구체적으로는, 상기 실시예 12-1 및 12-2에 기재된 방법에 의해 (E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭 에시드 (11)를 제조한 후, 실시예 12-3의 (E)-페녹시아크릴릭아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여,(E)-3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭에시드 (11)와 1-메틸 피퍼라진(1-Methyl piperazine)으로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-1-(4-메틸피페라진-1일)-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로프-2-엔-1-온 ((E)-1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3-(4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy)prop-2-en-1-one )(12d)를 얻었다 (0.09 g, 수율 68.7%).
● 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d = 7.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.67-3.53 (m, 4H), 2.42-2.39 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)
실시예 16. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (13a)의 제조
상기 반응식 6의 방법을 통해 화합물 13a를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
DMF에 에시드 (1.0 eq), 아민 (1.0 eq)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 eq)을 녹인 혼합 용액에 HATU (1.5 eq)를 적가하고 상온에서 반응이 종결될 때까지 하룻밤동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 감압 농축하여 잔여물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
상기와 같은 (E)-페녹시아크릴릭 아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-아크릴릭에시드 (5b)와 1-메틸 피퍼라진(1-Methyl piperazine)으로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온((E)-3-(4-adamantan-1-yl-2-methylphenoxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one) (13a)를 얻었다 (0.03 g, 수율 48.6%).
● 1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.66-3.44 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (brs, 3H), 1.89-1.86 (m, 6H), 1.78-1.75 (m, 6H)
실시예 17. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온 (13b)의 제조
상기 반응식 6의 방법을 통해 화합물 13b를 제조하였으며, 보다 구체적으로 상기 실시예 16의 (E)-페녹시아크릴릭 아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-아크릴릭 에시드 (5b)와 몰폴린(morpholine)으로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온 ((E)-3-(4-adamantan-1-yl-2-methylphenoxy)-1-morpholinoprop-2-en-1-one)(13b)를 얻었다 (0.02 g, 수율 36.2%).
● 1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69-3.68 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 4H), 2.09 (brs, 3H), 1.89-1.87 (m, 6H), 1.77 - 1.72 (m, 6H)
실시예 18. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오롤페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (13c)의 제조
상기 반응식 6의 방법을 통해 화합물 13c를 제조하였으며, 보다 구체적으로 상기 실시예 16의 (E)-페녹시아크릴릭 아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)아크릴릭 에시드 (5c)와 1-메틸 피페라진(1-Methyl piperazine)으로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오롤페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 ((E)-3-(4-adamantan-1-yl-2-fluorolphenoxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)prop-2-en-1-one) (13c)을 얻었다 (0.03 g, 수율 48.2%).
● 1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 4H), 2.51-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (brs, 3H), 1.86-1.84 (m, 6H), 1.77-1.71 (m, 6H)
실시예 19. (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온 (13d)의 제조
상기 반응식 6의 방법을 통해 화합물 13d를 제조하였으며, 보다 구체적으로 상기 실시예 16의 (E)-페녹시아크릴릭 아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)아크릴릭에시드 (5c)와 몰폴린(morpholine)으로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온 ((E)-3-(4-adamantan-1-yl-2-fluorophenoxy)-1-morpholinoprop-2-en-1-one) (13d)를 얻었다 (0.02 g, 수율 36.0%).
● 1H NMR (CDCl3,400MHz) d 7.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70-3.68 (m, 4H), 3.67-3.52 (m, 4H), 2.10 (brs, 3H), 1.87-1.86 (m, 6H), 1.78-1.71 (m, 6H)
실시예 20. (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 (15a)의 제조
상기 반응식 7의 방법을 통해 화합물 15a를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
20-1. (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드 (( E )-3-[3-(4-Adamantan-1-yl-2-methylphenoxy)-acryloylamino]-benzoic acid)(14)의 제조
THF/H20 (3:1, v/v)에 녹인 (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터 (6b) (0.2 g, 0.45 mmol) 혼합용액에 리튬 하이드록시드 수화물 (0.037g, 0.89 mmol)을 적가한 후 상온에서 TLC로 반응이 완료됨을 확인할 때까지 교반하였다. 반응 용액을 10% 염산 수용액으로 처리하여 pH 7로 산화시킨 후 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 감압 농축하였다. 잔여물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hexane:EtOAc=1:1)로 정제하여 백색 고체상의 (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익 에시드 (14)을 수득하였다 (0.15 g, 수율 77.7%).
20-2. (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 (( E )-prop-2-ynyl 3-(3-(4-Adamantan-1-yl-2-methylphenoxy)acrylamido)benzoate) (15a)의 제조
(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익 에시드 (14) (1.0 eq), 알킬 할라이드 (1.5 eq)와 탄산칼륨을 무수 DMF에 녹여 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 필터하고 감압 농축하여 얻은 잔여물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
상기와 같은 일반적인 합성반응을 이용하여, 상용으로 구입가능한 프로파질 브로마이드(propargyl bromide)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 (15a)를 얻었다 (0.036 g, 수율 56.2%).
● 1H-NMR (CDCl3,400 MHz) d 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.78-1.73 (m, 6H)
실시예 21. (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도]벤조익 에시드 몰폴리노에틸 에스터 (15b)의 제조
상기 반응식 7의 방법을 통해 화합물 15b를 제조하였으며, 보다 구체적으로는, 상기 실시예 20-2의 일반적인 합성반응을 이용하여, 상용으로 구입가능한 4-(2-클로로에틸)몰폴린 히드로클로라이드(4-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도]벤조익 에시드 몰폴리노에틸 에스터 ((E)-3-[3-(4-adamantan-1-yl-2-methylphenoxy)acrylamido]benzoic acid morpholinoethyl ester) (15b)를 얻었다 (0.029 g, 수율 48.8%).
● 1H-NMR (CDCl3,400 MHz) d 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (brs, 3H), 1.90 (m, 6H), 1.78-1.73 (m, 6H)
실시예 22. (E)-3-[3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도]벤조익 에시드 메틸 에스터 (19a)의 제조
상기 반응식 8의 방법을 통해 화합물 19a를 제조하였으며, 구체적인 제조과정은 하기와 같다.
22-1. (E)-3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴릭 에시드 메틸 에스터 ( ( E )-3-(4- tert -Butylphenoxy)acrylic acid methyl ester) (17)의 제조
상용으로 구입가능한 4-tert-부틸페놀(16)으로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴릭에시드메틸에스터 (17)를 수득하였다 (0.75 g, 수율 69.1%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)δ 7.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.32 (s, 9H);
● MS (EI) m/z 234 (M+)
22-2. (E)-3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴릭 에시드 (( E )-3-(4- tert -Butylphenoxy)acrylic acid)(18)의 제조
(E)-3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴릭 에시드 메틸 에스터 (17)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 (E)-3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴릭 에시드(18)를 수득하였다 (0.075 g, 수율 11%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)δ 7.89 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H);
● MS (EI) m/z 220 (M+)
22-3. (E)-3-[3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도]벤조익 에시드 메틸 에스터 (( E )-3-[3-(4- tert -Butylphenoxy)acrylamido]benzoic acid methyl ester)(19a)의 제조
DMF에 에시드 (1.0 eq), 아민 (1.0 eq)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 eq)을 녹인 혼합 용액에 HATU (1.5 eq)를 적가하고 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 감압 농축하여 잔여물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
상기와 같은 (E)-페녹시아크릴릭 아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴릭 에시드 (18)와 3-아미노벤조익에시드메틸에스터(3-amino benzoic acid methyl ester)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-3-[3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도]벤조익 에시드 메틸 에스터 (19a)를 얻었다 (0.41 g, 수율 40.0%).
● 1H-NMR (CDCl3,300MHz)δ 8.05 (m, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.32 (s, 9H);
● MS (EI) m/z 353 (M+)
실시예 23. (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트 (19b)의 제조
상기 반응식 8의 방법을 통해 화합물 19b를 제조하였으며, 보다 구체적으로는, 상기 실시예 22-1 및 22-2에 기재된 방법에 의해 (E)-3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴릭에시드 (18)를 제조한 후, 실시예 22-3의 (E)-페녹시아크릴릭 아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 반응을 이용하여, (E)-3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴릭 에시드 (18)와 프로프-2-닐 3-아미노벤조에이트(prop-2-ynyl 3-aminobenzoate)로부터 하기 물성치를 나타내는 백색 고체상의 목적화합물인 (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트((E)-prop-2-ynyl 3-(3-(4-tert-butylphenoxy)acrylamido)benzoate)(19b)를 얻었다 (0.41 g, 수율 40.0%).
● 1H-NMR (CDCl3,400 MHz) δ 8.03(m, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.51 (t, J = 4.0 Hz, 1H)
실험예 1. 실험방법
1-1. 인간간세포주(HepG2) 배양
인간간세포주(HepG2, ATCC, 미국)인 HepG2를 6-웰 플레이트에 분주하고 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin, Hyclone, 미국), 10% 우태아혈청(fetal bovine serum, Hyclone, 미국)이 첨가된 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 콘플루언트(confluent) 한 상태로 자랄 때까지 배양시켰다. 콘플루언트 한 상태로 자란 간세포주를 10%가 첨가된 배양액 대신 FBS가 첨가되지 않은 배양액으로 바꿔 18시간 동안 배양한 후 실험에 사용하였다.
1-2. 웨스턴 블롯(Western blot)
램리의 방법(Laemmli UK, Nature 227, 680-685, 1970)에 따라 겔 전기영동 장치(Mighty Small SE 250, Hoefer Scientific Instruments, San Francisco)를 사용하여 SDS-PAGE(sodium dodecylsulfate-polyacrylamidegel electrophoresis)를 수행하였다. 세포의 용해분획을 시료 희석 완충용액[63 mM Tris(pH.6.8), 10% 글리세롤, 2% SDS, 0.0013% 브로모페놀 블루, 5% β-머캅토에탄올]에 희석한 후 8%, 10% 겔을 사용하여 전극 완충용액(1ℓ 용액 중 Tris 15 g, 글리세린 72 g, SDS 5 g 함유) 내에서 전기영동을 수행하였다. 전기영동이 끝난 겔을 전이용 전기영동 장치를 이용하여 전이완충용액(25 mM Tris, 192 mM 글리세린, 20% v/v 메탄올(pH.8.3)] 내에서 40 mAmps로 3시간 동안 나이트로셀룰로오즈 막에 단백질을 전이시켰다. 항-FAS(anti-fattyacid synthase), 항-GPR119, 항-SRBP-1c, 항-인산 AMPK-α, 항-인산 ACC, 항-인산 SREBP-1c 각각을 1차 항체로서 상기 나이트로셀룰로오즈 막에 반응시킨 후 여기에 2차 항체로 양고추냉이 퍼옥시다제-접합 염소 항-토끼IgG(horseradish peroxidase-conjugated goat anti-rabbit IgG)와 양고추냉이 퍼옥시다제-접합 염소 항-마우스(anti-mouse) IgG를 1시간 동안 반응시키고 ECL 검출 시스템(ECL chemiluminecence system, Amersham, Gaithesberg, MA)을 사용하여 발색하였다. 시료 중 단백질 함량의 동질성은 항-β-액틴(anti-β-actin) 항체, 항-LaminA/C을 사용하여 확인하였다. 단백질 발현량 변화는 블럿 중 발색강도를 농도계측기(densitometry)를 이용하여 도출하였는데, 농도계측기 스캔은 이미지 스캔 & 분석 시스템(Image Scan & Analysis System, Alpha-Innotech Co.)을 사용하였다. 각 레인은 AlphaEaseTM 버전 5.5 소프트웨어를 사용하여 배경의 강도를 제하고 계산하였다.
1-3. 세포 내 cAMP 양 측정방법 구축
초기 화합물들 중 GPR119 수용체에 대한 작용제 또는 신호전달 체계를 조절하는 화합물을 발굴하기 위해 시간분해형광공명에너지전이 면역시험법(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer immunoassay)을 이용하여 세포 내 cAMP의 수치를 정량하였다. TR-FRET법은 에너지 주개(donor)인 유로퓸(Eu) 킬레이트-표지된 cAMP tracer와 에너지 받개(acceptor)인 Ulight-표지된 cAMP 항체 사이의 거리가 짧아지면, 에너지 주개인 유로퓸으로부터 에너지 받개인 Ulight로 에너지가 전이된다. 이 방법은 Ulight-항-cAMP와 free-cAMP 사이의 경쟁적 저해를 이용한 것으로서, 세포 내 free cAMP 수치가 낮아질 경우에는 형광공명에너지전이가 증가하게 되고, 반대로 free cAMP의 수치가 높아질 경우에는 free cAMP와 Ulight-표지된 cAMP 사이의 경쟁적 저해에 의해 형광공명에너지전이가 감소하게 된다.
사용한 시약은 LANCE Ultra cAMP 키트(PerkinElmer)이다. 반응완충액(1 x HBSS, 5mM HEPES, pH 7.4, 0.1% BSA)에 현탁시킨 세포 용액 10μL를 384 웰 small volume microplate(Greiner사)에서 30분 동안 반응시킨 후에, 형광에너지공명 수치를 측정하기 위해 cAMP detection 완충액(PerkinElmer)에 각각 1/50과 1/150으로 희석시킨 Eu-cMAP tracer 5μL와 Ulight-항-cAMP를 5μL를 넣고 반응을 진행하였으며, 1시간 후에 Envision plate reader(PerkinElmer사)를 통해 340nm 여기(excitation), 665nm 방출(emission) 수치를 측정하였다.
실험예 2: 화합물 라이브러리 스크리닝
GPR119 과발현 세포 현탁액(2 x 105/mL) 10μL를 384 웰 small volume microplate(Greiner사)에 분주하고 즉시 화합물을 처리하였다. 화합물은 Perkin Elmer사의 Janus(R) liquid handling system (MDT)과 연동된 384 pintool 시스템을 사용하여 처리하였으며, 0.1μL를 처리하여 최종농도가 10 μM이 되게 하였다. 이 때, 대조 화합물로서 최종농도 1μM의 Forskolin(Sigma사)을 사용할 수 있으며, 음성 대조군으로서 DMSO를 사용하였다. 상온에서 30분간 반응 후 상기 설명된 방법으로 형광에너지공명 수치를 측정하였다. 전체 화합물 78개를 스크리닝한 결과, 음성대조군으로 사용한 DMSO 단독처리에 의해 변화되는 FRET 신호 대비 20% 이상 변화를 초래하는 화합물을 활성물질로 선별하여 2차 스크리닝에 사용하였으며, "(E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터"는 TR-FRET 수치 기준 21.06%의 활성이 나타났다.
실험예 3. 인간간세포주(HepG2)에서 페녹시아세틸 유도체에 의한 SREBP-1c 활성 및 지방간 합성 효소 발현 억제
지방간을 일으키는 데 관여하는 지방산의 합성은 도 1에서 도시된 바와 같이, 일련의 효소계의 발현 증가가 관여하게 되고, 이들 중 Acetyl-CoA carboxylase (ACC), Fatty acid synthase (FAS) 및 Stearoyl-CoA desaturase (SCD)의 발현은 전사인자인 Sterol regulatory element binding protein-1c(SREBP-1c)에 의해서 조절되며, SREBP-1c의 활성화는 상기 효소계를 발현시킴으로써 간 내 중성지방의 축적을 촉진하게 된다.
3-1. 고당/고인슐린 노출에 따른 SREBP-1c 및 FAS 발현 변화 확인
실제 비알콜성 지방간을 일으키는 신호로 잘 알려진 고당/고인슐린 노출에 따른 SREBP-1c 및 FAS 발현 변화를 확인하기 위하여, HepG2 인간 간세포주에 고당/고인슐린을 노출시킨 상태에서, 실시예 1 내지 실시예 23에 의해 제조된 화합물을 처리하였다.
이를 위해 인간간세포주(HepG2)에 고당(glucose 30 mM)을 함유한 배양액을 가하고 각 화합물들을 농도 의존적으로 처리하였다. 30분 후 200 nM 인슐린(Insulin)을 24시간 동안 처리하였다. MBX 2982를 대조물질로 사용하여, MBX 2982와 비교하여 상대적인 억제율을 측정하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 이때 각 실험군에서 각 화합물들의 처리 조건은 하기 표 2에 나타내었다.
표 1
relative%inhibitioncompared to MBX2982
FAS pSREBP-1c nSREBP-1c
실시예 1 6a 129.78 53.52 76.00
실시예 2 6b 105.83 134.68 165.79
실시예 3 6c 88.10 46.25 114.55
실시예 4 7a 105.48 102.04 -
실시예 5 7b
실시예 6 7c 111.12 29.91 -
실시예 7 7d 75.84 - -
실시예 8 7e 80.55 - -
실시예 9 7f 118.21 67.34 49.23
실시예 10 8a 60.15 100.63 -
실시예 11 8b
실시예 12 12a 101.83 - 137.06
실시예 13 12b 89.13 48.13 128.98
실시예 14 12c 106.97 50.38 135.03
실시예 15 12d - - -
실시예 16 13a 116.13 161.59 149.21
실시예 17 13b 71.00 170.13 140.96
실시예 18 13c - 68.80 34.86
실시예 19 13d 56.14 - 98.09
실시예 20 15a 94.16 171.96 97.65
실시예 21 15b DMSO에 녹지 않음
실시예 22 19a 50.02 142.98 69.55
실시예 23 19b - 133.63 71.83
표 2
인간간세포주(HepG2)
구분 처리방법
1군 정상 배양액 처리
2군 고혈당 함유 및 고인슐린 배양액 처리
3군 고혈당 함유 및 고인슐린 배양액 처리 및 MBX-2982 3μM 함유 배양액 처리
4군 고혈당 함유 및 고인슐린 배양액 처리 및 본 발명에 따른 화합물 10μM 함유 배양액 처리
추가적으로, 웨스턴 블롯(western blot) 방법을 이용하여 단백질의 발현 변화를 측정하였고, 그 결과를 도 2 내지 도 7에 나타내었다. 한편, MBX는 대조물질로 사용하였다.
도 2 내지 도 7에 나타낸 바와 같이, 인간 간세포주(HepG2)에 고당/고인슐린을 노출시켰을 때 각 세포에서 SREBP-1c의 발현 및 핵 이동형 (활성형) SREBP-1C의 양이 현저히 증가함을 확인하였고, 이렇게 증가된 SREBP-1c의 발현 양이 본 발명에 따른 화합물을 처리할 경우 완벽하게 억제됨을 확인할 수 있었다. 또한, HepG2 세포에서 고당/고인슐린 노출에 의해 증가된 FAS 발현도 본 발명에 따른 화합물 처리에 의하여 억제됨을 확인할 수 있었다.
본 발명의 핵심적 기술은 페녹시아세틸 유도체 화합물 처치에 의해 지방산 및 중성지방 합성효소의 발현을 억제하여, 지방간 치료 효능을 갖는다는 점이다. 이때, 그 약리기전은 기존의 cAMP 증가에 따르는 PKA 신호 활성화와 달리 AMPK활성화와 관여하며, 도 8에서 이를 모식도로 나타내었다. 도 8에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 지방간 억제 신호 전달 체계와 항당뇨 신호 전달 체계에는 명백한 차이가 있으며, 본 발명에서는 이러한 화합물의 지방간 억제 효과를 최초로 확인한 것이다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명에 따른 화합물은 SREBP-1c의 활성 억제 및 FAS 발현 억제능이 우수한바, 비알콜성 지방간 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000054
    상기 화학식 1에서,
    R1은
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000055
    ,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000056
    또는
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000057
    이고,
    R2는 H, CH3 또는 F이며,
    R3은 OH,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000058
    ,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000059
    ,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000060
    또는
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000061
    이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, OH 또는
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000062
    이며,
    R6은 CH3,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000063
    또는
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000064
    이고,
    단, R1이
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000065
    이면, R2가 H, R3이
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000066
    R4와 R5가 H, R6가 CH3인 경우,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000067
    R2가 H, R3이
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000068
    R4와 R5가 H, R6가 CH3인 경우,
    R1이
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000069
    일 때, R2가 H, R3이
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000070
    R4와 R5가 H, R6가 CH3인 경우은 제외한다.
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000071
    상기 화학식 1에서,
    R1은
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000072
    ,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000073
    또는
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000074
    이고,
    R2는 H, CH3 또는 F이며,
    R3은 OH,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000075
    ,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000076
    ,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000077
    또는
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000078
    이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, OH 또는
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000079
    이며,
    R6은 CH3,
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000080
    또는
    Figure PCTKR2015000756-appb-I000081
    을 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은
    (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터;
    (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터;
    (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로-페녹시)-아크릴로일아미노]-벤조익에시드메틸에스터;
    (E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트;
    (E)-5-[3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-아크릴로일아미노]-2-히드록시-벤조익에시드메틸에스터;
    (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)벤조에이트;
    (E)-3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-tert-부틸 4-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴로일)피페라진-1-카복실레이트;
    (E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-히드록시벤조에이트;
    (E)-메틸 3-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-4-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트;
    (E)-메틸 5-(3-(4-아다만탄-1-일-페녹시)아크릴아미도)-2-(프로프-2-닐옥시)벤조에이트;
    (E)-3-{3-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]아크릴릭아미도}벤조익에시드메틸에스터;
    (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트;
    (E)-2-몰폴리노에틸 3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)아크릴아미도)벤조에이트;
    (E)-1-(4-메틸피페라진-1일)-3-(3-(4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오롤페녹시)-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온;
    (E)-3-(4-아다만탄-1-일-2-플루오로페녹시)-1-몰폴리노프로프-2-엔-1-온;
    (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트;
    (E)-3-[3-(4-아다만탄-1-일-2-메틸페녹시)아크릴아미도]벤조익에시드몰폴리노에틸에스터;
    (E)-3-[3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도]벤조익에시드메틸에스터; 및
    (E)-프로프-2-닐 3-(3-(4-tert-부틸페녹시)아크릴아미도)벤조에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 간 내 중성지방 축적을 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 Sterol regulatory element binding protein-1c(SREBP-1c)의 활성을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 fatty acid synthase (FAS)의 발현을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 상기 비알콜성 지방간 질환은 단순 지방간, 비알콜성 지방간염, 간섬유화 및 간경화로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  8. 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료 방법.
  9. 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료 용도.
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