EA009374B1 - Активирующее ppar соединение и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Abstract

Соединение, представленное следующей формулой (1):(где каждый из Rи R, которые могут быть одинаковыми или отличаются друг от друга, представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; каждый из R, RRи R, которые могут быть одинаковыми или отличаются друг от друга, представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, Cалкильную группу, трифторметильную группу, Cалкоксильную группу, Cалкилкарбонилоксигруппу, ди-Салкиламиногруппу, Cалкилсульфонилоксигруппу, Cалкилсульфонильную группу, Cалкилсульфинильную группу или Cалкилтиогруппу, или Rи R, или Rи Rмогут быть связаны вместе с образованием алкилендиоксигруппы; X представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R(Rпредставляет собой атом водорода, Cалкильную группу, Cалкилсульфонильную группу или Cалкилоксикарбонильную группу); Y представляет собой атом кислорода, C(O)(l представляет собой число от 0 до 2), карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу или аминосульфонильную группу; Z представляет собой СН или N; n представляет собой число от 1 до 6 и m представляет собой число от 2 до 6) или его соль; и терапевтические лекарственные средства, содержащие любое такое соединение или соль.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению, активирующему РРАК, которое селективно активирует в ряду рецепторов, активирующих пролифератор пероксисом (РРАК), рецепторы РРАК о-типа (т.е. РРАКо) и может использоваться в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения патологического состояния, включая гиперлипидемию, артериосклероз, диабет, осложнения диабета, воспаления и сердечные заболевания. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей данное соединение.

Известно, что РРАК образуют семейство ядерных рецепторов и уже были идентифицированы три их подтипа (α γ, δ) (№а!иге, 347, 645-650, 1990; Се11, 68, рр. 879-887, 1992; Се11, 97, рр. 161-163, 1999; ВюсЫт. Вюрйук. Ле1а., 1302, рр. 93-109, 1996; и 1оита1 οί Мебюша1 СйетИйу, 43, рр. 527-550, 2000).

Среди данных трех подтипов РРАКо экспрессируется главным образом в печени, и известно, что он активируется пластификаторами и/или фибратами, такими как Фу 14643, клофибрат, фенофибрат, безафибрат или гемфиброзил (1оигиа1 οί 1йе №а!юпа1 Сапсег 1п81йи1е, 90, 1702-1709, 1998; Сиггеп! Ор1шоп ίη Ь1р1бо1оду, 10, рр. 245-257, 1999).

Известно, что активация РРАКо у млекопитающих промотирует β-окисление жирных кислот и понижает уровень триглицеридов в крови. У людей активация РРАКо. понижает уровень липидов в крови, таких как холестерин липопротеина низкой плотности (ЬПЬ) и холестерин липопротеина очень низкой плотности (УЪПЬ). Таким образом, РРАКо-активатор можно использовать в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, такого как гиперлипидемия. Дополнительно предполагается, что РРАКо-активатор можно использовать в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения патологических состояний, таких как артериосклероз, благодаря увеличению холестерина липопротеина высокой плотности (НОЬ) и подавления УСАМ-1 (одна из клеточных адгезионных молекул). Кроме того, предполагается, что РРАКо-активатор можно использовать в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения патологических состояний, таких как диабет, воспалительное заболевание и сердечные заболевания (1оигиа1 οί А1йего8с1его8щ апб ТйготЬоык, 3, рр. 81-89, 1996; Сштеп! Рйагтасеи11са1 Пеыдп, 3, рр. 1-14, 1997; Сштеп! Оршюп ш Ыр1бо1оду, 10, рр. 151-159, 1999; Сштеп! Оршюп ш Ыр1бо1оду, 10, рр. 245-257, 1999; ТИе Ьапсе!, 354, рр. 141-148, 1999; 1оигпа1 οί Мебюша1 СйетШгу, 43, рр. 527-550, 2000; и 1оита1 οί Сагбюуа§си1аг ΚίδΚ. 8, рр. 195-201, 2001).

Известно, что РРАК', который экспрессируется главным образом в адипоцитах, играет важную роль в дифференциации и пролиферации адипоцитов. Примеры известных активаторов для РРАК',' включают лекарственные средства, являющиеся производными тиазолидина, такие как троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон. Известно, что данные лекарственные средства трансформируют полностью дифференцированные адипоциты, обладающие пониженной чувствительностью к инсулину, в небольшие адипоциты, обладающие высокой чувствительностью к инсулину, улучшая таким образом резистентность к инсулину (1оигпа1 οί Вю1од1са1 СйетШгу, 270, 12953-12956, 1995; Епбосгшо1оду, 137, рр. 41894195, 1996; Тгепбк Епбосгшо1. Ме!аЬ., 10, рр. 9-13, 1999; и 1. С1ш. 1пуе81., 101, рр. 1354-1361, 1998). Однако сообщалось, что активация РРАК',' оказывает неблагоприятное действие на человека, повышая наличие жира и вес тела и вызывая ожирение. (Тйе Ьапсе!, 349, рр. 952, 1997). Недавно также сообщалось, что антагонизация РРАК', возможно, улучшает резистентность к инсулину (Ргос. №111. Асаб. 8сг, 96, рр. 6102-6106, 1999; ТИе 1оигпа1 οί Вю1од1са1 СйетИбу, 275, рр. 1873-1877, 2000; и 1. С1ш. 1пуе81., 108, 10011013, 2001).

Известно, что РРАК/, присутствующий повсеместно в организме, играет роль в метаболизме жиров. Однако сообщалось только о высокоселективных активаторах РРАК/ и биологическая значимость РРАК/ остается неясной. В настоящее время в многочисленных публикациях сообщалось о структурах активаторов РРАК</ (П1аЬе1е8, 46, 1319-1327, 1997; и 1оигпа1 οί Меб1сша1 СйетШгу, 43, рр. 527-550, 2000). В недавнем сообщении описано, что активатор РРАК</ СФ 501516 повышает уровень НИЬ у обезьян (Ргос. №а!1. Асаб. 8сг, 98, рр. 5306-5311, 2001). Более того, сообщалось, что адипоциты или клетки скелетных мышц, которые экспрессируют активированный РРАК/, промотируют сжигание жира (Се11, 113, рр. 159-170, 2003). Однако соединение Е, активатор РРАК/, описанное в ФО 97/28149, оказывает неблагоприятное действие, аккумулируя липиды в макрофагах человека (1оигпа1 οί Вю1ощса1 Сйет181гу, 276, рр. 44258-44265, 2001). Помимо этого, эксперименты с использованием РРАК/-дефицитных мышей показывают, что активация РРАК</ индуцирует накопление жира (Ргос. №111. Асаб. 8сг, 99, рр. 303-308, 2002). Данное явление представляет собой два конфликтующих действия в плане развития и облегчения артериосклероза. Таким образом, значимость РРАК</ на лечение артериосклероза все еще остается невыясненной.

Как описано выше, предполагается, что РРАКо-селективный активатор, обладающий низкой селективностью в отношении РРАК' и РРАК/, можно будет использовать для профилактики и/или лечения патологических состояний, таких как гиперлипидемия, артериосклероз, диабет, осложнения диабета, воспаление и сердечные заболевания, не вызывая ожирения и увеличения массы тела.

В ФО 02/46176 описан активатор РРАК, имеющий структуру, представленную следующей формулой:

- 1 009374

(где каждый из Κι и К₂ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, С₁-С₈алкильную группу, С₁-С₈алкоксильную группу или С₆-С₁₀арильную группу, или Κ₁ и Κ₂, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать бензольное кольцо; X представляет собой атом кислорода, атом серы, -ΝΚ₀- (Κ₀ представляет собой атом водорода или С₁-С₈алкильную группу), или -СН=СН-; 6 представляет собой простую связь или карбонильную группу; К₃ представляет собой С₁-С₈алкильную группу, С₂-С₈алкенильную группу, С₂-С₈алкинильную группу, С₃-С₇циклоалкильную группу, С₁-С₈алкильную группу, замещенную С₃-С₇циклоалкильной группой, С₆-С₁₀арильную группу, арилалкильную группу (образованную С₆-С₁₀арильным фрагментом и алкильным фрагментом, имеющим 1-8 атомов углерода), гетероциклическую группу или гетероциклоалкильную группу (содержащую алкильный фрагмент, имеющий 1-8 атомов углерода); η представляет собой целое число от 0 до 5; Υ представляет собой -СН₂-, карбонильную группу или -СН=СН-; Ζ представляет собой атом кислорода или атом серы; р представляет собой целое число от 0 до 5; каждый из К₄ и К₅ представляет собой атом водорода или С₁-С₈ алкильную группу; и V представляет собой карбоксильную группу, С₂-С₈алкоксикарбонильную группу, группу сульфоновой кислоты, группу фосфоновой кислоты, цианогруппу или тетразолильную группу).

В \νϋ 04/00762 описан активатор ΡΡΑΚ, имеющий структуру, представленную следующей формулой:

(где каждый из Κ₁ и К₂ представляет собой атом водорода или С₁-С₃алкильную группу; X представляет собой простую связь, СН₂ или атом кислорода; каждый из К₃ и К₄ представляет собой атом водорода, С₁С₆алкильную группу, -ОСН₃-, -СР₃, аллильную группу или атом галогена; Х₁ представляет собой СН₂, 8О₂ или С=О; К₅ представляет собой С₁-С₆алкильную группу (которая может быть замещена С₁С6алкоксильной группой или С1-С6алкилтиогруппой), С2-С6алкенильную группу, С0-С6алкилфенильную группу (фенильная группа может содержать один или несколько заместителей, выбранных из СР₃, атомов галогена, С₁-С₃алкильных групп и С₁-С₃алкоксильных групп), -СО-(С₁-С₆алкил)группу или -8О₂-(С₁С₆алкил)группу; и К₆ представляет собой фенильную группу или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от одного до трех атомов азота (фенильная группа и гетероарильная группа могут быть замещены одной-тремя функциональными группами, выбранными из С₁-С₆алкильных групп, атомов галогена, -О-(С₁-С₆алкил)групп, -8О₂-(С₁-С₃алкил)групп и фенильной группы (которая может быть замещена одной или несколькими функциональными группами, выбранными из атомов галогена, СР₃, С₁С₃алкильных групп, -О-(С₁-С₃алкил)групп, ацетильной группы и нитрильной группы)).

Однако соединения, описанные в VО 02/46176, действуют на любой подтип ΡΡΑΚ (т.е. ΡΡΑΚα, ΡΡΑΚγ и ΡΡΑΚδ) и, следовательно, не могут рассматриваться как ΡΡΑΚα-селективные активаторы, тогда как соединения, описанные в VО 04/00762, описаны как предпочтительно селективные в отношении ΡΡΑΚδ, и, принимая во внимание то, что данные по тестированию соединений не приведены в указанном описании, эти соединения не могут рассматриваться как селективные в отношении ΡΡΑΚα.

Краткое изложение сущности изобретения

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для получения соединения, которое селективно активирует α-тип ΡΡΑΚ среди других ΡΡΑΚ, и установили, что соединение, представленное следующей формулой (1), селективно активирует ΡΡΑΚα и может использоваться в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения патологического состояния, включая гиперлипидемию, артериосклероз, диабет, осложнения диабета, воспаления и сердечные заболевания, не вызывая ожирения или увеличения массы тела. Настоящее изобретение осуществлено на основании данного открытия.

Предметом настоящего изобретения является получение соединения, которое селективно активирует ΡΡΑΚα, и лекарственного средства, содержащего соединение.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (1):

- 2 009374

(где каждый из Κι и Κ₂, которые могут быть одинаковыми или отличаются друг от друга, представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; каждый из Κ_3α, Κ₃5,Κ_4α и Κ._4:ι. которые могут быть одинаковыми или отличаются друг от друга, представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу. С1_-4алкильную группу. трифторметильную группу. С_1-4алкоксильную группу. С_1-4алкилкарбонилоксигруппу, ди-С_1-4алкиламиногруппу, С_1-4алкилсульфонилоксигруппу. С1-4алкилсульфонильную группу. С1-4алкилсульфинильную группу или С1-4алкилтиогруппу. или Κ_3α и Я₃ь, или Κ_4α и Я₄ь могут вместе образовывать алкилендиоксигруппу; X представляет собой атом кислорода, атом серы или Ν-Κ₅ (Κ₅ представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу, С_1-4алкилсульфонильную группу или С_1-4алкилоксикарбонильную группу); Υ представляет собой атом кислорода, С(О)[ (1 представляет собой число от 0 до 2), карбонильную группу, карбониламиногруппу. аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу. аминосульфонильную группу, ΝΗ; Ζ представляет собой СН или Ν; η представляет собой число от 1 до 6 и т представляет собой число от 2 до 6) или его соли.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, включающему в качестве активного ингредиента соединение, представленное вышеуказанной формулой (1), или его соль.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому лекарственному средству при гипер липидемии, включающему в качестве активного ингредиента соединение, представленное вышеуказанной формулой (1), или его соль.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому лекарственному средству при диабете, включающему в качестве активного ингредиента соединение, представленное вышеуказанной формулой (1), или его соль.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому лекарственному средству при осложнениях диабета, включающему в качестве активного ингредиента соединение, представленное вышеуказанной формулой (1), или его соль.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому лекарственному средству при воспалении, включающему в качестве активного ингредиента соединение, представленное вышеуказанной формулой (1), или его соль.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому лекарственному средству при сердечных заболеваниях, включающему в качестве активного ингредиента соединение, представленное вышеуказанной формулой (1), или его соль.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, представленное вышеуказанной формулой (1), или его соль и фармакологически приемлемый носи тель.

Настоящее изобретение также относится к применению для получения лекарственного средства соединения, представленного вышеуказанной формулой (1), или его соли.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперлипидемии, артериосклероза, диабета, осложнений диабета, воспаления и сердечных заболеваний, включающему введение эффективного количества соединения, представленного вышеуказанной формулой (1), или его соли нуждающемуся в этом субъекту.

Соединения по настоящему изобретению обеспечивают селективное активирующее действие на ΡΡΑΚα в ряду других ΡΡΑΚ и может использоваться в качестве терапевтических лекарственных средств для профилактики и/или лечения патологических состояний, таких как гиперлипидемия, артериосклероз, диабет, осложнения диабета, воспаление и сердечные заболевания, не стимулируя увеличение массы те ла или ожирение.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показан фактор активации соединения примера 1 по отношению к каждой изоформе ΡΡΑΚ, на фиг. 2 - фактор активации соединения примера 2 по отношению к каждой изоформе ΡΡΑΚ, на фиг. 3 - фактор активации соединения А по отношению к каждой изоформе ΡΡΑΚ, на фиг. 4 - фактор активации соединения В по отношению к каждой изоформе ΡΡΑΚ, на фиг. 5 - фактор активации соединения В по отношению к каждой изоформе ΡΡΑΚ.

Подробное описание изобретения

Как следует из формулы (1), соединения по настоящему изобретению характеризуются структурой, где группа

- 3 009374 —(СН₂)-¥^ связана с атомом азота. До осуществления настоящего изобретения тот факт, что соединение, имеющее вышеописанную структуру, селективно активирует ΡΡΆΚα, был не известен.

Если Я_3а, Язь, Я_4а или Я_4Ь в формуле (1) представляют собой атом галогена, то атом галогена может представлять собой фтор, хлор или бром, где фтор и хлор являются предпочтительными.

Если Я_3а, Я_зь, Я_4а, Я_4ь или Я₅ представляют собой С_1-4алкильную группу, алкильная группа может представлять собой метил, этил, н-пропил, изопропил или бутил. Среди них метил является особенно предпочтительным.

Если Я_3а, Я_зь, Я_4а или Я_4ь представляют собой С_1-4алкоксильную группу, алкоксильная группа может представлять собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси или бутокси. Среди них метоксигруппа является особенно предпочтительной.

Если Я_3а, Я_зь, Я_4а или Я_4ь представляют собой С_1-4алкилкарбонилоксигруппу, алкилкарбонилоксигруппа может представлять собой метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, н-пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси или бутилкарбонилокси. Среди них метилкарбонилоксигруппа является особенно предпочтительной.

Если Я_3а, Я_3ь, Я_4а или Я_4ь представляют собой ди-С_1-4алкиламиногруппу, диалкиламиногруппа может представлять собой диметиламино, диэтиламино или диизопропиламино. Среди них диметиламиногруппа является особенно предпочтительной.

Если Я_3а, Я_3ь, Я_4а или Я_4ь представляют собой С_1-4алкилсульфонилоксигруппу, алкилсульфонилоксигруппа может представлять собой метилсульфонилокси или этилсульфонилокси. Среди них метилсульфонилоксигруппа является особенно предпочтительной.

Если Я_3а, Я_3ь, Я_4а, Я_4ь или Я₅ представляют собой С_1-4алкилсульфонильную группу, алкилсульфонильная группа может представлять собой метилсульфонил или этилсульфонил. Среди них метилсульфонил является особенно предпочтительным.

Если Я_3а, Я_3ь, Я_4а или Я_4ь представляют собой С_1-4алкилсульфинильную группу, алкилсульфинильная группа может представлять собой метилсульфинил или этилсульфинил. Среди них метилсульфинил является особенно предпочтительным.

Если Я_3а, Я_3ь, Я_4а или Я_4ь представляют собой С_1-4алкилтиогруппу, алкилтиогруппа может представлять собой метилтиогруппу или этилтиогруппу. Среди них метилтиогруппа является особенно предпочтительной.

Примеры алкилендиоксигруппы, которая образуется путем связывания Я_3а с Я_3ь или путем связывания Я^_а с Я_4ь, включают метилендиокси и этилендиокси. Среди них метилендиоксигруппа является особенно предпочтительной.

Когда Я₅ представляет собой С_1-4алкилоксикарбонильную группу, алкилоксикарбонильная группа может представлять собой метилоксикарбонил или этилоксикарбонил. Среди них метилоксикарбонил является особенно предпочтительным.

Что касается Я₁ и Я₂, следующие случаи являются особенно предпочтительными: они оба представляют собой атомы водорода; они оба представляют собой метильные группы; один представляет собой метильную группу, а другой представляет собой атом водорода; или один представляет собой этильную группу, а другой представляет собой атом водорода.

X представляет собой атом кислорода, атом серы или И-Я₅, где атом кислорода является предпочтительным. Υ представляет собой атом кислорода, С(Оф, карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или ИН. Среди них атом кислорода является предпочтительным. Ζ представляет собой СН или Ν, где СН является предпочтительным; 1 представляет собой число от 0 до 2, где число 2 является предпочтительным; η представляет собой число от 1 до 6, где число от 1 до 3 является предпочтительным; т представляет собой число от 2 до 6, где число от 2 до 4 является предпочтительным и 2 или 3 являются особенно предпочтительными.

Примеры солей соединений, представленных формулой (1) по настоящему изобретению, включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли органических оснований, такие как соли аммония и соли триалкиламина; соли минеральных кислот, такие как соли соляной кислоты и соли серной кислоты; и соли органических кислот, такие как соли уксусной кислоты.

Соединение по настоящему изобретению может находиться в виде сольвата, такого как гидрат, или в виде геометрического (цис-, транс-) изомера или оптического изомера. Данные изомеры также входят в объем настоящего изобретения.

Среди соединений по настоящему изобретению примеры соединений, которые являются предпочтигельными вследствие их высокой селективности в отношении ΡΡΆΚα, включают следующие соединения и их соли:

2-[3-[[И-(бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту,

- 4 009374

2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-2-(4-хлорфенокси)этил]аминоэтил]фенокси]бутановую кислоту,

2-[3-[[М-(бензоксазол-2-ил)-М-2-(4-фторфенокси)этил]аминоэтил]фенокси]бутановую кислоту,

2- [3-[[М-(бензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминометил]фенокси]пропионовую кислоту,

3- [Щ-(бензоксазол-2-ил)-№3-феноксипропил]аминометил]феноксиуксусную кислоту,

2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту,

2-[3-[[М-(бензоксазол-2-ил)-М-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту,

2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионовую ки слоту.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии, например, со следующими способами получения, описанными на реакционных схемах А-К (на следующих схемах Κι, Я₂, Я_3а, Язь, Я4_а, Ядь Я₅, т, η, X, Υ и Ζ имеют те же значения, как описано выше; Я₆ представляет собой заместитель, способный защищать гидроксильные группы, такой как С1_-4алкильная группа и триалкилсилильная группа (см., например, Рго1ссйус Сгоирз ίη Огдаше 8уп1йе515 (бо1гп \УПеу & 8опз, 1пс.)); Я₇ представляет собой С_1-4алкильную группу; Я₃ представляет собой Я_3а и Я_3ь; Я^ представляет собой Я^_а и Я_4ь; На1 представляет собой атом галогена; и р равно 1 или 2).

Реакционная схема А

Способ получения, представленный реакционной схемой А, включает следующие стадии: фенольное соединение (а) подвергают взаимодействию со сложным эфиром 2-галогеналкилкарбоновой кислоты (ь), получая таким образом соединение с альдегидной группой (с); альдегидное соединение (с) подвергают взаимодействию с аминосодержащим соединением с последующим восстановлением; полученное таким образом аминосодержащее соединение (б) подвергают взаимодействию с 2-галогенбензоксазолом, получая таким образом сложноэфирное соединение (е); и сложноэфирное соединение (е) подвергают гидролизу, получая таким образом соединение (1а) по настоящему изобретению.

Первая стадия (А-1) протекает следующим образом. Фенольное соединение (а) растворяют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или ацетонитрил. Добавляют к раствору необходимое количество неорганического основания, такого как карбонат калия (К₂СО₃), карбонат натрия (№ьСО₃) или карбонат цезия (Ск₂СО₃), или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Далее добавляют необходимое количество сложного эфира 2-галогеналкилкарбоновой кислоты (ь), такого как сложный эфир 2-бромизобутановой кислоты, сложный эфир 2-бром-н-бутановой кислоты или сложный эфир 2-бромпропионовой кислоты, и полученную смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения растворителя, при перемешивании в течение от нескольких часов до 24 ч. Сложный эфир подходящим образом выбирают из трет-бутиловых сложных эфиров, этиловых сложных эфиров, метиловых сложных эфиров и т.д.

На второй стадии (А-2) соединение альдегида (с) растворяют в растворителе, таком как 1,2дихлорпентан, хлороформ, дихлорметан, ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Затем добавляют подходящий выбранный амин и кислоту, такую как уксусная кислота, с последующим восстановлением с использованием такого восстановителя, как триацетоксиборгидрид натрия (№1ВН(ОАс)₃). Реакцию проводят при перемешивании реакционной смеси при охлаждении или при комнатной температуре в течение от нескольких часов до 24 ч (в атмосфере инертного газа, если необходимо).

Третья стадия (А-3) протекает следующим образом. Исходное аминосодержащее соединение (б) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Добавляют к раствору 2галогенбензоксазол, такой как 2-хлорбензоксазол, в присутствии необходимого количества неорганического основания, такого как К₂СО₃, №ьС'О₃ или Ск₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких часов до 24 ч (в атмосфере инертного газа, если необходимо).

Четвертая стадия (А-4) протекает следующим образом. В том случае, если на первой стадии используют метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко

- 5 009374 гидролизуется щелочью, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на четвертой стадии, растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор, и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких часов до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют, используя кислоту, такую как соляная кислота. С другой стороны, в том случае, если трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, используется на первой стадии, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на четвертой стадии, растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, с последующим добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, и полученную смесь перемешивают в течение от нескольких часов до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Реакционная схема В

Способ получения, представленный на реакционной схеме В, включает следующие стадии: исходную карбоновую кислоту (Г) подвергают взаимодействию с амином, получая амидофенольное соединение (д); амидофенольное соединение (д) подвергают взаимодействию с эфиром 2-галогеналкилкарбоновой кислоты (Ь), получая таким образом амидное соединение (11); амид (11) химически восстанавливают, получая таким образом соединение вторичного амина (1); соединение вторичного амина (1) подвергают взаимодействию с 2-галогенбензоксазолом, получая таким образом сложноэфирное соединение (]); сложноэфирное соединение (|) подвергают гидролизу, получая таким образом соединение (1Ь) по настоящему изобретению.

Первая стадия (В-1) протекает следующим образом. Исходную карбоновую кислоту (Г) растворяют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, ацетонитрил или в смеси выбранных из них подходящим образом растворителей. Подходящим образом выбранный амин растворяют в растворителе и добавляют к смеси при охлаждении необходимое количество конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид или водорастворимый карбодиимид (А8С-НС1) (например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид НС1). Впоследствии, при необходимости, добавляют такое соединение как 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (НОВ!) или диметиламинопиридин. Полученную смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение от нескольких часов до 24 ч.

Вторая стадия (В-2) протекает следующим образом. Соединение фенола (д) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Добавляют к раствору необходимое количество неорганического основания, такого как К₂СО₃, №1₂С.'О₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Впоследствии добавляют необходимое количество сложного эфира 2-галогеналкилкарбоновой кислоты, такого как сложный эфир 2-бромизобутановой кислоты, сложный эфир 2-бром-н-бутановой кислоты или сложный эфир 2-бромпропионовой кислоты, и полученную смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких часов до 24 ч. Сложный эфир выбирают подходящим образом из трет-бутиловых сложных эфиров, этиловых сложных эфиров, метиловых сложных эфиров и т.д.

Третья стадия (В-3) протекает следующим образом. Исходное амидное соединение (1) растворяют в растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Впоследствии, если необходимо, в атмосфере инертного газа, добавляют к этому раствору необходимое количество восстановителя, такого как комплекс борана с тетрагидрофураном (ВН₃-ТГФ), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или при нагревании в течение от нескольких часов до 24 ч.

Четвертая стадия (В-4) протекает следующим образом. Исходное соединение вторичного амина (1) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Добавляют к этому раство

- 6 009374 ру 2-галогенбензоксазол, такой как 2-хлорбензоксазол, в присутствии необходимого количества неорганического основания, такого как К₂СО₃, Иа₂СО₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя, при перемешивании в течение от нескольких часов до 24 ч (в атмосфере инертного газа, если необходимо).

Пятая стадия (В-5) протекает следующим образом. В том случае, если на второй стадии используют метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко гидролизуется щелочью, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на пятой стадии, растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор, и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких часов до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют, используя кислоту, такую как соляная кислота. С другой стороны, в том случае, если трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, используется на второй стадии, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на пятой стадии, растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, с последующим добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, и полученную смесь перемешивают в течение от нескольких часов до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Реакционная схема С но(СН!) щ -ΝΗ

с-2

(Ь)

Способ получения, представленный на реакционной схеме С, включает следующие стадии: карбоновую кислоту (к) подвергают взаимодействию с амином, получая таким образом амидное соединение (1); защитную группу гидроксила удаляют из амидного соединения (1), получая таким образом фенольное соединение (д); фенольное соединение (д) подвергают взаимодействию со сложным эфиром 2галогеналкилкарбоновой кислоты; полученное соединение восстанавливают, получая таким образом аминосоединение (1); аминосоединение (ί) подвергают взаимодействию с 2-галогенбензоксазолом и полученное соединение подвергают гидролизу, получая таким образом соединение по настоящему изобре тению.

Первая стадия (С-1) протекает следующим образом. Исходную карбоновую кислоту (к) растворяют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, ацетонитрил или в смеси растворителей, выбранных из них подходящим образом. Подходящий выбранный амин растворяют в растворителе и добавляют к смеси при охлаждении необходимое количество реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид или ^§С-НС1. Впоследствии, если необходимо, добавляют соединение, такое как НОВ! или диметиламинопиридин. Полученную смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя в течение от нескольких часов до 24 ч.

Вторая стадия (С-2) протекает следующим образом. Амидное соединение (1), полученное на первой стадии, растворяют в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или хлорбензол. После этого добавляют к этому раствору кислоту Льюиса, такую как трехбромистый бор или хлорид алюминия, и смесь перемешивают при охлаждении или примерно при температуре кипения растворителя в течение от нескольких часов до 24 ч. Если Я₆=Н, реакция по второй стадии не требуется.

Третья стадия (С-3) протекает следующим образом. Фенольное соединение (д) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Добавляют к этому раствору необходимое количество неорганического основания, такого как карбонат калия (К₂СО₃), карбонат натрия (Ыа₂СО₃) или карбонат цезия (С§₂СО₃), или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэ

тиламин. Затем добавляют необходимое количество сложного эфира 2-галогеналкилкарбоновой кислоты, такого как сложный эфир 2-бромизобутановой кислоты, сложный эфир 2-бром-н-бутановой кислоты или сложный эфир 2-бромпропионовой кислоты, и полученную смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких часов до 24 ч. Сложный эфир подходящим образом выбирают из трет-бутиловых сложных эфиров, этиловых сложных эфиров, метиловых сложных эфиров и т.д.

Четвертая стадия (С-4) протекает следующим образом. Исходное амидное соединение (Л) растворяют в растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Затем, если необходимо, в атмосфере инертного газа добавляют к этому раствору необходимое количество восстановителя, такого как тетрагидрофурановый комплекс борана (ВН₃-ТГФ), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или при нагревании в течение от нескольких часов до 24 ч.

Пятая стадия (С-5) протекает следующим образом. Исходное аминосоединение (ί) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Добавляют к этому раствору 2галогенбензоксазол, такой как 2-хлорбензоксазол, в присутствии необходимого количества неорганического основания, такого как К₂СО₃, №ьС'О₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких часов до 24 ч (в атмосфере инертного газа, если необходимо).

Шестая стадия (С-6) протекает следующим образом. В том случае, если на третьей стадии используют метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко гидролизуется щелочью, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на шестой стадии, растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому раствору основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор, и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют, используя кислоту, такую как соляная кислота. С другой стороны, в том случае, если трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, используется на третьей стадии, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на шестой стадии, растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ с последующим добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, и полученную смесь перемешивают в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Реакционная схема Ό нс-(сн₂)_П-₅-[ОГ^ОН-

(СЩт

Способ получения, представленный на реакционной схеме Ό, включает следующие стадии: фенольное соединение (т) подвергают взаимодействию с эфиром 2-галогеналкилкарбоновой кислоты, получая таким образом цианосоединение (п); цианосоединение (п) восстанавливают, получая таким образом аминосоединение (о); аминосоединение (о) подвергают взаимодействию с 2-галогенбензоксазолом, получая таким образом аминосоединение (р); и аминосоединение (р) подвергают взаимодействию с галогенидом и полученное в реакции соединение подвергают гидролизу, получая таким образом соединение (1Л) по настоящему изобретению.

Первая стадия (Ю-1) протекает следующим образом. Фенольное соединение (т) растворяют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или ацетонитрил. Добавляют к этому раствору необходимое количество неорганического основания, такого как карбонат калия (К₂СО₃), карбонат натрия (№ьС’О₃) или карбонат цезия (С§₂СО₃) или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Затем добавляют необходимое количество сложного эфира 2-галогеналкилкарбоновой кислоты, такого как сложный эфир 2-бромизобутановой кислоты,

- 8 009374 сложный эфир 2-бром-н-бутановой кислоты или сложный эфир 2-бромпропионовой кислоты, и полученную смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч. Сложный эфир подходящим образом выбирают из трет-бутиловых эфиров, этиловых эфиров, метиловых эфиров и т.д.

Вторая стадия (0-2) протекает следующим образом. Исходное цианосоединение (п) растворяют в растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Затем, если необходимо, в атмосфере инертного газа добавляют к этому раствору необходимое количество восстановителя, такого как комплекс борана и тетрагидрофурана (ВН₃-ТГФ), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или при нагревании в течение от нескольких до 24 ч.

Третья стадия (Ό-3) протекает следующим образом. Исходное аминосоединение (о) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Добавляют к этому раствору 2галогенбензоксазол, такой как 2-хлорбензоксазол, в присутствии необходимого количества неорганического основания, такого как К₂СО₃, №ьС'О₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя, при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч (в атмосфере инертного газа, если необходимо).

Четвертая стадия (Ό-4) протекает следующим образом. Исходное аминосоединение (р) растворяют в инертном растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Подходящий выбранный галогенид добавляют к этому раствору в присутствии необходимого количества неорганического основания, такого как К₂СО₃, Иа₂СО₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч.

Пятая стадия (Ό-5) протекает следующим образом. В том случае, если на первой стадии используют метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко гидролизуется щелочью, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на пятой стадии, растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор, и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют, используя кислоту, такую как соляная кислота. С другой стороны, в том случае, если трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, используется на первой стадии, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на пятой стадии, растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ с последующим добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, и полученную смесь перемешивают в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Реакционная схема Е „ А'СЩ) д-1 — но

(к)

Е-З О.

---— ΉοΟίϊη-ι

Ε·7

в.

(з) («А ш

(1Ь)

Е-б

АСпособ получения, представленный на реакционной схеме Е, включает следующие стадии: исходную карбоновую кислоту (к) подвергают взаимодействию с аммиаком или солью аммония, получая таким образом амидное соединение (с.|); защитную группу гидроксила удаляют из амидного соединения (с.|). получая таким образом фенольное соединение (г); фенольное соединение (г) подвергают взаимодействию с эфиром 2-галогеналкилкарбоновой кислоты, получая таким образом амидное соединение (§); амидное соединение (§) восстанавливают, получая таким образом аминосоединение (1); аминосоединение (ΐ) подвергают взаимодействию с 2-галогенбензоксазолом, получая таким образом аминосоединение (р); ами

- 9 009374 носоединение (р) подвергают взаимодействию с галогенидом, получая таким образом аминосоединение (]); и аминосоединение (|) подвергают гидролизу, при этом получают соединение (1Ь) по настоящему изобретению.

Первая стадия (Е-1) протекает следующим образом. Исходную карбоновую кислоту (к) растворяют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, ацетонитрил или в смеси растворителей, выбранных из них подходящим образом. Добавляют к этому раствору неорганическое основание, такое как карбонат калия (К₂СО₃), карбонат натрия (№ьСО₃) или карбонат цезия (С§₂СО₃), или органическое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин или пиридин. К смеси добавляют ангидрид, такой как ди(трет-бутил)дикарбонат, с последующим перемешиванием в течение от нескольких минут до 3 ч при охлаждении или при комнатной температуре. Добавляют к этой смеси аммиак или соль аммония (например, гидрокарбонат аммония). Полученную смесь перемешивают в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Вторая стадия (Е-2) протекает следующим образом. Амидное соединение (с.|). полученное на первой стадии, растворяют в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или хлорбензол, по необходимости. После этого добавляют к этому раствору кислоту Льюиса, такую как трехбромистый бор или хлорид алюминия, и смесь перемешивают при охлаждении или примерно при температуре кипения растворителя в течение от нескольких до 24 ч. Если Кб=Н, реакции на второй стадии не требуется.

Третья стадия (Е-3) протекает следующим образом. Фенольное соединение (г) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Добавляют к этому раствору необходимое количество неорганического основания, такого как К₂СО₃, №ьСО₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Затем добавляют необходимое количество сложного эфира 2-галогеналкилкарбоновой кислоты, такого как сложный эфир 2-бромизобутановой кислоты, сложный эфир 2-бром-н-бутановой кислоты или сложный эфир 2-бромпропионовой кислоты, и полученную смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя, при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч. Сложный эфир подходящим образом выбирают из трет-бутиловых эфиров, этиловых эфиров, метиловых эфиров и т. д.

Четвертая стадия (Е-4) протекает следующим образом. Исходное амидосоединение (§) растворяют в растворителе, таком как ТГФ или диоксан. Впоследствии, если необходимо, в атмосфере инертного газа добавляют к этому раствору необходимое количество восстановителя, такого как комплекс борана и тетрагидрофурана (ВН₃-ТГФ), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре или при нагревании в течение от нескольких до 24 ч.

Пятая стадия (Е-5) протекает следующим образом. Исходное аминосоединение (ΐ) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Добавляют к этому раствору 2галогенбензоксазол, такой как 2-хлорбензоксазол, в присутствии необходимого количества неорганического основания, такого как К₂СО₃, №ьСО₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч (в атмосфере инертного газа, если необходимо).

Шестая стадия (Е-6) протекает следующим образом. Исходное аминосоединение (р) растворяют в инертном растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Добавляют к нему подходящим образом выбранный галогенид в присутствии необходимого количества неорганического основания, такого как К₂СО₃, №ьСО₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч.

Седьмая стадия (Е-7) протекает следующим образом. В том случае, если на третьей стадии используют метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко гидролизуется щелочью, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на седьмой стадии, растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор, и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют, используя кислоту, такую как соляная кислота. С другой стороны, в том случае, если трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, используется на третьей стадии, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на седьмой стадии, растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ с последующим добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, и полученную смесь перемешивают в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

- 10 009374

Реакционная схема Р

Способ получения, представленный на реакционной схеме Р, включает следующие стадии: исходное соединение альдегида (и) подвергают взаимодействию с амином с последующим восстановлением; полученное таким образом аминосоединение (ν) подвергают взаимодействию с 2-галогенбензоксазолом, получая таким образом соединение (те); защитную группу гидроксила удаляют из соединения (те). получая таким образом фенольное соединение (х); фенольное соединение подвергают взаимодействию с эфиром 2-гидроксикарбоновой кислоты. получая таким образом соединение (]); и соединение (|) подвергают гидролизу. получая таким образом соединение (1Ь) по настоящему изобретению.

Первая стадия (Р-1) протекает следующим образом. Исходное соединение альдегида (и) растворяют в растворителе. таком как 1.2-дихлорэтан. хлороформ. дихлорметан. Ν.Ν-диметилформамид (ДМФ). тетрагидрофуран (ТГФ). диоксан или ацетонитрил. Затем добавляют подходящим образом выбранное со единение амина и кислоту. такую как уксусная кислота. с последующим восстановлением с использованием восстановителя. такого как триацетоксиборгидрид натрия (№1ВН(ОАс)₃). Реакцию проводят при перемешивании смеси при охлаждении или при комнатной температуре в течение от нескольких до 24 ч (в атмосфере инертного газа. если необходимо).

Вторая стадия (Р-2) протекает следующим образом. Аминосоединение (ν). полученное на первой стадии. растворяют в растворителе. таком как ДМФ. ТГФ. диоксан или ацетонитрил. Добавляют к нему 2-галогенбензоксазол. такой как 2-хлорбензоксазол. в присутствии необходимого количества неорганического основания. такого как К₂СО₃. №1₂СО₃. или С§₂СО₃. или органического основания. такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч (в атмосфере инертного газа. если необходимо).

Третья стадия (Р-3) протекает следующим образом. В том случае. если К.₆ образует любой сложный эфир (например. СН₃СО-). который легко гидролизуется щелочью. соединение (те) растворяют в растворителе. таком как метанол. этанол или ТГФ; добавляют к этому раствору основание. такое как гидроксид лития. гидроксид натрия. гидроксид калия или карбонат калия. или их водный раствор; и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции. реакционную смесь нейтрализуют или подкисляют с использованием кислоты. такой как водный раствор хлорида аммония или разбавленная соляная кислота. В том случае. если сложный эфир легко гидролизуется кислотой. например. в случае сложного эфира. содержащего метоксиметильный фрагмент. соединение (те) растворяют в растворителе. таком как дихлорметан или хлороформ. и добавляют к раствору кислоту. такую как соляная кислота с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре. В том случае. если К.₆ представляет собой силильную группу. такую как трет-бутилдиметилсилильная. соединение (те) растворяют в растворителе. таком как ТГФ. диоксан. ацетонитрил. дихлорметан или хлороформ. и добавляют к раствору фторсодержащее соединение. такое как фторид тетрабутиламмония с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. В данном случае реакция может быть осуществлена путем растворения соединения (те) в растворителе. таком как ДМФ. этанол или метанол. добавления к раствору основания. такого как карбонат калия. карбонат цезия или гидроксид лития. и перемешивания смеси в течение от нескольких до 24 ч при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя.

Четвертая стадия (Р-4) протекает следующим образом. Фенольное соединение (х). полученное на

- 11 009374 третьей стадии, и эфир 2-гидроксикарбоновой кислоты, такой как трет-бутил 2-гидроксибутират или этиллактат, растворяют в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил или толуол. В условиях реакции Мицунобу раствор перемешивают при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения растворителя в течение от нескольких до 24 ч. Альтернативно, эфир 2гидроксикарбоновой кислоты, такой как трет-бутил 2-гидроксибутират или этилактат растворяют в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, толуол или ДМФ. Затем добавляют к этой смеси неорганическое основание или органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Затем добавляют к этому сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид или птолуолсульфонилхлорид. Полученную смесь и фенольное соединение (х), полученное на третьей стадии, смешивают вместе, и полученную смесь перемешивают в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении льдом или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. Сложный эфир подходящим образом выбирают из трет-бутиловых сложных эфиров, этиловых сложных эфиров, метиловых сложных эфиров и т. д.

Пятая стадия (Р-5) протекает следующим образом. В том случае, если на четвертой стадии используют метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко гидролизуется щелочью, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на пятой стадии, растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор, и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют, используя кислоту, такую как соляная кислота. С другой стороны, в том случае, если трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, используется на четвертой стадии, полученное сложноэфирное соединение, которое служит исходным соединением на пятой стадии, растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, с последующим добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, и полученную смесь перемешивают в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Такой путь синтеза позволяет успешно осуществить синтез соединений (1Ь), даже если К.₆ представляет собой атом водорода. В таком случае (К.₆=Н), процесс по третьей стадии Р-3 не требуется.

Реакционная схема С

Способ получения, представленный на реакционной схеме С, включает следующие стадии: соединение (ζ), полученное в ходе реакционной схемы А, окисляют и окисленное соединение подвергают гидролизу, получая таким образом соединение (1с) по настоящему изобретению.

Первая стадия (С-1) протекает следующим образом. Соединение (ζ), полученное на четвертой стадии реакционной схемы А, растворяют в растворителе, таком как хлороформ или дихлорметан. Затем соединение (ζ) окисляют с использованием пероксида, такого как м-хлорпербензойная кислота или Н₂О₂, при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Вторая стадия (С-2) протекает следующим образом. В том случае, если К.₇ образует метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко гидролизуется щелочью, сложноэфирное соединение растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добав ляют к этому раствору основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор; и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют с использованием кислоты, такой как соляная кислота. В том случае, если К.₇ образует трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, сложноэфирное соединение растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, и добавляют к раствору кислоту, такую как трифторуксус- 12 009374 ная кислота, с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Реакционная схема Н

О

Способ получения, представленный на реакционной схеме Н, включает следующие стадии: галогенид (аЬ) подвергают взаимодействию с азидом натрия, получая таким образом соединение азида (ас); карбонильный фрагмент в азидном соединении (ас) защищают с помощью соединения, такого как ацеталь, получая таким образом ацетальное соединение (аб); ацетальное соединение (аб) восстанавливают, получая аминосоединение (ае); аминосоединение (ае) трансформируют в соединение (ад) способами, аналогичными описанным на реакционных схемах (А-2) и (А-3); соединение (ад) трансформируют в кетосоединение (ай) путем снятия защитной группы; и кетосоединение (ай) подвергают гидролизу, получая таким образом соединение (1б) по настоящему изобретению.

Первая стадия (Н-1) протекает следующим образом. Галогенид (аЬ) растворяют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), диоксан или ацетонитрил. Добавляют к этому раствору необхо димое количество азида натрия, и полученную смесь перемешивают при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя в течение от нескольких до 24 ч.

Вторая стадия (Н-2) протекает следующим образом. Азидное соединение (ас) растворяют в растворителе, таком как бензол, толуол, хлороформ или дихлорметан. В присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота или п-толуолсульфонат пиридиния (РРТ8), раствор подвергают взаимодействию с этиленгликолем при перемешивании при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. Защитная группа в отношении карбонильного фрагмента не ограничена этилендиоксигруппой, и для защиты карбонильного фрагмента можно использовать подходящий алкандиол.

Третья стадия (Н-3) протекает следующим образом. Ацетальное соединение (аб) растворяют в смеси растворителя, такого как ТГФ или 1,4-диоксан, и воды или водного раствора гидроксида натрия. Добавляют к этому необходимое количество триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, и смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч.

Четвертую стадию (Н-4) можно проводить способом, аналогичным описанному на реакционной схеме (А-2).

Пятую стадию (Н-5) можно проводить способом, аналогичным описанному на реакционной схеме (А-3).

Шестая стадия (Н-6) протекает следующим образом. Соединение (ад), полученное на пятой стадии, растворяют в растворителе, таком как диоксан, ТГФ или ацетон. Добавляют к этому раствору необходимое количество кислоты, такой как РРТ8 или соляная кислота, и смесь оставляют взаимодействовать при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч.

Седьмая стадия (Н-7) протекает следующим образом. В том случае, если на четвертой стадии используют метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко гидролизуется щелочью, кетосоединение (ай), которое служит исходным соединением на седьмой стадии, растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор, и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапа

- 13 009374 зоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют, используя кислоту, такую как соляная кислота. С другой стороны, в том случае, если трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, используется на четвертой стадии, кетосоединение, которое служит исходным соединением на седьмой стадии, растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, с последующим добавлением кислоты, такой как трифторуксусная кислота, и полученную смесь перемешивают в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Реакционная схема I

О О

ОН 0н

Способ получения, представленный на реакционной схеме I, включает следующие стадии: альдегид (с), полученный на реакционной схеме (Α-1), подвергают взаимодействию с аминоспиртом. и реакционную смесь восстанавливают, получая таким образом соединение аминоспирта (а1); соединение аминоспирта (а1) подвергают взаимодействию с 2-галогенбензоксазолом, получая таким образом спирт (а_)); к спирту (а_)) добавляют фталимид калия; полученное соединение подвергают взаимодействию с гидразином, получая таким образом аминосоединение (а1); аминосоединение (а1) преобразуют в сульфонамидное соединение (ат); сульфонамидное соединение (ат) гидролизуют и полученное соединение подвергают гидролизу, получая таким образом соединение (1е) по настоящему изобретению.

Первая стадия (1-1) протекает следующим образом. Альдегид (с) растворяют в растворителе, таком как 1,2-дихлорпентан, хлороформ, дихлорметан, ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. Затем добавляют подходящий выбранный аминоспирт и кислоту, такую как уксусная кислота, с последующим восстановлением с использованием такого восстановителя как триацетоксиборгидрид натрия ЩаБН(ОАс)₃). Взаимодействие проводят при перемешивании при охлаждении или при комнатной температуре, в течение от нескольких до 24 ч (в атмосфере инертного газа, если необходимо).

Вторая стадия (1-2) протекает следующим образом. Соединение аминоспирта (а1) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан или ацетонитрил. К раствору добавляют 2-галогенбензоксазол, такой как 2-хлорбензоксазол, в присутствии необходимого количества неорганического основания, такого как К₂СО₃, №₂С.'О₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакционную смесь перемешивают при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя в течение от нескольких до 24 ч (в атмосфере инертного газа, если необходимо).

Третья стадия (1-3) протекает следующим образом. Спирт (а_)) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил или толуол. Затем к раствору добавляют фталимид калия. В условиях реакции Мицунобу смесь перемешивают при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя, в течение от нескольких до 24 ч.

Четвертая стадия (1-4) протекает следующим образом. Фталимидное соединение (ак) растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол. Затем к раствору добавляют гидразин и смесь перемешивают при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя в течение от нескольких до 24 ч.

Пятая стадия (1-5) протекает следующим образом. Аминосодержащее соединение (а1) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ацетонитрил, 1,4-диоксан, ТГФ или хлороформ. Добавляют к раствору арилсульфонилхлорид в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопро

- 14 009374 пилэтиламин, или неорганического основания, такого как №-ьСО₃. К₂СО₃ или С§₂СО₃. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении или при температуре кипения растворителя, в течение от нескольких до 24 ч.

Шестая стадия (1-6) протекает следующим образом. Сульфонамидное соединение (ат) растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ. Затем добавляют кислоту, такую как трифторуксусная кислота, и полученную смесь перемешивают в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Седьмая стадия (1-7) протекает следующим образом. Карбоновую кислоту (ап) растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ. Затем добавляют к раствору основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, или водный раствор основания, и смесь перемешивают при охлаждении или при температуре между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя в течение от нескольких до 24 ч.

Реакционная схема 1

О

(СНг)ш

Способ получения, представленный на реакционной схеме I, включает следующие стадии: соединение (ν), полученное на реакционной стадии Г-1, подвергают взаимодействию с 2-галогенфенилизотиоцианатом, получая таким образом соединение тиомочевины (ао); соединение тиомочевины (ао) подвергают взаимодействию с палладием, получая таким образом соединение бензотиазола (ар); соединение бензотиазола (ар) преобразуют в соединение фенола (ад), которое затем преобразовывают в сложноэфирное соединение (аг); и сложноэфирное соединение (аг) подвергают гидролизу, получая таким образом соединение (1ί) по настоящему изобретению.

Первая стадия (1-1) протекает следующим образом. Соединение (ν), полученное на реакционной стадии Г-1, растворяют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, ацетонитрил или хлороформ, и добавляют к раствору 2-галогенфенилизотиоцианат с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре. Примеры галогена включают бром и йод.

Вторая стадия (1-2) протекает следующим образом. Соединение тиомочевины (ао) растворяют в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ДМФ, толуол или дихлорметан, и добавляют к раствору палладиевый катализатор, такой как Ρά^ά^Χ, Ρά(ΡΓ₃Ρ)₄ или Ρά^ΑοΧ, и, если необходимо, подходящим образом выбранный лиганд, такой как брр£, бррр, брре или ΡΓ₃Ρ, с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя (в атмосфере инертного газа, если необходимо).

Третья стадия (1-3) протекает следующим образом. В том случае, если Κ₆ образует любой сложный эфир (например, СН₃СО-), который легко гидролизуется щелочью, соединение (ар) растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат калия, или их водный раствор; и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют или подкисляют с использованием кислоты, такой как водный раствор хлорида аммония или разбавленная соляная кислота. В том случае, если Κ6 образует метоксиметиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, соединение (ар) растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, и добавляют к раствору кислоту, такую как соляная кислота, с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при охлажде- 15 009374 нии или при комнатной температуре. В том случае, если К₆ представляет собой силильную группу, такую как трет-бутилдиметилсилил, соединение (ар) растворяют в растворителе, таком как ТГФ, диоксан, ацетонитрил, дихлорметан или хлороформ, и добавляют к раствору фторсодержащее соединение, такое как фторид тетрабутиламмония с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. В данном случае реакцию можно проводить путем растворения соединения (ар) в растворителе, таком как ДМФ, этанол или метанол, добавления к раствору основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидроксид лития, и перемешивания смеси в течение от нескольких до 24 ч при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя.

Четвертая стадия (1-4) протекает следующим образом. Исходное фенольное соединение (ад) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил или толуол, и затем подвергают взаимодействию со сложным эфиром 2-гидроксикарбоновой кислоты, таким как сложный эфир молочной кислоты или сложный эфир 2-гидроксибутановой кислоты, в условиях реакции Мицунобу. Альтернативно, уходящую группу, такую как метансульфонильная группа или п-толуолсульфонильная группа, вводят в исходное соединение фенола (ад), и продукт подвергают взаимодействию со сложным эфиром 2-гидроксикарбоновой кислоты при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя, в присутствии неорганического основания, такого как №1₂С.'О₃. К₂СО₃ или С8₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Альтернативно, исходное фенольное соединение (ад) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ТГФ, диоксан, ацетонитрил или толуол и раствор подвергают взаимодействию со сложным эфиром 2-галогенкарбоновой кислоты, таким как этил-2-бромпропионат или этил-2-бромбутират, при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя в присутствии неорганического основания, такого как №₂СО₃, К₂СО₃ или С§₂СО₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.

Пятая стадия (1-5) протекает следующим образом. В том случае, если К₇ образует метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко гидролизуется щелочью, сложноэфирное соединение растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор, и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют, используя кислоту, такую как соляная кислота. В том случае, если К₇ образует трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, сложноэфирное соединение растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, и добавляют к раствору кислоту, такую как трифторуксусная кислота, с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Следует отметить, что, если используется реакционная схема 1, целевое соединение (1Г) может быть получено из исходного соединения (ν), в котором К₆ представляет собой атом водорода. В таком случае третья стадия (1-3) не требуется.

Реакционная схема К

Способ получения, представленный на реакционной схеме К, включает следующие стадии: амино- 16 009374 соединение (б), полученное в соответствии с реакционной схемой А, подвергают взаимодействию с 2нитрофенилизоцианатом, получая таким образом нитросоединение (а§); нитросоединение восстанавливают, получая таким образом соединение мочевины (а!); соединение мочевины (а!) подвергают взаимодействию с кислотой, получая таким образом сложноэфирное соединение (аи); если необходимо, сложноэфирное соединение (аи) подвергают взаимодействию с галогенидом, получая таким образом Νзамещенное соединение (ау); и соединение (ау) гидролизуют, получая таким образом соединение (1д) по настоящему изобретению.

Первая стадия (К-1) протекает следующим образом. Аминосоединение (б) растворяют в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, ацетонитрил или хлороформ, и добавляют к раствору необходимое количество 2-нитрофенилизоцианата, который может иметь заместитель с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре.

Вторая стадия (К-2) протекает следующим образом. Нитросоединение (а§) растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат или диоксан, и затем восстанавливают с использованием металлического катализатора, такого как палладий-на-угле, в атмосфере водорода или в присутствии муравьиной кислоты.

Третья стадия (К-3) протекает следующим образом. Исходное соединение мочевины (а!) растворяют в растворителе, таком как хлороформ или толуол, и раствор перемешивают в течение от нескольких до 24 ч в присутствии необходимого количества кислоты, такой как оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора или пентахлорид фосфора при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя.

Четвертая стадия (К-4) протекает следующим образом. Сложноэфирное соединение (аи) растворяют в растворителе, таком как ДМФ, ацетонитрил, 1,4-диоксан или ТГФ, и раствор подвергают взаимодействию с галогеналканом, таким как йодметан, сульфонилхлорид, такой как метансульфонилхлорид, или аналогичным соединением при перемешивании в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или примерно при температуре кипения растворителя в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или неорганического основания, такого как №1₂СО₃. К₂СО₃ или С82СО3.

Пятая стадия (К-5) протекает следующим образом. В том случае, если В- образует метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко гидролизуется щелочью, Ν-замещенное соединение (ау) растворяют в растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ; добавляют к этому основание, такое как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия или их водный раствор, и смесь оставляют взаимодействовать в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при температуре в диапазоне между комнатной температурой и примерно температурой кипения растворителя. После завершения реакции реакционную смесь подкисляют, используя кислоту, такую как соляная кислота. В том случае, если В- образует трет-бутиловый сложный эфир или любой сложный эфир, который легко разлагается кислотой, соединение (ау) растворяют в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, и добавляют к раствору кислоту, такую как трифторуксусная кислота, с последующим перемешиванием смеси в течение от нескольких до 24 ч при охлаждении или при комнатной температуре. Следует отметить, что если В₅ представляет собой атом водорода, четвертая стадия (К-4) не требуется.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены в соответствии с любым из вышеуказанных способов. Полученные таким образом продукты могут быть очищены при необходимости с использование обычных способов очистки, таких как перекристаллизация или колоночная хроматография. Соединения могут быть при необходимости преобразованы в вышеуказанные желаемые соли или сольваты с использованием общепринятых способов.

Как описано в приведенном далее примере испытаний, полученные таким образом соединения по настоящему изобретению обладают селективным активирующим действием в отношении РРАВа. Таким образом, данные соединения могут использоваться в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения патологических состояний млекопитающих (включая человека), таких как гиперлипидемия, артериосклероз, диабет, осложнения диабета (например, диабетическая нефропатия), воспаление и сердечные заболевания, не вызывая увеличения массы тела или ожирения.

Фармацевтические препараты по настоящему изобретению содержат в качестве активного ингредиента настоящее соединение (1) или его соль. Не имеется конкретных ограничений в отношении формы введения и форма введения может быть подходящим образом определена в соответствии с целью лечения и выбрана, например, из пероральных твердых форм, пероральных жидких форм, инъекций, суппозиториев, препаратов для наружного применения, офтальмологических растворов, назальных капель, ушных капель и пластырей. Данные формы введения могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с фармакологически приемлемым носителем и с использованием любого способа получения, известного в данной области.

Если получают твердую форму лекарственного средства для орального введения, настоящее соединение (1) смешивают с разбавителем (и, если необходимо, вспомогательной добавкой, такой как свя

- 1- 009374 зующее вещество, дезинтегрант, лубрикант, краситель, подсластитель или ароматизатор) и полученную смесь обрабатывают обычным образом, получая твердое лекарственное средство для орального применения, такое как таблетки, гранулы, порошок или капсулы. Вспомогательная добавка может представлять собой вспомогательную добавку, обычно применяемую в данной области. Примеры разбавителя включают лактозу, хлорид натрия, глюкозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту; примеры связующего вещества включают воду, этанол, пропанол, простой сироп, ожиженный желатин, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция и поливинилпирролидон; примеры дезинтегранта включают порошкообразный агар, гидрокарбонат натрия, лаурилсульфат натрия и моноглицерилстеарат; примеры лубриканта включают очищенный тальк, стеаратную соль, боракс и полиэтиленгликоль; примеры красителя включают β-каротин, желтый сесквиоксид железа и карамель; и примеры подсластителя включают сахарозу и апельсиновую цедру.

Если получают жидкую форму лекарственного средства для орального введения, настоящее соединение (1) смешивают со вспомогательной добавкой, такой как подсластитель, буфер, стабилизатор или консервант, и полученную смесь обрабатывают обычным образом, получая таким образом жидкое лекарственное средство для орального применения, такое как раствор лекарственного средства для внутреннего применения, сироп или эликсир. Вспомогательная добавка может представлять собой вспомогательную добавку, обычно применяемую в данной области. Примеры подсластителя включают сахарозу, примеры буфера включают цитрат натрия, примеры стабилизатора включают трагакантовую камедь, и примеры консерванта включают п-гидроксибензоатный сложный эфир.

Если готовят препарат для инъекции, настоящее соединение (1) смешивают с вспомогательной добавкой, такой как регулятор рН, стабилизатор или изотонический агент, и полученную смесь обрабатывают обычным образом, получая таким образом препарат для инъекции, такой как препарат для подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции.

Вспомогательная добавка может представлять собой вспомогательную добавку, обычно применяемую в данной области. Примеры регулятора рН включают фосфат натрия, примеры стабилизатора включают пиросульфит натрия, и примеры изотонического агента включают хлорид натрия.

Если готовят суппозитории, настоящее соединение (1) смешивают с вспомогательной добавкой, такой как носитель или поверхностно-активное вещество, и полученную смесь обрабатывают обычным образом, получая таким образом суппозиторий.

Вспомогательная добавка может представлять собой вспомогательную добавку, обычно применяемую в данной области. Примеры носителя включают полиэтиленгликоль и твердый жир, и примеры поверхностно-активного вещества включают полисорбат 80.

Если готовят продукты лекарственных средств для наружного применения, настоящее соединение (1) смешивают со вспомогательной добавкой, такой как основа, водорастворимый полимер, растворитель, поверхностно-активное вещество или консервант, и полученную смесь обрабатывают обычным образом, получая таким образом препарат для наружного применения, такой как жидкости или растворы, кремы, гели или мази. Примеры основы включают жидкий парафин, белый вазелин и очищенный ланолин; примеры водорастворимых полимеров включают карбоксивиниловый полимер; примеры растворителя включают глицерин и воду; примеры поверхностно-активного вещества включают полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот; и примеры консерванта включают п-гидроксибензоатный сложный эфир.

Если готовят офтальмологический раствор, настоящее соединение (1) смешивают с вспомогательной добавкой, такой как регулятор рН, стабилизатор, изотонический агент или консервант, и полученную смесь обрабатывают обычным способом, получая таким образом офтальмологический раствор. Вспомогательная добавка может представлять собой вспомогательную добавку, обычно применяемую в данной области. Примеры регуляторов рН включают фосфат натрия; примеры стабилизатора включают пиросульфит натрия и ΕΌΤΆ; примеры изотонического агента включают хлорид натрия и примеры консерванта включают хлорбутанол.

Если готовят назальные капли, настоящее соединение (1) смешивают с вспомогательной добавкой, такой как регулятор рН, стабилизатор, изотонический агент или консервант, и полученную смесь обрабатывают обычным способом, получая таким образом назальные капли. Вспомогательная добавка может представлять собой вспомогательную добавку, обычно применяемую в данной области. Примеры регуляторов рН включают фосфат натрия; примеры стабилизатора включают пиросульфит натрия и ΕΌΤΆ; примеры изотонического агента включают хлорид натрия и примеры консерванта включают хлорид бензалкония.

Если готовят ушные капли, настоящее соединение (1) смешивают с вспомогательной добавкой, такой как регулятор рН, буфер, стабилизатор, изотонический агент или консервант, и полученную смесь обрабатывают обычным способом, получая таким образом ушные капли. Вспомогательная добавка может представлять собой вспомогательную добавку, обычно применяемую в данной области. Примеры регуляторов рН и буферов включают фосфат натрия; примеры стабилизатора включают пиросульфит натрия и ΕΌΤΆ; примеры изотонического агента включают хлорид натрия и примеры консерванта включают хлорид бензалкония.

- 18 009374

Если готовят пластырь, настоящее соединение (1) смешивают с вспомогательной добавкой, такой как вещество для повышения клейкости, растворитель, сшивающий агент или поверхностно-активное вещество, и полученную смесь обрабатывают обычным способом, получая таким образом пластырь, такой как гидрасированный пластырь или клейкий пластырь. Вспомогательная добавка может представлять собой вспомогательную добавку, обычно применяемую в данной области. Примеры вещества для повышения клейкости включают частично нейтрализованную полиакриловую кислоту, полиакрилат натрия, поли(2-этилгексилакрилат) и блок-сополимер стирол-изопрен-стирол; примеры растворителя включают глицерин и воду; примеры сшивающего агента включают аминоацетат дигидроксиалюминия и высушенный гель гидроксида алюминия; и примеры поверхностно-активного вещества включают полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты.

Доза лекарственного средства по настоящему изобретению зависит от возраста, веса тела и состояния пациента, способа и частоты введения и т.д. Дневная доза соединения (1) для взрослого человека обычно составляет от 1 до 1000 мг, и лекарственное средство предпочтительно вводят перорально или парентерально один раз в день или дробно несколько раз в день.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описано подробно с помощью примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие изобретение.

Пример получения 1. Синтез этил-2-(3-формилфенокси)бутирата.

3-Гидроксибензальдегид (18,3 г, 0,150 моль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл). После этого добавляли карбонат калия (22,80 г, 0,165 моль) и затем этил-2-бромбутират (29,26 г, 0,150 моль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Температуру реакционной смеси доводили до комнатной температуры. Добавляли этилацетат. Последовательно промывали раствор водой и насыщенным раствором соли с последующей сушкой над сульфатом натрия. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 5/1), получая таким образом бесцветное масло (35,29 г, 0,149 моль, 99,6%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ: 1,10 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,26 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,99-2,06 (м, 2Н), 4,23 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 4,65 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,35(с, 1Н), 7,45-7,49 (м, 2Н), 9,95 (с, 1Н).

Пример получения 2. Синтез этил-2-[3-[№[3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил]фенокси] бутирата.

Этил-2-(3-формилфенокси)бутират (5,0 г, 21,2 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорпентане (20 мл). Затем добавляли к раствору 3-(4-фторфенокси)пропиламин (4,65 г, 27,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. После этого добавляли триацетоксиборгидрид натрия (95%, 7,1 г, 31,8 ммоль) и небольшое количество уксусной кислоты и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли к смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным раствором соли. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 30/1), получая при этом целевое соединение (6,7 г, 81%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1,07 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,24 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,93-2,01 (м, 4Н), 2,80 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 4,00 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,21 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 4,55 (т, 1=6 Гц, 1Н), 6,74-6,84 (м, 3Н), 6,896,98 (м, 4Н), 7,21 (т, 1=8 Гц, 1Н).

Пример получения 3. Синтез этил-2-[3-[(Ы-(бензоксазол-2-ил)-Ы-3-(4-фторфенокси)пропил] аминометил] фенокси]бутирата.

Этил 2-[3-[№[3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутират (6,2 г, 15,9 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и добавляли к нему по каплям Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,1 г, 23,8 ммоль). Впоследствии добавляли 2-хлорбензоксазол (2,9 г, 19,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение ночи при 50°С. Затем добавляли к смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Реакцион

- 19 009374 ную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 4/1), получая таким образом целевое соединение (7,5 г, 93%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,05 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,17 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,96 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 2,14 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,00 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,12 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 4,51 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,72 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,77 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,75-6,81 (м, 3Н), 6,86-7,00 (м, 4Н), 7,01 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=7 Гц, 1Н).

Пример 1. Синтез 2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

Этил 2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутират (7,3 г, 14,4 ммоль) растворяли в смеси растворителей метанол-тетрагидрофуран (25 мл) и добавляли к нему по каплям водный раствор гидроксида натрия с концентрацией 2 моль/л (21,6 мл, 43,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°С и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным раствором соли. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 60/1), получая таким образом целевое соединение (6,7 г, количеств.).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,04 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,95 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 2,04 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,56-3,64 (м, 2Н), 3,87 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,50 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,62 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,73-6,93 (м, 7Н), 6,99 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,10-7,20 (м, 3Н), 7,34 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Способом, аналогичным описанному в примере 1, синтезированы соединения примеров 2-30.

Пример 2. Синтез 2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-2-(4-хлорфенокси)этил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,09(т, 1=7 Гц, 3Н), 2,00 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,79-3,81(м, 2Н), 4,13 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,57 (т, 1=7 Гц, 1Н), 4,84 (д, 1=6 Гц, 2Н), 6,73 (д, 1=9 Гц, 2Н), (5,86 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,13-7,25 (м, 5Н), 7,36 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 3. Синтез 2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-Н-2-(4-фторфенокси)этил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 0,96 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,79-1,89 (м, 2Н), 3,8 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,21 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,61 (т, 1=7 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 6,76 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,89-6,93 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 4. Синтез 2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-2-(4-метоксифенокси)этил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,59 (с, 6Н), 3,74 (с, 3Н), 3,78 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,84

- 20 009374 (с. 2Н). 6.71-6.81 (м. 4Н). 6.81-7.05 (м. 5Н). 7.10-7.25 (м. 2Н). 7.35 (д. 1=8 Гц. 1Н).

Пример 5. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил]фенокси]-2метилпропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц. ГОСТ) δ 1.56 (с. 6Н). 2.04 (квинтет. 1=7 Гц. 2Н). 3.59 (т. 1=7 Гц. 2Н). 3.88 (т. 1=6 Гц. 2Н). 4.64 (с. 2Н). 6.74-6.94 (м. 7Н). 6.99 (т. 1=8 Гц. 1Н). 7.11-7.19 (м. 3Н). 7.36 (д. 1=7 Гц. 1Н).

Пример 6. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№2-(4-хлорфенокси)этил]аминометил]фенокси]-2метилпропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц. ГОСТ) δ 1.56 (с. 6Н). 3.81 (т. 1=5 Гц. 2Н). 4.13 (т. 1=5 Гц. 2Н). 4.83 (с. 2Н). 6.74 (д. 1=9 Гц. 2Н). 6.85 (д. 1=8 Гц. 1Н). 6.89 (с. 1Н). 6.96 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.02 (т. 1=8 Гц. 1Н). 7.13-7.25 (м. 5Н). 7.36 (д. 1=7 Гц. 1Н).

Пример 7. Синтез 2-[4-[[№(бензоксазол-2-ил)-№2-(3-диметиламинофенокси)этил]аминометил] фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц. ГОСТ) δ 1.52 (с. 6Н). 2.87 (с. 6Н). 3.81 (т. 1=5 Гц. 2Н). 4.09 (т. 1=5 Гц. 2Н). 4.81 (с. 2Н). 6.20 (с. 1Н). 6.28 (д. 1=8 Гц. 1Н). 6.40 (д. 1=8 Гц. 1Н). 6.79 (д. 1=8 Гц. 2Н). 7.01 (т. 1=8 Гц. 1Н). 7.08-7.18 (м. 4Н). 7.23 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.38 (д. 1=8 Гц. 1Н).

Пример 8. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(4-метансульфонилоксифенокси)пропил] аминометил]фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц. С0С1_;) δ 1.53 (с. 6Н). 2.12 (ушир. с. 2Н). 3.09 (с. 3Н). 3.74 (т. 1=7 Гц. 2Н). 3.97 (т. 1=6 Гц. 2Н). 4.74 (с. 2Н). 6.80-6.91 (м. 5Н). 7.11-7.26 (м. 6Н). 7.44 (д. 1=7 Гц. 1Н).

Пример 9. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-феноксипропил]аминометил]фенокси]пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц. С0С1_;) δ 1.61 (д. 1=7 Гц. 3Н). 2.06 (квинтет. 1=6 Гц. 2Н). 3.61-3.65 (м. 2Н). 3.92 (т. 1=6 Гц. 2Н). 4.60-4.73 (м. 3Н). 6.80-6.95 (м. 6Н). 7.00 (т. 1=7 Гц. 1Н). 7.10-7.26 (м. 5Н). 7.36 (д. 1=7 Гц. 1Н).

Пример 10. Синтез 2-[4-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(4-метансульфонилоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц. С0С1_;) δ 1.58 (с. 6Н). 2.15 (ушир. с. 2Н). 3.09 (с. 3Н). 3.80 (т. 1=7 Гц. 2Н). 4.00 (т.

- 21 009374

1=6 Гц, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 6,83 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,89 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,31 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8 Гц, 1Н), 11,40 (ушир. с, 1Н).

2-[4-[[Ы-(Бензоксазол-2-ил)-М-3-(4-метансульфонилоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]-2метилпропионат натрия.

2-[4-[[Ы-(Бензоксазол-2-ил)-М-3-(4-метансульфонилоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]-2метиллропионовую кислоту (5,96 г, 10,7 ммоль) растворяли в метаноле. Добавляли к раствору при комнатной температуре раствор ЫаОМе (580 мг, 10,7 ммоль) в метаноле и затем полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли к полученному концентрату н-гексан. Полученное таким образом твердое вещество очищали, получая при этом белый аморфный порошок (5,2 г, 84%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,61 (с, 6Н), 2,03 (ушир. с, 2Н), 3,08 (с, 3Н), 3,56 (ушир. с, 2Н), 3,88 (ушир. с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 6,81-6,83 (м, 4Н), 7,01 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,14-1,18 (м, 4Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 11. Синтез 2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминометил]фенокси]-2метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 460 (М').

2-[3-[[Ы-(Бензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминометил]фенокси]-2-метилпропионат натрия.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 1,36 (с, 6Н), 2,80 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,64 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,94 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 6,73 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,82-6,86 (м, 4Н), 6,89-6,96 (м, 2Н), 7,04-7,15 (м, 3Н), 7,21-7,26 (м, 2Н), 7,30 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 12. Синтез 3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминометил]феноксиуксусной кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 432(М').

3-[[Ы-(Бензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминометил]феноксиацетат натрия.

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 2,09 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,83-6,91 (м, 6Н), 6,99 (тд, 1=8, 1 Гц, 1Н), 7,13 (тд, 1=8, 1 Гц, 1Н), 7,18-7,27 (м, 5Н).

Пример 13. Синтез 2-[3-[[Ы-(Бензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

- 22 009374

Масс-спектр (т/ζ) 460 (М').

2-[3-[[№(Бензоксазол-2-ил)-№3-феноксипропил]аминометил]фенокси]бутират натрия.

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 0,90 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,67-1,75 (м, 2Н), 2,09-2,11 (м, 2Н), 3,67 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,99-4,03 (м, 3Н), 4,69 (с, 2Н), 6,65-6,75 (м, 3Н), 6,90-7,00 (м, 4Н), 7,13 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,24-7,29 (м, 3Н), 7,33 (д, 1=7 Гц, 1Н).

Пример 14. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 490 (М').

2-[3-[[№(Бензоксазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутират натрия.

Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌ₃ΟΌ) δ 1,03 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,87-1,92 (м, 2Н), 2,09 (квинтет, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,67-3,73 (м, 5Н), 3,95 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,35 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 6,78-6,90 (м, 7Н), 7,00 (тд, 1=8, 1 Гц, 1Н), 7,14-7,27 (м, 4Н).

Пример 15. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил] фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 490 (М').

2-[3-[[№(Бензоксазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]-2-метилпропионат натрия.

Ή-ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 1,35 (с, 6Н), 2,03 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,87 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 6,70-6,83 (м, 6Н), 6,93 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,00-7,02 (м, 2Н), 7,08 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 16. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(4-хлорфенокси)пропил]аминометил]фенокси]2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 494 (М'). 496 (М⁺+2).

2-[3-[[№(Бензоксазол-2-ил)-№3-(4-хлорфенокси)пропил]аминометил]фенокси]-2-метилпропионат

- 23 009374 натрия.

¹11-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 1,35 (с, 6Н), 2,08 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,64 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,01 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,71 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,72-6,76 (м, 2Н), 6,94-7,00 (м, 3Н), 7,08 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,26-7,35 (м, 4Н).

Пример 17. Синтез 2-[4-[Щ-(бензоксазол-2-ил)-№3-(3-диметиламинофенокси)пропил]аминометил] фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 489 (М³).

2-[4-[Щ-(Бензоксазол-2-ил)-№3-(3-диметиламинофенокси)пропил]аминометил]фенокси]-2метилпропионат натрия.

'ί 1-ЯМР (400 МГц, СР_;ОР) δ 1,52 (с, 6Н), 2,05-2,08 (м, 2Н), 2,87 (с, 6Н), 3,86 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,18 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,80 (с, 2Н), 6,30-6,47 (м, 3Н), 6,84 (дд, 1=7, 2 Гц, 2Н), 7,03-7,09 (м, 2Н), 7,15-7,31 (м, 5Н).

Пример 18. Синтез 2-[3-[Щ-(бензоксазол-2-ил)-№2-феноксиэтил]аминометил]фенокси]пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 432 (М³).

2-[3-[Щ-(Бензоксазол-2-ил)-№2-феноксиэтил]аминометил]фенокси]пропионат натрия.

¹11-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 1,46 (д, 1=7 Гц, 3Н), 3,87 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,754,80 (м, 3Н), 6,76 (дд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,88-6,93 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,28-7,32 (м, 4Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 19. Синтез 2-[3-[Щ-(бензоксазол-2-ил)-№3-(3-диметиламинофенокси)пропил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 489 (М³).

2-[3-[Щ-(Бензоксазол-2-ил)-№3-(3-диметиламинофенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионат натрия.

- 24 009374

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,38 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,04-2,08 (м, 2Н), 2,86 (с, 6Н), 3,60-3,65 (м, 2Н), 3,93 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,51-4,55 (м, 1Н), 4,57 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,66 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,25-6,28 (м, 2Н), 6,36 (дд, 1=11, 2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,94 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,02-7,11 (м, 3Н), 7,15 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 20. 2-[3-[[И-(Бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси] пропионовая кислота.

Масс-спектр (т/ζ) 476 (М').

2-[3-[[И-(Бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионат натрия.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 1,50 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,09 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,68-3,75 (м, 5Н), 3,94 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,58 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 6,78-6,87 (м, 7Н), 7,00 (тд, 1=8, 1 Гц, 1Н), 7,12-7,27 (м, 4Н).

Пример 21. Синтез 2-[3-[[И-(бензоксазол-2-ил)-И-2-феноксиэтил]аминометил]фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 446 (М').

Пример 22. Синтез пропионовой кислоты.

2-[4-[[И-(бензоксазол-2-ил)-И-2-феноксиэтил]аминометил]фенокси]-2-метил-

Масс-спектр (т/ζ) 446 (М').

Пример 23. Синтез 2-[2-[[И-(бензоксазол-2-ил)-И-2-феноксиэтил]аминометил]фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 446 (М').

Пример 24. Синтез 2-[3-[[И-(бензоксазол-2-ил)-И-2-феноксиэтил]аминометил]фенокси]бутановой кислоты.

- 25 009374

Масс-спектр (т/ζ) 446 (М').

Пример 25. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№2-(3-диметиламинофенокси)этил]аминометил] фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 489 (М⁴).

Пример 26. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(3-диметиламинофенокси)пропил]аминометил] фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 503 (М⁴).

Пример 27. Синтез 2-[4-[[№(бензоксазол-2-ил)-№2-(4-метоксифенокси)этил]аминометил]фенокси]2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 476 (М').

Пример 28. Синтез 2-[4-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил] фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 490 (М').

Пример 29. Синтез 2-[4-[[№(бензоксазол-2-ил)-№2-(4-хлорфенокси)этил]аминометил]фенокси]-2метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 480 (М⁴), 482 (М⁺+2).

Пример 30. Синтез 2-[4-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(4-хлорфенокси)пропил]аминометил]фенокси]2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 494 (М⁴), 496 (М⁺+2).

Пример получения 4. №2-Феноксиэтил-3-гидроксифенилацетамид.

- 26 009374

3-Гидроксифенилацетат (1,5 г, 9,88 ммоль) растворяли в дихлорметане. Добавляли к раствору νδΟΗΟΙ (2,82 г, 14,76 ммоль) и 2-феноксиэтиламин (1,5 г, 10,95 ммоль) и затем полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали хлороформом с последующей промывкой насыщенным раствором соли. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, при этом получали 2,85 г, стехиометрическое количество, целевого соединения в виде бледно-желтого масла.

¹Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1₃) δ 3,38 (с, 2Н), 3,61 (кв, 1=5 Гц, 2Н), 4,00 (т, 1=5 Гц, 2Н), 5,97 (ушир., 1Н), 6,71-6,86 (м, 4Н), 6,96 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,07-7,30 (м, 4Н).

Пример получения 5. Синтез трет-бутил-2-[3-(Ы-2-феноксиэтиламинокарбонилметил)фенокси] пропионата.

№2-Феноксиэтил-3-гидроксифенилацетамид (1,4 г, 5,16 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Добавляли к раствору трет-бутил-2-бромпропионат (1,3 г, 6,19 ммоль) и карбонат калия (1,07 г, 7,74 ммоль) и затем полученную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К смеси добавляли этилацетат. Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Высушенную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, получая таким образом 1,14 г целевого соединения в виде бледно-желтого масла (выход 54%).

Пример получения 6. Синтез трет-бутил-2-[3-[2-(№2-феноксиэтил)аминоэтил]фенокси]пропионата.

трет-Бутил-2-[3-(2-феноксиэтиламинокарбонилметил)фенокси]пропионат (1,14 г, 2,86 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли к ней 1М комплекс боран-ТГФ в растворе ТГФ (8,5 мл, 8,5 ммоль).

Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим перемешиванием в течение 3 ч при 50°С. После завершения реакции реакционную смесь оставляли охлаждаться. Затем добавляли к ней метанол и концентрировали при пониженном давлении. После этого к концентрату добавляли хлороформ. Смесь промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Высушенную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, получая таким образом 940 мг целевого соединения в виде бесцветного масла (выход 85%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1₃) δ 1,43 (с, 9Н,) 1,56 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,79 (т, 1=7 Гц, 2Н), 2,93 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,05 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,60 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=2, 3 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,86-6,97 (м, 3Н), 7,18 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,25-7,29 (м, 2Н).

Пример получения 7. Синтез трет-бутил-2-[3-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-Ы-2-феноксиэтил]аминоэтил] фенокси] пропионата.

трет-Бутил-2-[3-[2-(№2-феноксиэтил)аминоэтил]фенокси]пропионат (200 мг, 0,519 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде. Затем к раствору добавляли 2-хлорбензоксазол (95 мг, 0,623 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,623 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. После завершения реакции добавляли этилацетат. Осуществляли промывку водой и насыщенным раствором соли с последующей сушкой над сульфатом магния. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией, получая таким образом 266 мг, стехиометрическое количество, целевого соединения в виде желтого масла.

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 1,43 (с, 9Н), 1,57 (д, 1=8 Гц, 3Н), 3,02 (т, 1=8 Гц, 2Н), 3,82-3,90 (м, 4Н),

4,20 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,60 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=2, 8 Гц, 1Н), 6,72-7,02 (м, 6Н), 7,18 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,14-7,29 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 31. Синтез 2-[3-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-Ы-2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси]пропионовой кислоты.

- 27 009374

трет-Бутил-2-[3-[2-Щ-(бензоксазол-2-ил)-№2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси]пропионат (266 мг, 0,530 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Затем к раствору добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ТСХ, получая таким образом 115 мг целевого соединения в виде желтого масла (выход 54%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1,60 (д, 1=7 Гц, 3Н), 3,02 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,68-4,19 (м, 6Н), 4,60 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 5,79 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,90-6,97 (м, 2Н), 7,12 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,207,28 (м, 5Н), 7,44 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Соединения в примерах 32-73 синтезированы способом, аналогичным описанному в примере 31.

Пример 32. Синтез 2-[3-[3-Щ-(бензоксазол-2-ил)-№2-феноксиэтил]аминопропил]фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 474 (М').

Пример 33. Синтез 2-[4-[3-Щ-(бензоксазол-2-ил)-№2-феноксиэтил]аминопропил]фенокси]-2метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 474 (М').

Пример 34. Синтез 2-[3-[2-Щ-(бензоксазол-2-ил)-№2-(4-фторфенокси)этил]аминоэтил]фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 464 (М').

Пример 35. Синтез 2-[3-[2-Щ-(5-фторбензоксазол-2-ил)-№2-(4-фторфенокси)этил]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 1,57 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,90 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,64-3,80 (м, 6Н), 4,65 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,67-7,12 (м, 11Н).

Пример 36. Синтез 2-[3-[2-Щ-(5-хлорбензоксазол-2-ил)-№2-(4-фторфенокси)этил]аминоэтил] фенокси]пропионовой кислоты.

- 28 009374

Масс-спектр (т/ζ) 498 (М'), 500 (М⁺+2).

Пример 37. Синтез 2-[3-[2-[№2-(4-фторфенокси)этил-№(5-метоксибензоксазол-2-ил)]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СИС1₃) δ 1,50 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,84 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,53-3,95 (м, 9Н), 4,61 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 1=3, 9 Гц, 1Н), 6,63-6,92 (м, 7Н), 7,02-7,30 (м, 3Н).

Пример 38. Синтез 2-[3-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-№3-феноксипропил]аминоэтил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 1,07 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,98-2,06 (м, 4Н), 2,87 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,45-3,74 (4Н, м), 3,92 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,55 (т, 1=6 Гц, 1Н), 6,76-6,80 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,91-7,03 (м, 3Н), 7,09-7,19 (м, 4Н), 7,25 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 39. Синтез 2-[3-[2-[№(5-фторбензоксазол-2-ил)-№3-феноксипропил]аминоэтил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1ЯТ) δ 1,07 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,98-2,06 (м, 4Н), 2,91 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,49-3,74 (м, 4Н), 3,95 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,56 (кв, 1=6 Гц, 1Н), 6,65-7,26 (м, 11Н), 8,06 (д, 1=7 Гц, 1Н).

Пример 40. Синтез 2-[3-[2-[№(5-хлорбензоксазол-2-ил)-№3-феноксипропил]аминоэтил]фенокси] бутановой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 508 (М⁺), 510 (М⁺+2).

Пример 41. Синтез 2-[3-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-№2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси]бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1ЯТ) δ 1,08 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,96-2,02 (м, 2Н), 2,95 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,58-3,64 (м,

1Н), 3,77-4,14 (м, 5Н), 4,52 (кв, 1=6 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,79-6,82 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,92 (т, 1=7

Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,16-7,26 (м, 6Н), 7,37 (д, 1=8 Гц, 1Н).

- 29 009374

Пример 42. Синтез 2-[3-[2-[М-(5-метоксибензоксазол-2-ил)-Ы-2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси] бутановой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 490 (М³).

Пример 43. Синтез 2-[3-[2-[М-(5-фторбензоксазол-2-ил)-Ы-2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси] пропионовой кислоты.

'Н-ЯМР (400 МГц, СИСР) δ 1,60 (д, 1=7 Гц, 3Н), 3,00 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,70-4,18 (м, 6Н), 4,67 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,72-6,81 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=8 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,95 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,107,30 (м, 5Н).

Пример 44. Синтез 2-[3-[2-[М-(5-метоксибензоксазол-2-ил)-Ы-2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси] пропионовой кислоты.

'Н-ЯМР (400 МГц, СИСР) δ 1,59 (д, 1=7 Гц, 3Н), 3,00 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,62-3,70 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,90-4,21 (м, 5Н), 4,58 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,72 (дд, 1=2, 9 Гц, 1Н), 6,79-6,98 (м, 6Н), 7,09 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,21-7,30 (м, 2Н).

Пример 45. Синтез 2-[3-[2-[М-(бензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-метоксифенокси)этил]аминоэтил]фенокси] бутановой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 490 (М').

Пример 46. Синтез 2-[3-[2-[М-(5-фторбензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-метоксифенокси)этил]аминоэтил] фенокси] бутановой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 508 (М³).

Пример 47. Синтез 2-[3-[2-[М-(5-хлорбензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-метоксифенокси)этил]аминоэтил] фенокси]бутановой кислоты.

- 30 009374

Масс-спектр (т/ζ) 524 (М*), 526 (М⁺+2).

Пример 48. Синтез 2-[3-[2-[М-(5-метоксибензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-метоксифенокси)этил]амино-

Масс-спектр (т/ζ) 520 (М*).

Пример 49. Синтез 2-[3-[2-[М-(5-фторбензоксазол-2-ил)-Ы-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминоэтил] фенокси] бутановой кислоты.

¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃₁) δ 1,07 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,94-2,06 (м, 4Н), 2,88-2,95 (м, 2Н), 3,49-3,74 (м, 7Н), 3,91 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,56 (кв, 1=6 Гц, 1Н), 6,74-7,26 (м, 11Н).

Пример 50. Синтез 2-[3-[2-[М-(бензоксазол-2-ил)-Ы-3-(4-фторфенокси)пропил]аминоэтил]фенокси] бутановой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 492 (М*).

Пример 51. Синтез 2-[3-[2-[М-3-(4-фторфенокси)пропил-Ы-(5-метоксибензоксазол-2-ил)]аминоэтил] фенокси] бутановой кислоты.

МеО

Масс-спектр (т/ζ) 522 (М*).

Пример 52. Синтез 2-[3-[2-[М-3-(4-хлорфенокси)пропил-Ы-(5-метоксибензоксазол-2-ил)]аминоэтил] фенокси] бутановой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 538 (М*), 540 (М*+2).

Пример 53. Синтез 2-[3-[2-[М-(бензоксазол-2-ил)-Ы-3-(4-хлорфенокси)пропил]аминоэтил]фенокси] бутановой кислоты.

- 31 009374

Масс-спектр (т/ζ) 508 (М'). 510 (М⁺+2).

Пример 54. Синтез 2-[3-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-хлорфенокси)этил]аминоэтил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 0,94 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 2,88 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,71 (т, 1=5 Гц, 2Н), 3,74 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,03 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1=5 Гц, 1Н), 6,61-7,19 (м, 12Н).

Пример 55. Синтез 2-[3-[2-[№(5-хлорбензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-хлорфенокси)этил]аминоэтил] фенокси] бутановой кислоты.

а г ° сЛ°

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 0,94 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,77-1,87 (м, 2Н), 2,89 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,71-3,77 (м, 4Н), 4,04 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,44 (т, 1=6 Гц, 1Н), 6,61-7,14 (м, 11Н).

Пример 56. Синтез 2-[3-[2-[№2-(4-хлорфенокси)этил-Ы-(5-метоксибензоксазол-2-ил)]аминоэтил] фенокси] бутановой кислоты.

МеО_ г ⁰

С1

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 0,94 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 2,88 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,70-3,74 (м, 4Н), 4,02 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1=6 Гц, 1Н), 6,48-7,12 (м, 11Н).

Гример 57. Синтез 2-[3-[2-[Ы-(бензотиазол-2-ил)-М-2-(4-хлорфенокси)этил]аминоэтил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 1,04 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,88-1,93 (м, 2Н), 3,00 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,80 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,84 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,15 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,53 (т, 1=5 Гц, 1Н), 6,74-7,63 (м, 12Н).

Пример 58. Синтез 2-[3-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-метоксифенокси)этил]аминоэтил]фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 476 (М').

- 32 009374

Пример 59. Синтез 2-[3-[2-[Ы-(5-фторбензоксазол-2-ил)-М-2-(4-метоксифенокси)этил]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 494 (М').

Пример 60. Синтез 2-[3-[2-[Ы-(5-хлорбензоксазол-2-ил)-М-2-(4-метоксифенокси)этил]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 510 (М'). 512 (М⁺+2).

Пример 61. Синтез 2-[3-[2-[Ы-(5-метоксибензоксазол-2-ил)-М-2-(4-метоксифенокси)этил]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 506 (М⁺).

Пример 62. Синтез пропионовой кислоты.

2-[3-[2-[Ы-(бензоксазол-2-ил)-Н-3-феноксипропил]аминоэтил]фенокси]

Масс-спектр (т/ζ) 460 (М').

Пример 63. Синтез 2-[3-[2-[Ы-(5-фторбензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминоэтил]фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 478 (М').

Пример 64. Синтез 2-[3-[2-[Ы-(5-хлорбензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминоэтил]фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 494 (М⁺), 496 (М⁺+2).

Пример 65. Синтез 2-[3-[2-[Ы-(5-метоксибензоксазол-2-ил)-М-3-феноксипропил]аминоэтил] фенокси]пропионовой кислоты.

- 33 009374

Масс-спектр (т/ζ) 490 (М').

Пример 66. Синтез 2-[3-[2-[№-(бензоксазол-2-ил)-№-3-(4-хлорфенокси)пропил]аминоэтил]фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 494 (М³), 496 (М⁺+2).

Пример 67. Синтез 2-[3-[2-[№-3-(4-хлорфенокси)пропил-№-(5-фторбензоксазол-2-ил)]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 512 (М³), 514 (М⁺+2).

Пример 68. Синтез 2-[3-[2-[№-(5-хлорбензоксазол-2-ил)-№-3-(4-хлорфенокси)пропил]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 528 (М³), 530 (М⁺+2), 532 (М⁺+4).

Пример 69. Синтез 2-[3-[2-[№-3-(4-хлорфенокси)пропил-№-(5-метоксибензоксазол-2-ил)]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 524 (М³), 526 (М⁺+2).

Пример 70. Синтез 2-[3-[2-[№-(бензоксазол-2-ил)-№-3-(4-фторфенокси)пропил]аминоэтил]фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 478 (М³).

Пример 71. Синтез 2-[3-[2-[№-(5-фторбензоксазол-2-ил)-№-3-(4-фторфенокси)пропил]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

- 34 009374

Масс-спектр (т/ζ) 496 (М').

Пример 72. Синтез 2-[3-[2-[Ы-(5-хлорбензоксазол-2-ил)-Х-3-(4-фторфенокси)пропил]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 512 (М'). 514 (М⁺+2).

Пример 73. Синтез 2-[3-[2-[Х-3-(4-фторфенокси)пропил-Х-(5-метоксибензоксазол-2-ил)]аминоэтил] фенокси] пропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 508 (М').

Пример получения 8. Синтез Ы-(4-хлорфеноксиэтил)-3-(2-метоксифенил)пропанамида.

3-(2-Метоксифенил)пропионовую кислоту (8,3 г, 46,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и к раствору добавляли по каплям 4-хлорфеноксиэтиламин (10,3 г, 60,0 ммоль) при комнатной температуре. Затем медленно добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор (10 мл) ^8С-НС1 (11,5 г, 60,0 ммоль) в хлористом метилене с последующим перемешиванием в течение ночи. При охлаждении льдом к смеси добавляли по каплям разбавленную соляную кислоту с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 20/1), получая таким образом целевое соединение (12,8 г, 83%).

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 2,50 (т, 1=8 Гц, 2Н), 2,95 (т, 1=8 Гц, 2Н), 3,59-3,63 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н),

3,91 (т, 1=5 Гц, 2Н), 5,87 (ушир. с, 1Н), 6,75-6,84 (м, 4Н), 7,12 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=9 Гц, 2Н).

Пример получения 9. Синтез Ы-(4-хлорфеноксиэтил)-3-(2-гидроксифенил)пропанамида.

Ы-(4-Хлорфеноксиэтил)-3-(2-метоксифенил)пропанамид (12,8 г, 38,3 ммоль) растворяли в хлористом метилене (10,0 мл). Затем к раствору медленно добавляли по каплям 1,0 М раствор трехбромистого бора в хлористом метилене (49,8 мл, 49,8 ммоль) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем медленно добавляли по каплям воду при охлаждении льдом с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (н-гексан/этилацетат = 20/1), получая таким образом белое твердое вещество (11,6 г, 95%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 2,64 (т, 1=6 Гц, 2Н), 2,92 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,61-3,65 (м, 2Н), 3,94 (т, 1=5 Гц, 2Н), 5,99 (ушир. с, 1Н), 6,75 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,82 (т, 1=7 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9 Гц, 2Н), 8,66 (с, 1Н).

Пример получения 10. Синтез трет-бутил-2-[2-[2-[Ы-2-(4-хлорфенокси)этиламинокарбонил] этил] фенокси]-2-метилпропионата.

Ы-(4-Хлорфеноксиэтил)-3-(2-гидроксифенил)пропанамид (11,6 г, 36,3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл) и добавляли к нему карбонат калия (15,0 г, 109 ммоль). Затем добавляли к смеси третбутил-2-бромизобутират (20,2 г, 90,7 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 4 дней при

70°С. Затем добавляли к смеси воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический

- 35 009374 слой промывали насыщенным раствором соли и полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), получая таким образом целевое соединение (7,4 г, 44%).

Пример получения 11. Синтез трет-бутил-2-[2-[3-Щ-2-(4-хлорфенокси)этил]аминопропил] фенокси]-2-метилпропионата.

трет-Бутил 2-[2-[2-[2-(4-хлорфенокси)этиламинокарбонил]этил]фенокси]-2-метилпропионат (7,4 г, 16,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл). Затем добавляли по каплям при комнатной температуре 1,0М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (32,0 мл, 32,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Добавляли при охлаждении льдом концентрированную соляную кислоту и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли по каплям при охлаждении льдом водный 80% раствор этиламина и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли с последующей сушкой над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), получая таким образом целевое соединение (3,9 г, 54%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,40 (с, 9Н), 1,58 (с, 6Н), 1,83 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=8 Гц, 2Н), 2,70 (т, 1=7 Гц, 2Н), 2,99 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,03 (т, 1=5 Гц, 2Н), 6,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,82 (т, 1=9 Гц, 2Н), 6,84-6,88 (м, 1Н), 7,05 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=9 Гц, 2Н).

Пример получения 12. Синтез трет-бутил-2-[2-[3-Щ-(бензоксазол-2-ил)-И-2-(4-хлорфенокси)этил] аминопропил] фенокси]-2-метилпропионата.

трет-Бутил-2-[2-[3-Щ-2-(4-хлорфенокси)этил]аминопропил]фенокси]-2-метилпропионат (3,9 г, 8,71 ммоль) растворяли в ДМФ (5,0 мл) и добавляли к нему по каплям диизопропилэтиламин (1,4 г, 10,5 ммоль). Затем к этому раствору добавляли по каплям 2-хлорбензоксазол (1,6 г, 10,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Затем к смеси добавляли воду и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли с последующей сушкой над безводным сульфатом натрия. Высушенную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 4/1), получая при этом целевое соединение (4,5 г, 90%).

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 1,37 (с, 9Н), 1,57 (с, 6Н), 2,02-2,10 (м, 2Н), 2,71 (т, 1=8 Гц, 2Н), 3,70 (т,

1=8 Гц, 2Н), 3,93 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,22 (т, 1=5 Гц, 2Н), 6,68 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,78 (т, 1=9 Гц, 2Н), 6,87 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,04-7,22 (м, 3Н), 7,20 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 74. Синтез 2-[2-[3-Щ-(бензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-хлорфенокси)этил]аминопропил]фенокси]2-метилпропионовой кислоты.

трет-Бутил-2-[2-[3-Щ-(бензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-хлорфенокси)этил]аминопропил]фенокси]-2метилпропионат (4,5 г, 7,87 ммоль) растворяли в хлористом метилене (10,0 мл). Затем к раствору добавляли по каплям 50% раствор трифторуксусной кислоты в хлористом метилене (6,8 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, подвергали азеотропной отгонке с толуолом и очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), получая таким образом целевое соединение (3,3 г, 83%).

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 1,61 (с, 6Н), 1,94-2,14 (ушир., 2Н), 2,69 (т, 1=8 Гц, 2Н), 3,64 (т, 1=8 Гц,

2Н), 3,85 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=5 Гц, 2Н), 6,70 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,89 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,10-7,19 (м, 3Н), 7,16 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,21 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8 Гц, 1Н).

2-[2-[3-Щ-(Бензоксазол-2-ил)-И-2-(4-хлорфенокси)этил]аминопропил]фенокси]-2-метилпропионат натрия.

- 36 009374

2-[2-[3-Щ-(Бензоксазол-2-ил)-№2-(4-хлорфенокси)этил]аминопропил]фенокси]-2-метилпропионовую кислоту (3,2 г, 6,28 ммоль) растворяли в метаноле. Добавляли при комнатной температуре раствор №ОМе (340 мг, 6,28 ммоль) в метаноле и затем полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли к полученному концентрату н-гексан. Полученное таким образом твердое вещество очищали, получая таким образом белый аморфный порошок (2,7 г, 81%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1,35 (с, 6Н), 1,80-2,00 (ушир., 2Н), 2,48-2,60 (ушир., 2Н), 3,45-3,60 (ушир., 2Н), 3,80 (ушир. с, 2Н), 4,05-4,13 (ушир., 2Н), 6,70 (д, 1=9 Гц, 2Н), 6,75-6,80 (м, 2Н), 6,87-7,01 (м, 3Н), 7,08 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,13-7,18 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=9 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1=8 Гц, 1Н).

Масс-спектр (РАВ) т/ζ: 533 [(М⁺+1)+2], 531 (М+1).

Способом, аналогичным описанному в примере 74, синтезировали соединение примера 75.

Пример 75. Синтез 2-[2-[3-Щ-(бензоксазол-2-ил)-№2-феноксиэтил]аминопропил]фенокси]-2метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 474 (М').

Пример получения 13. Синтез трет-бутил-2-[4-(цианометил)фенокси]-2-метилпропионата.

4-Гидроксифенилацетонитрил (13,3 г, 100 ммоль) и карбонат калия (20,73 г, 150 ммоль) добавляли к диметилформамиду (75 мл). Затем добавляли к этой смеси трет-бутил-2-бромизобутират (50,41 мл, 250 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч при 80°С. Температуру реакционной смеси доводили до комнатной и добавляли к ней этилацетат.

Последовательно промывали смесь водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 7/1), получая таким образом целевое соединение (18,62 г, 67,62 ммоль, 67,6%).

Пример получения 14. Синтез трет-бутил-2-[4-(2-аминоэтил)фенокси]-2-метилпропионата.

О трет-Бутил-2-[4-(цианометил)фенокси]-2-метилпропионат (5,50 г, 20,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (90 мл). Затем в атмосфере азота добавляли раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране [1,08М ВН₃-ТГФ в ТГФ (92,6 мл, 100 ммоль)] и смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Затем постепенно добавляли при 0°С 1М соляную кислоту и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь подщелачивали карбонатом натрия. Тетрагидрофуран упаривали и затем добавляли хлороформ. Последовательно промывали смесь водой и насыщенным раствором соли, после чего сушили над сульфатом натрия. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), получая таким образом целевое соединение (5,16 г, 13,02 ммоль, 65,1%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1,45 (с, 9Н), 1,55 (с, 6Н), 2,67 (т, 1=7 Гц, 2Н), 2,92 (т, 1=7 Гц, 2Н), 6,80 (дт, 1=9, 3 Гц, 2Н), 7,05 (дт, 1=9, 3 Гц, 2Н).

Пример получения 15. Синтез трет-бутил 2-[4-[2-№(бензоксазол-2-ил)аминоэтил]фенокси]-2метилпропионата.

- 37 009374

трет-Бутил-2-[4-(2-аминоэтил)фенокси]-2-метилпропионат (290 мг, 1,04 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). Затем к раствору добавляли диизопропилэтиламин (272 мкл, 1,56 ммоль) и затем 2хлорбензоксазол (145 мкл, 1,25 ммоль), и смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 15 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Последовательно промывали смесь водой и насыщенным раствором соли с последующей сушкой над сульфатом натрия. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 10/1), получая таким образом целевое соединение (367 мг, 0,925 ммоль, 88,9%).

Пример получения 16. Синтез трет-бутил-2-[4-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-№2-(4-хлорфенокси)этил] аминоэтил] фенокси]-2-метилпропионата.

трет-Бутил 2-[4-[2-№(бензоксазол-2-ил)аминоэтил]фенокси]-2-метилпропионат (50 мг, 0,126 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл). К раствору затем добавляли карбонат цезия (62 мг, 0,189 ммоль) и 2-(4-хлорфенокси)-1-бромэтан (59 мг, 0,252 ммоль) и смесь перемешивали в течение 14 ч при

70°С. Температуру смеси доводили до комнатной и добавляли этилацетат. Полученную смесь последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, нгексан/этилацетат = 10/1), получая таким образом целевое соединение (26 мг, 0,0474 ммоль, 37,6%).

Пример 76. Синтез 2-[4-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-№2-(4-хлорфенокси)этил]аминоэтил]фенокси]-2метилпропионовой кислоты.

трет-Бутил-2-[4-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-№2-(4-хлорфенокси)этил]аминоэтил]фенокси]-2-метилпропионат (26 мг, 0,0474 ммоль) растворяли в дихлорметане (6 мл). Затем добавляли туда трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной отгонке с толуолом. После этого добавляли к смеси хлороформ и смесь последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли с последующей сушкой над сульфатом натрия. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, хлороформ/метанол = 10/1), получая таким образом целевое соединение (23 мг, 0,0467 ммоль, 98,5%).

Масс-спектр (РАВ) т/ζ: 495 (М⁺+1).

Способом, аналогичным описанному в примере 76, синтезированы соединения примеров 77-79.

Пример 77. Синтез 2-[4-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-№2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 460 (М').

Пример 78. Синтез 2-[3-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-№2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

- 38 009374

Масс-спектр (т/ζ) 460 (М').

Пример 79. Синтез 2-[3-[2-[№(бензоксазол-2-ил)-№2-(4-хлорфенокси)этил]аминоэтил]фенокси]-2метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (ГЛВ) т/ζ: 495 (М⁺+1), 497 [(М⁺+1)+2]. Пример получения 17. Синтез 2-метоксифенилацетамида.

2-Метоксифенилуксусную кислоту (10,0 г, 60,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл). Затем добавляли к раствору пиридин (2,84 г, 36,1 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат [Вос₂О (19,6 г, 90,2 ммоль)]. Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем добавляли гидрокарбонат аммония (7,1 г, 90,2 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Затем полученный концентрат добавляли в воду и полученную смесь экстрагировали хлороформом с последующим промыванием экстракта 1М соляной кислотой и насыщенным раствором соли. Полученную смесь сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный концентрат без очистки использовали в примере получения 18.

Пример получения 18. Синтез 2-гидроксифенилацетамида.

2-Метоксифенилацетамид (13,0 г, 78,6 ммоль) растворяли в хлористом метилене (10,0 мл). Затем медленно добавляли по каплям при охлаждении льдом 1,0М раствор трехбромистого бора в хлористом метилене (157 мл, 157 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем медленно добавляли воду при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали хлороформом с последующей промывкой органического слоя насыщенным раствором соли и сушкой над безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией (н-гексан/этилацетат = 20/1), при этом получали белое твердое вещество (1,8 г, 11,9 ммоль, 15%).

Пример получения 19. Синтез трет-бутил-2-[2-(аминокарбонилметил)фенокси]-2-метилпропионата.

и

2-Гидроксифенилацетамид (1,2 г, 7,93 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли к раствору карбонат калия (5,5 г, 39,6 ммоль). Затем к смеси добавляли трет-бутил-2-бромизобутират (8,9 г, 39,6 ммоль) с последующим перемешиванием при 80°С. После завершения реакции к смеси добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом с последующим промыванием органического слоя водой. Смесь сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол 40/1), получая таким образом целевое соединение (1,4 г, 4,87 ммоль, 61%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОСТ) δ 1,43 (с, 9Н), 1,65 (с, 6Н), 3,59 (с, 2Н), 6,10-6,35 (ушир., 2Н), 6,75 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,94 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=7 Гц, 1Н).

Пример получения 20. Синтез трет-бутил-2-[2-(2-аминоэтил)фенокси]-2-метилпропионата.

- 39 009374

трет-Бутил-2-[2-(аминокарбонилметил)фенокси]-2-метилпропионат (1,4 г, 4,87 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл). Затем в атмосфере азота добавляли к нему раствор комплекса боран-ТГФ в ТГФ [1,0М ВН₃-ТГФ в ТГФ (14,6 мл, 14,6 ммоль)], смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. После этого постепенно добавляли к смеси концентрированную соляную кислоту при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и подщелачивали водным раствором этиламина. Добавляли к смеси этилацетат. Смесь последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 30/1), получая таким образом целевое соединение (830 мг, 2,97 ммоль, 61%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,43 (с, 9Н), 1,65 (с, 6Н), 2,09 (ушир. с, 2Н), 2,79 (т, 1=7 Гц, 2Н), 2,97 (т, 1=7 Гц, 2Н), 6,69 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,88 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=7 Гц, 1Н).

Пример получения 21. Синтез трет-бутил-2-[2-[2-И-(бензоксазол-2-ил)аминоэтил]фенокси]-2метилпропионата.

трет-Бутил 2-[2-(2-аминоэтил)фенокси]-2-метилпропионат (762 мг, 2,73 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5,0 мл). После этого добавляли к нему диизопропилэтиламин (422,6 мг, 3,27 ммоль), а затем 2-хлорбензоксазол (502,4 мг, 3,27 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Смесь последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. После этого реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 6/1), получая таким образом целевое соединение (977 мг, 2,46 ммоль, 90%).

Пример получения 22. Синтез трет-бутил-2-[2-[2-[И-(бензоксазол-2-ил)-И-2-феноксиэтил] аминоэтил] фенокси]-2-метилпропионата.

трет-Бутил-2-[2-[2-(И-бензоксазол-2-ил)аминоэтил]фенокси]-2-метилпропионат (157 мг, 0,40 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3,0 мл). Затем добавляли к нему карбонат цезия (282 мг, 0,87 ммоль) и 2-феноксиэтилбромид (160 мг, 0,80 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Температуру реакционной смеси доводили до комнатной и добавляли этилацетат. Последовательно промывали смеси водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан/этилацетат = 4/1), получая таким образом целевое соединение (85,3 мг, 0,17 ммоль, 41%).

Пример получения 80. Синтез 2-[2-[2-[И-(бензоксазол-2-ил)-И-2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси]2-метилпропионовой кислоты.

трет-Бутил-2-[2-[2-[И-(бензоксазол-2-ил)-И-2-феноксиэтил]аминоэтил]фенокси]-2-метилпропионат (85,3 мг, 0,17 ммоль) растворяли в хлористом метилене (3,0 мл). Затем добавляли к нему 50% раствор трифторуксусной кислоты в хлористом метилене и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной отгонке с толуолом. К полученной смеси добавляли хлороформ и последовательно промывали ее водой и насыщенным раствором соли с последующей сушкой над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ТСХ (силикагель, хлороформ/метанол = 20/1),

- 40 009374 получая таким образом целевое соединение (63,5 мг. 0,14 ммоль, 81%).

Масс-спектр (т/ζ) 460 (М³).

Способом, аналогичным описанному в примере 80, было синтезировано соединение примера 81.

Пример получения 81. Синтез 2-[2-[2-Щ-(бензоксазол-2-ил)-№2-(4-хлорфенокси)этил]аминоэтил] фенокси]-2-метилпропионовой кислоты.

Масс-спектр (т/ζ) 494 (М³), 496 (М⁺+2).

Пример получения 23. Синтез 3-трет-бутилдиметилсилилоксибензальдегида.

3-Гидроксибензальдегид (5,0 г, 40,9 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10,0 мл). После этого добавляли к нему карбонат калия (11,3 г, 81,9 ммоль), а затем трет-бутилдиметилхлорсилан (7,4 г, 49,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции к смеси добавляли этилацетат с последующим последовательным промыванием водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан/этилацетат = 20/1), получая таким образом целевое соединение (9,1 г, 94%).

'11-51МР (400 МГц, СОСР) δ 0,00 (с, 6Н), 0,77 (с, 9Н), 6,88 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 7,18 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=8 Гц, 1Н), 9,73 (с, 1Н).

Пример получения 24. Синтез №3-(4-метоксифенокси)пропил-3-трет-бутилдиметилсилилоксибензиламин.

3-трет-Бутилдиметилсилилоксибензальдегид (1,5 г, 6,34 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорпентане (10,0 мл). Затем добавляли к нему 3-(4-метоксифенокси)пропиламин (1,5 г, 8,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. При комнатной температуре добавляли к смеси триацетоксиборгидрид натрия (1,75 г, 8,25 ммоль) и уксусную кислоту (495 мг, 8,25 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли к смеси насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным раствором соли. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), получая таким образом целевое соединение (1,9 г, 78%).

'11-51МР (400 МГц, СОСР) δ 0,00 (с, 6Н), 0,73 (с, 9Н), 1,81 (м, 2Н), 2,66 (ушир.с, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н), 3,81 (т, 1=6 Гц, 2Н), 6,55 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,63 (ушир.с, 5Н), 6,73 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1=7 Гц, 1Н).

Пример получения 25. Синтез №(бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил-3-третбутилдиметилсилилоксибензиламин.

№3-(4-метоксифенокси)пропил-3-трет-бутилдиметилсилилоксибензиламин (1,9 г, 5,0 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3,0 мл). Затем добавляли к нему по каплям Ν.Νдиизопропилэтиламин (768 мг, 5,9 ммоль). К раствору добавляли 2-хлорбензоксазол (912 мг, 5,94 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем перемешивали в течение ночи при 70°С. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом с последующей промывкой органического слоя насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=10/1), получая таким образом целевое соединение (1,9 г, 73%).

¹11-ЯМР (400 МГц, СРСР) δ 0,05 (с, 9Н), 0,85 (с, 6Н), 1,97-2,03 (м, 2Н), 3,60 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,67 (с,

3Н), 3,87 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 6,65-6,80 (м, 7Н), 6,91 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,05-7,09 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=8

Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8 Гц, 1Н).

- 41 009374

Пример получения 26. бензиламина.

Синтез №(бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил-3 -гидрокси-

№(Бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил-3-трет-бутилдиметилсилилоксибензиламин (1,9 г, 3,6 ммоль) растворяли в смешанном растворителе Ν,Ν-диметилформамид/НЮ (10/1) (5,0 мл). Затем добавляли к раствору карбонат цезия (1,2 г, 3,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре с последующим концентрированием при пониженном давлении. Добавляли к смеси соляную кислоту (1,0 моль/л). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом с последующей промывкой органического слоя насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали хроматографией на силикагеле (нгексан/этилацетат=5/1), получая таким образом целевое соединение (1,3 г, 89%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,98 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,37 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,86 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,65-6,81 (м, 7Н), 6,90-7,13 (м, 5Н).

Пример получения 27. Синтез этил-(К)-2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил] аминометил] фенокси] пропионата.

№(Бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил-3-гидроксибензиламин (244 мг, 0,6 ммоль) растворяли в толуоле (5,0 мл). Затем добавляли к раствору (8)-этиллактат (78,4 мг, 0,66 ммоль) и трифенилфосфин (174 мг, 0,66 ммоль). В атмосфере аргона медленно добавляли при 0°С 40% раствор диэтилазодикарбоксилата в толуоле (289 мл, 0,66 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с последующим добавлением воды, экстракцией этилацетатом и промывкой органического слоя насыщенным раствором соли. Смесь сушили над безводным сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 9/1), получая таким образом целевое соединение (180 мг, 60%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,16 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,56 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,12 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,67 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,94 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,07-4,18 (м, 2Н), 4,68 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 6,75 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,79 (с, 4Н), 6,83 (ушир. с, 1Н), 6,88 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,18-7,22 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 82. Синтез (К)-2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Этил (К)-2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионат (180 мг, 0,36 ммоль) растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран/Н₂О (6/1) (4,0 мл). Затем добавляли к раствору гидроксид лития-Н₂О (25,9 мг, 0,43 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. При охлаждении льдом полученную смесь подкисляли водным 1М раствором НС1 и затем экстрагировали этилацетатом и последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия с последующим концентрированием при пониженном давлении и очисткой колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), получая таким образом целевое соединение (112 мг, 65%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,40 (ушир.с, 3Н), 1,98-2,03 (м, 2Н), 3,58 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,84 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,55 (ушир.с, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 6,70-6,81 (м, 7Н), 6,93 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,03-7,14 (м, 3Н), 7,31 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Способом, аналогичным описанному в примере 82, синтезированы соединения примеров 83-88.

Пример 83. Синтез (К)-2-[[3-[№(бензоксазол-2-ил)-И-3-феноксипропил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

- 42 009374

'Н-ЯМР (400 МГц, СИСР) δ 0,99 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,91 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 1,99 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,53 (тд, 1=7, 2 Гц, 2Н), 3,85 (т, 1=4 Гц, 2Н), 4,46 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,61 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,73-6,78 (м, 5Н), 6,85 (т, 1=7 Гц, 1Н), 6,92 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,05-7,19 (м, 5Н), 7,28 (д, 1=7 Гц, 1Н).

Пример 84. Синтез (К)-2-[[3-[М-(бензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-хлорфенокси)этил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

'Н-ЯМР (400 МГц, Д\1СО-сР) δ 0,95 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,77-1,88 (м, 2Н), 3,87 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,57 (ушир. с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 6,76 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,87-6,93 (м, 3Н), 7,01 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,28-7,32 (м, 3Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 85. Синтез (К)-2-[[3-[М-(бензоксазол-2-ил)-Ы-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

'Н-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,81 (м, 2Н), 1,99 (квинтет, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,85 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,40 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 6,69-6,80 (м, 7Н), 6,91 (дт, 1=7,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,05 (дт, 1=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,12-7,18 (м, 4Н).

Пример 86. Синтез (К)-2-[[3-[М-(бензоксазол-2-ил)-Ы-2-(4-фторфенокси)этил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

'Н-ЯМР (400 МГц, Д\1СО-с1.) δ 0,94 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,77-1,82 (м, 2Н), 3,86 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,21 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,46 (ушир.с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 6,75 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,87-6,93 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=9 Гц, 2Н), 7,16 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 87. Синтез (К)-2-[[3-[М-(бензоксазол-2-ил)-Ы-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Е₆, 60°С) δ 0,94 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,73-1,88 (м, 2Н), 2,06 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,65 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,98 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,35 (т, 1=7 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 6,76 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,866,92 (м, 4Н), 6,97 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,12 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 88. (К)-2-[[3-[М-(Бензоксазол-2-ил)-Ы-3-феноксипропил]аминометил]фенокси]пропионовая кислота.

'Н-ЯМР (400 МГц, Д\1СО-с1.) δ 1,46 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,09 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,66 (т, 1=7 Гц, 2Н),

- 43 009374

4,00 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,78 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 6,90-6,93 (м, 4Н), 6,98 (тд, 1=8, 1 Гц, 1Н), 7,14 (тд, 1=8, 1 Гц, 1Н), 7,23-7,34 (м, 5Н).

Пример получения 28. Синтез этил-3-[[3-[№-(бензоксазол-2-ил)-№-3-фенилсульфинилпропил]аминометил] фенокси] пропионата.

о м-Хлорпербензойную кислоту (18 мг, 0,1 ммоль) добавляли к этил-3-[[3-[№-(бензоксазол-2-ил)-№-3фенилтиопропил]аминометил]фенокси]пропионату (50,0 мг, 0,1 ммоль) в растворе хлористого метилена при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор добавляли к 10% раствору тиосульфата натрия (10 мл) и экстрагировали хлороформом, получая органический слой. Органический слой после экстракции промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом натрия с последующим удалением растворителя при пониженном давлении. Полученное таким образом бледно-желтое маслянистое соединение очищали хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1:1), при этом получали целевое соединение в виде бесцветного масла (49 мг, 0,096 ммоль, 96,3%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,19 (т, 1=7 Гц, 3Η), 1,58 (д, 1=7 Гц, 3Η), 1,97-2,16 (м, 2Н), 2,72-2,91 (м, 2Н), 3,55-3,69 (м, 2Н), 4,12-4,21 (м, 2Н), 4,64-4,74 (м, 3Η), 6,78 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,16-7,27 (м, 3Η), 7,35 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,47-7,56 (м, 5Н).

Пример 89. Синтез 3-[[3-[№-(бензоксазол-2-ил)-№-3-фенилсульфинилпропил]аминометил]фенокси] пропионовой кислоты.

II О

Этил-3-[[3-[№-(бензоксазол-2-ил)-№-3-фенилсульфинилпропил]аминометил]фенокси]пропионат (49 мг, 0,096 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл). Смесь добавляли к 1М раствору гидроксида натрия и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционный раствор конденсировали при пониженном давлении и добавляли к нему насыщенный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией хлороформом. Полученный в результате экстракции хлороформенный слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и после этого очищали препаративной ТСХ (силикагель, хлороформ/метанол = 10/1). Таким образом получено целевое соединение (45 мг, 98,0%).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 1,53 (д, 1=7 Гц, 3Η), 1,89-2,10 (м, 2Н), 2,81-3,10 (м, 2Н), 3,61 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,63-4,75 (м, 3Η), 6,79-6,86 (м, 3Η), 7,04 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,52-7,61 (м, 5Н).

Способом, аналогичным описанному в примере 89, синтезированы соединения примеров 90 и 91.

Пример 90. Синтез 2-[3-[[№-(бензоксазол-2-ил)-№-3-бензолсульфинилпропил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,03 (т, 1=7 Гц, 3Η), 1,89-2,05 (м, 4Н), 2,80-3,00 (м, 2Н), 3,59 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,49 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 6,80-6,86 (м, 3Η), 7,03 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,50-7,59 (м, 5Н).

Пример 91. Синтез 2-[3-[[№-(бензоксазол-2-ил)-№-3-бензолсульфонилпропил]аминометил]фенокси] пропионовой кислоты.

II О

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,52 (д, 1=7 Гц, 3Η), 1,98 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,21 (т, 1=7 Гц, 2Н),

- 44 009374

3,58 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,64-4,67 (м, 3Н), 6,78-6,84 (м, 3Н), 7,04 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,67 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8 Гц, 2Н).

Пример получения 29. Синтез 4-азидобутирофенона.

4-Хлорбутирофенон (300,0 мг, 1,64 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре и затем прибавляли к азиду натрия (1,07 г, 16,42 ммоль) при той же температуре, после чего перемешивали при 100°С в течение 24 ч. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом, получая органический слой. Органический слой, полученный при экстракции, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 5/1), получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (285,5 мг, 91,9%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 2,05 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,09 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,43 (т, 1=7 Гц, 2Н), 7,48 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,58 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,97 (дд, 1=6, 1 Гц, 1Н).

Пример получения 30. Синтез 4,4-этилендиокси-4-фенилбутилазида.

4-Азидобутирофенон (100,0 мг, 0,53 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл) при комнатной температуре и добавляли к нему этиленгликоль (0,06 мл, 1,06 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (10,1 мг, 0,05 ммоль) в последовательном порядке при той же температуре, и после этого смесь нагревали при кипении с обратным холодильником с использованием насадки Дина-Старка в течение 24 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и после этого добавляли в воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Получали таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (133 мг).

Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ’Ε) δ 1,67 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 1,94-1,98 (м, 2Н), 3,26 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=7 Гц, 2Н), 7,31-7,37 (м, 3Н), 7,45 (дд, 1=7, 1 Гц, 2Н).

Пример получения 31. Синтез 4,4-этилендиокси-4-фенилбутиламина.

4,4-Этилендиокси-4-фенилбутилазид (130,0 мг, 0,56 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли к нему воду (0,01 мл, 0,56 ммоль) и трифенилфосфин (146,2 мг, 0,56 ммоль) в растворе тетрагидрофурана (2 мл) в последовательном порядке при той же температуре и после этого раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали хлороформом, получая органический слой. Органический слой после экстракции промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (61,8 мг, 56,4% для двух стадий).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1₃) δ 1,47 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 1,89 (т, 1=7 Гц, 2Н), 2,14 (ушир. с, 2Н), 2,63 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,57-3,83 (м, 2Н), 3,85-4,10 (м, 2Н), 7,26-7,67 (м, 5Н).

Пример получения 32. Синтез трет-бутил-2-[3-[№(4,4-этилендиокси-4-фенилбутил)аминометил] фенокси] бутирата.

4,4-Этилендиокси-4-фенилбутиламин (27,0 мг, 0,13 ммоль) растворяли в хлороформе (3 мл) при комнатной температуре и добавляли к нему трет-бутил 2-(3-формилфенокси)бутират (34,4 г, 0,13 ммоль) в растворе хлороформа (2 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (41,4 мг, 0,20 ммоль) в последовательном порядке при той же температуре и после этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционный раствор добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и после этого экстрагировали хлороформом. Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пони

- 45 009374 женном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1). получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (38.5 мг. 64.9%).

Ή-ЯМР (400 МГц. СЭС1₃) δ 1.06 (т. 1=7 Гц. 3Н). 1.42 (с. 9Н). 1.56 (квинтет. 1=7 Гц. 2Н). 1.81-2.05 (м. 4Н). 2.24 (ушир.с. 1Н). 2.59 (т. 1=7 Гц. 2Н). 3.62-3.82 (м. 4Н). 3.99 (с. 2Н). 4.43 (т. 1=6 Гц. 1Н). 6.706.89 (м. 3Н). 7.15-7.41 (м. 6Н).

Пример получения 33. Синтез трет-бутил-2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-И-(4.4-этилендиокси-4фенилбутил)] аминометил] фенокси] бутирата.

\_2 трет-Бутил-2-[3-[№(4.4-этилендиокси-4-фенилбутил)]аминометил]фенокси]бутират (38.0 мг. 0.08 ммоль) растворяли в Ν.Ν-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре. и смесь полностью растворялась при добавлении диизопропилэтиламина (0.022 мл. 0.13 ммоль). после чего по каплям добавляли 2-хлорбензоксазол (0.014 мл. 0.13 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор добавляли к воде и после этого экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой. полученный при экстракции. промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 2/1). получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (47.8 мг. 100%).

Ή-ЯМР (400 МГц. СОС1₃) δ 1.06 (т. 1=7 Гц. 3Н). 1.38 (с. 9Н). 1.70-1.95 (м. 6Н). 3.48 (т. 1=7 Гц. 2Н). 3.68-3.72 (м. 2Н). 3.92-4.04 (м. 2Н). 4.40 (т. 1=7 Гц. 1Н). 4.69 (с. 2Н). 6.74-6.85 (м. 3Н). 7.00 (т. 1=7 Гц. 1Н). 7.12-7.43 (м. 9Н).

Пример получения 34. Синтез трет-бутил-2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-И-(4-оксо-4-фенилбутил)] аминометил] фенокси]бутирата.

О трет-Бутил 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-И-(4.4-этилендиокси-4-фенилбутил)]аминометил]фенокси] бутират (48.0 мг. 0.08 ммоль) растворяли в смеси ацетон/вода (10:1. 5.5 мл) при комнатной температуре и добавляли к нему при той же температуре п-толуолсульфонат пиридиния (2.2 мг. 0.01 ммоль) и после этого смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем добавляли в воду с последующей экстракцией с использованием этилацетата. Органический слой. полученный при экстракции. промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан/этилацетат = 2/1). получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (40.6 мг. 89.8%).

Ή-ЯМР (400 МГц. СОС1₃) δ 1.03 (т. 1=7 Гц. 3Н). 1.35 (с. 9Н). 1.91 (квинтет. 1=7 Гц. 2Н). 2.12 (квинтет. 1=7 Гц. 2Н). 2.99 (т. 1=7 Гц. 2Н). 3.59 (т. 1=7 Гц. 2Н). 4.39 (т. 1=6 Гц. 1Н). 4.74 (дд. 1=16. 20 Гц. 2Н). 6.75 (д. 1=8 Гц. 1Н). 6.85 (с. 1Н). 6.90 (д. 1=8 Гц. 1Н). 6.96 (т. 1=8 Гц. 1Н). 7.12 (т. 1=8 Гц. 2Н). 7.19 (т. 1=8 Гц. 1Н). 7.31 (д. 1=8 Гц. 1Н). 7.38 (т. 1=8 Гц. 2Н). 7.49 (т. 1=8 Гц. 1Н). 7.87 (д. 1=7 Гц. 2Н).

Пример 92. Синтез 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-И-(4-оксо-4-фенилбутил)]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

О трет-Бутил 2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-Ы-(4-оксо-4-фенилбутил)]аминометил]фенокси]бутират (40.0 мг. 0.08 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре и добавляли к нему по каплям при 0°С трифторуксусную кислоту (2 мл). После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли к нему толуол (1 мл) и затем с использованием азеотропной отгонки удаляли трифторуксусную ки

- 46 009374 слоту при пониженном давлении.

Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), получая таким образом целевое соединение в виде белого твердого вещества (35,8 мг, 100%).

^!Н-ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 0,93 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,76-1,84 (м, 2Н), 1,98 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 2,95 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,50 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,40 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 6,72 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=7 Гц, 2Н), 6,89 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8 Гц, 3Н), 7,31 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,42 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8 Гц, 2Н).

Способом, аналогичным описанному в примере 92, синтезировали соединение примера 93.

Пример 93. Синтез 2-[3-[[М-(бензоксазол-2-ил)-Ы-(4-оксо-4-фенилбутил)]аминометил]фенокси] пропионовой кислоты.

О ^!Н-ЯМР (400 МГц, (ΊΕΟΙ)) δ 1,52 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,07 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,03 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,67-4,73 (м, 3Н), 6,80 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=7 Гц, 2Н), 6,98 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8 Гц, 3Н), 7,40 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,51 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8 Гц, 2Н).

Пример получения 35. Синтез трет-бутил-2-[3-[Ы-(3-гидроксипропил)аминометил]фенокси] бутирата.

НО трет-Бутил-2-(3-формилфенокси)бутират (105,1 мг, 0,42 ммоль) растворяли в хлороформе (10 мл) при комнатной температуре и добавляли к нему 3-амино-1-пропанол (0,04 мл, 0,47 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (134,6 мг, 0,63 ммоль) и уксусную кислоту (0,03 мл, 0,51 ммоль) в указанной последовательности при той же температуре и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и после этого экстрагировали хлороформом, получая органический слой. Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (43,3 мг, 33,3%).

^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1,43 (с, 9Н), 1,57 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,73 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 2,88 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,77-3,80 (м, 4Н), 4,29 (ушир.с, 2Н), 4,63 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8, 3 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,91 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=8 Гц, 1Н).

Пример получения 36. Синтез трет-бутил-2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-Ы-3-гидроксипропил]аминометил] фенокси] бутирата.

трет-Бутил-2-[3-[Ы-(3-гидроксипропил)аминометил]фенокси]бутират (43,0 мг, 0,14 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре и смесь доводили до полного растворения, добавляя к ней диизопропилэтиламин (0,02 мл, 0,21 ммоль), затем по каплям добавляли 2хлорбензоксазол (0,02 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор добавляли в воду и после этого экстрагировали этилацетатом. Органический слой, полученный при экстракции, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан/этилацетат=2/1), получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (47,9 мг, 80,2%).

^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1,38 (с, 9Н), 1,55 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,74 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,58 (т, 1=5 Гц, 2Н), 3,68 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,60 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,92 (ушир. с, 1Н), 6,77 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,89 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,02 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример получения 37. трет-Бутил-2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-фталимидопропил]аминометил]фенокси]бутират.

- 47 009374

трет-Бутил-2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-Н-3-гидроксипропил]аминометил]фенокси]бутират (47,0 мг, 0,11 ммоль), фталимид калия (19,5 мг, 0,13 ммоль), трифенилфосфин (34,7 мг, 0,13 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли к смеси по каплям при 0°С диэтилазодикарбоксилат (0,06 мл, 0,13 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 ч и добавляли в воду с последующей экстракцией с использованием этилацетата. Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=2/1), получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (61,2 мг, 100%).

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 1,38 (с, 9Н), 1,55 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,07 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,57 (т, 1=7

Гц, 2Н), 3,74 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,58 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 6,73 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,12-7,20 (м, 3Н), 7,29 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,70-7,76 (м, 2Н), 7,81-7,87 (м, 2Н).

Пример получения 38. Синтез трет-бутил-2-[3-[[Ы-3-аминопропил-М-(бензоксазол-2-ил)] аминометил] фенокси]бутирата.

трет-Бутил-2-[3-[Ы-(бензоксазол-2-ил)-Н-(3-фталимидопропил)аминометил]фенокси]бутират (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) при комнатной температуре и добавляли к нему моногидрат гидразина (0,03 мл, 0,55 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли к нему насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагировали этилацетатом, получая органический слой.

Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан/этилацетат=2/1), получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (31,0 мг, 63,8%).

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 1,42 (с, 9Н), 1,57 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,88-1,98 (м, 2Н), 3,20-3,33 (м, 4Н),

4,62 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 5,80 (ушир. с, 2Н), 6,74 (д, 1=7 Гц, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 6,80-7,02 (м, 3Н), 7,22-7,26 (м, 2Н).

Пример получения 39. Синтез трет-бутил-2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)]-М-3-бис(бензолсульфонил)аминопропил] аминометил] фенокси)бутирата.

трет-Бутил-2-[3-[[Ы-3-аминопропил-М-(бензоксазол-2-ил)]аминометил]фенокси]бутират (30,0 мг, 0,068 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре и добавляли к нему бензолсульфонилхлорид (0,009 мл, 0,068 ммоль) и триэтиламин (0,009 мг, 0,068 ммоль) в последовательном порядке при той же температуре и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. После этого реакционную смесь добавляли в воду и затем экстрагировали этилацетатом, получая органический слой. Полученную после экстракции органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционный раствор фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 2/1), получая таким образом целевое соединение в виде бесцветного масла (26,6 мг, 55,4%).

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 1,44 (с, 9Н), 1,60 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,11 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,19 (т, 1=7

Гц, 2Н), 3,74 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,48 (дд, 1=15, 2.4 Гц, 2Н), 4,71 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,72-6,80 (м, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 7,03 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,08 (дт, 1=7, 2 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=7 Гц, 2Н), 7,21 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,56 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7 Гц, 2Н).

Пример получения 40. Синтез 2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-бис(бензолсульфонил)амино- 48 009374 пропил]аминометил]фенокси]бутановой кислоты.

трет-Бутил-2-[3-[[№(бензоксазол-2-ил)-№3-(№,№-бис(бензолсульфонил)амино)пропил]аминометил] фенокси] бутират (26,0 мг, 0,037 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) при комнатной температуре и добавляли к нему по каплям трифторуксусную кислоту (2 мл) при 0°С. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и добавляли к нему толуол (1 мл) и затем трифторуксусную кислоту удаляли с использованием азеотропной отгонки при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), получая таким образом целевое соединение в виде белого твердого вещества (23,9 мг, 100%).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,52 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,78 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 2,88 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,49 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,61 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 6,73-6,83 (м, 4Н), 6,91-6,98 (м, 1Н), 7,06 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,15-7,32 (м, 6Н), 7,46 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,54 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,67-7,70 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=8 Гц, 2Н).

Пример 94. Синтез 2-[3-[[№3-бензолсульфонамидопропил-№(бензоксазол-2-ил)]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

2-[3-[[№(Бензоксазол-2-ил)-№3-(№,№-бис(бензолсульфонил)амино)пропил]аминометил]фенокси] бутират (23,9 мг, 0,037 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли к нему по каплям при 0°С 4н. раствор гидроксида натрия (1 мл). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали раствором 1н. соляной кислоты, получая органический слой. Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 10/1), получая таким образом целевое соединение в виде белого твердого вещества (14,1 мг, 78,2%).

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,43 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,69 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 2,78 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,40 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,54 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 6,70-6,75 (м, 3Н), 6,95 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7 Гц, 2Н), 7,45 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7 Гц, 2Н).

Способом, аналогичным описанному в примере 94, синтезировали соединение примера 95.

Пример 95. Синтез 2-[3-[[№3-бензолсульфонамидопропил-№(бензоксазол-2-ил)]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,43 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,69 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 2,78 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,40 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,54 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 6,70-6,75 (м, 3Н), 6,95 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1=7 Гц, 2Н), 7,45 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7 Гц, 2Н).

Пример получения 41. Синтез 3-[[№2-йодфениламинокарбонил-№3-(4-метоксифенокси) пропил] аминометил] фенола.

2-Йодфенилизоцианат (2,5 мг, 9,58 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли к

- 49 009374 нему 3-[Ы-[3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенол (2,75 г, 9,57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, добавляли этилацетат (200 мл), промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 2/1), получая таким образом целевое соединение в виде желтого масла (4,27 г, 7,79 ммоль, 81,3%).

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 2,25 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,97-4,05 (м, 4Н), 5,10 (с, 2Н),

6,77 (с, 5Н), 6,91-6,95 (м, 3Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,31 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример получения 42. Синтез 3-[[Ы-(бензотиазол-2-ил)-М-3-(4-метоксифенокси)пропил] аминометил] фенола.

3-[[Ы-2-Йодфениламинокарбонил-М-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенол (4,27 г, 7,79 ммоль) добавляли в атмосфере аргона и растворяли в 1,4-диоксане (100 мл) и к раствору добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (400 мг, 0,390 ммоль) и 1,1'-бис(фенилфосфино)ферроцен (215 мг, 0,390 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нгексан/этилацетат = 2/1), получая таким образом целевое соединение в виде бледно-коричневого порошка (2,31 г, 5,49 ммоль, 70,6%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 2,08 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,53 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,76 (с. 3Н), 3,91 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 6,96-6,83 (м, 7Н), 7,04 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 2Н).

Пример получения 43. Синтез этил-3-[[3-Ы-(бензотиазол-2-ил)-Ы-3-(4-метоксифенокси) пропил] аминометил] феноксипропионата.

3-[[Ы-(Бензотиазол-2-ил)-М-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенол (1,33 г, 31,6 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) в атмосфере аргона и добавляли к нему этиллактат (486 мг, 4,11 ммоль) и трифенилфосфин (1,07 мг, 4,11 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С и медленно прибавляли к ней по каплям диэтилазодикарбоксилат (40% в толуоле). Затем смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакционный раствор растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 4/1), получая таким образом целевое соединение в виде желтого аморфного вещества (1,17 г, 2,25 ммоль, 71,1%).

Ή-ЯМР (400 МГц, δ 1,57 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,16 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,96 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 4,68 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 6,75 (дд, 1=9, 2 Гц, 1Н), 6,81-6,83 (м, 5Н), 6,89 (д, 1=7 Гц, 1Н), 7,05 (дт, 1=7, 1 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,28 (дт, 1=7, 1 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=7, 1 Гц, 2Н).

Пример 96. Синтез 3-[[3-Ы-(бензотиазол-2-ил)-Н-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил] феноксипропионовой кислоты.

Этил-3-[[3-Ы-(бензотиазол-2-ил)-Н-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионат (1,17 мг, 2,25 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли к нему по каплям 4н. раствор гидроксила натрия (1,13 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого раствор подкисляли 2М соляной кислотой (5 мл) и экстрагировали, добавляя хлороформ (20 мл) и получая органический слой. Органический слой, полученный при экстракции, промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 20/1), получая таким образом целевое соединение в виде бледно-коричневого аморфного вещества (1,00 г, 2,03 ммоль, 90,3%).

- 50 009374

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1,53 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,04 (ушир., 2Н), 3,61 (ушир., 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,86 (ушир., 2Н), 4,56 (ушир., 1Н), 4,62 (с, 2Н), 6,72-6,81 (м, 7Н), 7,00 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,08 (ушир., 1Н), 7,24 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8 Гц, 2Н).

Способом, аналогичным описанному в примере 96, синтезированы соединения примеров 97-111.

Пример 97. Синтез 2-[3-[[№(бензотиазол-2-ил)-Ы-2-феноксиэтил]аминометил]фенокси]бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 0,91 (т, 1=8 Гц, 3Н), 1,75-1,82 (м, 2Н), 3,77-3,87 (м, 2Н), 4,11 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,38 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 6,70 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,74-6,79 (м, 4Н), 6,95 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,08-7,13 (м, 4Н), 7,16 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 98. Синтез 2-[3-[[№(бензотиазол-2-ил)-Ы-2-(4-фторфенокси)этил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 0,92 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,76-1,82 (м, 2Н), 3,84 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,36 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 6,70-6,87 (м, 7Н), 6,96 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 99. Синтез 2-[3-[[Ы-(бензотиазол-2-ил)-М-2-(4-хлорфенокси)этил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 0,92 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,76-1,82 (м, 2Н), 3,85 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,12 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,33 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 6,70-6,79 (м, 5Н), 6,95 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,08-7,12 (м, 3Н), 7,18 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 100. Синтез 2-[3-[[№(бензотиазол-2-ил)-Ы-2-(4-метоксифенокси)этил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ 1,01 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,85-1,90 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,91 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,17 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,42 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 6,79-6,81 (м, 5Н), 6,86-6,88 (м, 2Н), 7,06 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,26 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7 Гц, 1Н).

Пример 101. Синтез 2-[3-[[№(бензотиазол-2-ил)-Ы-2-феноксиэтил]аминометил]фенокси]пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,49 (д, 1=7 Гц, 3Н), 3,93 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,21 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,62 (кв,

1=6 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 6,79 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,84-6,90 (м, 5Н), 7,05 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,17-7,21 (м, 3Н),

7,26 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 102. Синтез 2-[3-[[№(бензотиазол-2-ил)-Ы-2-(4-фторфенокси)этил]аминометил]фенокси]

- 51 009374 пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1ЭС1₃) δ 1,41 (д, 1=6 Гц, 3Н), 3,81-3,90 (м, 2Н), 4,07-4,16 (м, 2Н), 4,56 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 6,15 (ушир.д, 1Н), 6,70-6,75 (м, 2Н), 6,82-6,84 (м, 2Н), 6,89 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,02 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=7 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 103. Синтез 2-[3-[[№(бензотиазол-2-ил)-№2-(4-хлорфенокси)этил]аминометил]фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1НО1Э) δ 1,50 (д, 1=7 Гц, 3Н), 3,94 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,21 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,55 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 6,79 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,83-6,87 (м, 4Н), 7,06 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=8 Гц, 3Н), 7,27 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 104. Синтез 2-[3-[[№(бензотиазол-2-ил)-№2-(4-метоксифенокси)этил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,49 (д, 1=7 Гц, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,92 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,19 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,51 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 6,77-6-88 (м, 7Н), 7,06 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,27 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 105. Синтез 2-[3-[[№(бензотиазол-2-ил)-№3-феноксипропил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,02 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,12 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,69 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,49 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,86-6,91 (м, 4Н), 7,04 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,18-7,27 (м, 5Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 106. Синтез 2-[3-[[(№бензотиазол-2-ил)-№3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,03 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,13 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,51 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 6,80-6,97 (м, 7Н), 7,05 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,26 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 107. Синтез 2-[3-[[(№бензотиазол-2-ил)-№3-(4-хлорфенокси)пропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

- 52 009374

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 0,94 (т, 1=7 Гц, 3Η), 1,78-1,83 (м, 2Н), 2,05 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,62 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,89 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,36 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 6,70-6,79 (м, 5Н), 6,96 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,10-7,13 (м, 3Η), 7,16 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 108. Синтез 2-[3-[[(№-бензотиазол-2-ил)-№-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)₃О1>) δ 1,02 (т, 1=7 Гц, 3Η), 1,87-1,93 (м, 2Н), 2,11 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,683,71 (м, 5Н), 3,94 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,47 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 6,78-6,82 (м, 5Н), 6,87 (м, 2Н), 7,04 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,21 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,26 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 109. Синтез 2-[3-[[(№-бензотиазол-2-ил)-№-3-феноксипропил]аминометил]фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)₃О1>) δ 1,42 (д, 1=7 Гц, 3Η), 2,05 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,62 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,90 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,56 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 6,71 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,77-6,81 (м, 5Н), 6,95 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,09-7,18 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 110. Синтез 2-[3-[[(№-бензотиазол-2-ил)-№-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1,37 (д, 1=5 Гц, 3Η), 2,07 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,62 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,52 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 6,69-6,80 (м, 5Н), 6,91 (т, 1=8 Гц, 2Н), 7,00 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=8 Гц, 2Н).

Пример 111. Синтез 2-[3-[[(№-бензотиазол-2-ил)-№-3-(4-хлорфенокси)пропил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)₃О1>) δ 1,51 (д, 1=7 Гц, 3Η), 2,12 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,70 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,96 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,62 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 6,79-6,87 (м, 5Н), 7,04 (т, 1=7 Гц, 1Н), 7,17-7,22 (м, 3Η), 7,25 (тд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример получения 44. Синтез этил-2-[3-[[№-2-нитрофениламинокарбонил-№-3-(4метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионата.

Этил-2-[3-[[№-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионат (754 мг, 1,94 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл) и добавляли к нему 2-нитрофенилизоцианат (290 мг, 1,76 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч, после этого добавляли в воду и экстрагировали этилацетатом, получая органический слой. Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 4/1), получая таким образом целевое соединение (1,0 г, 96%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 1,21 (т, 1=7 Гц, 3Η), 1,60 (д, 1=7 Гц, 3Η), 2,14 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,64 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Η), 3,99 (т, 1=7 Гц, 2Н), 4,18 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,74 (кв, 1=7 Гц, 1Н),

- 53 009374

6,76-6,93 (м, 7Н), 7,04 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=7 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=9 Гц, 1Н), 10,21 (с, 1Н)

Пример получения 45. Синтез этил 2-[3-[Щ-2-аминофениламинокарбонил-№3-(4-метоксифенокси) пропил] аминометил] фенокси] пропионата.

Этил-2-[3-[Щ-2-нитрофениламинокарбонил-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси] пропионат (1,0 г, 1,81 ммоль) растворяли в этилацетате (3,0 мл), затем добавляли к палладию-на-угле (5% в каталитической пропорции) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере водорода. После удаления палладия с использованием целита полученную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 30/1), получая таким образом целевое соединение (892 мг, 99%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЯ) δ 1,22 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,61 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,04 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,80 (ушир. с, 2Н), 4,02 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,17-4,22 (м, 2Н), 4,55 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,75 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,65-6,97 (м, 12Н), 7,26 (т, 1=8 Гц, 1Н).

Пример получения 46. Синтез этил-2-[3-[Щ-(бензимидазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси) пропил] аминометил] фенокси] пропионата.

Этил-2-[3-[Щ-2-аминофениламинокарбонил-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси] пропионат (108 мг, 0,20 ммоль) растворяли в толуоле (3,0 мл) и добавляли к нему при комнатной температуре оксихлорид фосфора (0,02 мл, 0,20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия и после этого экстрагировали этилацетатом, получая органический слой. Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 50/1), получая таким образом целевое соединение (50,5 мг, 48%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 1,16 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,58 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,97-2,00 (м, 2Н), 3,62-3,65 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 4,03-4,13 (м, 2Н), 4,69 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 4,72 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,82 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 1=16, 3 Гц, 1Н), 6,84-6,95 (м, 10Н), 7,21 (т, 1=8 Гц, 1Н).

Пример получения 47. Синтез этил-2-[3-[Щ-(1-метилбензимидазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси) пропил] аминометил] фенокси] пропионата.

Этил-2-[3-[Щ-(бензимидазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионат (49,0 мг, 0,09 ммоль) растворяли в диметилформамиде (3,0 мл), затем добавляли к 55%-ному гидриду натрия (4,25 мг, 0,097 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 20 мин. После добавления по каплям при 0°С йодистого метила (0,007 мл, 0,12 ммоль) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь добавляли в воду и экстракцией этилацетатом получали органический слой. Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), получая таким образом целевое соединение (40,7 мг, 81%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СОСЯ) δ 1,21 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,58 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,02 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,44 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,88 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,13-4,18 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,68 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,68-6,77 (м, 5Н), 6,91 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,14-7,21 (м, 4Н), 7,58-7,61 (м, 1Н).

Пример 112. Синтез 2-[3-[Щ-(1-метилбензимидазол-2-ил)-№3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионовой кислоты.

- 54 009374

Этил-2-[3-[[И-(1-метилбензимидазол-2-ил)-И-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси] пропионат (39,0 мг, 0,075 ммоль) растворяли в этаноле (3,0 мл) и добавляли к нему по каплям 2 моль/л раствор гидроксида натрия (0,075 мл, 0,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 ч и концентрировали при пониженном давлении. После этого полученную смесь добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония и затем экстрагировали хлороформом, получая органический слой. Органический слой, полученный при экстракции, промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол = 30/1), получая таким образом целевое соединение (29,3 мг, 79%).

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ_;ОЭ) δ 1,38 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,89 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,37 (т, 1=6 Гц, 2Н), 3,55 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 3,78 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 4,39 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 6,55-6,61 (м, 4Н), 6,68 (дд, 1=8, 2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 7,02-7,07 (м, 3Н), 7,14-7,17 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н).

Способом, аналогичным описанному в примере 112, синтезированы соединения примеров 113-124.

Пример 113. Синтез 2-[3-[[И-(бензимидазол-2-ил)-И-3-феноксипропил]аминометил]фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ_;ОЭ) δ 0,92 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,73-1,85 (м, 2Н), 2,02 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,563,60 (м, 2Н), 3,91 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,21-4,24 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 6,69-6,80 (м, 6Н), 6,93-6,97 (м, 2Н), 7,067,16 (м, 5Н).

Пример 114. Синтез 2-[3-[[И-(бензимидазол-2-ил)-И-3-феноксипропил]аминометил]фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ_;ОЭ) δ 1,38 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,99 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,55 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,40 (т, 1=7 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 6,67-6,76 (м, 6Н), 6,93-6,95 (м, 2Н), 7,05-7,14 (м, 5Н).

Пример 115. Синтез 2-[3-[[И-(1-метансульфонилбензимидазол-2-ил)-И-3-феноксипропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

^!Н-ЯМР(400 МГц, СЭС1₃) δ 1,26 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,83 (ушир.с, 2Н), 2,02-2,06 (м, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 3,54 (ушир. с, 2Н), 3,95 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,40 (ушир.с, 1Н), 4,52 (д, 1=15 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=15 Гц, 1Н), 6,746,87 (м, 5Н), 7,08-7,29 (м, 6Н), 7,46 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 116. Синтез 2-[3-[[И-(1-метансульфонилбензимидазол-2-ил)-И-3-феноксипропил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 1,43 (ушир.с, 3Н), 2,06 (ушир.с, 2Н), 3,55 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,96 (т, 1=7 Гц,

- 55 009374

2Н), 3,96 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,51-4,61 (м, 3Н), 6,75-6,88 (м, 6Н), 7,07-7,29 (м, 5Н), 7,47 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8 Гц, 1Н).

Пример 117. Синтез 2-[3-[[М-(бензимидазол-2-ил)-Ы-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 1,50 (д, 1=7 Гц, 3Н), 2,16 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,73-3,77 (м, 2Н), 3,87 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,01 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,52 (кв, 1=6 Гц, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 6,82-6,85 (м, 5Н), 6,90-7,00 (м, 2Н), 7,19-7,32 (м, 5Н).

Пример 118. Синтез 2-[3-[[М-(бензимидазол-2-ил)-Ы-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)₃О1>) δ 1,03 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,84-1,92 (м, 2Н), 2,16 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,733,77 (м, 2Н), 4,01 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,33-4,36 (м, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 6,81-6,95 (м, 7Н), 7,19-7,25 (м, 3Н), 7,307,33 (м, 2Н).

Пример 119. Синтез 2-[3-[[№(бензимидазол-2-ил)-Ы-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,39 (д, 1=7 Гц, 3Н), 1,99 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,54-3,57 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,84 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,39 (кв, 1=7 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 6,55-6,70 (м, 7Н), 6,93-6,95 (м, 2Н), 7,07 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,09-7,14 (м, 2Н).

Пример 120. Синтез 2-[3-[[М-(бензимидазол-2-ил)-Ы-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,03 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,85-1,91 (м, 2Н), 2,13 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,72-3,75 (м, 2Н), 3,98 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,32 (т, 1=5 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 6,77 (д, 1=1 Гц, 5Н), 6,82 (т,

1=8 Гц, 2Н), 7,17 (дд, 1=6, 3 Гц, 2Н), 7,21 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=6, 3 Гц, 2Н).

Пример 121. Синтез 2-[3-[[№(1-метилбензимидазол-2-ил)-Ы-3-феноксипропил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 1,37 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,90 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,36 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,53 (с, 3Н), 3,81 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,39 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 6,62-6,79 (м, 6Н), 7,00-7,06 (м, 5Н), 7,13-7,15 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н).

Пример 122. Синтез 2-[3-[[№(1-метилбензимидазол-2-ил)-Ы-3-феноксипропил]аминометил] фенокси]бутановой кислоты.

- 56 009374

Ή-НМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 0,91 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 3,38 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,55 (с, 3Н), 3,83 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 6,63-6,79 (м, 6Н), 7,01-7,06 (м, 5Н), 7,15-7,16 (м, 1Н), 7,30-7,32 (м, 1Н).

Пример 123. Синтез 2-[3-[[Ы-(1-метилбензимидазол-2-ил)-Н-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил] фенокси] пропионовой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) δ 1,39 (д, 1=6 Гц, 3Н), 1,93 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,40 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,83 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,36-4,44 (м, 3Н), 6,59-6,69 (м, 2Н), 6,72-6,81 (м, 2Н), 7,04-7,09 (м, 6Н), 7,18-7,20 (м, 1Н), 7,29-7,32 (м, 1Н).

Пример 124. Синтез 2-[3-[Щ-(1-метилбензимидазол-2-ил)-Ы-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил] фенокси] бутановой кислоты.

Ή-ЯМР (400 МГц, С1)_;О1)) δ 0,93 (т, 1=7 Гц, 3Н), 1,73-1,85 (м, 2Н), 1,94 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н), 3,41 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,83 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,22-4,25 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 6,61-6,81 (м, 7Н), 7,04-7,09 (м, 3Н), 7,18-7,32 (м, 2Н).

Также с использованием способа, описанного в примере 1, были синтезированы соединения, представленные ниже в табл. 1-4.

Таблица 1

Примеры	Κι	К2	Вза	Кзь	Й4а		ЯМР
125	Ме	н	н	н	4-МеЗО3	Н	1Н ЯМР (27 0 МГц, СОС13) δ 1,61 (д, 3=7 Гц, ЗН) , 2,05 (квинтет, 3=6 Гц, 2Н) , 3,07 (с, ЗН) , 3,56-3, 65 (м, 2Н) , 3,88 (т, 3=6 Гц, 2Н), 4,61 (д, Д=15 Гц, 1Н), 4, 65-4,75 (и, 2Н), 6,75-6,89 (м, 5Н) , 7,00 (тд, 3=8,1 Гц, 1Н) , 7,07-7,22 (м, 5Н) , 7,34 (д, 3=8 Гц, 1Н).
126	ЕЕ	н	н	н	4-МеЗОз	н	1Н ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 1,07 (д, 3=7 Гц, ЗН) , 1,99 (квинтет, 3=7 Гц, 2Н), 2,08 (квинтет, 3=6 Гц, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 3, 62-3,72 (м, 2Н), 3,92 (т, 3=6 Гц, 2Н) , 4,51 (т, 3=6 Гц, 1Н), 4,63 (д, 3=16 Гц, 1Н), 4,77 (д, Э=16 Гц, 1Н) , 6,81 (д, 3=9 Гц, 2Н), 6,84-6,88 (м, ЗН), 7,06-7,23 (м, 6Н), 7,38 (д, 3=8 Гц, 1Н) .

- 57 009374

127	Ме	Ме	5-С1	н	н	н	1Н-ЯМР (270 МГц, СЬС1з) δ 1,58 (с, 6Н) , 2,06 (квинтет, Д=6 Гц, 2Н), 3,61 (т, 7=6 Гц, 2Н) , 3,93 (т, 7=6 Гц, 2Н) , 4,64 (с, 2Н), 6,82-6,95 (м, 6Н) , 7,05 (д, 7=8 Гц, 1н) , 7,15-7,27 (м, 5Н) .
128	Ме	Ме	5-МеО	н	н	н	1Н-ЯМР (270 МГц, С0С13) δ 1,57 (с, 6Н) , 2,08 (квинтет, 7=6 Гц, 2Н), 3,60 (т, 7=6 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН) , 3,95 (т, 1-6 Гц, 2Н) , 4,63 (С, 2Н) , 6,56 (дд, 7=8, 2 Гц, 1Н) , 6,82-6,96 (м, 7Н) , 7,05 (д, Д=1Н), 7,16 (т, 7=8 Гц, 1Н) , 7,25-7,29 (м, 2Н) .
129	Ме	Ме	5-Г	н	4-Е	н	1Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 1,57 (с, 6Н) , 2,09 (квинтет, 1=7 Гц, 2Н), 3,65 (т, 7=7 Гц, 2Н), 3,93 (т, 7=6 Гц, 2Н) , 4,69 (с, 2Н), 6,69 (дт, Д=9, 2 Гц, 1Н) , 6,76-6,96 (м, 6Н) , 7,01 (ДД, 7=9, 2 Гц, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н) , 7,20 (т, Д-8 Гц, 1Н) .
130	Ме	Ме	5-С1	и	4-Е	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,57 (с, 6Н) , 2,07 (квинтет, 7=7 Гц, 2Н), 3,63 (т, 7=7 Гц, 2Н) , 3,91 (т, 7=6 Гц, 2Н) , 4,67 (с, 2Н), 6,75-6,79 (и, 2Н) , 6,83-6, 96 (м, 5Н) , 7,06-7,11 (и, 2Н), 7,19 (т, 7=8 Гц, 1Н), 7,26-7,27 (м, 1Н).

131	Ме	Ме	5-МеО	Н	4-Е	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 1,56 (с, 6Н) , 2,07 (квинтет, 7=7 Гц, 2Н) , 3,62 (т, 7=7 Гц, 2Н) , 3,77 (с, ЗН) , 3,90 (т, 7=6 Гц, 2Н) , 4,65 (с, 2Н), 6,55 (дд, 7=9, 2 Гц, 1Н), 6,76-6,96 (м, 8Н), 7,05 (Д, 7=9 Гц, 1Н), 7,16 (т, 7=8 Гц, 1Н).
132	ЕЪ	Н	5-Е	Н	Н	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,04 (т, 7=7 Гц, ЗН) , 1,96 (квинтет, 7=7 Гц, 2Н), 2,08 (квинтет, 7=6 Гц, 2Н), 3,63 (т, 7=7 Гц, 2Н) , 3,94 (т, Д=6 Гц 2Н) , 4,52 (т, 7=6 Гц, 1Н) , 4,67 (д, Д=7 Гц, 2Н), 6,67 (дт, 7=9, 2 Гц, 1Н) , 6,79-6,86 (Μ, 5Н) , 6,92 (дт, 7=7, 1 Гц, 1Н) , 7,00 (дд, 7=9, 2 Гц, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 7,18 (т, 7=8 Гц, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2Н) .
133	Ме	н	5-Е	н	н	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,51 (д, Л=7 Гц, ЗН) , 2,07 (квинтет, 7=6 Гц, 2Н) , 3,63 (т, 7=8 Гц, 2Н), 3,93 (т, 7=6 Гц, 2Н) , 4,60-4,68 (м, ЗН) , 6,65 (дт, 7=10, 2 Гц, 1Н), 6,74 (д, 7=9 Гц, 1Н), 6,82-6, 85 (м, 4Н) , 6,91 (т, 7=7 Гц, 1Н) , 6,98-7,05 (м, 2Н), 7,13 (т, 7=8 Гц, 1Н), 7,21-7,25 (м, 2Н).
134	ЕЪ	н	6-Е	н	н	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СРС13) δ 0,92 (т, 7-7 Гц, ЗН) , 1,70 (ушир.с, 2Н), 2,07 (квинтет, 7=6 Гц, 2Н) , 3,62 (т, 7=6 Гц, 2Н), 3,93 (т, 7-6 Гц, 2Н), 4,41 (ушир.с, 1Н), 4,6 (с, 2Н), 6,74 (д, 7=7 Гц, 2Н), 6,59-6, 93 (м, 9Н) , 7,09 (т, .7=7 Гц, 1Н), 7,17-7,26 (м, 2Н).

- 58 009374

135	Ме	Η	6-Γ	Η	Η	Η	ΙΗ ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 1,61 (д, 1=7 Гц, ЗН}, 1,92-2,15 (м, 2Η) , 3,61 (τ, 1=7 Гц, 2Η), 3,93 (τ, 1=6 Гц, 2Η), 4,61 (д, 1=16 Гц, 1Η) г 4,64-4,76 (м, 1Н) , 4,71 (кв, ύ=7 Гц, 1Н) , 6,72-7,02 (м, 8Н), 7,10-7,31 (м, 4Н).
136	Е£	Η	7-Ε	Η	Η	Η	1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,06 (τ, 8=7 Гц, ЗН) , 1,99 (квинтет, 8=7 Η, 2Н) , 2,11 (квинтет, 8=6 Гц, 2Н) , 3,66 (т, Л=7 Гц, 2Н), 3,96 (т, 8=6 Гц, 2Н), 4,56 (ушир.с, 1Н), 4,67 (д, σ=16 Гц, 1Н) , 4,73 (д, 8=16 Гц, 1Н) , 6,75-6,94 (м, 7Н), 7,03-7, 09 (м, 1Н), 7,11 (д, 8=7 Гц, 1Н), 7,18 (д, 8=8 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (м, 2Н).
137	Ме	Η	7-Ε	Η	Η	Η	1Н ЯМР (270 МГц, СБС13) δ 1,62 (д, 8=7 Гц, ЗН) , 2,04-2,17 (Μ, 2Н), 3,65 (т, 8=7 Гц, 2Н), 3,96 (т, 8=6 Гц, 2Н) , 4,59- 4,82 (м, ЗН), 6,61-6,99 (м, 7Н) , 6, 99-7,40 (м, 5Н) .
138	Εΐ.	Η	5-Γ	Η	4-Γ	Η	1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,05 (т, 8=7 Гц, ЗН) , 1,98 (т, 8=8 Гц, 2Н) , 2,08 (квинтет, 8=0 Гц, 2Н) , 3,64 (т, 8=8 Гц, 2Н), 3,92 (т, 8-6 Гц 2Н), 4,55 (т, 8=6 Гц, 1Н), 4,68 (д, Л=4 Гц, 2Н) , 6,68 (дт, σ=10, 3 Гц, 1Н), 6,75-6, 95 (м, 7Н) , 7,00-7,09 (ы, 2Н), 7,21 (т, 8=8 Гц, 1Н).

139	Ме	Н	5-Г	Н	4-Г	Н	1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,55 (д, 8=7 Гц, ЗН) , 2,07 (квинтет, 8=6 Гц, 2Н) , 3,64 (т, 8=7 Гц, 2Н) , 3,91 (т, 8=6 Гц, 2Н) , 4,67 (д, 8=4 Гц, 2Н), 4,69 (т, 8=7 Гц, 1Н) , 6,68 (дт, Л-10, 2 Гц, 1Н), 6,74-6, 87 (м, 5Н), 6,93 (т, 8=8 Гц, 2Н), 7,01 (дд, σ=9, 3 Гц, 1Н) , 7,05-7,08 (м, 1Н) , 7,18 (т, 8=8 гц, 1Н).
140	Εί	н	6-Е	н	4-Е	Н	1Н ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 1,06 (τ, 1=8 Гц, ЗН), 1,87-2,15 (м, 4Н) , 3,61 (т, 3=1 Гц, 2Н) , 3,88 (т, 1=6 Гц, 2Н) , 4,53 (т, 1=6 Гц, 1Н) , 4,61 (д, 1=16 Гц, 1Н) , 4,68 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6, 67-7,00 (м, 9Н> , 7,11-7,29 (м, 2Н) .
141	Ме	н	6-Г	н	4-Е	н	1Н ЯМР (270 МГц, СОС1з) δ 1,57 {д, 1=7 Гц, ЗН) , 1,97-2,13 (м, 2Н) , 3,60 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,87 (т, 1=6 Гц, 2Н) , 4,55- 4,76 (м, ЗН), 6,69-6,98 (м, 9Н) , 7,09-7,30 (м, 2Н) .
142	Εί	н	7-Е	н	4-Е	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,01 (т, 8=7 Гц, ЗН) , 1,93 (ушир.с, 2Н) , 2,08 (квинтет, 8=6 Гц, 2Н) , 3,66 (т, 3=7 Гц, 2Н), 3,90 (т, 8=6 Гц, 2Н), 4,50 (ушир.с, 1Н), 4,65 (д, Д-16 Гц, 1Н), 4,70 (д, Д=16 Гц, 1Н), 6,74-6, 80 (м, 4Н), 6,856,93 (м, 4Н), 7,00-7,11 (м, 2Н), 7,16 (т, 8=8 Гц, 1Н) .
143	Ме	н	7-Е	н	4-Е	н	1Н ЯМР (270 МГц, СОС13) б 1,63 (д, 1=7 Гц, ЗН), 2,00-2,19 (м, 2Н), 3,65 (т, 1=7 Гц, 2Н), 3,91 (т, 1=6 Гц, 2Н) , 4,61- 4,82 {м, ЗН), 6,71-7,32 (м, 11Н),

- 59 009374

144	Е£	Η	Η	Η	3-ΝΟ2	Η	ΙΗ ЯМР (400 МГц, СТС1з) δ 1,07 (τ, 0=7 Гц, ЗН) , 1,82-2,05 (Μ, 2Η), 2,05-2,32 (μ, 2Η), 3,55-3,70 (Μ, 2Η), 3,96 (τ, σ=6 Гц, 2Η), 4,54 (τ, 3=6 Гц, ΙΗ) , 4,64 (д, σ=16 Гц, ΙΗ) , 4,71 (Д, σ=16 Гц, ΙΗ) , 6,78-6,93 (μ, 3Η), 6,99 (τ, σ-8 Гц, ΙΗ) , 7,06-7, 39 (μ, 6Η), 7,61 (τ, σ=2 Гц, ΙΗ) , 7,75 (дд, σ=8, 2 Гц, ΙΗ).
145	Ме	Η	Η	Η	3-ΝΟ2	Η	ΙΗ ЯМР (400 МГЦ/ СОС13) δ 1,60 (д, σ=7 Гц, ‘ ЗН} , 2,09 (квинтет, 0—7 Гц, 2Н) , 3, 58-3,68 (м, 2Н), 3,97 (д, 0«6 Гц, 2Н), 4,64 (д, <1=16 Гц, 1Н) , 4,67-4,76 (м, 2Н), 6,75-6,92 (м, ЗН), 6,99 (τ, 0=8 Гц, 1Н), 7,06-7,22 (м, 4Н), 7,28-7,38 (м, 2Н), 7,61 (т, 0=2 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 0=8, 2 Гц, 1Н).
146	Εΐ	Η	Η	Η	4-Ме	Η	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,04 (т, Я=7 Гц, ЗН) , 1,95-1,97 (м, 2Н) , 2,05 (квинтет, 3=6 Гц, 2Н) , 2,25 (с, ЗН) , 3,60 (тд, Я-7, 3 Гц, 2Н), 3,90 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,51 (ушир.с, 1Н), 4,62 (л, 1=16 Гц, 1Н), 4,67 (д, 0=16 Гц, 1Н), 6,74 (д, 0=7 Гц, 2Н), 6,79-6,85 (м, ЗН) , 6,99 (т, 0=7 Гц, 1Н), 7,03 (д, 3—Ί Гц, 2Н), 7,11-7,19 (м, ЗН), 7,35 (д, 0=7 Гц, 1Н).
147	Ме	Η	Η	Η	4-Ме	Η	1Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 1,54 (д, 0=7 Гц, ЗН) , 2,08 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 3,65 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 3,92 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,62-4,72 (м, ЗН), 6,73-6,85 (м, 5Н), 6,97-7,05 (м, ЗН), 7,11-7,20 (м, ЗН), 7,32 (д, 0=8 Гц, 1Н).
148	Ε£	Η	5-СЕз	Η	4-е	Η	1Н ЯМР (400 МГц, СйзОО) δ 0,94 (τ, 0=7 Гц, ЗН) , 1,78-1,84 (м, 2Н), 2,03 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н) , 3,66 (т, 0=7 Гц, 2Н), 3,89 (т, 0=¾ Гц, 2Н), 4,37 (τ, σ=6 Гц, 1Н) , 4,69 (с, 2Н) , 6,72-6,85 (м, 7Н), 7,13 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,22 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, σ=8 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н) .
149	Ме	Η	5-СГз	Η	4-е	Η	1Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 1,43 (д, 0=7 Гц, ЗН) , 2,03 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н) , 3,66 (т, 0=7 Гц, 2Н) , 3,88 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,55 (кв, 0=6 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 6,72-6,86 (м, 7Н) , 7,13 (τ, σ=8 Гц, 1Н) , 7,22 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 0=8 Гц, 1Н)7,39 (с, 1Н).
150	Εί	Η	5-СЕз	Η	Η	Η	1Н ЯМР (400 МГц, С03СЮ) δ 0,94 (т, 0=7 Гц, ЗН) , 1,76-1,83 (м, 2Н), 2,04 (квинтет, 0=7 Гц, 2Н) , 3,66 (т, 0=7 Гц, 2Н), 3,91 (τ, σ=6 Гц, 2Н) , 4,37 (т, 0=6 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н) , 6,73-6,82 (м, 6Н), 7,09-7,15 (м, ЗН), 7,24 (д, 0=9 Гц, 1Н), 7,26 (д, 0=9 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н) .
151	Ме	Η	5-СЕз	Η	Η	Η	1Н ЯМР (400 МГЦ, С0300) δ 1,52 (д, 0=7 Гц, ЗН) , 2,11 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н) , 3,73 (т, 0=7 Гц, 2Н) , 3,98 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,68 (кв, 0=6 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 6,80-6,91 (м, 6Н), 7,17-7,24 (м, ЗН}, 7,29 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,33 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н),

- 60 009374

152	ЕЁ	Н	5-СНз	Н	4-Г	н	1Н-ЯМР (400· МГц, С0С1з) δ 1,04 (т, 0=7 Гц, ЗН) , 1,96 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 2,03 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 3,54-3, 62 (м, 2Н) , 3,86 (т, 3=ί· Гц, 2Н) , 4,50 (Т, 0=6 Гц, 1Н), 4,65 (кв, Д=14 Гц, 2Н), 6,73-6,84 (м, 6Н) , 6,91 (т, 0=9 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1-8 Гц, 1Н), 7,13-7,16 (м, 2Н).
153	Ме	н	5-СНз	н	4-Г	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,58 (д, 1=7 Гц, ЗН) , 2,05 (квинтет, .1=7 Гц, 2Н) , 2,36 (с, ЗН) , 3,57-3, 65 (м, 2Н) , 3,88 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,60-4,71 (м, ЗН), 6,74-6,85 (м, 6Н), 6,91 (т, 1=8’.Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=8 Гц, 1Н) , 7,14-7,18 (м, 2Н) .
154	Её	н	5-СНз	н	н	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,07 (т, 0=7 Гц, ЗН) , 2,00 (квинтет, О‘=7 Гц, 2Н) , 2,10-2,15 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН) , 3,66 (т, О7 Гц, 2Н) , 3,98 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,58-4,71 (м, ЗН), 6,80-6,95 (м, 7Н), 7,07 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,16-7,27 (м, 4Н) .
155	Ме	н	5-СНз	н	н	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СБС1з) δ: 1,59 (д, 0=7 Гц, ЗН), 2,08 (квинтет, σ=6 Гц, 2Н), 2,36 (с, ЗН) , 3,62 (т, 0=7 Гц, 2Н), 3,94 (т, 0=6 Гц, 2Н) , 4,61-4,71 (м, ЗН) , 6,79-6, 85 (м, 6Н>, 6,93 (т, 0=7 Гц, 1Н), 7,07 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 7,15-7,27 (м, 4Н) .

156	ЕЁ	Н	н	н	3,4-0СН2О	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,05 (т, 0=7 Гц, ЗН) , 1,97 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 2,04 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 3,59 (т, 0=6 Гц, 2Н), 3,85 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,52 (ушир.с, 1Н), 4,63 (д, Л=16 Гц, 1Н), 4,68 (д, 0=16 Гц, 1Н), 5,88 (с, 2Н), 6,24 (дд, Л-9, 2 Гц, 1Н), 6,43 (д, 0=2 Гц, 1Н), 6,65 (д, σ=9 Гц, 1Н), 6,80-6,87 (м, ЗН), 7,00 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,12-7,22 (м, ЗН), 7,35 (д, 0=8 Гц, 1Н)
157	Ме	н	н	н	3,4-ОСН2О	1Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 1,57 (д, 8=6 Гц, ЗН), 2,02 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 3,59 (тд, 0=7, 2 Гц, 2Н), 3,84 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,59-4,69 (м, ЗН) , 5,88 (с, 2Н) , 6,23 (дд, σ=8, 2 Гц, 1Н) , 6,43 (д, 0=2 Гц, 1Н), 6,66 (д, 0=9 Гц, 1Н), 6,78-6,85 (м, ЗН), 7,00 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,11-7,21 (м, ЗН), 7,35 (д, 0=8 Гц, 1Н)
158	ЕЁ	н	5,6-0СН2О	н	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,04 (т, 0=7 Гц, ЗН) , 1,95 (квинтет, 0=7 Гц, 2Н) , 2,05 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н) , 3,57 (дт, 0=7, 3 Гц, 2Н), 3,92 (т, 0=6 Гц, 2Н) , 4,50 (т, 0=6 Гц, 1Н), 4,62 (кв, Л-16 Гц, 2Н), 5,89 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,79-6,84 (м, 6Н), 6,92 (т, 0=7 Гц, 1Н) , 7,15 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,24 (дт, 0=7, 1 Гц, 2Н).

159	Ме	Н	5,6-ОСН2О	н	Н	1Н-ЯМР (400 МГц, СРСХз) δ 1,55 (д, Л=7 Гц, ЗН) , 2,06 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н) , 3,59 (дт, 0=7, 2 Гц, 2Н), 3,93 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,56-4,67 (м, ЗН), 5,89 (с, 2Н) , 6,74-6,84 (м, 7Н), 6,92 (т, 0=7 Гц, 1Н), 7,16 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,25 (дт, Л=8, 1 Гц, 2Н).
160	Её	н	Н	н	2-Ме	4-Ме	1Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 1,03 (т, 1=7 Гц, ЗН) , 1,95 (ушир.с, 2Н) , 2,09 (квинтет, 1=6 Гц, 2Н) , 2,16 (с, ЗН), 2,24 (С, ЗН), 3,64 (т, 1=6 Гц, 2Н) , 3,91 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,51 (ушир.с, 1Н), 4,64 (д, 1=16 Гц, 1Н) , 4,69 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8 Гц, 1Н) , 6,84-6,93 (м, 4Н) , 6,99 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,11-7,25 (м, ЗН), 7,35 (д, 1=8 Гц, 1Н)
161	Ме	н	н	н	2-Ме	4-Ме	1Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 1,55 (д, 0=6 Гц, ЗН) , 2,07 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 3,63 (т, 0=6 Гц, 2Н) , 3,90 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,61-4,70 (и, ЗН) , 6,60 (д, 0=8 Гц, 1Н), 6,7 (д, 0=8 Гц, 1Н), 6,83-6, 92 (м, 4Н), 6,99 (т, Л=8 Гц, 1Н), 7,11-7,19 (м, ЗН) , 7,35 (д, 0=8 Гц, 1Н)

- 61 009374

162	ЕЪ	Η	Η	Η	З-Ме	4-Ме	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,04 (т, 0=7 Гц, ЗН), 1,95 (ушир.с, 2Н) , 2,05 (квинтет, Я=6 Гц, 2Н) , 2,16 (с, ЗН) , 2,19 (с, ЗН), 3,60 (тд, 0=7, 3 Гц, 2Н), 3,90 (т, 7=6 Гц, 2Н), 4,50 (ушир.с, 1Н), 4,62 (д, 0=16 Гц, 1Н), 4,68 (д, σ=16 Гц, 1Н), 6,58 (дд, 0=8, 2 Гц, 1Н), 6,65 (д, 0=2 Гц, 1Н), 6,79 (Д, 0=8 Гц, 1Н), 6,84 (д, 0-7 Гц, 2Н) , 6,96-7,00 (м, 2Н) , 7,10-7,19 (м, ЗН), 7,34 (д, 7=8 Гц, 1Н).
163	Ме	Η	Η	Η	З-Ме	4-Ме	1Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 1,56 (д, σ=6 Гц, ЗН) , 2,05 (квинтет, 0=7 Гц, 2Н) , 2,16 (с, ЗН) , 2,19 (с, ЗН) , 3,61 (тд, 0=7, 2 Гц, 2Н), 3,90 (т, 0=7 Гц, 2Н) , 4,60-4,70 (м, ЗН), 6,58 (дд, σ=8, 2 Гц, 1Н) , 6,65 (д, σ=2 Гц, 1Н) , 6,79 (д, 0=8 Гц, 1Н), 6,83-6, 86 (м, 2Н), 6,97-7,01 (м, 2Н), 7,11-7,22 (м, ЗН), 7,35 (д, 0=8 Гц, 1Н).
164	Е6	Η	Η	Η	2-Γ	4-Е	1Н-ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 1,04 (т, σ=7 Гц, ЗН) , 1,95 (квинтет, 0=7 Гц, 2Н) , 2,07 (квинтет, 3=7 Гц, 2Н), 3,593,65 (м, 2Н), 3,94 (т, 0=6 Гц, 2Н) , 4,51 (т, 7=6 Гц, 1Н) , 4,64 (д, Д=16 Гц, 1Н), 4,70 (д, 0-16 Гц, 1Н), 6,68-6,88 (м, 6Н), 6,99 (т, 0-8 Гц, 1Н), 7,11-7,21 (м, ЗН), 7,33 (д, 3=8 Гц, 1Н).

165	Ме	Н	н	н	2-Е	4-Г	1Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ 1,56 (т, 0=6 Гц, ЗН) , 2,07 (квинтет, 0=7 Гц, 2Н) , 3,63 (тд, 0=7, 2 Гц, 2Н) , 3,94 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,62-4,72 (м, ЗН), 6,68-6,88 (м, 6Н>, 6,99 (т, 0=7 Гц, 1Н), 7,13-7,20 (м, ЗН), 7,34 (д, 0=8 Гц, 1Н).
166	Е11	н	н	н	3-Е	4-Е	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,02 (т, 0=7 Гц, ЗН) , 1,96 (квинтет, 0=7 Гц, 2Н) , 2,03 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н) , 3,533,64 (м, 2Н), 3,83 (т, 0=6 Гц, 2Н) , 4,51 (т, σ=6 Гц, 1Н), 4,62 (д, 0=16 Гц, 1Н) , 4,68 (д, σ=16 Гц, 1Н) , 6,49 (дд, σ=9, 2 Гц, 1Н), 6,59-6,64 (м, 1Н), 6,80-6,86 (м, ЗН), 6,947,01 (м, 2Н), 7,11-7,20 (м, ЗН), 7,33 (д, 0=8 Гц, 1Н).
167	Ме	н	н	н	3-Е	4-Г	1Н-ЯМР {400 МГц, СОС1з) δ 1,58 (д, σ=6 Гц, ЗН), 2,03 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 3,55-3, 63 (м, 2Н) , 3,83 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,59-4,70 (м, ЗН), 6,48 (дд, 0=9, 2 Гц, 1Н), 6,60-6,64 (Μ, 1Н) , 6, 79-6, 86 (м, ЗН), 6,96-7,01 (м, 2Н) , 7,11-7,19 (м, ЗН), 7,33 (д, 0=8 Гц, 1Н).
168	Е-Ь	н	5,6-ОСН2О	4-Е	н	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,06 (т, 3=7 Гц, ЗН) , 1,97-2,05 (м, 4Н) , 3,52-3,59 (м, 2Н), 3,87 (т, 7=6 Гц, 2Н), 4,53-4,66 (м, ЗН) , 5,90 (с, 2Н), 6,73-6,76 (м, ЗН) , 6,82-6,84 (м, 4Н), 6,92 (т, σ-8 Гц, 2Н), 7,18 (т, 7=8 Гц, 1Н) .

169	Ме	Н	5, 6-ОСН2О	4-Е	н	1Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ 1,52 (д, 0=6 Гц, ЗН), 2,04 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 3,58 (т, 0=8 Гц, 2Н), 3,87 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,55-4, 64 (м, ЗН) , 5,68 (с, 2Н), 6,73-6,83 7Н), 6,91 (т, 0=9 Гц, 2Н), 7,13 (т, 0=8 Гц, 1Н).
170	Ме	Ме	Н	Н	3,4-ОСН2О	1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,51 (с, 6Н) , 1,95 (квинтет, 3=7 Гц, 2Н) , 3,51 (т, 3-7 Гц, 2Н), 3,77 (т, σ=6 Гц, 2Н) , 4,56 (с, 2Н) , 5,81 (с, 2Н) , 6,17 (дд, σ=8, 2 Гц, 1Н), 6,37 (д, 7=2 Гц, 1Н), 6,58 (д, 7=8 Гц, 1Н), 6, 75-6, 81 (м, ЗН) , 6,91 (тд, 7=8, 1 Гц, 1Н) , 7,04-7,18 (м, 5Н), 7,28 (д, 7-8 Гц, 1Н) .

- 62 009374

Таблица 2

174	Ме	Н	СОИН	*Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЦ) δ 1,51 (д, 0=7 Гц, ЗН) , 1,95 (квинтет, 0=7 Гц, 2Н), 3,42 (т, 3=7 Гц, 2Н), 3,60 (т, 0=7 Гц, 2Н) , 4,64 (кв, 3=1 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 6,80 (д, 0 = 8 Гц, 1Н) , 6, 87-6,89 (м, 2Н), /,02 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,15 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,19 (т, 0=8 Гц, 1Н) , 7,26 (д, 0=8 Гц, 2Н), 7,45 (т, 0=8 Гц, 2Н), 7,52 (т, 3=1 Гц, 1Н), 7,82 (д, 3=1 Гц, 2Н).
175	Еб	н	мнсо	‘Н ЯМР (400 МГц, СЦзОЦ) δ 1,02 (т, 3=1 Гц, ЗН) , 1,89-1,93 (и, 2Н) , 2,03 (квинтет, 3=1 Гц, 2Н), 2,40 (т, 3=7 Гц, 2Н), 3,59 (т, 0=7 Гц, 2Н), 4,50 (т, 0=6 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н) , 6,81 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 6,86-6,93 (и, 2Н) , 6,79-7,06 (м, 2Н), 7,14 (т, 0=3 Гц, 1Н) , 7,18-7,27 (м, 5Н), 7,48 (д, 0=8 Гц, 2Н).
176	Ме	н	инсо	*Н ЯМР (400 МГц, СЦ3ОО) δ 1,42 (д, 3=1 Гц, ЗН) , 1,91-1,96 (м, 2Н) , 2/з1 (т, 0=7 Гц, 2Н), 3,50 (т, 0=7 Гц, 2Н), 4,57 (кв, 0-7 Гц, 1Н) , 4,66 (с, 2Н), 6,71 (д, 0=9 Гц, 1Н), 6,81 (д, 0=7 Гц, 2Н), 6,89-6,97 (м, 2Н), 7,05 (т, σ=8 Гц, 1Н), 7,09-7,18 (м, 5Н), 7,39 (д, 0=8 Гц, 2Н).
177	Еб	н	ΝΗ	‘Н ЯМР (400 МГц, С0С13; δ 0,93 (т, 0=7 Гц, ЗН) , 1,80-1,84 (м, 4Н) , 3,04 (т, 0=7 Гц, 2Н) , 3,50 (т, 0=7 Гц, 2Н) , 4,36-4, 46 (м, 1Н) , 4,58 (с, 2Н), 5,60 (ушир.д, 2Н) , 6,60 (д, 0=8 Гц, 2Н), 6,70 (т, 0=7 Гц, 1Н) , 6,75-6,81 (м, ЗН), 6,98 (т, 3=1 Гц, 1Н), 7,07 (т, 0=8 Гц, 1Н) , 7,10-7,15 (м, ЗН), 7,20 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,32 (д, .0=3 Гц, 1Н).
178	Ме	н	ΝΗ	^ ЯМР (400 мГцД СЙоБ/’Ъ 1,52 (д, 0-6 Гц, ЗН), 1,94 (квинтет, 3=1 Гц, 2Н), 3,10 (т, 0=7 Гц, 2Н), 3,61 (т, 0=7 Гц, 2Н) , 4,66-4,72 (м, ЗН) , 6,59-6, 63 (м, ЗН), 6,74-6,87 (м, ЗН) , 6, 96-7,29 (м, 7Н) .

- 63 009374

Таблица 3

Примеры	Κι	к2	Пиридил	ЯМР
179		н	З-Ру	ХН-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,07 (и, σ=7 Гц, ЗН) , 1,99 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 2,10 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н) , 3,57-3,70 (м, 2Н), 3,93 (ушир.с, 2Н), 4,52 (кв, 0=6 Гц, 1Н), 4,71 (кв, 0=15 Гц, 2Н) , 6,82-6,88 (м, ЗН), 7,01 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,14-7,23 (м, 5Н) , 7,34 (д, σ=8 Гц, 1Н), 8,12 (д, σ=9 Гц, 2Н) .
180	Ме	н	З-Ру	Э-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,56 (д, 0=5 Гц, ЗН) , 2,09 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 3,56-3,61 (м, 1Н), 3,64-3,71 (м, 1Н), 3,94 (ушир.с, 2Н) , 4,60-4,73 (м, ЗН) , 6,79 (с, 2Н) , 6,85 (д, Д-7 Гц , 1Н), 7,00 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,10-7,27 (м, 6Н), 8,11 (ушир.с, 2Н).

181	Е5	Н	2-Ру	Ч1-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,24 (т, 0=7 Гц, ЗН), 1,97-2,19 (м, 4Н), 3, 54-3,70 (м, 2Н), 4,15-4,21 (м, 2Н), 4,53 (т, σ=6 Гц, 1Н) , 4,57 (д, 1=15 Гц, 1Н), 4,86 (д, σ=15 1'ц, 1н) , 6,72 (д, σ=8 Гц, 1Н), 6,88-7,01 (м, 5Н>, 7,14 (дт, 0=8, 1 Гц , 1Н) , 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,33 (д, 0=7 Гц, 1Н), 7,64 (дт, σ=7, 2 Гц, 1Н), 8,11 (дд, 0=5, 1 Гц, 1Н).
182	Ме	Н	2-Ру	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) б 1,58 (д, σ=6 Гц, ЗН), 1,94-2,02 (м, 1Н), 2,10-2,18 (м, 1Н), 3,53-3,60 (м, 1Н), 3,64-3,72 (м, 1Н), 4,13-4,21 (м, 2Н), 4,50 (д, 0=15 Гц, 1Н) , 4,68 (кв, σ=7 Гц, 1Н) , 4,86 (д, σ=15 Гц, 1Н), 6,71 (д, 0=8 Гц, 1Н), 6,86-7,00 (м, 5Н) , 7,11-7,19 (м, ЗН) , 7,32 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 7,64 (т, 0=8 Гц, 1Н), 8,11 (дд, σ=5, 1 Гц, 1Н) .

Таблица 4

Пример	К1	к2	Кз»		Ί	ЯМР
183	Е5	н	6-Е	4-Е	2	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1з) δ 1,06 0=7~ Гц, ЗН) , 1,98 (ушир.с, 2Н), 3,79 (т, 0=5 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,54 (ушир.с, 1Н), 4,79 (д, 0=16 Гц, 1Н) , 4,85 (д, σ=16 Гц, 1Н) , 6,72-6,75 (м, 2Н), 6,82-6,94 (м, 6Н), 7,01 (дд, σ=8, 2 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н).
184	Ме	н	н	2-Е	3	'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,50 (ц) 0-6 Гц, ЗН) , 2,09 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 3,64 (т, 0=7 Гц, 2Н), 3,97 (т, σ=6 Гц, 2Н), 4,61-4,70 (м, ЗН), 6,73 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 6,81-6,87 (м, 4Н) , 6,95-7,05 (м, ЗН) , 7,11 (т, σ=7 Гц, 2Н) , 7,15 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 0=8 Гц, 1Н).

- 64 009374

185	Ме	Ме	Н	4-Е	2	‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,56 (с, 6Н) , 3,82 (т, 3=5 Гц, 2Н), 4,12 (т, 3=5 Гц, 2Н) , 4,84 (с, 2Н), 6,73-6,77 (м, 2Н) , 6,83-6, 96 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=9 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=8 рд, 1Н), 7,24-7,26 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=8 Гц, 1Н).
186	Ме	Н	Н	4-Е	2	'Н-ЯМР (400 МГц,СОС13) δ 1,57 (д, 3=7 Гц, ЗН), 3,79-3,83 (м, 2Н), 4,11 (т, Л=6 Гц, 2Н), 4,69 (кв, 0-7 Гц, 1Н), 4,84 (д, 3-4 Гц, 2Н), 6,72-6,76 (Μ, 2Н), 6,80 (д, Л=8 Гц, 1Н), 6,86-6,94 (м, ЗН) , 7,02 (т, 3=8 Гц, 1Н) , 7,15 (т, З-Ч Гц, 1Н) , 7,21 (т, 3=8 Гц, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н), 7,34 (д, 3=8 Гц, 1Н).
181	Ме	Н	И	4-Е	3	'Н-ЯМР (400 МГц,С0С13) δ 1,58 (д, σ-7 Гц, ЗН) , 2,06 (квинтет, 3 = 6 Гц, 2Н), 3, 60-3, 64 (м, 2Н) , 3,89 (т, 3=6 Гц, 2Н), 4,62-4,72 (и, ЗН), 6,746,82 (м, 4Н), 6,85 (д, 3=8 Гц, 1Η), 6,92 (т, 3=8 Гц, 2Н) , 7,00 (т, 3=7 Гц, 1Н) , 7,12-7,20 (и, ЗН) , 7,34 (д, 3=8 Гц, 1Н) .

188	Ме	Н	Е	4-Г	2	'Н-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,54 (д, Ί-7 Гц, ЗН) , 3,79-3,84 (м, 2Н), 4,12 (т, 3=5 Гц, 2Н), 4,66 (кв, 3=7 Гц, 1Н) , 4,82 (д, 3=3 Гц, 2Н) , 6,68 (дд, 1=9, 3 Гц, 1Н), 6,72-6,80 (м, ЗН) , 6,85-6, 93 (м, 4Н) , 7,01 (дд, σ=9, 3 Гц, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н), 7,19 (т, 3=8 Гц, 1Н).
189	ЕЬ	н	Г	4-Е	2	'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1, 01 (т) 3=8 Гц, ЗН) , 1,92 (квинтет, 3=8 Гц, 2Н) , 3,79-3,83 (м, 2Н), 4,12 (т, 3=5 Гц 2Н), 4,50 (т, 3=6 Гц, 1Н>, 4,82 (д, 3=3 Гц, 2Н), 6,68 (дд, 3=9,3 Гц, 1Н) , 6,71- 6,76 (м, 2Η), 6,79 (дд, σ=8, 3 Гц, 1Н), 6,86-6,94 (м, 4Н), 7,01 (дд, σ=9, 2 Гц, 1Н) , 7,11-7,14 (м, 1Н) , 7, 19 (т, 3=8 Гц, 1Н) .
190	ЕЬ	н	4-ОН	Н	3	'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,06 (т) 3=7 Гц, ЗН) 1,97 (ушир., 4Н>, 3,39 (ушир., 2Н) , 3,91 (т, 1=6 Гц, 2Н) , 4, 35-4,49 (м, ЗН), 6,44 (д, 1=7 Гц, 1Н), 6,70-6, 94 (м, 8Н) , 7,10 (т, 1=6 Гц, 1Н), 7,23- 7,27 (м, 2Н).
191	ЕЬ	н	5-ОН	Н	3	‘Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ 1,05 (т, 3=7 Гц, ЗН) , 1,94 (квинтет, 3=8 Гц, 2Н), 2,04-2,10 (м 2Н), 3,70 (кв, 3=7 Гц, 2Н), 3,94 (т, 3=5 Гц, 2Н), 4,41 (т, Я=6 Гц, 1Н), 4,62 (кв, Л=12 Гц, 2Н), 6,45- 6,58 (м, 1Η), 6,78-6,84 (м, 6Н>, 6,91-6,96 (м, 2Н), 7,15 (т, 3=8 Гц, 1Н), 7,23-7,26 (м, 2Н).
192	Ме	н	4-ОН	Н	3	‘Н-ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13) δ 1,59 (д^ 1=6 Гц, ЗН) , 1,95-2,00 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,91 (т, 1=6 Гц, 2Н), 4,41 (кв, 1=18 Гц, 2Н) , 4,66 (ушир.с, 1Н), 6,65 (д, 1=7 Гц, 1Н) , 6,70-6,79 (м, 4Н) , 6,84- 6,86 (м, 2Н), 6,93 (т, 1=7 Гц, 2Н), 7,09 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,23-7,27 (м, 2Н).
193	Ме	н	5-ОН	Н	3	‘Н-ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ 1,52 (д, 3=6 Гц, ЗН) , 2,04-2,10 (м, 2Н), 3, 60-3, 67 (м, 2Н) , 3,93 (т, 3=6 Гц, 2Н), 4,56-4,70 (м, ЗН) , 6,51 (д, Л=8 Гц, 1Н), 6, 78-6,84 (м, 6Н), 6,92 (м, 2Н), 7,12 (т, 3=8 Гц, 1Н), 7,22-7,26 (м, 2Н).
194	Ме	н	7-ОН	Н	3	'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,55 (д, 3=6 Гц, ЗН) , 1, 96-2,04 (м, 2Н), 3, 69-3, 74 (м, 2Н), 3,88(т, 3=6 Гц, 2Н) , 4,41 (с, 2Н) , 4,65 (ушир.с, 1Н) , 6,60 (д, 3=1 Гц, 1Н), 6,74-7,27 (м, 11Н).

- 65 009374

195	ЕЪ	Н	н	4-ОН	3	1Н ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 1,05 (т, Э-8 Гц, ЗН) , 1, 90-2, 03 (м, 2Н), 2,04-2,15 (м, 2Н) , 3,66 (т, 1-7 Гц, 2Н) , 3,91 (т, 7=6 Гц, 2Н) , 4,50 (т, 0=6 Гц, 1Н), 4,67 (д, σ-16 Гц, 1Н), 4,74 (д, Д-16 Гц, 1Н), 6,65-6, 90 (м, 7Н), 7,01 (т, 7=8 Гц, 1Н) , 7,12-7,38 (м, ЗН), 7,34 (д, 7-8 Гц, 1Н) .
196	Εϋ	Н	4-ОН	4-Г	3	‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,05 (т, σ=7 Гц, ЗН) , 1,95 (квинтет, 3=8 Гц, 2Н), 2,04 {квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 3,56 (т, Ц=7 Гц, 2Н), 3,89 (т, σ=6 Гц, 2Н) , 4,48 (т, σ=6 Гц, 1Ю, 4,56 (с, 2Н) , 6,70- 6,82 (м, 7Н) , 6,86-6,97 (м, ЗН) , 7,16 (т, Д=8 Гц, 1Н) .
197	Εΐ	н	5-ОН	4-Г	3	‘н-ЯМР (400 МГц, С0С1з) δ 1,03 (т, 7=8 Гц, ЗН) , 1,94 (квинтет, Д-7 Гц, 2Н), 2,04-2,10 (м, 2Н), 3,72 (кв, й-8 Гц, 2Н), 3,93 (т, 7=6 Гц, 2Н) , 4,51 (т, 7=6 Гц, 1Н), 4,65-4,81 (м, 2Н), 6,54 (дд, 3=9, 2 Гц, 1Н), 6, 73-6,78 (м, 2Н), 6,83-7,05 (м, 7Н), 7,21 (т, Л=8 Гц, 1Н).
198	ЕС	н	4-ОН	4-ОМе	3	'Н-ЯМР (400 МГц, СГС13) δ 1,07 (т, Д-7 Гц, ЗЙ77 1, 92-1,98 (м, 4Н), 3,35-3,48 (м, 2Н) , 3,75 (с, ЗН) , 3,86 (т, 7-6 Гц, 2Н) , 4,44-4,51 (м, ЗН) , 6,66-6,88 (м, ЮН), 7,12 (т, 7=8 Гц, 1Н) .
199	Ме	н	4-ОН	4-ОМе	3	‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,55 (т, σ=7 Гц, ЗН) , 1,97 (квинтет, σ=6 Гц, 2Н), 3,47-3, 49 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,86 (т, 3=6 Гц, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 4,62 (кв, 3=7 Гц, 1Н) , 6,66 (д, 3=7 Гц, 1Н) , 6,71-6,88 (м, 7Н), 6,88 (т, 3=8 Гц, 2Н), 7,11 (т, 1=8 Гц, 1Н).
200	Ме	н	6-ОН	4-ОМе	3	1Н-ЯМР (270 МГц, СОС17) δ 1, 56 (д^ С=6 Гц, ЗН) , 2,01-2,05 (м, 2Н), 3,59 (ушир.с, 2Н) , 3,73 (с, ЗН) , 3,85 (ушир.с, 2Н), 4,50-4,69 (м, ЗН), 6,50 (д, 3=8 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,72-6,81 (м, 7Н), 6,90 (д, σ=8 Гц, 1Н), 7,13 (т, σ=7 Гц, 1Н) .
201	Ме	н	5-МеСОг	Н	3	‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,60 (д, 3=7 Гц, ЗН) , 2,09 (квинтет, 3=7 Гц, 2Н) , 2,30 (с, ЗН) , 3,62- 3,66 (м, 2Н), 3,95 (т, σ=6 Гц, 2Н), 4,59-4,74 (м, ЗН), 6,60 (дд, Ί=8, 2 Гц, 1Н), 6,73 (д, 3-2 Гц, 1Н) , 6,81-6,95 (м, 7Н), 7,07 (д, Ί=8 Гц, 1Н) , 7,18-7,27 {м, 2Н).

- 66 009374

(квинтет.

2,13	(квинтет.	σ-6	ГЦ,
3, 96	(т, о=б	гц,	2Н)
6,89	(м, 5Н>,	6,98	(д
5Н) .

ГН-ЯМР (270 МГн, СОС13) δ 1,61	(д,	№	Гц, ЗН)
2,04	(квинтет, 3=6 Гц, 2Н), 3,58 (т	, о=б	Гц, 2Н)
3,77	(с, ЗН), 3,87 (т, Л=6 Гц,	2Н) ,	4,55	-4,71 (м
зн),	6,56 (дд, 3=9, 3 Гц, 1Н)	6,13 (д.	0=9 Гц
2Н) ,	6,79-6,85 (м, ЗН) , 6,94	(л,	σ=3	Гц, 1Н)
7,05	(д, 0=9 Гц, 1Н), 7,13-7,19	(м.	ЗН) .

СОС13)	δ	1,60 (д,	Л=7	Гц,
;6 Гц,	2Н)	3,59 (т.	0=6	Гц,
6 (с.	ЗН)	, 3,87 (т.	σ=6	Гц.
I), 6,	55	(дд, 3=9,	3	Гц,

- 67 009374

209	Ме	Н	4-ОН	Н	3	ΖΗ-ΉΜΡ (400 МГц, СОС13) δ 1,55 (д, 0=6 Гц, ЗН) , 1,95 (квинтет, 7=7 Гц, 2Н) , 3,43 (ушир., 2Н) , 3,84 (т, 0=5 Гц, 2Н), 4,44 (с, 2Н) , 4,62 (кв, и-6 Гц, 1Н), 6,66 (д, σ=7 Гц, 1Н), 6,70-6,79 (м, 6Н), 6,86-6,94 (м, ЗН), 7,10 (т, 0=8 Гц, 1Н).
210	Ме	Ме	н	3-ЫО2	3	1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) 6 1,58 (с, 6Н), 2,04-2,16 (Μ, 2Н), 3, 56-3,67 (м, 2Н), 3,33-4,02 (м, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 6,79-6, 93 (м, ЗН) , 6,98 (т, 7=8 Гц, 1Н), 7,07-7,22 (м, 4Н), 7,30-7, 40 (м, 2Н) , 7,63 (д, 0=2 Гц, 1Н) , 7,77 (тд, 0=8, 2 Гц, 1Н) .
211	Ме	Ме	н	4- МеЗОз	3	1Н ЯМР (270 МГц, СОСХз) δ 1,58 (с, 6Н) , 2,07 (тт, 7=7, 6 Гц, 2Н) , 3,09 (с, ЗН), 3,60 (т, 0=7 Гц, 2Н), 3,91 (т, 0=6 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н) , 6,79- 6,92 (м, 5Н), 7,00 (тд, 0=8, 1 Гц, 1Н), 7,09-7,21 (м, 5Н), 7,36 (д, 0=8 Гц, 1Н).
212	Εΐ	Н	4-МеО	4-Г	3	Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,05 (т, Л-7 Гц, ЗН) , 1,95 (квинтет, Д=7 Гц, 2Н) , 2,10 (квинтет, 0=6 Гц, 2Н), 3,63-3, 68 (м, 2Н), 3,92 (т, 0=6 Гц, 2Н>, 3,93 (с, ЗН), 4,49 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,73 (кв, 0=13 Гц, 2Н) , 6,71 (дд, 0=8, 3 Гц, 1Н) , 6,76-6,80 (м, ЗН), 6,84-7,00 (м, 6Н) , 7,18 (т, σ=8 Гц, 1Н).
213	Ме	н	5-С1	4-С1	2	Ή-ямр (270 мгц, созсю) δ 1, во {л, Гц, знУ7 3,89 (т, 0=5 Гц, 2Н), 4,21 (т, 0=5 Гц, 2Н), 4,70 (кв, Д=7 Гц, 1Н) , 4,88 (с, 2Н) , 6,79 (дд, 0=6, 2 Гц, 2Н), 6,81-6,93 (м, ЗН), 7,02 (дд, 0=8, 2 Гц, 1Н), 7,19-7,24 (м, 4Н), 7,31 (д, Я=2 Гц, 1Н).
214	Ме	н	5-С1	4-МеО	2	Н-ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 1,61 (д, 0=7 Гц, ЗН) , 3,74 (с, ЗН), 3,79 (т, 0=5 Гц, 2Н) , 4,10 (т, 0=5 Гц, 2Н) , 4,69-4,84 (м, ЗН), 6,75-6, 92 (м, 5Н) , 6,96 (дд, σ=9, 2 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н) , 7,09-7,15 (Μ, 2Н), 7,21 (д, 0=9 Гц, 1Н) , 7,29 (д, 0=2 Гц, 1Н) .
215	Ме	н	5-С1	Н	2	ΓΗΣΗΜΡ (270 МГц, СОС13) δ’’Τ,”60.....’(д, σ=7 Гц, ЗН) , 3,80 Ст, 0=5 Гц, 2Н), 4,13 (т, 0=5 Гц, 2Н), 4,71 (кв, 0=7 Гц, 1Н), 4,80 (д, σ=16 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,79-6,98 (м, 7Н), 7,13 (д, Л=8 Гц, 1Н), 7,19-7,28 (м, ЗН), 7,29 (д, σ=2 Гц, 1Н).

216	Ме	Н	5-Е	н	2	‘Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,51 (д, σ=7 Гц, ЗН) , 3, 80-3, 84 (м, 2Н), 4,15 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,65 (кв, 0=7 Гц, 1Н) , 4,82 (с, 2Н), 6,68 (тд, Ц=2,9 Гц, 1Н), 6,76-6,88 (м, 5Н), 6,92 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=9, 2 Гц, 1Н) , 7,09-7,13 (м, ΙΗ) , 7,17 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (м, 2Н).
217	Ме	Н	Н	3-ΝΟ2	2	1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 1,60 (д, 0=7 Гц, ЗН) , 3,79-3, 90 (м, 2Н), 4,19 (т, 0=5 Гц, 2Н) , 4,72 (кв, г=7 Гц, 1Н) , 4,82 Сд, 0=16 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,84 (д, 0=8 Гц, 1Н) , 6,89 (с, 1Н) , 6,92 (д, Л=8 Гц, 1Н) , 7,03 (т, 0=8 Гц, 1Н), 7,10 (дд, Л=8, 2 Гц, 1Н), 7,16 (т, Л=8 Гц, 1Н) , 7,197,29 (м, 2Н), 7,32-7,40 (м, 2Н), 7,63 (т, 0=2 Гц, 1Н>, 7,77 (д, 0=8 Гц, 1Н).
218	Ме	Н	Н	4- НеЕОз	2	Ή ЯМР (270 МГц, СОС1з) δ 1,61 (д, 0=7 Гц, ЗН), 3,08 (с, ЗН), 3,73-3, 85 (м, 2Н), 4,09 (т, 0=5 Гц, 2Н), 4,72 (кв, 0=7 Гц, 1Н) , 4,80 (д, σ=16 Гц, 1Н) , 4,86 (д, σ=16 Гц, 1Н), 6,85-6, 93 (м, 5Н), 7,03(тд, 0=8, 1 Гц, 1Н) , 7, 09-7,30 (м, 5Н), 7,35 (д, Э=7 Гц, 1Н).

- 68 009374

219	Ме	Н	Н	4-ОН	2	У ЯМР (270 МГц, СОС13-СОзОО) δ 1,57 (д, σ=7 Гц, ЗН}, 3,33 (т, 0=5 Гц, 2Н) , 4,15 (т, 0=5 Гц, 2Н) , 4,64 (кв, 0=7 Гц, 1Н) , 4,73-4,92 (м, 2Н), 6,66- 6,88 (м, 6Н), 6,90 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,03 (т, σ=8 Гц, 1Н), 7,13-7,37 (м, 5Н).
220	Ме	н	5-МеО	Н	2	'Н-ЯМР (270 МГц, С0С13) δ 1,60 (Ц 1=7 Гц, ЗН) , 3,77 (ушир.с, 5Н) , 4,12 (т, 0=5 Гц, 2Н) , 4,70 (кв, 0=7 Гц, 1Н) , 4,79 (д, σ=16 Гц, 1Н), 4,87 (д, 0=16 Гн, 1Н), 6,57 (дд, 0=9, 3 Гц, 1Н), 6,79-6,92 (Μ, 6Н), 6,95 (д, σ=2 Гц, 1Н) , 7,11 (д, 0=9 Гц, 1Н), 7,17-7,27 (м, ЗН) .
221	Ме	н	5-МеО	4-С1	2	1Н-ЯМР (270 МГц, С0С1з) δ 1,61 (д, 0=7 Гц, ЗН) , 3,67-3, 84 (м, 5Н), 4,06 (т, σ=5 Гц, 2Н) , 4,70 (кв, 0=7 Гц, 1Н), 4,77 (д, 0=16 Гц, 1Н), 4,84 (д, 1=16 Гц, 1Н) , 6,58 (дд, σ=9, 3 Гц, 1Н) , 6,70 (д, 0=9 Гц, 2Н), 6,81-6,89 (м, ЗН), 6,94 (д, 0=2 Гц, 1Н), 7,11 (д, 0=9 Гц, 1Н), 7,13-7,23 (м, ЗН).
222	Ме	н	5-МеО	4-МеО	2	ХН-ЯМР (270 МГц, СОС13) б 1,61 (д, 0=7 Гц, ЗН), 3,73-3, 82 (м, ЗН), 4,06 (т, 0=5 Гц, 2Н) , 4,71 (кв, 0=7 Гц, 1Н), 4,78 (д, 0=16 Гц, 1Н) , 4,85 (д, 1=16 Гц, 1Н), 6,57 (дд, σ=9, 3 Гц, 1Н), 6,71-6,90 (м, 7Н) , 6,95 (д, 0=3 Гц, 1Н), 7,11 (д, 0=9 Гц, 1Н), 7,20 (т, 0=8 Гц, 1Н)-
223	Ме	Ме	5-С1	Н	2	1Н-ЯМР (270 МГц, С0С1з) δ 1,58 (с, 6Н), 3,80 (т, 0=5 Гц, 2Н), 4,14 (т, Л=5 Гц, 2Н), 4,84 (с, 2Н), 5,71 (ушир.с, 1Н), 6,80-6,98 (м, 6Н) , 7,11-7,26 (м, 6Н) .
224	Ме	Ме	5-С1	4-С1	2	‘Н-ЯМР (270 МГц, ДМСО-йб) δ 1,45 (с, 6Н) , 3,87 (т, 1=5 Гц, 2Н) , 4,22 (т, 1-5 Гц, 2Н) , 4,80 (с, 2Н) , 6,70 (дд, 0=8, 2 Гц, 1Н) , 6,82 (ушир.с, 1Н), 6,90-6,95 (м, ЗН), 7,04 (дд, σ=8, 2 Гц, 1Н), 7,21 (д, 0=8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 0=9 Гц, 2Н) , 7,36 (д, 0=2 Гц, 1Н), 7,42 (д, 0=8 Гц, 1Н).
225	Ме	Ме	Н	3-ΝΟ2	2	1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,58 (с, 6Н) , 3,80-3,92 (м, 2Н) , 4,16-4,27 (м, 2Н) , 4,80-4,90 (м, 2Н) , 6,83-7,08 (м, 4Н}, 7,08-7,30 (м, 4Н), 7,32-7,41 (м, 2Н), 7,65 (м, 1Н>, 7,79 (д, 0=8 Гц, 1Н).
226	Ме	Ме	н	4- У1еЗО3	2	'н ЯМР (270 МГц, СОС13) δ 1,58 (с, 6Н) , 3,09 (с, ЗН), 3,83 (т, 7=5 Гц, 2Н), 4,13 (т, 1=5 Гц, 2Н), 4,84 (с, 2Н) , 6, 86-6,90 (м, 4Н) , 6,95 (д, 1-8 Гц, 1Н), 7,04 (тд, 1=8, 1 Гц, 1Н) , 7,11-7,30 (м, 5Н), 7,36 (д, 1=7 Гц, 1Н).
227	Ме	Ме	5-МеО	Н	2	ГН-ЯМР (270 ~МГц~ С0С13}—δ ’Т,’58 [с^ 6Н) , 3,76 (с, ЗН), 3,80 (т, 0=5 Гц, 2Н), 4,13 (т, σ=5 Гц, 2Н) , 4,83 (с, 2Н), 6,57 (дд, 0=9, 2 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 0=9, 1 Гц, 2Н), 6,85-6,93 (м, 5Н) , 7,11 (д, 0=9 Гц, 1Н), 7,17-7,26 (м, ЗН).
228	Ме	Ме	5-МеО	4-С1	2	1Н-ЯМР (270 МГц, С0С13) δ 1,57 (с, 6Н) , 3,79 (с, ЗН), 3,81 (т, σ=6 Гц, 2Н), 4,10 (т, 0=5 Гц, 2Н) , 4,81 (с, 2Н) , 6,59 (дд, 0=8, 2 Гц, 1Н), 6,73 (дт, 0=7, 2 Гц, 2Н), 6,86-6,95 (м, 4Н) , 7,12 (д, 0=9 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (м, ЗН).

- 69 009374

229	ЕС	Н	5-Е	н	2	1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1э> δ 1,02 (т, 1=7 Гц, ЗН) , 1,93 (квинтет, 7=7 Гц, 2Н) , 3,83 (кв, 7=5 Гц, 2Н) , 4,17 (т, 7=5 Гц 2Н) , 4,48 (т, 7=6 Гц, 1Н) , 4,84 (д, σ=3 ГЦ, 2Н), 6,69 (дт, σ=9, 2 Гц, 1Н), 6,79-6,88 (м, 5Н), 6,93 (т, 7=7 Гц, 1Н) , 7,00 (дд, Л=9, 2 Гц, 1Н), 7,11-7,14 (м, 1Н) , 7,18-7,26 (м, ЗН) .
230	ЕС	н	Н	3-ΝΟ2	2	1Н ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 1,07 (т, 1=7 Гц, ЗН), 1,93-2,04 (м, 2Н), 3,77-3,90 (м, 2Н), 4,13-3,22 (м, 2Н), 4,56 (т, 1=6 Гц, 1Н), 4,82 (л, 1=16 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=16 Гц, 1Н) , 6,80-6,96 (м, ЗН) , 6,98-7,30 (м, 5Н), 7,30-7,40 (м, 2Н) , 7,62-7,63 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=7 Гц, 1Н).
231	ЕС	н	Н	4- МеБОз	2	[Н ЯМР (270 МГц, СОС1з) δ 1,08 (τζ Ц=7 Гц, ЗнУ? 2,00 (кв, 7=7 Гц, 2Н) , 3,08 (с, ЗН) , 3,71-3,87 (м, 2Н) , 4,05-4,11 (м, 2Н), 4,55 (т, 7=7 Гц, 1Н), 4,80 (д, σ=16 Гц, 1Н), 4,87 (д, ц=16 Гц, 1Н), 6,74-6, 93 (м, 5Н), 7,02 (тд, Ц=8, 1 Гц, 1Н) , 7,08-7,30 (м, 5Н), 7,35 (д, 7=8 Гц, 1Н).

Также могут быть синтезированы соединения, представленные ниже в табл. 5-8.

Таблица 5

Примеры	Κι	к2	К3а	Нзь
232	Не	н	5-МеЗО3	Н	н	н
233	ЕР	н	5-Ме50з	Н	н	И
234	Ме	н	5-МеЗОг	н	н	н
235	ЕЕ	н	5-МеЗОг	н	н	н
23 6	Ме	Ме	5-Г	н	н	н
237	Ме	Ме	И	и	4-Е	н
238	ЕЕ	Н	4-Е	н	н	н
23 9	Ме	н	4-Е	н	н	и
24 0	ЕЕ	н	4-Е	н	4-Е	н
Л41 . .	Ме	н	4-Е	н	4-Е	н
242	ЕЕ	н	4-Е	б-Е	Н	н
243	Ме	н	4-Е	6-Е	Н	н

- 70 009374

Таблица 6

Примеры	Κχ	к2	Υ
244	ЕЕ	н	5О2
245	ЕЕ	н	ΝΗ3Ο2
246	Ме	н	ΝΗ3Ο2
247	ЕЕ	н	ЫМе
248	Ме	н	ЫМе

Таблица 7

Таблица 8

- 71 009374

Примеры	К1	К2	КЗа	К4а	η
251	ЕЕ	Н	6-он	Н	3
252	ЕЕ	н	7-ОН	Н	3
253	Ме	н	б-ОН	Н	3
254	Ме	н	н	4-ОН	3
255	ЕЕ	н	6-ОН	4-Г	3
256	ЕЕ	н	7-ОН	4-Е	3
257	ЕЕ	н	4-ОН	4-ОН	3
258	ЕЕ	н	5-ОН	4-ОН	3
259	ЕЕ	н	6-ОН	4-ОН	3
260	ЕЕ	н	7-ОН	4-ОН	3
261	ЕЕ	н	5-ОН	4-ОМе	3
262	ЕЕ	н	6-ОН	4-ОМе	3
263	ЕЕ	н	7-ОН	4-ОМе	3
264	Ме	я	5-ОН	4-ОМе	3
265	Ме	и	7-ОН	4-ОМе	3

Тест-пример 1.

ΡΡΑΚ активирующее действие соединений по настоящему изобретению, представленных формулой (1), и сравнительных соединений, описанных в VО 02/46178 (далее упоминаемых как соединения А, В и С), были определены с помощью следующего способа (Ργοο. Ν;·ι11. Αсаά. 8οΐ., 92, рр. 7297-7301, 1995; 1оигпа1 о£ Ыр1б НехеагсН, 40, рр. 2099-2110, 1999; и Ργοο. №И. Αсаά. 8с1, 98, рр. 5306-5311, 2001).

Соединение А

(1) Методы измерения.

Анализ трансфекции.

Клетки СО8-7, которые представляют собой клеточную линию почки африканской зеленой обезьяны, использовали во всех трансфекционных анализах. Клетки культивировали в среде ΌΜΕΜ, дополненной 10% фетальной телячьей сывороткой, глутаминовой кислотой и антибиотиком, во влажной атмосфере, содержащей 5% СО2.

- 72 009374

Клетки трансфицировали реагентом липофектамином с использованием смеси, содержащей плазмиду экспрессии, репортерную плазмиду люциферазы светлячка. В качестве внутреннего контроля для эффективности трансфекции использовали плазмиду экспрессии β-галактозидазы. Каждый вектор экспрессии содержал ДНК-связывающую область Са14, которая представляет собой фактор транскрипции дрожжей, и лиганд-связывающий домен РРАВа(166-467аа), у(182-505аа) или δ(137-441аа) человека.

Временно трансфектированные клетки инкубировали с ΌΜΕΜ, содержащей 0,2% РС8 в присутствии или в отсутствие соединения.

Через 16 ч измеряли люциферазную активность и β-галактозидазную активность клеточного лизата.

Каждое соединение растворяли и разводили с использованием диметилсульфоксида (ДМСО) и концентрацию ДМСО в среде ΌΜΕΜ (содержащей 0,2% сыворотки) доводили до 0,1% перед обработкой клеток. Использованные соединения положительного контроля представляли собой \УУ 14643, троглитазон (Йоигпа1 ой Меб1ста1 Сйетщйу, 43, рр. 527-550, 2000) и С\У 501516 (Ргос. Асаб. 8сй, 98, рр. 5306-5311, 2001) для РРАВа, РРАВу и РРАКБ соответственно.

В табл. 9 показана агонистическая активность (в отношении ИРРАВа, ИРРАВу, 11РРАВ<5) соединений по настоящему изобретению и сравнительных соединений.

Таблица 9

Пример Νο.	ЪРРАР. ;	ЕС5о (μΜ)
а	Υ	δ
1	0,01	>100	1,6
2	0,01	7,3	2,5
3	0,01	>100	1,8
6	0,07	3,5	>100
9	0,01	СЧ ι—1	2,4
12	1,2	>100	>100
13	0,01	>50	2
14	0,0002	>100	1,7
15	0,05	>100	1,5
18	0,07	1,2	>100
19	0,0001	1,2	>100
20	0,01	1,2	2,0
24	0,03	1,4	2,3
31	0,09	>100	>50
34	0,06	1,2	1,6
35	0,02	1,2	1,6
36	0,05	2,1	1,6
37	0, 07	4,2	1,5
38	0,05	1,5	1,4

- 73 009374

39	0,08	9,1	1,6
41	0,04	2	>50
43	0,07	>100	5,3
44	0,08	>100	1,6
45	0,01	6,3	1,8
46	0, 01	>100	1,8
47	0, 04	>50	1,5
48	0, 08	5,2	2
49	0, 02	1,5	1,5
50	0, 04	2,6	1,4
51	0, 03	3,8	1,4
52	0,01	2	0,4
53	0, 06	3,9	1,9
78	0, 03	1,1	>100
82	0, 002	1,2	2,5
83	0,002	0, 91	1, 6
85	0,001	1,1	1,6
87	0,003	0,94	1,2
88	0,011	2,9	3,7
93	0,009	>10	5,1
96	0,001	1,1	1,2
132	0,003	1,0	1,1
140	0,007	1,3	1,8
146	0,001	0,2	0,1
153	0,003	2,5	1,4
155	0,011	>10	1,3
157	0,004	1,2	1,3
158	0,005	1,6	1,1
159	0,009	>10	1,5
169	0, 004	>10	2,0
183	0,004	0,4	2,4
186	0,02	5,5	10
189	0,003	1,0	1,3
204	0,01	1, 6	1,8
206	0,01	1,4	1,7

229	0,006	>10	1,8
231	0,013	>10	>100
Соединение А	0,1	0,2	0,4
Соединение В	0,12	0,7	0,9
Соединение С	-	-

Установлено, что селективность соединений А и В была низкой и конкретно их уровни были только в 10 раз меньше величин ЕС50. Кроме того, установлено, что соединение С не проявляет активации в отношении изоформы ЬРРАК. Напротив, соединения по настоящему изобретению обладают высокой селективностью в отношении ЬРРАКа по сравнению с соединениями А, В и С, описанными в XVО 02/46176.

На фиг. 1-5 показаны факторы активации в отношении каждой изоформы 11РРАК соединений по на- 74 009374 стоящему изобретению (примеры 1 и 2) и сравнительных соединений (соединения А, В и С), определенные при концентрациях, соответствующих величинам ЕС₅₀ активации ΗΡΡΑΚα, и при концентрациях в 10 раз отличающихся от величин ЕС₅₀. Фактор активации определен как соотношение активности тестируемого соединения к активности контроля, который содержит только растворитель (ДМСО) и не содержит исследуемого соединения. Как видно из данных фигур, соединения примеров 1 и 2, по существу, не активируют ΗΡΡΑΚγ и ΗΡΡΑΚδ даже при концентрации, в 10 раз превышающей величину ЕС₅₀ активации ΗΡΡΑΚα, тогда как соединения А и В сильно активируют ΗΡΡΑΚγ и ΗΡΡΑΚδ при концентрации, в 10 раз превышающей величину ЕС₅₀ активации ΗΡΡΑΚα. Было найдено, что соединение С не активирует изоформу ΡΡΑΚ. Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению могут использоваться в качестве превосходных ΗΡΡΑΚα-селективных активаторов.

Claims (13)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, общей формулы (1) (где каждый из Κ1 и Κ2, которые могут быть одинаковыми или отличаются друг от друга, представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; каждый из Κ₃₃, Κ₃β, Κ₄₃ и Κ^,, которые могут быть одинаковыми или отличаются друг от друга, представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, С1_-4алкильную группу, трифторметильную группу, С1_-4алкоксильную группу, С1-4алкилкарбонилоксигруппу, ди-С1-4алкиламиногруппу, С1-4алкилсульфонилоксигруппу, С1-4алкилсульфонильную группу, С1-4алкилсульфинильную группу или С1-4алкилтиогруппу, или Κ₃₃ и Κ₃5, или Κ..-Ι,, и Κ₄5 могут быть связаны вместе с образованием алкилендиоксигруппы; X представляет собой атом кислорода, атом серы или Ν-Κ₅ (Κ₅ представляет собой атом водорода, С_!-4алкильную группу, С1_-4алкилсульфонильную группу или С1_-4алкилоксикарбонильную группу); Υ представляет собой атом кислорода, 8(О)1 (1 представляет собой число от 0 до 2), карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или ИН; Ζ представляет собой СН или Ν; η представляет собой число от 1 до 6 и т представляет собой число от 2 до 6) или его соль.
2. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой атом кислорода, Υ представляет собой атом кислорода и Ζ представляет собой СН.
3. 3. Соединение, выбранное из

   2-[3-[[N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-фторфенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановой кислоты,

   2-[3-[[N-(бензоксазол-2-ил)-N-2-(4-хлорфенокси)этил]аминометил]фенокси]бутановой кислоты,

   2-[3-[[N-(бензоксазол-2-ил)-N-2-(4-фторфенокси)этил]аминометил]фенокси]бутановой кислоты,

   2-[3-[[N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-феноксипропил]аминометил]фенокси]пропионовой кислоты,

   2-[3-[[N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-феноксипропил]аминометил]фенокси]уксусной кислоты,

   2-[3-[[N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-феноксипропил]аминометил]фенокси]бутановой кислоты,

   2-[3-[[Ы-(бензоксазол-2-ил)-М-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановой кислоты,

   2-[3-[[N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]пропионовой ки слоты.
4. 4. Лекарственное средство, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-3.
5. 5. Терапевтическое лекарственное средство для лечения гиперлипидемии, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-3.
6. 6. Терапевтическое лекарственное средство для лечения артериосклероза, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-3.
7. 7. Терапевтическое лекарственное средство для лечения диабета, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-3.
8. 8. Терапевтическое лекарственное средство для лечения осложнений диабета, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-3.
9. 9. Терапевтическое лекарственное средство для лечения воспалений, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-3.
10. 10. Терапевтическое лекарственное средство для лечения сердечных заболеваний, включающее в качестве активного ингредиента соединение или его соль по любому из пп.1-3.
11. 11. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его соль по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель.

    - 75 009374
12. 12. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства.
13. 13. Способ лечения патологического состояния, выбранного из гиперлипидемии, артериосклероза, диабета, осложнений при диабете, воспаления и сердечных заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его соли по любому из пп.1-3.