ES2357060T3 - Compuesto activador de ppar y composición farmacéutica que contiene el compuesto. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1): (donde cada uno de R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; cada uno de R3a, R3b, R4a, y R4b, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(C1- C4)tio, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alquil(C1-C4)carbonilo, un grupo dialquil(C1- C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C4)sulfinilo, o un grupo alquil(C1-C4)tio, o R3a y R3b, o R4a y R4b se pueden unir entre sí para formar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5 (R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil(C1-C4)tio, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un grupo alquil(C1-C4)carbonilo); Y representa un átomo de oxígeno, S(O)1 (1 es un número de 0 a 2), un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, o NH; Z representa CH o N; n es un número de 1 a 6; y m es un número de 2 a 6) o una de sus sales.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención

5

La presente invención se refiere a un compuesto activador de PPAR que activa selectivamente, entre los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), PPAR tipo α (es decir, PPARα), y es útil como fármaco para la prevención y/o el tratamiento de estados 10 patológicos incluyendo la hiperlipidemia, la arteriosclerosis, la diabetes, las complicaciones de la diabetes, la inflamación, y las enfermedades cardíacas. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene el compuesto. 15

Técnica Anterior

Los PPAR son conocidos por formar una familia de receptores nucleares, y ya se han identificado tres de 20 sus subtipos (α, γ, δ) (Nature, 347, 645-650, 1990; Cell, 68, págs. 879-887, 1992; Cell, 97, págs. 161-163, 1999; Biochim. Biophys. Acta., 1302, págs. 93-109, 1996; y Journal of Medicinal Chemistry, 43, págs. 527-550, 2000).

25

Entre los tres subtipos, el PPARα se expresa predominantemente en el hígado y es conocido por ser activado por plastificadores y/o fibratos, tales como Wy 14643, clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, o gemfibrosil (Journal of the National Cancer Institute, 30 90, 1702-1709, 1998, Current Opinion en Lipidology, 10, págs. 245-257, 1999).

En mamíferos, se sabe que la activación de PPARα promueve la β-oxidación de ácidos grasos y reduce el 35

nivel de triglicéridos en sangre. En seres humanos, la activación de PPARα reduce los niveles de lípidos en sangre tales como el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). De este modo, 5 un activador de PPARα es útil como fármaco para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad tal como la hiperlipidemia. Por añadidura, se considera que el activador de PPARα, es útil como fármaco para la prevención y/o el tratamiento de estados patológicos 10 tales como la arteriosclerosis debida al aumento del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la supresión de VCAM-1 (una de las moléculas de adherencia celular). Además, se considera que el activador de PPARα es útil como fármaco para la 15 prevención y/o el tratamiento de estados patológicos tales como diabetes, enfermedades inflamatorias, y enfermedades cardíacas (Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, págs. 81-89, 1996; Current Pharmaceutical Design, 3, págs. 1-14, 1997; Current Opinion in 20 Lipidology, 10, págs. 151-159, 1999; Current Opinion in Lipidology, 10, págs. 245-257, 1999; The Lancet, 354, págs. 141-148, 1999; Journal of Medicinal Chemistry, 43, págs. 527-550, 2000; y Journal of Cardiovascular Risk, 8, págs. 195-201, 2001). 25

Se sabe que PPARy, que es expresado predominantemente en adipocitos, juega un papel importante en la diferenciación y proliferación de los adipocitos. Los ejemplos de los activadores conocidos de 30 PPARγ incluyen fármacos derivados de tiazolidina tales como troglitazona, pioglitazona, y rosiglitazona. Se sabe que estos fármacos transforman adipocitos completamente diferenciados que tienen sensibilidad a la insulina reducida en pequeños adipocitos que tienen alta 35

sensibilidad a la insulina, mejorando de este modo la resistencia a la insulina (Journal of Biological Chemistry, 270, 12953-12956, 1995; Endocrinology, 137, págs. 4189-4195, 1996; Trends Endocrinol. Metab., 10, págs. 9-13, 1999; y J. Clin. Invest., 101, págs. 1354-5 1361, 1998). No obstante, se ha referido que la activación de PPARγ tiene efectos adversos sobre seres humanos incrementado la grasa y el peso corporal y causando obesidad (The Lancet, 349, págs. 952, 1997). Recientemente, también se ha referido que el antagonismo 10 de PPARγ posiblemente mejora la resistencia a la insulina (Proc. Natl. Acad. Sci., 96, págs. 6102-6106, 1999; The Journal of Biological Chemistry, 275, págs. 1873-1877, 2000; y J. Clin. Invest., 108, 1001-1013, 2001).

15

Se sabe que PPARδ, que está presente ubicuamente en el organismo, toma parte en el metabolismo de los lípidos. No obstante, solo se han referido unos pocos activadores de PPARδ altamente selectivos, y la trascendencia biológica de PPARδ permanece poco clara. En 20 la actualidad, las estructuras de los activadores de PPARδ son referidas en un amplio abanico de publicaciones (Diabetes, 46, 1319-1327, 1997; y Journal of Medicinal Chemistry, 43, págs. 527-550, 2000). En un informe reciente, un activador de PPARδ GW 501516 eleva los 25 niveles de HDL en monos (Proc. Natl. Acad. Sci., 98, págs. 5306-5311, 2001). Por otra parte, se informa de que los adipocitos o las células de la musculatura esquelética que expresan PPARδ activado promueven la quema de grasa (Cell, 113, págs. 159-170, 2003). No 30 obstante, un compuesto F, un activador de PPARδ, descrito en el documento WO 97/28149 tiene el efecto desfavorable de la acumulación de lípidos en macrófagos humanos (Journal of Biological Chemistry, 276, págs. 44258-44265, 2001). Además, experimentos en los que se utilizan 35

ratones carentes de PPARδ indican que la activación de PPARδ induce la acumulación de lípidos (Proc. Natl. Acad. Sci., 99, págs. 303-308, 2002). Estos fenómenos representan dos efectos contradictorios en términos de progreso y alivio de la arteriosclerosis. De este modo, 5 todavía permanece sin dilucidar la trascendencia de PPARδ en el tratamiento de la arteriosclerosis.

Como se ha descrito antes, se espera que un activador selectivo de PPARα que tiene una baja 10 selectividad por PPARγ y por PPARδ sea útil para la prevención y/o el tratamiento, sin causar obesidad o aumento de peso corporal, de estados patológicos tales como la hiperlipidemia, la arteriosclerosis, la diabetes, las complicaciones de la diabetes, la inflamación, y las 15 enfermedades cardíacas.

El documento WO 02/46176 describe un activador de PPAR que tiene una estructura representada por la fórmula siguiente: 20

(donde cada uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo 25 alquilo C1-C8, un grupo alcoxi C1-C8, o un grupo arilo C6-C10, o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -NR0- (R0 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 30 C1-C8), o -CH=CH-; G representa un enlace sencillo o un grupo carbonilo; R3 representa un grupo alquilo C1-C8, un

grupo alquenilo C2-C8, un grupo alquinilo C2-C8, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo alquilo C1-C8 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo arilo C6-C10, un grupo arilalquilo (formado de un radical arilo C6-C10, con un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono), 5 un grupo heterocíclico, o un grupo heterociclicoalquilo (que contiene un radical alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono); n es un número entero de 0 a 5; Y representa -CH2-, un grupo carbonilo, o

-CH=CH-; Z representa un átomo de oxígeno o un átomo de 10 azufre; p representa un número entero de 0 a 5; cada uno de R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8; y W representa un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C2-C8)carbonilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo ácido fosfónico, un grupo ciano, o un grupo 15 tetrazolilo).

El documento WO 04/00762 describe un activador de PPAR que tiene una estructura representada por la fórmula siguiente: 20

(donde cada uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3; X representa un 25 enlace sencillo, CH2, o un átomo de oxígeno; cada uno de R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, -OCH3-, -CF3, un grupo alilo, o un átomo de halógeno; X1 representa CH2, SO2, o C=O; R5 representa un grupo alquilo C1-C6 (que puede estar sustituido con un 30 grupo alcoxi C1-C6 o un grupo alquil(C1-C6)tio), un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquil(C0-C6)fenilo (el grupo

fenilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre CF3, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C3, y grupos alcoxi C1-C3), un grupo -CO-(alquilo C1-C6), o un grupo -SO2-(alquilo C1-C3); y R6 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene 5 de uno a tres átomos de nitrógeno (el grupo fenilo y el heteroarilo pueden estar sustituidos con uno a tres grupos funcionales seleccionados entre grupos alquilo C1-C6, átomos de halógeno, grupos -O-(alquilo C1-C3), grupos -SO2-(alquilo C1-C3), y un grupo fenilo (que puede estar 10 sustituido con uno o más grupos funcionales seleccionados entre átomos de halógeno, CF3, grupos alquilo C1-C3, grupos -O-(alquilo C1-C3), un grupo acetilo, y un grupo nitrilo)).

15

No obstante, los compuestos descritos en el documento WO 02/46176 actúan sobre cualquier subtipo de PPAR (es decir, PPARα, PPARγ, y PPARδ), y de este modo no se considera que sean activadores selectivos de PPARα, mientras se revela que los compuestos descritos en el 20 documento WO 04/00762 son preferiblemente selectivos de PPARδ, y teniendo en cuenta que en el mismo no se proporcionan datos del ensayo, no se puede considerar que los compuestos sean selectivos de PPARα.

25

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han llevado a cabo estudios exhaustivos con en fin de obtener un compuesto que active selectivamente PPAR de tipo α entre 30 otros PPAR, y han encontrado que un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) activa selectivamente PPARα y es útil como fármaco para la prevención y/o el tratamiento, sin ocasionar obesidad o aumento de peso corporal, de estados patológicos 35

incluyendo hiperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, complicaciones de la diabetes, inflamación, y enfermedades cardíacas. La presente invención se ha completado basándose en este descubrimiento.

5

Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que active selectivamente PPARα y un fármaco que contenga el compuesto.

Por lo tanto, la presente invención proporciona un 10 compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

(donde cada uno de R1 y R2, que pueden ser idénticos o 15 diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; cada uno de R3a, R3b, R4a, y R4b, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(C1-20 C4)tio, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alquil(C1-C4)carbonilo, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C4)sulfinilo, o un grupo alquil(C1-C4)tio, o R3a y R3b, o R4a y R4b se 25 pueden unir entre sí para formar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5 (R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil(C1-C4)tio, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un grupo alquil(C1-C4)carbonilo); Y representa un átomo de 30

oxígeno, S(O)1 (1 es un número de 0 a 2), un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, NH; Z representa CH o N; n es un número de 1 a 6; y m es un número de 2 a 6) o una de sus sales. 5

La presente invención también proporciona un fármaco que comprende, como ingrediente activo, un compuesto representado por la anterior fórmula (1) o una de sus sales. 10

La presente invención también proporciona un fármaco terapéutico para la hiperlipidemia que comprende, como ingrediente activo, un compuesto representado por la anterior fórmula (1) o una de sus sales. 15

La presente invención también proporciona un fármaco terapéutico para la diabetes que comprende, como ingrediente activo, un compuesto representado por la anterior fórmula (1) o una de sus sales. 20

La presente invención también proporciona un fármaco terapéutico para las complicaciones de la diabetes que comprende, como ingrediente activo, un compuesto representado por la anterior fórmula (1) o una de sus 25 sales.

La presente invención también proporciona un fármaco terapéutico para la inflamación que comprende, como ingrediente activo, un compuesto representado por la 30 anterior fórmula (1) o una de sus sales.

La presente invención también proporciona un fármaco terapéutico para las enfermedades cardíacas que comprende, como ingrediente activo, un compuesto 35

representado por la anterior fórmula (1) o una de sus sales.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto 5 representado por la anterior fórmula (1) o una de sus sales y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona el uso, para producir un fármaco, de un compuesto representado 10 por la anterior fórmula (1) o una de sus sales.

También se describe un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, 15 complicaciones de la diabetes, inflamación y las enfermedades cardíacas, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto representado por la anterior fórmula (1) o una de sus sales a un sujeto que lo necesite. 20

Los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto de activación selectiva sobre PPARα entre otros PPAR y son útiles como fármacos terapéuticos para la prevención y/o el tratamiento, sin provocar aumento de 25 peso corporal u obesidad, de estados patológicos tales como hiperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, complicaciones de la diabetes, inflamación, y enfermedades cardíacas.

30

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 muestra el factor de activación del compuesto del Ejemplo 1 con respecto a cada isoforma de PPAR. 35

La Fig. 2 muestra el factor de activación del compuesto del Ejemplo 2 con respecto a cada isoforma de PPAR.

La Fig. 3 muestra el factor de activación del compuesto A con respecto a cada isoforma de PPAR. 5

La Fig. 4 muestra el factor de activación del compuesto B con respecto a cada isoforma de PPAR.

La Fig. 5 muestra el factor de activación del compuesto C con respecto a cada isoforma de PPAR.

10

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Como resulta evidente de la fórmula (1), los compuestos de la presente invención están caracterizados porque tiene una estructura en la que un grupo: 15

está unido a un átomo de nitrógeno. Hasta la presente invención, el hecho de que un compuesto que tiene la estructura anteriormente descrita active selectivamente PPARα se mantenía desconocido. 20

Cuando R3a, R3b, R4a, o R4b en fórmula (1) es un átomo de halógeno, el átomo de halógeno puede ser flúor, cloro, o bromo, prefiriéndose flúor y cloro.

25

Cuando R3a, R3b, R4a, R4b, o R5 es un grupo alquil(C1-C4)tio, el grupo alquilo puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, o butilo. De estos, metilo es particularmente preferido.

30

Cuando R3a, R3b, R4a, o R4b es un grupo alcoxi C1-C4, el grupo alcoxi puede ser metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, o butoxi. De estos, metoxi es particularmente

preferido.

Cuando R3a, R3b, R4a, o R4b es un grupo alquil(C1-C4)carbonilo, el grupo alquilcarboniloxi puede ser metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi, o butilcarboniloxi. De estos, 5 metilcarboniloxi es particularmente preferido.

Cuando R3a, R3b, R4a, o R4b es un grupo dialquil(C1-C4)amino, el grupo dialquilamino puede ser dimetilamino, dietilamino, o diisopropilamino. De estos, dimetilamino 10 es particularmente preferido.

Cuando R3a, R3b, R4a, o R4b es un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, el grupo alquilsulfoniloxi puede ser metilsulfoniloxi o etilsulfoniloxi. De estos, 15 metilsulfoniloxi es particularmente preferido.

Cuando R3a, R3b, R9a, R4b, o R5 es un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, el grupo alquilsulfonilo puede ser metilsulfonilo o etilsulfonilo. De estos, metilsulfonilo 20 es particularmente preferido.

Cuando R3a, R3b, R4a, o R9b es un grupo alquil(C1-C4)sulfinilo, el grupo alquilsulfinilo puede ser metilsulfinilo o etilsulfinilo. De estos, metilsulfinilo 25 es particularmente preferido.

Cuando R3a, R3b, R4a, o R4b es un grupo alquil(C1-C4)tio, el grupo alquiltio puede ser metiltio o etiltio. De estos, metiltio es particularmente preferido. 30

Los ejemplos del grupo alquilendioxi que se forma conectando R3a con R3b o conectando R4a con R4b incluyen metilendioxi y etilendioxi. De estos, metilendioxi es particularmente preferido. 35

Cuando R5 es un grupo alquil(C1-C4)carbonilo, el grupo alquiloxicarbonilo puede ser metiloxicarbonilo o etiloxicarbonilo. De estos, metiloxicarbonilo es particularmente preferido. 5

En relación a R1 y R2, los siguientes casos son particularmente preferidos: ambos son átomos de hidrógeno; ambos son grupos metilo; uno es un grupo metilo y el otro es un átomo de hidrógeno; o uno es un 10 grupo etilo y el otro es un átomo de hidrógeno.

X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5, prefiriéndose un átomo de oxígeno. Y representa un átomo de oxígeno, S(O)1, un grupo 15 carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, o NH. De estos, se prefiere un átomo de oxígeno. Z representa CH o N, prefiriéndose CH. 1 es un número de 0 a 2, prefiriéndose el número 2. n es un 20 número de 1 a 6, prefiriéndose un número de 1 a 3, m es un número de 2 a 6, prefiriéndose un número de 2 a 4, y siendo particularmente preferido 2 o 3.

Los ejemplos de las sales de los compuestos 25 representados por la fórmula (1) de la presente invención incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de bases orgánicas tales como sales de 30 amonio y sales de trialquilamina; sales de ácidos minerales tales como sales de ácido clorhídrico y sales de ácido sulfúrico; y sales de ácidos orgánicos tales como sales de ácido acético.

El compuesto de la presente invención puede adoptar la forma de un solvato tal como un hidrato o un isómero geométrico (cis, trans) o isómero óptico. Estos isómeros también caen dentro del alcance de la presente invención.

5

Entre los compuestos de la presente invención, los ejemplos de los compuestos que son preferidos debido a sus altas selectividades hacia PPARα incluyen los siguientes compuestos o sus sales:

ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4- 10

fluorofenoxi)propil)aminometil]fenoxi]butírico,

ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-

clorofenoxi)etil)aminoetil]fenoxi]butírico,

ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-

fluorofenoxi)etil)aminoetil]fenoxi]butírico, 15

ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-

fenoxipropil)aminometil]fenoxi]propiónico,

ácido 3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-

fenoxipropil)aminometil]fenoxiacético,

ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3- 20

fenoxipropil)aminometil]fenoxi]butírico,

ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-

metoxifenoxi)propil)aminometil)fenoxi)butírico,

ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-

metoxifenoxi)propil)aminometil]fenoxi]propiónico, 25

Los compuestos de la presente invención se pueden obtener de acuerdo, por ejemplo, con los siguientes métodos de producción descritos en los esquemas de reacción A a K. 30

(en los siguientes esquemas, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b, R5, m, n, X, Y, y Z tienen los mismos significados que se han descrito antes; R6 representa un sustituyente que puede proteger grupos hidroxilo tales como un grupo alquil(C1-C4)tio y un grupo trialquilsililo (véase, por ejemplo, 35

"Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc.)"); R7 representa un grupo alquil(C1-C4)tio; R3 representa R3a y R3b; R4 representa R9a y R4b; Hal representa un átomo de halógeno; y p es 1 o 2).

5

Esquema de Reacción A

El método de producción representado por el esquema de reacción A incluye las siguientes etapas: Un compuesto 10 fenólico (a) se hace reaccionar con éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico (b), para producir de este modo un compuesto aldehídico (c); el compuesto aldehídico (c) se hace reaccionar con un compuesto amínico, seguido de reducción; el compuesto amínico (d) obtenido de este modo 15 se hace reaccionar con A esto se le añade un 2-halobenzoxazol, para producir de este modo un compuesto éster (e); y el compuesto éster (e) es sometido a hidrólisis, para producir de este modo el compuesto (1a) de la presente invención. 20

La primera etapa (A-1) avanza como sigue. Un compuesto fenólico (a) se disuelve en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, o acetonitrilo. A esto se le añade una cantidad 25 necesaria de una base inorgánica tal como carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2CO3), o carbonato de cesio (Cs2CO3) o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Adicionalmente, se

añade una cantidad necesaria de un éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico (b) tal como éster de ácido 2-bromoisobutírico, éster de ácido 2-bromo-n-butírico, o éster de ácido 2-bromopropiónico, y la mezcla resultante se deja reaccionando a una temperatura entre la 5 temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas. El éster se selecciona apropiadamente entre ésteres terc-butílicos, ésteres etílicos, ésteres metílicos, etc.

10

En la segunda etapa (A-2), el compuesto aldehídico (c) se disuelve en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano, DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. Con posterioridad, se añaden un compuesto amínico seleccionado adecuadamente y un ácido 15 tal como ácido acético, seguido de reducción con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3). La reacción se lleva a cabo agitando la mezcla con refrigeración o a temperatura ambiente durante varias horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, 20 si fuera necesario).

La tercera etapa (A-3) avanza como sigue. El compuesto amínico de partida (d) se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A 25 esto se le añade un 2-halobenzoxazol tal como 2-clorobenzoxazol en presencia de una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla se deja reaccionando a 30 una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, si fuera necesario).

La cuarta etapa (A-4) avanza como sigue. En el caso en el que se utiliza un éster metílico, un éster etílico, o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un álcali en la primera etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la cuarta etapa se 5 disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración, o 10 entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. Por otra parte, en el caso en el que se utiliza un éster terc-15 butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido en la primera etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la cuarta etapa se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, seguido de adición 20 de un ácido tal como ácido trifluoroacético, y la mezcla resultante se agita durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente.

Esquema de Reacción B 25

El método de producción representado por el esquema de reacción B incluye las siguientes etapas: El ácido carboxílico de partida (f) se hace reaccionar con una amina, para producir de este modo un compuesto 5 amidofenólico (g); el compuesto amidofenólico (g) se hace reaccionar con un éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico (b), para producir de este modo un compuesto amídico (h); el compuesto amídico (h) se reduce químicamente para producir de este modo un compuesto amínico secundario 10 (i); el compuesto amínico secundario (i) se hace reaccionar con 2-halobenzoazol, para producir de este modo un compuesto éster (j); y el compuesto éster (j) es sometido a hidrólisis, para producir de este modo el compuesto (1b) de la presente invención. 15

La primera etapa (B-1) avanza como sigue. El ácido carboxílico de partida (f) se disuelve en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, acetonitrilo, o una mezcla de disolventes 20 seleccionados adecuadamente de allí. Una amina seleccionada adecuadamente se disuelve en el disolvente, y se añade una cantidad necesaria de un agente condensante tal como diciclohexilcarbodiimida o carbodiimida soluble en agua (WSC· HCl) (p. ej., 1-etil-25 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HCl) a la mezcla con

refrigeración. Con posterioridad, según se necesite, se añade un compuesto tal como 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBt) o dimetilaminopiridina. La mezcla resultante se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente 5 durante varias horas a 24 horas.

La segunda etapa (B-2) avanza como sigue. El compuesto fenólico (g) se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A esto se le 10 añade una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Con posterioridad, se añade una cantidad necesaria de un éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico tal como éster de ácido 2-15 bromoisobutírico, éster de ácido 2-bromo-n-butírico, o éster de ácido 2-bromopropiónico, y la mezcla resultante se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas. 20 El éster se selecciona apropiadamente entre ésteres terc-butílicos, ésteres etílicos, ésteres metílicos, etc.

La tercera etapa (B-3) avanza como sigue. El compuesto amídico de partida (h) se disuelve en un 25 disolvente tal como THF o dioxano. Con posterioridad, si fuera necesario, en una atmósfera de gas inerte, se añade a esto una cantidad necesaria de un agente reductor tal como complejo de borano-tetrahidrofurano (BH3·THF), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente o 30 calentando durante varias horas a 24 horas.

La cuarta etapa (B-4) avanza como sigue. El compuesto amínico secundario de partida (i) se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o 35

acetonitrilo. A esto se le añade un 2-halobenzoazol tal como 2-clorobenzoxazol en presencia de una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla se deja reaccionando a 5 una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, si fuera necesario).

10

La quinta etapa (B-5) avanza como sigue. En el caso en el que se utiliza un éster metílico, un éster etílico, o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un álcali en la segunda etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la primera etapa 15 se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración, o 20 entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. Por otra parte, en el caso en el que se utiliza un éster terc-25 butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido en la segunda etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la primera etapa se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, seguido de adición 30 de un ácido tal como ácido trifluoroacético, y la mezcla resultante se agita durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente.

Esquema de Reacción C 35

El método de producción representado por el esquema de reacción C

5

incluye las siguientes etapas: Un ácido carboxílico (k) se hace reaccionar con una amina, para producir de este modo un compuesto amídico (1); el grupo protector de hidroxilo se separa del compuesto amídico (1), para producir de este modo a compuesto fenólico (g); el 10 compuesto fenólico (g) se hace reaccionar con éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico; el compuesto resultante se reduce para producir de este modo un compuesto amínico (i); el compuesto amínico (i) se hace reaccionar con 2-halobenzoazol; y el compuesto resultante es sometido a 15 hidrólisis, para producir de este modo el compuesto de la presente invención.

La primera etapa (C-1) avanza como sigue. El ácido carboxílico de partida (k) se disuelve en un disolvente 20 tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, acetonitrilo, o una mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente de allí. Una amina seleccionada adecuadamente se disuelve en el disolvente, y se añade una cantidad necesaria de un reactivo tal como 25 diciclohexilcarbodiimida o WSC·HCl a la mezcla con

refrigeración. Con posterioridad, según se necesite, se añade un compuesto tal como HOBt o dimetilaminopiridina. La mezcla resultante se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 5 24 horas.

La segunda etapa (C-2) avanza como sigue. El compuesto amídico (1) preparado en la primera etapa se disuelve en un disolvente tal como diclorometano, 10 cloroformo, o clorobenceno. Después de esto, se añade a esto un ácido de Lewis tal como tribromuro de boro o cloruro de aluminio, y la mezcla se agita con refrigeración o a en torno al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 24 horas. Si R6 = H, no 15 se requiere reaccionen la segunda etapa.

La tercera etapa (C-3) avanza como sigue. El compuesto fenólico (g) se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A esto se le 20 añade una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2CO3), o carbonato de cesio (Cs2CO3) o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Con posterioridad, se añade una cantidad necesaria de un 25 éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico tal como éster de ácido 2-bromoisobutírico, éster de ácido 2-bromo-n-butírico, o éster de ácido 2-bromopropiónico, y la mezcla resultante se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición 30 del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas. El éster se selecciona apropiadamente entre ésteres terc-butílicos, ésteres etílicos, ésteres metílicos, etc.

La cuarta etapa (C-4) avanza como sigue. El 35

compuesto amídico de partida (h) se disuelve en un disolvente tal como THF o dioxano. Con posterioridad, si fuera necesario, en una atmósfera de gas inerte, se añade a esto una cantidad necesaria de un agente reductor tal como complejo de borano-tetrahidrofurano (BH3·THF), y la 5 mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente o calentando durante varias horas a 24 horas.

La quinta etapa (C-5) avanza como sigue. El compuesto amínico de partida (i) se disuelve en un 10 disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A esto se le añade un 2-halobenzoazol tal como 2-clorobenzoxazol en presencia de una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o 15 diisopropiletilamina. La mezcla se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, si fuera necesario). 20

La sexta etapa (C-6) avanza como sigue. En el caso en el que se utiliza un éster metílico, un éster etílico, o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un álcali en la tercera etapa, el compuesto éster resultante 25 que sirve como compuesto de partida de la sexta etapa se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando 30 durante varias horas a 24 horas con refrigeración, o entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. Por otra 35

parte, en el caso en el que se utiliza un éster terc-butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido en la tercera etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la sexta etapa se disuelve en un disolvente 5 tal como diclorometano o cloroformo, seguido de adición de un ácido tal como ácido trifluoroacético, y la mezcla resultante se agita durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente.

10

Esquema de Reacción D

El método de producción representado por el esquema 15 de reacción D incluye las siguientes etapas: Un compuesto fenólico (m) se hace reaccionar con un éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico, para producir de este modo un compuesto de ciano (n); el compuesto de ciano (n) se reduce para producir de este modo un compuesto amínico 20 (o); el compuesto amínico (o) se hace reaccionar con 2-halobenzoazol, para producir de este modo un compuesto amínico (p); y el compuesto amínico (p) se hace reaccionar con un haluro; y el compuesto resultante es sometido a hidrólisis, para producir de este modo el 25 compuesto (1b) de la presente invención.

La primera etapa (D-1) avanza como sigue. Un compuesto fenólico (m) se disuelve en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, o acetonitrilo. A esto se le añade una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como carbonato de 5 potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2CO3), o carbonato de cesio (Cs2CO3) o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Con posterioridad, se añade una cantidad necesaria de un éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico tal como éster de ácido 2-10 bromoisobutírico, éster de ácido 2-bromo-n-butírico, o éster de ácido 2-bromopropiónico, y la mezcla resultante se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas. 15 El éster se selecciona apropiadamente entre ésteres terc-butílicos, ésteres etílicos, ésteres metílicos, etc.

La segunda etapa (D-2) avanza como sigue. El compuesto de ciano (n) de partida se disuelve en un 20 disolvente tal como THF o dioxano. Con posterioridad, si fuera necesario, en una atmósfera de gas inerte, se añade a esto una cantidad necesaria de un agente reductor tal como complejo de borano-tetrahidrofurano (BH3·THF), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente o 25 calentando durante varias horas a 24 horas.

La tercera etapa (D-3) avanza como sigue. El compuesto amínico de partida (o) se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A 30 esto se le añade un 2-halobenzoazol tal como 2-clorobenzoxazol en presencia de una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla se deja reaccionando a 35

una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, si fuera necesario).

5

La cuarta etapa (D-4) avanza como sigue. El compuesto amínico de partida (p) se disuelve en un disolvente inerte tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A esto se le añade un haluro seleccionado adecuadamente en presencia de una cantidad necesaria de 10 una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante 15 varias horas a 24 horas.

La quinta etapa (D-5) avanza como sigue. En el caso en el que se utiliza un éster metílico, un éster etílico, o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un 20 álcali en la primera etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la primera etapa se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de 25 sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración, o entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el 30 uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. Por otra parte, en el caso en el que se utiliza un éster terc-butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido en la primera etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de 35

partida de la primera etapa se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, seguido de adición de un ácido tal como ácido trifluoroacético, y la mezcla resultante se agita durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente. 5

Esquema de Reacción E

10

El método de producción representado por el esquema de reacción E incluye las siguientes etapas: El ácido carboxílico de partida (k) se hace reaccionar con amoníaco o una sal de amonio, para producir de este modo un compuesto amídico (q); el grupo protector de hidroxilo 15 se separa del compuesto amídico (q), para producir de este modo a compuesto fenólico (r); el compuesto fenólico (r) se hace reaccionar con éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico, para producir de este modo un compuesto amídico (S); el compuesto amídico (s) se reduce 20 para producir de este modo un compuesto amínico (t); el compuesto amínico (t) se hace reaccionar con 2-halobenzoazol, para producir de este modo un compuesto amínico (p); el compuesto amínico (p) se hace reaccionar con un haluro, para producir de este modo un compuesto 25 amínico (j); y el compuesto amínico (j) es sometido a hidrólisis, con lo que se obtiene el compuesto (1b) de la

presente invención.

La primera etapa (E-1) avanza como sigue. El ácido carboxílico de partida (k) se disuelve en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano 5 (THF), dioxano, acetonitrilo, o una mezcla de disolventes seleccionados adecuadamente de allí. A esto se le añade una base inorgánica tal como carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2CO3), o carbonato de cesio (Cs2CO3) o una base orgánica tal como trietilamina, 10 diisopropiletilamina, o piridina. A la mezcla se le añade un anhídrido tal como dicarbonato de di-terc-butilo, seguido de agitación durante varios minutos a 3 horas con refrigeración o a temperatura ambiente. A esto se le añade amoníaco o una sal de amonio (p. ej., 15 hidrogenocarbonato de amonio). La mezcla resultante se agita durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente.

La segunda etapa (E-2) avanza como sigue. El 20 compuesto amídico (q) preparado en la primera etapa se disuelve en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, o clorobenceno, según se necesite. Después de esto, se añade un ácido de Lewis tal como tribromuro de boro o cloruro de aluminio, y la mezcla se agita con 25 refrigeración o a en torno al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 24 horas. Si R6 = H, no se requiere reacción en la segunda etapa.

La tercera etapa (E-3) avanza como sigue. El 30 compuesto fenólico (r) se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A esto se le añade una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Con posterioridad, 35

se añade una cantidad necesaria de un éster de ácido 2-haloalquilcarboxílico tal como éster de ácido 2-bromoisobutírico, ácido 2-bromo-n-butírico, éster, o éster de ácido 2-bromopropiónico, y la mezcla resultante se deja reaccionando a una temperatura entre la 5 temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas. El éster se selecciona apropiadamente entre ésteres terc-butílicos, ésteres etílicos, ésteres metílicos, etc.

10

La cuarta etapa (E-4) avanza como sigue. El compuesto amídico de partida (s) se disuelve en un disolvente tal como THF o dioxano. Con posterioridad, si fuera necesario, en una atmósfera de gas inerte, se añade a esto una cantidad necesaria de un agente reductor tal 15 como complejo de borano-tetrahidrofurano (BH3·THF), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente o calentando durante varias horas a 24 horas.

La quinta etapa (E-5) avanza como sigue. El 20 compuesto amínico de partida (t) se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A esto se le añade un 2-halobenzoazol tal como 2-clorobenzoxazol en presencia de una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una 25 base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, 30 si fuera necesario).

La sexta etapa (E-6) avanza como sigue. El compuesto amínico de partida (p) se disuelve en un disolvente inerte tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A esto 35

se le añade un haluro seleccionado adecuadamente en presencia de una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla se deja reaccionando a una temperatura entre la 5 temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas.

La séptima etapa (E-7) avanza como sigue. En el caso en el que se utiliza un éster metílico, un éster etílico, 10 o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un álcali en la tercera etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la séptima etapa se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de 15 sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración, o entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. Una vez completada la 20 reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. Por otra parte, en el caso en el que se utiliza un éster terc-butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido en la tercera etapa, el 25 compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la séptima etapa se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, seguido de adición de un ácido tal como ácido trifluoroacético, y la mezcla resultante se agita durante varias horas a 24 horas con 30 refrigeración o a temperatura ambiente.

Esquema de Reacción F

El método de producción representado por el esquema 5 de reacción F incluye las siguientes etapas: El compuesto aldehídico de partida (u) se hace reaccionar con un compuesto amínico, seguido de reducción; el compuesto amínico (v) obtenido de este modo se hace reaccionar con 2-halobenzoazol, para producir de este modo el compuesto 10 (w); el grupo protector de hidroxilo se separa del compuesto (w), para producir de este modo a compuesto fenólico (x); el compuesto fenólico se hace reaccionar con éster de ácido 2-hidroxicarboxílico, para producir de este modo un compuesto (j); y el compuesto (j) es 15 sometido a hidrólisis, para producir de este modo el compuesto (1b) de la presente invención.

La primera etapa (F-1) avanza como sigue. El compuesto aldehídico de partida (u) se disuelve en un 20 disolvente tal como 1,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, o acetonitrilo. Con posterioridad, se añaden un compuesto amínico

seleccionado adecuadamente y un ácido tal como ácido acético, seguido de reducción con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3). La reacción se lleva a cabo agitando la mezcla con refrigeración o a temperatura ambiente durante varias 5 horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, si fuera necesario).

La segunda etapa (F-2) avanza como sigue. El compuesto amínico (v) preparado en la primera etapa se 10 disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A esto se le añade un 2-halobenzoazol tal como 2-clorobenzoxazol en presencia de una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o 15 diisopropiletilamina. La mezcla se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, si fuera necesario). 20

La tercera etapa (F-3) avanza como sigue. En el caso en el que R6 forma cualquier éster (p. ej., CH3CO-) que sea hidrolizado fácilmente con un álcali, el compuesto (w) se disuelve en un disolvente tal como metanol, 25 etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o carbonato de potasio o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a una temperatura entre la 30 temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se neutraliza o acidula mediante el uso de un ácido tal como una solución acuosa de cloruro de amonio o ácido clorhídrico diluido. En el caso en el que el éster 35

es fácilmente descompuesto por un ácido, como en el caso en el que un éster que tiene un radical metoximetilo, el compuesto (w) se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, y se añade un ácido tal como ácido clorhídrico a la solución, seguido de agitación de 5 la mezcla durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente. En el caso en el que R6 es un grupo sililo tal como terc-butildimetilsililo, el compuesto (w) se disuelve en un disolvente tal como THF, dioxano, acetonitrilo, 10 diclorometano, o cloroformo, y se añade un compuesto de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio a la solución, seguido de agitación de la mezcla durante varias horas a 24 horas a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno a la temperatura de 15 ebullición del disolvente. En este caso, la reacción se puede realizar disolviendo el compuesto (w) en un disolvente tal como DMF, etanol, o metanol, añadiendo una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, o hidróxido de litio a la solución, y agitando la mezcla 20 durante varias horas a 24 horas a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente.

La cuarta etapa (F-4) avanza como sigue. El 25 compuesto fenólico (x) obtenido en la tercera etapa y un éster de ácido 2-hidroxicarboxílico tal como 2-hidroxibutirato de terc-butilo o lactato de etilo se disuelven en un disolvente tal como THF, dioxano, acetonitrilo, o tolueno. En condiciones de reacción de 30 Mitsunobu, la solución se agita a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 24 horas. Alternativamente, un éster de ácido 2-hidroxicarboxílico tal como 2-hidroxibutirato de terc-butilo o lactato de 35

etilo se disuelve en un disolvente tal como THF, dioxano, acetonitrilo, tolueno, o DMF. Con posterioridad, se añade a esto una base inorgánica o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Con posterioridad, se añade a esto un cloruro de sulfonilo tal como cloruro 5 de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo. La mezcla resultante y el compuesto fenólico (x) producido en la tercera etapa se mezclan entre sí, y la mezcla resultante se agita durante varias horas a 24 horas enfriando con hielo o a una temperatura entre la 10 temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. El éster se selecciona apropiadamente entre ésteres terc-butílicos, ésteres etílicos, ésteres metílicos, etc.

15

La quinta etapa (F-5) avanza como sigue. En el caso en el que se utiliza un éster metílico, un éster etílico, o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un álcali en la cuarta etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la primera etapa 20 se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a una 25 temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. Por otra parte, en el caso en el que se utiliza un éster terc-30 butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido en la cuarta etapa, el compuesto éster resultante que sirve como compuesto de partida de la primera etapa se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, seguido de adición 35

de un ácido tal como ácido trifluoroacético, y la mezcla resultante se agita durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente.

Esta ruta de síntesis posibilita una síntesis de 5 compuestos satisfactoria (1b), incluso cuando R6 es un átomo de hidrógeno. En este caso (R6 = H), no se requiere el procedimiento de la tercera etapa F-3.

Esquema de Reacción G 10

El método de producción representado por el esquema de reacción G incluye las siguientes etapas: El compuesto 15 (z) obtenido en el curso del esquema de reacción A se oxida; y el compuesto oxidado es sometido a hidrólisis, para producir de este modo el compuesto (1c) de la presente invención.

20

La primera etapa (G-1) avanza como sigue. El compuesto (z) producido en la cuarta etapa de esquema de reacción A se disuelve en un disolvente tal como cloroformo o diclorometano. Con posterioridad, el compuesto (z) se oxida mediante el uso de un peróxido tal 25 como ácido m-cloroperbenzoico o H2O2 agitando durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura

ambiente.

La segunda etapa (G-2) avanza como sigue. En el caso en el que R7 forma un éster metílico, un éster etílico, o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un 5 álcali, el compuesto éster se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 10 24 horas con refrigeración o a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. En el caso en el que R7 forma un 15 éster terc-butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido, el compuesto éster se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, y se añade un ácido tal como ácido trifluoroacético a la solución, seguido de agitación de la mezcla durante 20 varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente.

Esquema de Reacción H

El método de producción representado por el esquema de reacción H incluye las siguientes etapas: Un haluro 5 (ab) se hace reaccionar con azida sódica, para producir de este modo un compuesto de azida (ac); el radical carbonilo en el compuesto de azida (ac) se protege con un compuesto tal como acetal, para producir de este modo un compuesto acetálico (ad); el compuesto acetálico (ad) se 10 reduce para producir de este modo un compuesto amínico (ae); el compuesto amínico (ae) es transformado en un compuesto (ag) de una manera similar a las descritas en los esquemas de reacción (A-2) y (A-3); el compuesto (ag) es transformado en un cetocompuesto (ah) a través de 15 desprotección; y el cetocompuesto (ah) es sometido a hidrólisis, para producir de este modo el compuesto (1d) de la presente invención.

La primera etapa (H-1) avanza como sigue. Un haluro 20 (ab) se disuelve en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF), dioxano, o acetonitrilo. A esto se le añade una cantidad necesaria de azida sódica, y la mezcla resultante se agita a una temperatura entre la

temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 24 horas.

La segunda etapa (H-2) avanza como sigue. El compuesto de azida (ac) se disuelve en un disolvente tal 5 como benceno, tolueno, cloroformo, o diclorometano. En presencia de un catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico o p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), la solución se hace reaccionar con etilenglicol agitando a una temperatura entre la temperatura ambiente 10 y en torno al punto de ebullición del disolvente. El grupo protector con respecto al radical carbonilo no está limitado a un grupo etilendioxi, y se puede utilizar un alcanodiol adecuado para proteger el radical carbonilo.

15

La tercera etapa (H-3) avanza como sigue. El compuesto acetálico (ad) se disuelve en una mezcla de un disolvente tal como THF o 1,4-dioxano y agua o una solución acuosa de hidróxido de sodio. A esto se le añade una cantidad necesaria de triarilfosfina tal como 20 trifenilfosfina, y la mezcla se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas.

25

La cuarta etapa (H-4) puede avanzar de una manera similar a la descrita en el esquema de reacción (A-2).

La quinta etapa (H-5) puede avanzar de una manera similar a la descrita en el esquema de reacción (A-3). 30

La sexta etapa (H-6) avanza como sigue. El compuesto resultante (ag) obtenido en la primera etapa se disuelve en un disolvente tal como dioxano, THF, o acetona. A esto se le añade una cantidad necesaria de un ácido tal como 35

PPTS o ácido clorhídrico, y la mezcla se deja reaccionando a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente agitando durante varias horas a 24 horas.

5

La séptima etapa (H-7) avanza como sigue. En el caso en el que se utiliza un éster metílico, un éster etílico, o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un álcali en la cuarta etapa, el cetocompuesto (ah) que sirve como compuesto de partida de la séptima etapa se 10 disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración, o 15 entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. Por otra parte, en el caso en el que se utiliza un éster terc-20 butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido en la cuarta etapa, el cetocompuesto que sirve como compuesto de partida de la séptima etapa se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, seguido de adición de un 25 ácido tal como ácido trifluoroacético, y la mezcla resultante se agita durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente.

Esquema de Reacción I

El método de producción representado por el esquema 5 de reacción I incluye las siguientes etapas: El compuesto aldehídico (c) producido en el esquema de reacción (A-1) se hace reaccionar con un amino alcohol, y la mezcla de reacción se reduce para producir de este modo un compuesto aminoalcohólico (ai); el compuesto 10 aminoalcohólico (ai) se hace reaccionar con 2-halobenzoxazol, para producir de este modo un compuesto alcohólico (aj); se introduce ftalimiduro de potasio en el compuesto alcohólico (aj); el compuesto resultante se hace reaccionar con hidrazina, para producir de este modo 15 un compuesto amínico (a1); el compuesto amínico (al) es transformado en un compuesto de sulfonamida (am); el compuesto de sulfonamida (am) se hidroliza; y el compuesto resultante se somete a hidrólisis, para producir de este modo el compuesto (1e) de la presente 20 invención.

La primera etapa (I-1) avanza como sigue. El

compuesto aldehídico (c) se disuelve en un disolvente tal como 1,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano, DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. Con posterioridad, se añaden un aminoalcohol seleccionado adecuadamente y un ácido tal como ácido acético, seguido de reducción con un 5 agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3). La reacción se lleva a cabo agitando la mezcla con refrigeración o a temperatura ambiente durante varias horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, si fuera necesario). 10

La segunda etapa (1-2) avanza como sigue. El compuesto aminoalcohólico (ai) se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, o acetonitrilo. A esto se le añade un 2-halobenzoxazol tal como 2-15 clorobenzoxazol en presencia de una cantidad necesaria de una base inorgánica tal como K2CO3, Na2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno 20 al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 24 horas (en una atmósfera de gas inerte, si fuera necesario).

La tercera etapa (1-3) avanza como sigue. El 25 compuesto alcohólico (aj) se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, acetonitrilo, o tolueno. Con posterioridad, se añade a esto ftalimiduro de potasio. En condiciones de reacción de Mitsunobu, la mezcla se agita a una temperatura entre la temperatura ambiente y en 30 torno al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 24 horas.

La cuarta etapa (I-4) avanza como sigue. El compuesto de ftalimida (ak) se disuelve en un disolvente 35

tal como metanol, etanol, o isopropanol. Con posterioridad, se añade a esto hidrazina, y la mezcla se agita a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 24 horas. 5

La quinta etapa (I-5) avanza como sigue. El compuesto amínico (al) se disuelve en un disolvente tal como DMF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, THF, o cloroformo. A esto se le añade cloruro de arilsulfonilo en presencia de 10 una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina o una base inorgánica tal como Na2CO3, K2CO3, o Cs2CO3. La mezcla de reacción se agita con refrigeración o a en torno al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 24 horas. 15

La sexta etapa (1-6) avanza como sigue. El compuesto de sulfonamida (am) se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo. Con posterioridad, un ácido tal como ácido trifluoroacético, y la mezcla resultante 20 se agita durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente.

La séptima etapa (I-7) avanza como sigue. El compuesto de ácido carboxílico (an) se disuelve en un 25 disolvente tal como metanol, etanol, o THF. Con posterioridad, se añade a esto una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o una de sus soluciones acuosas, y la mezcla se agita con refrigeración, o entre la temperatura ambiente 30 y en torno al punto de ebullición del disolvente durante varias horas a 24 horas.

Esquema de Reacción J

El método de producción representado por el esquema de reacción J incluye las siguientes etapas: El compuesto 5 (v) producido en la etapa de reacción F-1 se hace reaccionar con isotiocianato de 2-halofenilo, para producir de este modo a un compuesto de tiourea (ao); el compuesto de tiourea (ao) se hace reaccionar con paladio para producir de este modo un compuesto de benzotiazol 10 (ap); el compuesto de benzotiazol (ap) se transforma en un compuesto fenólico (aq), que después se transforma en un compuesto éster (ar); y el compuesto éster (ar) se somete a hidrólisis, para producir de este modo el compuesto (1f) de la presente invención. 15

La primera etapa (J-1) avanza como sigue. El compuesto (v) producido en la etapa de reacción F-1 se disuelve en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, acetonitrilo, o 20 cloroformo, y a la solución se le añade isotiocianato de 2-halofenilo, seguido de agitación de la mezcla durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura

ambiente. Los ejemplos del halógeno incluyen bromo y yodo.

La segunda etapa (J-2) avanza como sigue. El compuesto de tiourea (ao) se disuelve en un disolvente 5 tal como THF, dioxano, DMF, tolueno, o diclorometano, y un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3, Pd(Ph3P)4, o Pd(OAc)2 y, si fuera necesario, se añade a la solución un ligando seleccionado adecuadamente tal como dppf, dppp, dppe, o Ph3P, seguido de agitación de la mezcla durante 10 varias horas a 24 horas a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente (en una atmósfera de gas inerte, si fuera necesario).

15

La tercera etapa (J-3) avanza como sigue. En el caso en el que R6 forma cualquier éster (p. ej., CH3CO-) que sea hidrolizado fácilmente con un álcali, el compuesto (ap) se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como hidróxido de litio, 20 hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o carbonato de potasio o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición 25 del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se neutraliza o acidula mediante el uso de un ácido tal como una solución acuosa de cloruro de amonio o ácido clorhídrico diluido. En el caso en el que se utiliza R6 un éster metoximetílico o cualquier éster que 30 sea fácilmente descompuesto por un ácido, el compuesto (ap) se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, y se añade a la solución un ácido tal como ácido clorhídrico a la solución, seguido de agitación de la mezcla durante varias horas a 24 horas con 35

refrigeración o a temperatura ambiente. En el caso en el que R6 es un grupo sililo tal como terc-butildimetilsililo, el compuesto (ap) se disuelve en un disolvente tal como THF, dioxano, acetonitrilo, diclorometano, o cloroformo, y se añade a la solución un 5 compuesto de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio, seguido de agitación de la mezcla durante varias horas a 24 horas a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno a la temperatura de ebullición del disolvente. En este caso, la reacción se 10 puede realizar disolviendo el compuesto (ap) en un disolvente tal como DMF, etanol, o metanol, añadiendo una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, o hidróxido de litio a la solución, y agitando la mezcla durante varias horas a 24 horas a una temperatura entre 15 la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente.

La cuarta etapa (J-4) avanza como sigue. El compuesto fenólico de partida (aq) se disuelve en un 20 disolvente tal como DMF, THF, dioxano, acetonitrilo, o tolueno, y después se hace reaccionar con un éster de ácido 2-hidroxicarboxílico tal como un éster de ácido láctico o un éster de ácido 2-hidroxibutírico en condiciones de reacción de Mitsunobu. Alternativamente, 25 se introduce un grupo eliminable tal como un grupo metanosulfonilo o un grupo p-toluenosulfonilo en el compuesto fenólico de partida (aq), y el producto se hace reaccionar con éster de ácido 2-hidroxilcarboxílico agitando durante varias horas a 24 horas a una 30 temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente en presencia de una base inorgánica tal como Na2CO3, K2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Alternativamente, el compuesto fenólico de partida (aq) 35

se disuelve en un disolvente tal como DMF, THF, dioxano, acetonitrilo, o tolueno, y la solución se hace reaccionar con un éster de ácido 2-halocarboxílico tal como 2-bromopropionato de etilo o 2-bromobutirato de etilo agitando durante varias horas a 24 horas a una 5 temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición del disolvente en presencia de una base inorgánica tal como Na2CO3, K2CO3, o Cs2CO3 o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina.

10

La quinta etapa (J-5) avanza como sigue. En el caso en el que R7 forma un éster metílico, un éster etílico, o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un álcali, el compuesto éster se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal como 15 hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración, o a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de ebullición 20 del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. En el caso en el que R7 forma un éster terc-butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido, el compuesto éster se disuelve 25 en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, y se añade un ácido tal como ácido trifluoroacético a la solución, seguido de agitación de la mezcla durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente. 30

Se debe observar, que cuando se emplea el esquema de reacción J, el compuesto objetivo (1f) se puede producir a partir de un compuesto de partida (v) en el que R6 es un átomo de hidrógeno. En este caso, no se requiere la 35

tercera etapa (J-3).

Esquema de Reacción K

5

El método de producción representado por el esquema de reacción K incluye las siguientes etapas: Un compuesto amínico (d) obtenido en el curso del esquema de reacción A se hace reaccionar con isocianato de 2-nitrofenilo, para producir de este modo un nitrocompuesto (as); el 10 nitrocompuesto se reduce para producir de este modo un compuesto de urea (at); el compuesto de urea (at) se hace reaccionar con un ácido para producir de este modo un compuesto éster (au); si fuera necesario, el compuesto éster (au) se hace reaccionar con un haluro para producir 15 de este modo un compuesto N-sustituido (av); y el compuesto (av) se hidroliza para producir de este modo el compuesto (1g) de la presente invención.

La primera etapa (K-1) avanza como sigue. El 20 compuesto amínico (d) se disuelve en un disolvente tal

como N,N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano, acetonitrilo, o cloroformo, y se añade a la solución una cantidad necesaria de isocianato de 2-nitrofenilo que puede tener un sustituyente, seguido de agitación de la mezcla durante varias horas a 24 horas 5 con refrigeración o a temperatura ambiente.

La segunda etapa (K-2) avanza como sigue. El nitrocompuesto (as) se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, o dioxano, y después 10 se reduce mediante el uso de un catalizador metálico tal como paladio-carbono en hidrógeno o en presencia de ácido fórmico.

La tercera etapa (K-3) avanza como sigue. El 15 compuesto de urea de partida (at) se disuelve en un disolvente tal como cloroformo o tolueno, y la solución se agita durante varias horas a 24 horas en presencia de una cantidad necesaria de un ácido tal como oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, o pentacloruro de fósforo 20 a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno a la temperatura de ebullición del disolvente.

La cuarta etapa (K-4) avanza como sigue. El compuesto éster (au) se disuelve en un disolvente tal 25 como DMF, acetonitrilo, 1,4-dioxano, o THF, y la solución se hace reaccionar con un haloalcano tal como yodometano, un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo, o un compuesto similar agitando durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a una 30 temperatura en torno al punto de ebullición del disolvente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina o una base inorgánica tal como Na2CO3, K2CO3, o Cs2CO3.

La quinta etapa (K-5) avanza como sigue. En el caso en el que R7 forma un éster metílico, un éster etílico, o cualquier éster que sea hidrolizado fácilmente con un álcali, el compuesto N-sustituido (av) se disuelve en un disolvente tal como metanol, etanol, o THF; una base tal 5 como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio, o se añade a esto una de sus soluciones acuosas; y la mezcla se deja reaccionando durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a una temperatura entre la temperatura ambiente y en torno al punto de 10 ebullición del disolvente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se acidula mediante el uso de un ácido tal como ácido clorhídrico. En el caso en el que R7 forma un éster terc-butílico o cualquier éster que sea fácilmente descompuesto por un ácido, el 15 compuesto (av) se disuelve en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo, y se añade a la solución un ácido tal como ácido trifluoroacético, seguido de agitación de la mezcla durante varias horas a 24 horas con refrigeración o a temperatura ambiente. Se debe 20 observar que, cuando R5 es un átomo de hidrógeno, no se requiere la cuarta etapa (K-4).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden producir a través de cualquiera de los métodos 25 anteriormente mencionados. Los productos obtenidos de este modo se pueden purificar según se necesite a través de un método de purificación habitual tal como recristalización o cromatografía en columna. Los compuestos se pueden convertir en las sales o solvatos 30 deseados anteriormente mencionados a través de un procedimiento rutinario, según se necesite.

Como se describe en relación al Ejemplo de Ensayo mencionado más abajo, los compuestos de la presente 35

invención producidos de este modo ejercen un efecto de activación selectiva sobre PPARα. De este modo, estos compuestos son útiles como fármaco para la prevención y/o el tratamiento de estados patológicos de mamíferos (incluyendo seres humanos) tales como hiperlipidemia, 5 arteriosclerosis, diabetes, complicaciones de la diabetes (p. ej., nefropatía diabética), inflamación, y enfermedades cardíacas, sin ocasionar aumento de peso corporal u obesidad.

10

El fármaco de la presente invención contiene, como ingrediente activo, el presente compuesto (1) o una de sus sales. No se impone una limitación concreta sobre la forma de administración, y la forma de administración se puede determinar apropiadamente de acuerdo con el 15 propósito del tratamiento, y se selecciona entre, por ejemplo, formas sólidas perorales, formas líquidas perorales, inyectables, supositorios, preparaciones externas, soluciones oftálmicas, gotas nasales, gotas oculares, y parches. Estas formas de administración se 20 pueden producir mezclando el ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y a través de cualquier método de preparación conocido en la técnica.

Cuando se prepara un producto farmacéutico sólido 25 oral, el presente compuesto (1) se mezcla con un diluyente (y, si fuera necesario, an aditivo tal como un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un agente colorante, un agente edulcorante, o un agente aromatizante), y la mezcla resultante se procesa a través 30 de un método rutinario, para producir de este modo un producto farmacéutico sólido oral tal como comprimidos, gránulos, polvo, o cápsulas. Tal aditivo puede ser un aditivo empleado generalmente en la técnica. Los ejemplos del diluyente incluyen lactosa, cloruro de sodio, 35

glucosa, almidón, celulosa microcristalina, y ácido silícico; los ejemplos del aglutinante incluyen agua, etanol, propanol, jarabe simple, gelatina licuada, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, goma laca, fosfato de calcio, y polivinilpirrolidona; los 5 ejemplos del disgregante incluyen polvo de agar, hidrogenocarbonato de sodio, laurilsulfato de sodio, y estearato de monoglicerilo; los ejemplos del lubricante incluyen talco purificado, sal estearato, bórax, y polietilenglicol; los ejemplos del agente colorante 10 incluyen β-caroteno, sesquióxido de hierro amarillo, y caramelo; y los ejemplos del agente edulcorante incluyen sacarosa y piel de naranja.

Cuando se prepara un producto farmacéutico liquido 15 para su administración oral, el presente compuesto (1) se mezcla con un aditivo tal como un agente edulcorante, un tampón, un estabilizador, o un conservante, y la mezcla resultante se procesa a través de un método rutinario, para producir de este modo un producto farmacéutico 20 líquido administrado oralmente tal como un medicamento de disolución interna, jarabe, o elixir. Tal aditivo puede ser un aditivo empleado generalmente en la técnica. Los ejemplos del agente edulcorante incluyen sacarosa; los ejemplos del tampón incluyen citrato de sodio; los 25 ejemplos del estabilizador incluyen tragacanto; y los ejemplos del conservante incluyen éster p-hidroxibenzoato.

Cuando se prepara un inyectable, el presente 30 compuesto (1) se mezcla con un aditivo tal como un regulador del pH, un estabilizador, o un agente isotónico, y la mezcla resultante se procesa a través de un método rutinario, para producir de este modo un inyectable tal como un inyectable subcutáneo, un 35

inyectable intramuscular, o un inyectable intravenoso. Tal aditivo puede ser un aditivo empleado generalmente en la técnica. Los ejemplos del regulador del pH incluyen fosfato de sodio; los ejemplos del estabilizador incluyen pirosulfito de sodio; y los ejemplos del agente isotónico 5 incluyen cloruro de sodio.

Cuando se prepara un supositorio, el presente compuesto (1) se mezcla con un aditivo tal como un portador o un tensioactivo, y la mezcla resultante se 10 procesa a través de un método rutinario, para producir de este modo un supositorio. Tal aditivo puede ser un aditivo empleado generalmente en la técnica. Los ejemplos del portador incluyen polietilenglicol y grasa dura, y los ejemplos del tensioactivo incluyen polysorbate 80. 15

Cuando se prepara un producto farmacéutico externo, el presente compuesto (1) se mezcla con un aditivo tal como una base, un polímero soluble en agua, un disolvente, un tensioactivo, o un conservante, y la 20 mezcla resultante se procesa a través de un método rutinario, para producir de este modo preparaciones externas tales como líquidos o soluciones, cremas, geles, o pomadas. Los ejemplos de la base incluyen parafina líquida, Vaselina blanca, y lanolina purificada; los 25 ejemplos del polímero soluble en agua incluyen polímero carboxivinílico; los ejemplos del disolvente incluyen glicerol y agua; los ejemplos del tensioactivo incluyen ésteres de ácidos grasos y polioxietileno; y los ejemplos del conservante incluyen éster p-hidroxibenzoato. 30

Cuando se prepara una solución oftálmica, el presente compuesto (1) se mezcla con un aditivo tal como un regulador del pH, un estabilizador, un agente isotónico, o un conservante, y la mezcla resultante se 35

procesa a través de un método rutinario, para producir de este modo una solución oftálmica. Tal aditivo puede ser un aditivo empleado generalmente en la técnica. Los ejemplos del regulador del pH incluyen fosfato de sodio; los ejemplos del estabilizador incluyen pirosulfito de 5 sodio y EDTA; los ejemplos del agente isotónico incluyen cloruro de sodio; y los ejemplos del conservante incluyen clorobutanol.

Cuando se prepara una gota nasal, el presente 10 compuesto (1) se mezcla con un aditivo tal como un regulador del pH, un estabilizador, un agente isotónico, o un conservante, y la mezcla resultante se procesa a través de un método rutinario, para producir de este modo una gota nasal. Tal aditivo puede ser un aditivo empleado 15 generalmente en la técnica. Los ejemplos del regulador del pH incluyen fosfato de sodio; los ejemplos del estabilizador incluyen pirosulfito de sodio y EDTA; los ejemplos del agente isotónico incluyen cloruro de sodio; y los ejemplos del conservante incluyen cloruro de 20 benzalconio.

Cuando se prepara una gota ótica, el presente compuesto (1) se mezcla con un aditivo tal como un regulador del pH, un tampón, un estabilizador, un agente 25 isotónico, o un conservante, y la mezcla resultante se procesa a través de un método rutinario, para producir de este modo una gota ótica. Tal aditivo puede ser un aditivo empleado generalmente en la técnica. Los ejemplos del regulador del pH y del tampón incluyen fosfato de 30 sodio; los ejemplos del estabilizador incluyen pirosulfito de sodio y EDTA; los ejemplos del agente isotónico incluyen cloruro de sodio; y los ejemplos del conservante incluyen cloruro de benzalconio.

Cuando se prepara un parche, el presente compuesto (1) se mezcla con un aditivo tal como un espesante, un disolvente, un agente de entrecruzamiento, o un tensioactivo, y la mezcla resultante se procesa a través de un método rutinario, para producir de este modo un 5 parche tal como un parche hidratado o una tirita. Tal aditivo puede ser un aditivo empleado generalmente en la técnica. Los ejemplos del espesante incluyen poli(ácido acrílico) parcialmente neutralizado, poliacrilato de sodio, poli(acrilato de 2-etilhexilo), y copolímero de 10 bloques de estireno-isopreno-estireno; los ejemplos del disolvente incluyen glicerol y agua; los ejemplos del agente de entrecruzamiento incluyen aminoacetato de dihidroxialuminio y gel de hidróxido de aluminio seco; y los ejemplos del tensioactivo incluyen ésteres de ácidos 15 grasos y polioxietileno.

La dosis del fármaco de la presente invención difiere dependiendo de la edad, el peso corporal, y el estado del paciente y la manera y la frecuencia de 20 administración, etc. La dosis diaria del presente compuesto (1) para un adulto es típicamente de 1 a 1.000 mg, y el fármaco se administra preferiblemente peroralmente o parenteralmente una vez al día o varias veces al día de una manera dividida. 25

EJEMPLOS

La presente invención se describirá a continuación en detalle por medio de ejemplos, que no de deben 30 considerar limitantes de la invención.

Ejemplo de Producción 1

Síntesis de 2-(3-Formilfenoxi)butirato de etilo 35

Se disolvió 3-hidroxibenzaldehído (18,3 g, 0,150 moles) en N,N-dimetilformamida (150 mL). Con posterioridad, se añadieron a esto carbonato de potasio (22,80 g, 0,165 moles), y después 2-bromobutirato de 5 etilo (29,26 g, 0,150 moles), y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 80°C. La temperatura de la mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo. Se realizó el lavado sucesivamente con agua y salmuera, seguido de secado 10 sobre sulfato de sodio. La mezcla de reacción se sometió a filtración, concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 5/1), por medio de lo cual se obtuvo un aceite incoloro (35,29 g, 0,149 moles, 15 99,6%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ: 1,10 (t, J = 7Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7Hz, 3H), 1,99-2,06 (m, 2H), 4,23 (c, J = 7Hz, 2H), 4,65 (t, J = 6Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,35(s, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 9,95 (s, 1H). 20

Ejemplo de Producción 2

Síntesis de 2-[3-[N-[3-(4-Fluorofenoxi)propil]-

aminometil]fenoxi]butirato de etilo 25

Se disolvió 2-(3-formilfenoxi)butirato de etilo (5,0 g, 21,2 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 mL). Con posterioridad, se añadió a esto 3-(4-fluorofenoxi)propilamina (4,65 g, 27,5 mmoles), y la 30

mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. Con posterioridad, se añadieron a esto triacetoxiborohidruro de sodio (95%, 7,1 g, 31,8 mmoles) y una pequeña cantidad de ácido acético, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A esto se le añadió una solución 5 acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La mezcla resultante se sometió a secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía 10 de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (6,7 g, 81%).

RMN H1. (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,93-2,01 (m, 9H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,21 (c, J = 7 15 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6 Hz, 1H), 6, 74-6, 84 (m, 3H), 6, 89-6, 98 (m, 4H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H)

Ejemplo de Producción 3

20

Síntesis de 2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-(4-

fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butirato de etilo

Se disolvió 2-[3-[N-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-aminometil]fenoxi]butirato de etilo (6,2 g, 15,9 mmoles) 25 en N,N-dimetilformamida (10 mL), y a esto se le añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (3,1 g, 23,8 mmoles). Con posterioridad, se añadió a esto 2-clorobenzoxazol (2,9 g, 19,0 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura 30 ambiente, seguido de agitación durante la noche a 50°C. Con posterioridad, se añadió a esto una solución acuosa

saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La mezcla resultante se sometió a secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración a presión reducida, y purificación mediante 5 cromatografía de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 4/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (7,5 g, 93%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 1:17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,96 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,14 10 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,12 (c, J = 7 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 3H), 6,86-7,00 (m, 4H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,36 15 (d, J = 7 Hz, 1H)

Ejemplo 1

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-20 fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico

Se disolvió 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butirato de etilo (7,3 g, 14,4 mmoles) en una mezcla disolvente de metanol-25 tetrahidrofurano (25 mL), y a esto se le añadió gota a gota una solución acuosa de 2 mol/L de hidróxido de sodio (21,6 mL, 43,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 60°C y se sometió a concentración a presión reducida. A esto se le añadió una solución acuosa 30 saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Con

posterioridad, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La mezcla resultante se sometió a secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía de gel de 5 sílice (cloroformo/metanol = 60/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (6,7 g, c.).

RMN H1 (900MHz, CDCl3) δ 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,04 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6 10 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,73-6,93 (m, 7H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, 15 se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2 al Ejemplo 30.

Ejemplo 2

20

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ:1,09 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,00 (quintete, J = 7Hz, 2H), 3,79-3,81 (m, 2H), 4,13 (t, J = 25 5 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 6Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8Hz, 1H), 6,87 (s,1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,1,3-7,25 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8Hz, 1H).

30

Ejemplo 3

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-fluorofenoxi)etil]aminometil)fenoxi]butírico

5

RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,79-1,89 (m, 2H), 3,8 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5 Hz, 2H), 9,61 (t, J = 7Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8 10 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8Hz, 1H).

Ejemplo 4 15

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-metoxifenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,59 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 20 3,78 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,71-6,81 (m, 4H), 6,81-7,05 (m, 5H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 5

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

5

RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ 1,56 (s, 6H), 2,04 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,79-6, 94 (m, 7H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 10 1H), 7,11-7,19 (m, 3H), 7,36 (d, J = 7 Hz, 1H)

Ejemplo 6

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-15 clorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,56(s, 6H), 3,81(t, J = 5 Hz, 20 2H), 4,13(t, J = 5 Hz, 2H), 4,83(s, 2H), 6,74(d, J = 9Hz, 2H), 6,85(d, J = 8Hz, 1H), 6,89(s,1H), 6,96(d, J = 8 Hz, 1H), 7,02(t, J = 8 Hz, 1H), 7,13-7,25(m, 5H), 7,36(d, J = 7 Hz, 1H).

25

Ejemplo 7

Síntesis de Ácido 2-[4-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(3-dimetilaminofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico 30

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,52 (s, 6H), 2,87 (s, 6H), 3,81 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (d, 8 Hz, 5 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8Hz, 1H).

Ejemplo 8 10

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metanosulfoniloxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

15

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,53 (s, 6H), 2,12 (s ancho, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,74 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,80-6,91 (m, 5H), 7,11-7,26 (m, 20 6H), 7,44 (d, J = 7 Hz, 1H)

Ejemplo 9

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-25 fenoxipropil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,06 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,60-4,73 (m, 3H), 6,80-6,95 (m, 6H), 7,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,26 (m, 5H), 7,36 (d, J = 7 Hz, 1H) 5

Ejemplo 10

Síntesis de Ácido 2-[4-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metanosulfoniloxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-10 metilpropiónico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 6H), 2,15 (s ancho, 15 2H), 3,09 (s, 3H), 3,80 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 11,40 (s ancho, 1H) 20

2-[4-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metanosulfoniloxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropionato de sodio

25

Se disolvió ácido 2-[4-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metanosulfoniloxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico (5,96 g, 10,7 mmoles) en metanol. A esto se le añadió una solución de NaOMe (580 mg, 10,7 mmoles) en metanol a temperatura ambiente, y después la mezcla 5 resultante se agitó durante 1 hora. Con posterioridad, la mezcla de reacción se sometió a concentración a presión reducida, y se añadió al producto concentrado resultante. El sólido obtenido de este modo se purificó, con lo que se obtuvo un polvo amorfo de color blanco (5,2 g, 84%). 10

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,61 (s, 6H), 2,03 (s ancho, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,56 (s ancho 2H), 3,88 (s ancho, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,81-6,83 (m, 4H), 7,01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14-1,18 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H) 15

Ejemplo 11

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico 20

MS(m/z) 460 (M+)

2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-25 fenoxipropil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropionato de

sodio

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,36 (s, 6H), 2,80 (quintete, J

= 7Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8Hz, 1H), 6,82-6,86 (m, 4H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8Hz, 1H).

5

Ejemplo 12

Síntesis de Ácido 3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxiacético

10

MS (m/z) 432(M+)

3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxiacetato de sodio

15

RMN H1 (400 MHz, CD3OD δ 2,09 (quintete, J = 7Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,83-6,91 (m, 6H), 6,99 (td, J = 8, 20 1Hz, 1H), 7,13 (td, J = 8, 1Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 5H).

Ejemplo 13

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-25 fenoxipropil]aminometil]fenoxi]butírico

MS (m/z) 460 (M+)

2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]butirato de sodio 5

RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J = 7Hz, 3H), 1,67-1,75 (m, 2H), 2,09-2,11 (m, 2H), 3,67 (t, J = 7Hz, 2H), 3,99-4,03 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 3H), 6,90-7,00 (m, 4H), 7,13 (t, J = 8Hz, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H), 10 7,33 (d, J = 7Hz, 1H).

Ejemplo 14

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-15 metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico

MS (m/z) 490 (M+) 20

2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil)aminometil]fenoxi]butirato de sodio

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,03 (t, J = 7Hz, 3H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,09 (quintete, J = 6,6Hz, 2H), 3,67-3,73 (m, 5H), 3,95 (t, J = 6Hz, 2H), 4,35 (t, J = 6Hz, 1H), 5 4,74 (s, 2H), 6,78-6,90 (m, 7H), 7,00 (td, J = 8, 1Hz, 1H), 7,14-7,27 (m, 4H).

Ejemplo 15

10

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS(m/z) 490 (M+)

15

2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropionato de sodio

20

RMN H1 (400 MHz, CDCl3 δ 1,35 (s, 6H), 2,03 (quintete, J = 7Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,87 (t, J = 6Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,70-6,83 (m, 6H), 6,93 (t, J = 8Hz, 1H), 7,00-7,02 (m, 2H), 7,08 (t, J = 8Hz, 1H), 25 7,13 (d, J = 8Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8Hz, 1H).

Ejemplo 16

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-clorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

5

MS (m/z) 499 (M+), 496 (M++2)

2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-(4-10 clorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropionato de sodio

15

RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (s, 6H), 2,08 (quintete, J = 7Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8Hz, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 3H), 7,08 (t, J = 8Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H). 20

Ejemplo 17

Síntesis de Ácido 2-[4-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(3-dimetilaminofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-25 metilpropiónico

MS(m/z) 489 (M+)

2-[4-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-(3-dimetilaminofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropionato de sodio 5

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,52 (s, 6H), 2,05-2,08(m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,86 (t, J = 5Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5Hz, 10 2H), 4,80 (s, 2H), 6,30-6,47 (m, 3H), 6,84 (dd, J = 7, 2Hz, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,15-7,31 (m, 5H).

Ejemplo 18

15

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminometil]fenoxi]propiónico

MS (m/z) 432(M+)

20

2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminometil]fenoxi]propionato de sodio

RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,46(d, J = 7Hz, 3H), 3,87

(t, J = 6Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6Hz, 2H), 4,75-4,80 (m, 3H), 6,76 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8Hz, 1H).

5

Ejemplo 19

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(3-dimetilaminofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico.

10

MS(m/z) 489(M+)

2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-(3-15 dimetilaminofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de sodio

20

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (d, J = 7Hz, 3H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,93 (t, J = 6Hz, 2H), 4,51-4,55 (m, 1H), 4,57 (d, J = 16Hz, 1H), 4,66 (d, J = 16Hz, 1H), 6,25-6,28 (m, 2H), 6,36 (dd, J = 11, 2Hz, 1H), 6,70(d, J = 8Hz, 1H), 6,77(d, J = 8Hz, 2H), 25 6,94 (t, J = 8Hz, 1H), 7,02-7,11 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8Hz, 1H).

Ejemplo 20

Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-

metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico

5

MS (m/z) 476(M+)

2-[3-[[N-Benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de sodio

10

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,50 (d, J = 7Hz, 3H), 2,09 (quintete, J = 7Hz, 2H), 3,68-3,75 (m, 5H), 3,94 (t, J = 6Hz, 2H), 4,58 (c, J = 7Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 6,78-6,87(m, 7H), 7,00(td, J = 8, 1Hz, 1H), 7,12-7,27 (m, 4H).

15

Ejemplo 21

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

20

MS (m/z) 446(M+)

Ejemplo 22

Síntesis de Ácido 2-[4-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-25 fenoxietil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS(m/z) 446 (M+)

Ejemplo 23

5

Síntesis de Ácido 2-[2-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS(m/z) 446 (M+) 10

Ejemplo 24

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminometil]fenoxi]butírico 15

MS(m/z) 446 (M+)

Ejemplo 25

20

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(3-dimetilaminofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS(m/z) 489 (M+)

Ejemplo 26 5

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(3-dimetilaminofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

10

MS(m/z) 503 (M+)

Ejemplo 27

15

Síntesis de Ácido 2-[4-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-metoxifenoxi)etil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS(m/z) 476(M+) 20

Ejemplo 28

Síntesis de Ácido 2-[4-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico 25

MS (m/z) 490 (M+)

Ejemplo 29

5

Síntesis de Ácido 2-[4-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS(m/z) 480 (M+), 482 (M++2) 10

Ejemplo 30

Síntesis de Ácido 2-[4-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-clorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]-2-metilpropiónico 15

MS (m/z) 494 (M+), 496 (M++2)

20

Ejemplo de Producción 4

N-2-Fenoxietil-3-hidroxifenilacetamida

Se disolvió acetato de 3-hidroxifenilo (1,5 g, 9,88 mmoles) en diclorometano. A esto se añadieron WSC·HCl (2,82 g, 14,76 mmoles) y 2-fenoxietilamina (1,5 g, 10,95 mmoles), y después la mezcla resultante se agitó durante 5 4 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se extrajo con cloroformo, seguido de lavado con salmuera. La mezcla resultante se sometió a secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración a 10 presión reducida, y purificación mediante cromatografía, con lo que se obtuvieron 2,85 g, una cantidad estequiométrica, del compuesto objetivo en forma de un aceite de color amarillo pálido.

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 3,38 (s, 2H), 3,61 (c, J = 15 5Hz, 2H), 4,00 (t, J = 5Hz, 2H), 5,97 (ancho, 1H), 6,71-6,86 (m, 4H), 6,96 (t, J = 8Hz, 1H), 7,07-7,30 (m, 4H).

Ejemplo de Producción 5

20

Síntesis de 2-[3-(N-2-Fenoxietilaminocarbonilmetil)-fenoxi]propionato de terc-butilo

Se disolvió N-2-fenoxietil-3-hidroxifenilacetamida (1,4 g, 5,16 mmoles) en acetonitrilo (10 mL). A esto se 25 añadieron 2-bromopropionato de terc-butilo (1,3 g, 6,19 mmoles) y carbonato de potasio (1,07 g, 7,74 mmoles), y después la mezcla resultante se agitó durante la noche a 80°C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se sometió a concentración a presión reducida. A 30 esto se le añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con

agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla secada se sometió a concentración a presión reducida y purificación mediante cromatografía, con lo que se obtuvieron 1,14 g del compuesto objetivo en forma de un aceite de color amarillo pálido (Rendimiento 54%). 5

Ejemplo de Producción 6

Síntesis de 2-[3-[2-(N-2-

Fenoxietil)aminoetil]fenoxi]propionato de terc-butilo 10

Se disolvió 2-[3-(2-fenoxietilaminocarbonil-metil)fenoxi]propionato de terc-butilo (1,14 g, 2,86 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) en atmósfera de argón. La mezcla se enfrió a 0°C, y después se añadió a esto un 15 complejo de borano-THF 1M en solución de THF (8,5 mL, 8,5 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, seguido de agitación durante 3 horas a 50°C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se dejó enfriar. Con posterioridad, se añadió a esto metanol y se 20 sometió a concentración a presión reducida. Con posterioridad, se añadió cloroformo al producto concentrado. La mezcla se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla secada se sometió a concentración a presión reducida y purificación 25 mediante cromatografía, con lo que se obtuvieron 940 mg del compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (Rendimiento 85%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H,) 1,56 (d, J = 7Hz, 3H), 2,79 (t, J = 7Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7Hz, 2H), 3,01 30 (t, J = 5Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5Hz, 2H), 4,60 (c, J = 7Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 2, 8Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8Hz, 1H), 6,86-6,97 (m, 3H), 7,18 (t, J = 8Hz,

1H), 7,25-7,29 (m, 2H).

Ejemplo de Producción 7

Síntesis de 2-[3-[2-[N-(Benzoxazol-2-il)-N-2-5 fenoxietil]aminoetil]fenoxi]propionato de terc-butilo

Se disolvió 2-[3-[2-(N-2-fenoxietil)aminoetil]-fenoxi]propionato de terc-butilo (200 mg, 0,519 mmoles) en N,N-dimetilformamida. Con posterioridad, se añadieron 10 a esto 2-clorobenzoxazol (95 mg, 0,623 mmoles) y diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,623 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a 80°C. Una vez completada la reacción, se añadió acetato de etilo. Se realizó el lavado con agua y salmuera, seguido de secado sobre 15 sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se sometió a concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía, con lo que se obtuvieron 266 mg, una cantidad estequiométrica, del compuesto objetivo en forma de un aceite de color amarillo. 20

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H) 1,57 (d, J = 8Hz, 3H), 3,02 (t, J = 8Hz, 2H), 3,82-3,90 (m, 4H), 4,20 (t, J = 5Hz, 2H), 4,60 (c, J = 7Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 2, 8Hz, 1H), 6,72-7,02 (m, 6H), 7,18 (t, J = 8Hz, 1H), 7,14-7,29 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8Hz, 1H). 25

Ejemplo 31

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]propiónico 30

Se disolvió 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]propionato de terc-butilo (266 mg, 0,530 mmoles) en diclorometano (3 mL). Con posterioridad, se añadió a esto ácido trifluoroacético (1 5 mL), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se sometió a concentración a presión reducida, y el residuo se sometió a purificación mediante TLC preparativa, con lo que se obtuvieron 115 mg del 10 compuesto objetivo en forma de un aceite de color amarillo (Rendimiento 54%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7Hz, 3H), 3,02 (t, J = 6Hz, 2H), 3,68-4,19 (m, 6H), 4,60 (c, J = 7Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8Hz, 15 2H), 6,90-6,97 (m, 2H), 7,12 (t, J = 8Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 5H), 7,44 (d, J = 8Hz, 1H)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 31, se sintetizaron los compuestos del Ejemplo 32 al 20 Ejemplo 73.

Ejemplo 32

Síntesis de Ácido 2-[3-[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-25 fenoxietil]aminopropil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS (m/z) 474(M+)

Ejemplo 33

Síntesis de Ácido 2-[4-[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-5 fenoxietil]aminopropil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS(m/z) 474 (M+)

Ejemplo 34 10

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-fluorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]propiónico

MS(m/z) 464 (M+) 15

Ejemplo 35

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-fluorobenzoxazol-2-il)-N-2-(4-fluorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]propiónico 20

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,57 (d, J = 7Hz, 3H), 2,90 (t, J = 7Hz, 2H), 3,64-3,80 (m, 6H), 4,65 (c, J = 7Hz, 1H), 6,67-7,12 (m, 11H).

Ejemplo 36 5

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-clorobenzoxazol-2-il)-N-2-(4-fluorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]propiónico

10

MS (m/z) 998 (M+), 500 (M++2)

Ejemplo 37

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-2-(4-fluorofenoxi)etil-15 N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)]aminoetil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,50 (d, J = 7Hz, 3H), 2,84 (t, J = 7Hz, 2H), 3,53-3,95 (m, 9H), 4,61 (c, J = 7Hz, 1H), 20 6,51 (dd, J = 3, 9Hz, 1H), 6,63-6,92 (m, 7H), 7,02-7,30 (m, 3H)

Ejemplo 38

25

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminoetil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7Hz, 3H), 1,98-2,06 (m, 4H), 2,87 (t, J = 7Hz, 2H), 3,45-3,74 (4H, m), 3,92 (t, J = 6Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6Hz, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8Hz, 2H), 6,91-7,03 (m, 3H), 7,09-5 7,19 (m, 4H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8Hz, 1H).

Ejemplo 39

10

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-fluorobenzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminoetil]fenoxi]butírico

15

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,98-2,06 (m, 4H), 2,91 (t, J = 7Hz, 2H), 3,49-3,74 (m, 4H), 3,95 (t, J = 6Hz, 2H), 4,56 (c, J = 6Hz, 1H), 6,65-7,26 (m, 11H), 8,06 (d, J = 7Hz, 1H)

20

Ejemplo 40

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-clorobenzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminoetil]fenoxi]butírico

MS (m/z) 508(M+), 510 (M++2)

Ejemplo 41

5

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (t, J = 7Hz, 3H), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7Hz, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 10 3,77-4,14 (m, 5H), 4,52 (c, J = 6Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 6H), 7,37 (d, J = 8Hz, 1H)

15

Ejemplo 42

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]butírico

20

MS(m/z) 490 (M+)

Ejemplo 43

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-fluorobenzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]propiónico

5

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7Hz, 3H), 3,00 (t, J = 7Hz, 2H), 3,70-4,18 (m, 6H), 4,67 (c, J = 7Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,72-6,81 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H) 10

Ejemplo 44

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]propiónico 15

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,59 (d, J = 7Hz, 3H), 3, 00 (t, J = 6Hz, 2H), 3,62-3,70 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,21 (m, 5H), 4,58 (c, J = 7Hz, 1H), 6,49 (s,1H), 6,72 (dd, J = 2, 9Hz, 1H), 6,79-6,98 (m, 6H), 7,09 (d, J = 20 9Hz, 2H), 7,21-7,30 (m, 2H)

Ejemplo 45

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-25 (4-metoxifenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]butírico

MS (m/z) 490 (M+)

Ejemplo 46

5

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-fluorobenzoxazol-2-il)-N-2-(4-metoxifenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]butírico

MS (m/z) 508 (M+)

10

Ejemplo 47

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-clorobenzoxazol-2-il)-N-2-(4-metoxifenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]butírico

15

MS (m/z) 524(M+), 52,6 (M++2)

Ejemplo 48

20

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)-N-2-(4-metoxifenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]butírico

MS (m/z) 520 (M+)

Ejemplo 49

5

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-fluorobenzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminoetil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 8Hz, 3H), 1,94-10 2,06 (m, 4H), 2,88-2,95 (m, 2H), 3,49-3,74 (m, 7H), 3,91 (t, J = 6Hz, 2H), 4,56 (c, J = 6Hz, 1H), 6,74-7,26 (m, 11H)

Ejemplo 50 15

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminoetil]fenoxi]butírico

MS (m/z) 492 (M+) 20

Ejemplo 51

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-3-(4-

fluorofenoxi)propil-N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)]aminoetil]fenoxi]butírico 5

MS (m/z) 522 (M+)

Ejemplo 52 10

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-3-(4-

clorofenoxi)propil-N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)]aminoetil]fenoxi]butírico

15

MS (m/z) 538 (M+), 540(M++2)

Ejemplo 53

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-20 (4-clorofenoxi)propil]aminoetil]fenoxi]butírico

MS (m/z) 508 (M+), 510 (M++2)

Ejemplo 54

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]butírico

5

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,94 (t, J = 7Hz, 3H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5Hz, 2H), 3,74 (t, J = 7Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5Hz, 2H), 4,45 10 (t, J = 5Hz, 1H), 6,61-7,19 (m, 12H).

Ejemplo 55

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-clorobenzoxazol-2-15 il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,94 (t, J = 7Hz, 3H), 1,77-1,87(m, 2H), 2,89(t, J = 7Hz, 2H), 3,71-3,77(m, 4H), 4,04(t, J = 5Hz, 2H), 4,44(t, J = 6Hz, 1H), 6,61-7,14(m, 20 11H).

Ejemplo 56

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-2-(4-clorofenoxi)etil-25 N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)]aminoetil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,94 (t, J = 7Hz, 3H), 1,77-1,85 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,70-3,74 (m, 4H), 4,02 (t, J = 5Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6Hz, 1H), 6,48-7,12 (m, 11H). 5

Ejemplo 57

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzotiazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]butírico 10

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,04 (t, J = 7Hz, 3H), 1,88-1,93 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7Hz, 2H), 3,80 (t, J = 7Hz, 2H), 3,84 (t, J = 5Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5Hz, 2H), 4,53 (t, J = 5Hz, 1H), 6,79-7,63 (m, 12H). 15

Ejemplo 58

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-metoxifenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]propiónico 20

MS (m/z) 476 (M+)

Ejemplo 59

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-fluorobenzoxazol-2-il)-N-2-(4-metoxifenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]propiónico

5

MS(m/z) 494 (M+)

Ejemplo 60

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-clorobenzoxazol-2-10 il)-N-2-(4-metoxifenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]propiónico

MS (m/z) 510 (M+), 512 (M++2)

Ejemplo 61 15

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)-N-2-(4-metoxifenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]propiónico

MS (m/z) 506 (M+) 20

Ejemplo 62

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminoetil]fenoxi]propiónico

5

MS (m/z) 460 (M+)

Ejemplo 63

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-fluorobenzoxazol-2-10 il)-N-3-fenoxipropil]aminoetil]fenoxi]propiónico

MS(m/z) 478 (M+)

Ejemplo 64 15

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-clorobenzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminoetil]fenoxi]propiónico

MS (m/z) 494 (M+), 496 (M++2) 20

Ejemplo 65

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminoetil]fenoxi]propiónico

5

MS(m/z) 490 (M+)

Ejemplo 66 10

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-clorofenoxi)propil]aminoetil]fenoxi]propiónico

MS(m/z) 494(M+), 496 (M++2) 15

Ejemplo 67

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-3-(4-

clorofenoxi)propil-N-(5-fluorobenzoxazol-2-20 il)]aminoetil]fenoxi]propiónico

MS(m/z) 512 (M+), 514 (M++2)

Ejemplo 68

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-clorobenzoxazol-2-il)-N-3-(4-clorofenoxi)propil]aminoetil]fenoxi]propiónico

5

MS (m/z) 528 (M+), 530(M++2), 532(M++4)

Ejemplo 69

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-3-(4- 10

clorofenoxi)propil-N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)]aminoetil]fenoxi]propiónico

MS (m/z) 524(M+), 526(M++2)

15

Ejemplo 70

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminoetil]fenoxi]propiónico

20

MS(m/z) 478(M+)

Ejemplo 71

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-fluorobenzoxazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminoetil]fenoxi]-propiónico 5

MS(m/z) 496(M+)

10

Ejemplo 72

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(5-clorobenzoxazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminoetil]fenoxi]-propiónico 15

MS (m/z) 512 (M+), 514 (M++2)

Ejemplo 73

20

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-3-(4-

fluorofenoxi)propil-N-(5-metoxibenzoxazol-2-il)]aminoetil]fenoxi]propiónico

MS (m/z) 508(M+)

Ejemplo de Producción 8

5

Síntesis de N-(4-clorofenoxietil)-3-(2-

metoxifenil)propanamida

Se disolvió ácido 3-(2-metoxifenil)propiónico (8,3 g, 46,2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL), y a esto se 10 le añadió gota a gota 4-clorofenoxietilamina (10,3 g, 60,0 mmoles) a temperatura ambiente. Con posterioridad, se añadió a esto gota a gota lentamente una solución (10 mL) de WSC·HCl (11,5 g, 60,0 mmoles) en cloruro de metileno enfriando con hielo, seguido de agitación 15 durante la noche. Enfriando con hielo, se añadió a esto gota a gota ácido clorhídrico diluido, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y la mezcla resultante se sometió a secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración a presión 20 reducida, y purificación mediante cromatografía de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (12,8 g, 83%).

RMN H1 (900MHz, CDCl3) δ 2,50 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,91 (t, 25 J = 5 Hz, 2H), 5,87 (s ancho, 1H), 6,75-6,84 (m, 4H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 2H)

Ejemplo de Producción 9

Síntesis de N-(4-clorofenoxietil)-3-(2-

hidroxifenil)propanamida

5

Se disolvió N-(4-clorofenoxietil)-3-(2-metoxifenil)-

propanamida (12,8 g, 38,3 mmoles) en cloruro de metileno (10,0 mL). Con posterioridad, se añadió a esto gota a gota lentamente una solución 1,0M de tribromuro de 10 boro/cloruro de metileno (49,8 mL, 49,8 mmoles) enfriando con hielo, seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Con posterioridad, se añadió a esto gota a gota lentamente agua enfriando con hielo, seguido de agitación durante 30 minutos. La mezcla resultante se 15 extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y la mezcla resultante se sometió a secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía en columna (n-hexano/acetato de etilo= 20/1), con lo que se 20 obtuvo un sólido de color blanco (11,6 g, 95%).

RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ 2,64 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6 Hz, 2H,), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,94 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,99 (s ancho, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,82 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7 Hz, 25 1H), 7,07 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H)

Ejemplo de Producción 10

30

Síntesis de 2-[2-[2-[N-2-(4-

Clorofenoxi)etilaminocarbonil]etil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-Butilo

Se disolvió N-(4-clorofenoxietil)-3-(2-hidroxifenil)propanamida (11,6 g, 36,3 mmoles) en acetonitrilo (15 mL), y se añadió a esto carbonato de potasio (15,0 g, 109 mmoles). Con posterioridad, se 5 añadió a esto 2-bromoisobutirato de terc-butilo (20,2 g, 90,7 mmoles), seguido de agitación durante 4 días a 70°C. Con posterioridad, se añadió agua a esto, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y la mezcla resultante se 10 sometió a secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (7,4 g, 44%). 15

Ejemplo de Producción 11

Síntesis de 2-[2-[3-[N-2-(4-

Clorofenoxi)etil]aminopropil]fenoxi]-2-metilpropionato de 20 terc-butilo

Se disolvió 2-[2-[2-[2-(4-clorofenoxi)etilamino-carbonil]etil)fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (7,4 g, 16,0 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 mL). Con 25 posterioridad, se añadió gota a gota un complejo de borano-tetrahidrofurano 1,0M en solución en tetrahidrofurano (32,0 mL, 32,0 mmoles) a temperatura

ambiente, y la mezcla se agitó durante tres horas a 50°C. Se añadió ácido clorhídrico concentrado enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución acuosa al 80% de etilamina enfriando con hielo, y la 5 mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1), por medio de lo cual se 10 obtuvo en compuesto objetivo (3,9 g, 54%).

RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (s, 9H), 1,58 (s, 6H), 1,83 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9 Hz, 2H), 15 6,84-6,88 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H)

Ejemplo de Producción 12

20

Síntesis de 2-[2-[3-[N-(Benzoxazol-2-il)-N-2-(4-

clorofenoxi)etil]aminopropil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-Butilo

Se disolvió 2-[2-[3-[N-2-(4-clorofenoxi)etil]-25 aminopropil]-fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (3,9 g, 8,71 mmoles) en DMF (5,0 mL), y se añadió a esto gota a gota diisopropiletilamina (1,4 g, 10,5 mmoles). Con posterioridad, se añadió a esto gota a gota 2-clorobenzoxazol (1,6 g, 10,5 mmoles), y la mezcla se 30 agitó durante la noche a 70°C. Con posterioridad, se

añadió a esto agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla secada se sometió a concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía de gel de sílice (n-5 hexano/acetato de etilo= 4/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (4,5 g, 90%).

RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (s , 9H), 1,57 (s, 6H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5 Hz, 2H), 10 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04-7,22 (m, 3H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H)

15

Ejemplo 74

Síntesis de Ácido 2-[2-[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminopropil]fenoxi]-2-metilpropiónico

20

Se disolvió 2-[2-[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-

clorofenoxi)etil]aminopropil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (4,5 g, 7,87 mmoles) en cloruro de metileno (10,0 mL). Con posterioridad, se añadió a esto gota a gota una solución al 50% de ácido 25 trifluoroacético/cloruro de metileno (6,8 g), y la mezcla se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a concentración a presión reducida, se formó el azeotropo con tolueno, y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice 30

(cloroformo/metanol = 50/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (3,3 g, 83%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,61 (s, 6H), 1,94-2,14 (ancho, 2H), 2,69 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,09 (t, 5 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,81 5 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H)

2-[2-[3-[N-(Benzoxazol-2-il)-N-2-(4-10 clorofenoxi)etil]aminopropil]fenoxi]-2-metilpropionato de sodio

Se disolvió ácido 2-[2-[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-15 (4-clorofenoxi)etil]aminopropil]fenoxi]-2-metilpropiónico (3,2 g, 6,28 mmoles) en metanol. A esto se le añadió una solución de NaOMe (340 mg, 6,28 mmoles) en metanol a temperatura ambiente, y después la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Con posterioridad, la mezcla de 20 reacción se sometió a concentración a presión reducida, y se añadió n-hexano al producto concentrado resultante. El sólido obtenido de este modo se purificó, con lo que se obtuvo un polvo amorfo de color blanco (2,7 g, 81%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,35 (s, 6H), 1,80-2,00 (ancho, 25 2H), 2,48-2,60 (ancho, 2H), 3,45-3,60 (ancho, 2H), 3,80 (s ancho, 2H), 4,05-4,13 (ancho, 2H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,87-7,01 (m, 3H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H) 30

MS(FAB) m/z : 533[(M++1)+2], 531 (M++1)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 74, se sintetizó el compuesto del Ejemplo 75.

Ejemplo 75 5

Síntesis de Ácido 2-[2-[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminopropil]fenoxi]-2-metilpropiónico

10

MS (m/z) 474 (M+)

Ejemplo de Producción 13

15

Síntesis de 2-[4-(Cianometil)fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo

Se añadieron 4-hidroxifenilacetonitrilo (13,3 g, 100 mmoles) y carbonato de potasio (20,73 g, 150 mmoles) a 20 dimetilformamida (75 mL). Con posterioridad, se añadió a esto 2-bromoisobutirato de terc-butilo (50,41 mL, 250 mmoles), y la mezcla se agitó durante 24 horas a 80°C. La temperatura de la mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y se añadió a esto acetato de 25 etilo. Se realizó el lavado sucesivamente con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio. La mezcla resultante se sometió a concentración a presión

reducida y purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 7/l), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (18,62 g, 67,62 mmoles, 67,6%).

5

Ejemplo de Producción 14

Síntesis de 2-[4-(2-Aminoetil)fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo

10

Se disolvió 2-[4-(cianometil)fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (5,50 g, 20,0 mmoles) en tetrahidrofurano (90 mL). Con posterioridad, en una atmósfera de nitrógeno, se añadió a esto un complejo de 15 borano-tetrahidrofurano en solución en tetrahidrofurano [BH3-THF 1,08M en THF (92,6 mL, 100 mmoles)], y la mezcla se agitó durante tres horas a 50°C. Con posterioridad, se añadió gradualmente ácido clorhídrico 1M a 0°C, y la mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura 20 ambiente. Después de esto, la mezcla de reacción se alcalinizó con carbonato de sodio. El tetrahidrofurano se evaporó, y después se añadió cloroformo. Se realizó el lavado sucesivamente con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio. La mezcla de reacción se 25 sometió a concentración a presión reducida y purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (5,16 g, 13,02 mmoles, 65,1%). 30

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,45(s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,67(t, J = 7Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7Hz, 2H), 6,80 (dt, J = 9, 3 Hz, 2H), 7,05 (dt, J = 9, 3 Hz, 2H).

Ejemplo de Producción 15

Síntesis de 2-[4-[2-N-(Benzoxazol-2-il)aminoetil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-Butilo

5

Se disolvió 2-[4-(2-aminoetil)fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (290 mg, 1,04 mmoles) en tetrahidrofurano (4 mL). Con posterioridad, se añadieron a esto diisopropiletilamina (272 µL, 1,56 mmoles), y 10 después 2-clorobenzoxazol (145 µL, 1,25 mmoles), y la mezcla se agitó en atmósfera de argón durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se realizó el lavado sucesivamente con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de 15 sodio. La mezcla de reacción se sometió a filtración, concentración a presión reducida, y separación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (367 mg, 0,925 mmoles, 20 88,9%).

Ejemplo de Producción 16

Síntesis de 2-[4-[2-[N-(Benzoxazol-2-il)-N-2-(4- 25

clorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropionato de

terc-butilo

Se disolvió 2-[4-[2-N-(benzoxazol-2-il)aminoetil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (50 mg, 0,126 mmoles) en acetonitrilo (3 mL). Con posterioridad, se añadieron a esto carbonato de cesio (62 5 mg, 0,189 mmoles) y 2-(4-clorofenoxi)-1-bromoetano (59 mg, 0,252 mmoles), y la mezcla se agitó durante 14 horas a 70°C. La temperatura de la mezcla se devolvió a la temperatura ambiente, y se añadió acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó sucesivamente con agua y 10 salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio. La mezcla se sometió a concentración a presión reducida y purificación mediante TLC preparativa (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo= 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (26 mg, 0,0474 mmoles, 15 37,6%).

Ejemplo 76

Síntesis de Ácido 2-[4-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-20 clorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropiónico

Se disolvió 2-[4-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-

clorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (26 mg, 0,0474 mmoles) en diclorometano (6 25

mL). Con posterioridad, se añadió a esto ácido trifluoroacético (0,5 mL), y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a concentración a presión reducida y se formó el azeotropo con tolueno. Después de esto, se añadió a esto 5 cloroformo, y la mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio. La mezcla resultante se sometió a concentración a presión reducida y purificación mediante TLC preparativa (gel de sílice, cloroformo/metanol = 10/1), por medio de lo cual 10 se obtuvo en compuesto objetivo (23 mg, 0,0467 mmoles, 98,5%).

MS (FAB) m/z : 495 (M++1)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 15 76, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 77 a 79.

Ejemplo 77

20

Síntesis de Ácido 2-[4-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS (m/z) 460 (M+) 25

Ejemplo 78

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropiónico 30

MS (m/z) 460 (M+)

Ejemplo 79

5

Síntesis de Ácido 2-[3-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropiónico

MS(FAB) m/z : 495(M++1), 497[(M++1)+2]

10

Ejemplo de Producción 17

Síntesis de 2-Metoxifenilacetamida

Se disolvió ácido 2-metoxifenilacético (10,0 g, 60,1 15 mmoles) en acetonitrilo (15 mL). Con posterioridad, se añadieron a esto piridina (2,84 g, 36,1 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo [Boc2O (19,6 g, 90,2 mmoles)]. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y después se añadió 20 hidrogenocarbonato de amonio (7,1 g, 90,2 mmoles). Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de esto, el producto concentrado resultante se añadió a agua, y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo, seguido 25

posteriormente de lavado sucesivamente con ácido clorhídrico 1M y salmuera. La mezcla resultante se sometió a secado sobre sulfato de magnesio y concentración a presión reducida. El producto concentrado resultante se utilizó en Ejemplo de Producción 18 sin 5 purificación.

Ejemplo de Producción 18

Síntesis de 2-Hidroxifenilacetamida 10

Se disolvió 2-metoxifenilacetamida (13,0 g, 78,6 mmoles) en cloruro de metileno (10,0 mL). Con posterioridad, se añadió lentamente gota a gota una 15 solución 1,0M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (157 mL, 157 mmoles) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Con posterioridad, se añadió a esto lentamente agua enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 20 minutos. La mezcla se extrajo con cloroformo, seguido de lavado de la capa orgánica con salmuera, secado sobre sulfato de sodio anhidro. La mezcla de reacción se sometió a concentración a presión reducida y purificación mediante cromatografía en columna (n-hexano/acetato de 25 etilo= 20/1), con lo que se obtuvo un sólido de color blanco (1,8 g, 11,9 mmoles, 15%).

Ejemplo de Producción 19

30

Síntesis de 2-[2-(Aminocarbonilmetil)fenoxi]-2-

metilpropionato de terc-butilo

Se disolvió 2-hidroxifenilacetamida (1,2 g, 7,93 mmoles) en acetonitrilo (10 mL), y se añadió a la solución carbonato de potasio (5,5 g, 39,6 mmoles). Con posterioridad, se añadió a la mezcla 2-bromoisobutirato 5 de terc-butilo (8,9 g, 39,6 mmoles), seguido de agitación a 80°C. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, seguido de lavado de la capa orgánica con agua. La mezcla se sometió a secado sobre sulfato de sodio, 10 concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía de gel de sílice (cloroformo/metanol = 40/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (1,4 g, 4,87 mmoles, 61%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 1,65 (s, 6H), 15 3,59 (s, 2H), 6,10-6,35 (ancho, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7 Hz, 1H)

Ejemplo de Producción 20 20

Síntesis de 2-[2-(2-Aminoetil)fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo

Se disolvió 2-[2-(aminocarbonilmetil)fenoxi]-2- 25

metilpropionato de terc-butilo (1,4 g, 4,87 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 mL). Con posterioridad, en atmósfera de nitrógeno, se añadió a esto complejo de

borano-THF en solución en THF [BH3-THF 1,0M en THF (14,6 mL, 14,6 mmoles)], la mezcla se agitó durante tres horas a 50°C. Después de esto, se añadió a esto gradualmente ácido clorhídrico concentrado a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente y se 5 alcalinizó con una solución acuosa de etilamina. Se añadió a esto acetato de etilo. La mezcla se lavó sucesivamente con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio. La mezcla se sometió a concentración a presión reducida y purificación mediante 10 cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (830 mg, 2,97 mmoles, 61%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 1,65 (s, 6H), 2,09 (s ancho., 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 15 7 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7 Hz, 1H)

Ejemplo de Producción 21

20

Síntesis de 2-[2-[2-N-(Benzoxazol-2-il)aminoetil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo

Se disolvió 2-[2-(2-aminoetil)fenoxi]-2-25 metilpropionato de terc-Butilo (762 mg, 2,73 mmoles) en tetrahidrofurano (5,0 mL). Con posterioridad, se añadieron a esto diisopropiletilamina (422,6 mg, 3,27 mmoles), y después 2-clorobenzoxazol (502,4 mg, 3,27 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a 30 temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. Se realizó el lavado sucesivamente con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de

sodio. Después de esto, la mezcla de reacción se sometió a filtración, concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 6/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (977 mg, 2,46 5 mmoles, 90%).

Ejemplo de Producción 22

Síntesis de 2-[2-[2-[N-(Benzoxazol-2-il)-N-2- 10

fenoxietil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo

Se disolvió 2-[2-[2-(N-benzoxazol-2-il)aminoetil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo 15 (157 mg, 0,40 mmoles) en acetonitrilo (3,0 mL). Con posterioridad, se añadieron a esto carbonato de cesio (282 mg, 0,87 mmoles) y bromuro de 2-fenoxietilo (160 mg, 0,80 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche a 80°C. La temperatura de la mezcla de reacción se devolvió 20 a la temperatura ambiente, y se añadió acetato de etilo. Se realizó el lavado sucesivamente con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio. La mezcla de reacción se sometió a concentración a presión reducida y purificación mediante cromatografía en columna de gel de 25 sílice (n-hexano/acetato de etilo= 4/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (85,3 mg, 0,17 mmoles, 41%).

Ejemplo de Producción 80

Síntesis de Ácido 2-[2-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropiónico

5

Se disolvió 2-[2-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropionato de terc-butilo (85,3 mg, 0,17 mmoles) en cloruro de metileno (3,0 mL). Con posterioridad, se añadió a esto una solución al 10 50% de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, y la mezcla se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a concentración a presión reducida y se formó el azeotropo con tolueno. Se añadió cloroformo a la mezcla resultante, y se realizó 15 el lavado sucesivamente con agua y salmuera, seguido de secado sobre sulfato de sodio, concentración a presión reducida, y purificación mediante TLC preparativa (gel de sílice, cloroformo/metanol = 20/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (63,5 mg, 0,14 mmoles, 20 81%).

MS(m/z) 460 (M+)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 80, se sintetizó el compuesto del Ejemplo 81. 25

Ejemplo de Producción 81

Síntesis de Ácido 2-[2-[2-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminoetil]fenoxi]-2-metilpropiónico 30

MS (m/z) 494 (M+), 496 (M++2)

Ejemplo de Producción 23

5

Síntesis de 3-terc-Butildimetilsililoxibenzaldehído

Se disolvió 3-hidroxibenzaldehído (5,0 g, 40,9 mmoles) en acetonitrilo (10,0 mL). Con posterioridad, se añadieron a esto carbonato de potasio (11,3 g, 81,9 10 mmoles), y después terc-butildimetilclorosilano (7,4 g, 49,1 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió a esto acetato de etilo, seguido posteriormente de lavado sucesivamente con agua y salmuera, y secado sobre 15 sulfato de sodio anhidro. La mezcla de reacción se sometió a filtración, concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 20/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (9,1 g, 94%). 20

RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ 0,00 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H)

Ejemplo de Producción 24 25

Síntesis de N-3-(4-Metoxifenoxi)propil-3-terc-

butildimetilsililoxibencilamina

Se disolvió 3-terc-butildimetilsililoxibenzaldehído (1,5 g, 6,34 mmoles) en 1,2-dicloroetano (10,0 mL). Con posterioridad, se añadió a esto 3-(4-metoxifenoxi)propilamina (1,5 g, 8,25 mmoles), y la 5 mezcla resultante se agitó durante 20 minutos. A temperatura ambiente, se añadieron a esto triacetoxiborohidruro de sodio (1,75 g, 8,25 mmoles) y ácido acético (495 mg, 8,25 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche. A esto se le añadió una solución acuosa 10 saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La mezcla resultante se sometió a secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración a presión reducida, y purificación mediante cromatografía 15 de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (1,9 g, 78%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 0,00 (s, 6H), 0,73 (s, 9H), 1,81 (m, 2H), 2,66 (s ancho, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,81 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,63 20 (s ancho, 5H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7 Hz, 1H)

Ejemplo de Producción 25

25

Síntesis de N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)-

propil-3-terc-butildimetilsililoxibencilamina

Se disolvió N-3-(4-metoxifenoxi)propil-3-terc-

butildimetilsililoxibencilamina (1,9 g, 5,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3,0 mL). Con posterioridad, se añadió a esto gota a gota N,N-diisopropiletilamina (768 mg, 5,9 mmoles). A la solución, se le añadió 2-5 clorobenzoxazol (912 mg, 5,94 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y después se agitó durante la noche a 70°C. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, seguido de lavado de la capa orgánica con salmuera, secado sobre sulfato de sodio 10 anhidro, y concentración a presión reducida. La mezcla resultante se sometió a purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (1,9 g, 73%). 15

RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ 0,05 (s, 9H), 0,85 (s, 6H), 1,97-2,03 (m, 2H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 7H), 6,91 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H) 20

Ejemplo de Producción 26

Síntesis de N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-(4-

metoxifenoxi)propil-3-hidroxibencilamina 25

Se disolvió N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil-3-terc-butildimetilsililoxibencil-amina (1,9 g, 3,6 mmoles) en una mezcla disolvente de N,N-dimetilformamida/H2O (10/1) (5,0 mL). Con 30 posterioridad, se añadió a esto carbonato de cesio (1,2

g, 3,6 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, seguido de concentración a presión reducida. Se añadió a esto ácido clorhídrico (1,0 mol/L). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, seguido de lavado de la capa orgánica con salmuera, 5 secado sobre sulfato de sodio anhidro, y concentración a presión reducida. La mezcla resultante se sometió a purificación mediante cromatografía de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 5/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (1,3 g, 89%) 10

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,98 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,65 - 6,81 (m, 7H), 6,90 - 7,13 (m, 5H)

15

Ejemplo de Producción 27

Síntesis de (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-

metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo

20

Se disolvió N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil-3-hidroxibencilamina (244 mg, 0,6 mmoles) en tolueno (5,0 mL). Con posterioridad, se añadieron a esto (S)-lactato de etilo (78,4 mg, 0,66 mmoles) y trifenilfosfina (174 mg, 0,66 mmoles). En 25 atmósfera de argón, se añadió lentamente a esto una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (289 mL, 0,66 mmoles) a 0°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla resultante se sometió a concentración a presión 30 reducida, seguido de adición de agua, extracción con

acetato de etilo, y lavado de la capa orgánica con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido de concentración a presión reducida y purificación mediante cromatografía de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 9/1), por medio de lo cual se 5 obtuvo en compuesto objetivo (180 mg, 60%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,56 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,12 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,94 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,07 - 4,18 (m, 2H), 4,68 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,72 (s, 10 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (s, 4H), 6,83 (s ancho, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H)

15

Ejemplo 82

Síntesis de Ácido (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico

20

Se disolvió (R)-2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-(3-(4-metoxifenoxi)propil)aminometil]fenoxi]propionato de etilo (180 mg, 0,36 mmoles) en una mezcla disolvente de tetrahidrofurano/H2O (6/1) (4,0 mL). Con posterioridad, 25 se añadió a esto hidróxido de litio·H2O (25,9 mg, 0,43 mmoles), y la mezcla se agitó durante una hora a 0°C. Enfriando con hielo, la mezcla resultante se aciduló con una solución acuosa de HCl 1M, y después se sometió a extracción con acetato de etilo y se lavó sucesivamente 30 con agua y salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio, seguido de concentración a presión reducida y

purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (112 mg, 65%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,40 (s ancho, 3H), 1,98-2,03 (m, 2H), 3,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (t, J 5 = 6 Hz, 2H), 4,55 (s ancho, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,70 - 6,81 (m, 7H), 6,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,03 - 7,14 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 10 82, se sintetizaron los compuestos del Ejemplo 83 a 88.

Ejemplo 83

Síntesis de Ácido (R)-2-[[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-15 fenoxipropil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,91 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 1,99 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,53 (td, J = 7, 2 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,46 20 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,73-6,78 (m, 5H), 6,85 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,92(t, J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,19 (m, 5H), 7,28 (d, J = 7 Hz, 1H).

25

Ejemplo 84

Síntesis de Ácido (R)-2-[[3-[N-(Benzoxazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,77-1,88 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,57 (s ancho, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 3H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, 5 J = 8 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 85

10

Síntesis de Ácido (R)-2-[[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico

15

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,99 (quintete, J = 6,1 Hz, 2H), 3,60(t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61(s, 3H), 3,85 (t, J = 5, 9 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 5, 9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,69-6,80 (m, 7H), 6,91 (dt, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 7,2, 1,2 Hz, 20 1H), 7,12-7,18 (m, 4H).

Ejemplo 86

Síntesis de Ácido (R)-2-[[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-25 fluorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,77-1,82(m, 2H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,21(t, J = 6 Hz, 2H), 4,46 (s ancho, 1H), 4,81 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (t, 5 J = 9 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 87

10

Síntesis de Ácido (R)-2-[[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico

15

RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6, 60°C) δ 0,94(t, J = 7 Hz, 3H), 1,73-1,88(m, 2H), 2,06 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86-6,92 (m, 4H), 6,97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,12 20 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 88

25

Ácido (R)-2-[[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-

fenoxipropil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,09 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,78 (c, J = 7 Hz, 1H), 5 6,78 (dd, J = 8, 2Hz, 1H), 6,86 (s ancho, 1H), 6,90-6,93(m, 4H), 6,98 (td, J = 8, 1Hz, 1H), 7,14 (td, J = 8, 1Hz, 1H), 7,23-7,34 (m, 5H).

Ejemplo de Producción 28 10

Síntesis de 3-[[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-

fenilsulfinilpropil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo

Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (18 mg, 0,1 15 mmoles) a 3-[[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-feniltiopropil]-aminometil]fenoxi]propionato de etilo (50,0 mg, 0,1 mmoles) en una solución de cloruro de metileno a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la solución de 20 reacción se añadió a una solución de tiosulfato de sodio al 10% (10 ml) y se extrajo con cloroformo, para obtener una capa orgánica. La capa orgánica extraída se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio, seguido de eliminación del 25 disolvente a presión reducida. El compuesto oleoso de color amarillo pálido obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 1:1), por medio de lo cual se obtuvo en

compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (49 mg, 0,096 mmoles, 96,3%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ : 1, 19 (t, J = 7Hz, 3H), 1, 58 (d, J = 7Hz, 3H), 1,97-2,16 (m, 2H), 2,72-2,91 (m, 2H), 3,55-3,69 (m, 2H), 4,12-4,21 (m, 2H), 4,64-4,74 (m, 3H), 5 6,78 (d, J = 8Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8Hz, 1H), 7,16-7,27 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8Hz, 1H), 7,47-7,56 (m, 5H).

Ejemplo 89 10

Síntesis de Ácido 3-[[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-fenilsulfinilpropil]aminometil]fenoxi]propiónico

Se disolvió 3-[[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-15 fenilsulfinilpropil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo (49 mg, 0,096 mmoles) en etanol (1 ml). La mezcla se añadió a una solución 1M de hidróxido de sodio y se agitó a 80°C durante 1 hora. La solución de reacción se condensó a presión reducida, y a esto se le añadió 20 cloruro de amonio saturado, seguido de extracción con cloroformo. La capa de cloroformo extraída se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida, y después de esto se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice, cloroformo/metanol = 10/1). 25 De este modo se obtuvo el compuesto objetivo (45 mg, 98,0%).

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,53 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,89-2,10 (m, 2H), 2,81-3,10 (m, 2H), 3,61 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,63-4,75 (m, 3H), 6,79-6,86 (m, 3H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 30

1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (t,. J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,52-7,61 (m, 5H).

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5 89, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 90 y 91.

Ejemplo 90

10

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-

bencenosulfinilpropil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,03 (t, J = 7Hz, 3H), 1,89-2,05 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 15 4,49 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 6,80-6,86 (m, 3H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,59 (m, 5H).

20

Ejemplo 91

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-

bencenosulfonilpropil]aminometil]fenoxi]propiónico

25

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1, 52 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,98

(quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,64-4,67 (m, 3H), 6,78-6,84 (m, 3H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,85 5 (d, J = 8 Hz, 2H).

Ejemplo de producción 29

Síntesis de 4-Azidobutirofenona 10

Se disolvió 4-clorobutirofenona (300,0 mg, 1,64 mmoles) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente y después se añadió a azida sódica (1,07 g, 16,42 mmoles) a la misma temperatura, y después de esto 15 se agitó a 100°C durante 24 horas. La solución de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después se extrajo con acetato de etilo, para obtener una capa orgánica. La capa orgánica extraída se lavó con agua y salmuera 20 sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 5/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un 25 aceite incoloro (285,5 mg, 91,9 %).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 2,05 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (dd, J = 6 , 1 Hz, 1H). 30

Ejemplo de producción 30

Síntesis de 4,4-Etilendioxi-4-fenilbutilazida

5

Se disolvió 4-azidobutirofenona (100,0 mg, 0,53 mmoles) en tolueno (5 ml) a temperatura ambiente, y a esto se añadieron etilenglicol (0,06 ml, 1,06 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (10,1 mg, 0,05 mmoles) en orden sucesivo a la misma temperatura, y 10 después de esto, la mezcla se sometió a reflujo utilizando un tubo Dean Stark durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua después de esto, seguido de extracción utilizando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se 15 lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. De este modo se obtuvo el compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (133 mg).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,67 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 20 1,94-1,98 (m, 2H), 3,26 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 7, 1 Hz, 2H).

Ejemplo de Producción 31 25

Síntesis de 4,4-Etilendioxi-4-fenilbutilamina

Se disolvió 4,4-etilendioxi-4-fenilbutilazida (130,0 mg, 0,56 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se 30 añadieron agua (0,01 ml, 0,56 mmoles) y trifenilfosfina

(146,2 mg, 0,56 mmoles) en una solución en tetrahidrofurano (2 ml) en orden sucesivo a la misma temperatura, y después de esto, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de 5 hidrogenocarbonato de sodio y después se extrajo con cloroformo, para obtener una capa orgánica. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante 10 cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (61,8 mg, 56,4% para 2 etapas).

RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,47 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 15 1,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,14 (s ancho, 2H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,57-3,83 (m, 2H), 3,85-4,10 (m, 2H), 7,26-7,67 (m, 5H).

Ejemplo de Producción 32 20

Síntesis de 2-[3-[N-(4,4-Etilendioxi-4-

fenilbutil)aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo

Se disolvió 4,4-etilendioxi-4-fenilbutilamina (27,0 25 mg, 0,13 mmoles) en cloroformo (3 ml) a temperatura ambiente, y a esto se añadieron 2-(3-formilfenoxi)butirato de terc-butilo (34,4 g, 0,13 mmoles) en una solución en cloroformo (2 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (41,4 mg, 0,20 mmoles) en 30 orden sucesivo a la misma temperatura, y después de esto,

la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después de esto se extrajo con cloroformo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de 5 sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (38,5 mg, 64,9%). 10

RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,56 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 1,81-2,05 (m, 4H), 2,24 (s ancho, 1H), 2,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,62-3,82 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,70-6,89 (m, 3H), 7,15-7,41 (m, 6H). 15

Ejemplo de Producción 33

Síntesis de 2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-(4,4-

etilendioxi-4-fenilbutil)]aminometil]fenoxi]butirato de 20

terc-butilo

se disolvió 2-[3-[N-(4,4-etilendioxi-4-fenilbutil)]aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo (38,0 mg, 0,08 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a 25 temperatura ambiente, y la mezcla se disolvió completamente añadiendo a esto diisopropiletilamina (0,022 ml, 0,13 mmoles), seguido de adición gota a gota a esto de 2-clorobezoxazol (0,014 ml, 0,13 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 1 hora y 30 después se enfrió a temperatura ambiente. La solución de

reacción se añadió a agua y después de esto se sometió a extracción utilizando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó 5 mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 2/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (47,8 mg, 100%).

RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,38 (s, 10 9H), 1,70-1,95 (m, 6H), 3,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 3,92-4,04 (m, 2H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 7,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,43 (m, 9H).

15

Ejemplo de Producción 34

Síntesis de 2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-(4-oxo-4-

fenilbutil)]aminometil] fenoxi]butirato de terc-butilo

20

Se disolvió 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-(4,4-etilendioxi-4-fenilbutil)]aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo (48,0 mg, 0,08 mmoles) en acetona/agua (10:1, 5,5 ml) a temperatura ambiente, y a esto se añadió p-toluenosufonato de piridinio (2,2 mg, 0,01 mmoles) a la 25 misma temperatura, y después de esto, la mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió a agua, seguido de extracción utilizando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con agua y 30 salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio

anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 2/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (40,6 mg, 89,8%). 5

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,91 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,12 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 16, 20 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90(d, J = 8 10 Hz, 1H), 6,96(t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7 Hz, 2H).

15

Ejemplo 92

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-(4-oxo-4-

fenilbutil)]aminometil]fenoxi]butírico

20

Se disolvió 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-(4-oxo-4-fenilbutil)]aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo (40,0 mg, 0,08 mmoles) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente, y se añadió gota a gota a esto ácido trifluoroacético (2 ml) a 0°C. Después de esto, la 25 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió a tolueno (1 ml), y después se sometió a azeotropía de ácido trifluoroacético a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante 30 cromatografía en columna de gel de sílice

(cloroformo/metanol = 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un sólido de color blanco (35,8 mg, 100%).

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,93 (t, J = 7Hz, 3H), 1,76-1,84 (m, 2H), 1,98 (quintete, J = 7Hz, 2H), 2,95(t, J = 5 7Hz, 2H), 3,50(t, J = 7Hz, 2H), 4,40 (t, J = 6Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 6,72(d, J = 7Hz, 1H), 6,81(d, J = 7Hz, 2H), 6,89(t, J = 8Hz, 1H), 7,03(t, J = 8Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8Hz, 3H), 7,31(t, J = 8Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7Hz, 1H), 7,80(d, J = 8Hz, 2H). 10

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 92, se sintetizó el compuesto del Ejemplo 93.

Ejemplo 93 15

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-(4-oxo-4-fenilbutil)]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,52(d, J = 7 Hz, 3H), 20 2,07(quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,03(t, J = 7 Hz, 2H), 3,59(t, J = 7 Hz, 2H), 4,67-4,73 (m, 3H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,91(d, J = 7 Hz, 2H), 6,98(t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21(t, J = 8 Hz, 3H), 7,40(t, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 25 2H).

Ejemplo de Producción 35

Síntesis de 2-[3-[N-(3- 30

Hidroxipropil)aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo

Se disolvió 2-(3-formilfenoxi)butirato de terc-butilo de (105,1 mg, 0,42 mmoles) en cloroformo (10 ml) a temperatura ambiente, y a esto se añadieron 3-amino-1-5 propanol (0,04 ml, 0,47 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (134,6 mg, 0,63 mmoles) y ácido acético (0,03 ml, 0,51 mmoles) en orden sucesivo a la misma temperatura, y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa 10 saturada de hidrogenocarbonato de sodio y después de esto se extrajo con cloroformo, para obtener una capa orgánica. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó 15 mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (43,3 mg, 33,3%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 1,57 (d, J = 7 20 Hz, 3H), 1,73 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,77-3,80 (m, 4H), 4,29 (s ancho, 2H), 4,63 (c, J = 7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H).

25

Ejemplo de Producción 36

Síntesis de 2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-

hidroxipropil]aminometil]fenoxi] butirato de terc-butilo

Se disolvió 2-[3-[N-(3-hidroxipropil)aminometil]-fenoxi]butirato de terc-butilo (43,0 mg, 0,14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se disolvió completamente añadiendo a esto 5 diisopropiletilamina (0,02 ml, 0,21 mmoles), seguido de la adición a esto gota a gota de 2-clorobezoxazol (0,02 ml, 0,21 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 20 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se añadió a agua y 10 después de esto se sometió a extracción utilizando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con agua y salmuera sucesivamente, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía 15 en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 2/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (47,9 mg, 80,2%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 1,55 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,74 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 5 20 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 4, 60 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,92 (s ancho, 1H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H). 25

Ejemplo de Producción 37

2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)-N-3-ftalimidopropil]aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo 30

Se disolvieron 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-hidroxipropil]aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo (47,0 mg, 0,11 mmoles), ftalimiduro de potasio (19,5 mg, 0,13 mmoles), trifenilfosfina (34,7 mg, 0,13 mmoles) en 5 tetrahidrofurano (5 ml), y a esto se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,06 ml, 0,13 mmoles) a 0°C. La solución de reacción se agitó durante 3 horas y se añadió a agua, seguido de extracción utilizando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera 10 y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 2/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto 15 objetivo en forma de un aceite incoloro (61,2 mg, 100%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 1,55 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,07 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,58 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,86 20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 2H).

Ejemplo de Producción 38 25

Síntesis de 2-[3-[[N-3-Aminopropil-N-(benzoxazol-2-

il)]aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo

Se disolvió 2-[3-(N-(benzoxazol-2-il)-N-3-ftalimidopropil)aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo (60 mg, 0,11 mmoles) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente, y a esto se añadió monohidrato de hidrazina 5 (0,03 ml, 0,55 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 24 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió allí una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y después de esto se extrajo con acetato de etilo para obtener una capa orgánica. La 10 capa orgánica extraída se lavó con salmuera, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 2/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (31,0 mg, 63,8%). 15

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (s, 9H), 1,57 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,88-1,98 (m, 2H), 3,20-3,33 (m, 4H), 4,62 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,80 (s ancho, 2H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,80-7,02 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 2H). 20

Ejemplo de Producción 39

Síntesis de 2-[3-[[N-(Benzoxazol-2-il)]-N-3-

bis(bencenosulfonil)aminopropil]aminometil]fenoxi) 25 butirato de terc-butilo

Se disolvió 2-[3-[[N-3-aminopropil-N-(benzoxazol-2-il)]aminometil]fenoxi]butirato de terc-butilo (30,0 mg, 0,068 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente, y a esto se añadieron cloruro de bencenosulfonilo (0,009 ml, 0,068 mmoles) y trietilamina 5 (0,009 mg, 0,068 mmoles) en orden sucesivo a la misma temperatura, y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se añadió a agua y después se extrajo con acetato de etilo, para obtener una capa orgánica. La capa orgánica 10 extraída se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución de reacción se filtró, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 2/1), por medio de lo cual se 15 obtuvo en compuesto objetivo en forma de un aceite incoloro (26,6 mg, 55,4%). (26,6mg, 55,4%)

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (s, 9H), 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,11 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,48 (dd, J = 15, 24 Hz, 20 2H), 4,71 (c, J = 7 Hz, 1H), 6,72-6,80 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,08 (dt, J = 7, 2 Hz, 1H), 7, 15 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7 Hz, 2H). 25

Ejemplo de Producción 40

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)]-N-3-bis(bencenosulfonil)aminopropil]aminometil]fenoxi) 30 butírico

Se disolvió terc-Butilo 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(N',N'-bis(bencenosulfonil)amino)propil]aminometil]-fenoxi]butirato de (26,0 mg, 0,037 mmoles) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente, y a esto se 5 añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) a 0°C. Después de esto, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tolueno (1 ml), y después se sometió a azeotropía de ácido 10 trifluoroacético a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un sólido de color blanco (23,9 mg, 100%). 15

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,52 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,61 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 6,73-6,83 (m, 4H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 6H), 7,46 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,54 (t, 20 J = 7 Hz, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H).

Ejemplo 94

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-3-bencenosulfonamidopropil-N-25 (benzoxazol-2-il)]aminometil]fenoxi]butírico

Se disolvió 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(N',N'-bis(bencenosulfonil)amino)propil]aminometil]fenoxi]-butirato de (23,9 mg, 0,037 mmoles) en etanol (2 ml), y a esto se añadió gota a gota una solución 4N de hidróxido 5 de sodio (1 ml) a 0°C. Después de esto, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se extrajo con una solución 1N de ácido clorhídrico, para obtener una capa orgánica. La capa orgánica extraída se 10 lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1), por medio de lo cual se 15 obtuvo en compuesto objetivo en forma de un sólido de color blanco (14,1 mg, 78,2%).

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,43(d, J = 7Hz, 3H), 1,69 (quintete, J = 7Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7Hz, 2H), 4,54 (c, J = 7Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 6,70-20 6,75 (m, 3H), 6,95 (t, J = 7Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7Hz, 2H).

25

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 94, se sintetizó el compuesto del Ejemplo 95.

Ejemplo 95

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-3-bencenosulfonamidopropil-N-(benzoxazol-2-il)]aminometil]fenoxi]propiónico

5

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,43 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,69 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,54 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 6,70-6,75 (m, 3H), 6,95 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7 Hz, 1H), 10 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7 Hz, 2H).

Ejemplo de Producción 41

15

Síntesis de 3-[[N-2-Yodofenilaminocarbonil-N-3-(4-

metoxifenoxi)propil]aminometil]fenol

20

Se disolvió isotiocianato de 2-yodofenilo (2,5 mg, 9,58 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml), y a esto se añadió 3-[N-[3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenol (2,75 g, 9,57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura 25 ambiente. Dos horas después, la solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y salmuera sucesivamente, y se

secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La solución de reacción se concentró a presión reducida y después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 2/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un 5 aceite de color amarillo (4,27 g, 7,79 mmoles, 81,3%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 2,25(quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,74(s, 3H), 3,97-4,05(m, 4H), 5,10(s, 2H), 6,77(s, 5H), 6,91-6,95(m, 3H), 7,22-7,26(m, 1H), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,53(d, J = 8 Hz, 1H), 7,78(d, J = 8 Hz, 1H). 10

Ejemplo de Producción 42

Síntesis de 3-[[N-(Benzotiazol-2-il)-N-3-(4-

metoxifenoxi)propil]aminometil]fenol 15

Se añadió 3-[[N-2-yodofenilaminocarbonil-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenol (4,27 g, 7,79 mmoles) en atmósfera de argón y se disolvió en 1,4-dioxano (100 ml), y a esto se añadieron 20 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (400 mg, 0,390 mmoles), 1,1'-bis(fenilfosfino)ferroceno (215 mg, 0,390 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C, se filtró con cerita, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna 25 de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 2/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de un polvo de color pardo pálido (2,31 g, 5,49 mmoles, 70,6%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 2,08 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 30 3,53(t, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (s. 3H), 3,91(t, J = 6 Hz,

2H), 4,67 (s, 2H), 6,96-6,83(m, 7H), 7,04(t, J = 8 Hz, 1H), 7,15(t, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H).

Ejemplo de Producción 43 5

Síntesis de 3-[[3-N-(benzotiazol-2-il)-N-3-(4-

metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi)propionato de etilo

Se disolvió 3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-3-(4-10 metoxifenoxi)propil]aminometil]fenol (1,33 g, 31,6 mmoles) en tolueno (10 ml) en una atmósfera de argón, y a esto se añadieron lactato de etilo (486 mg, 4,11 mmoles) y trifenilfosfina (1,07 mg, 4,11 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió a esto gota a gota lentamente 15 azodicarboxilato de dietilo (40% en tolueno). Después de esto, la mezcla se templó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La solución de reacción se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre sulfato 20 de magnesio anhidro. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 4/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo (1,17 g, 2,25 mmoles, 71,1%). 25

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,57 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,16 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,07-4,17 (m, 2H), 4,68 (c, J = 7 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,75 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,81-6,83 (m, 5H), 6,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,05 (dt, 30 J = 7, 1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dt, J =

7, 1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7, 1 Hz, 2H).

Ejemplo 96

Síntesis de Ácido 3-[[3-N-(benzotiazol-2-il)-N-3-(4-5 metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi)propiónico

Se disolvió 3-[[3-N-(benzotiazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo (1,17 mg, 2,25 mmoles) en etanol (2 ml), y se añadió 10 agota a gota a esto una solución 4N de hidróxido de sodio (1,13 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de esto, la solución se aciduló con ácido clorhídrico 2 M (5 ml) y se extrajo añadiendo cloroformo (20 ml) para obtener una capa orgánica. La 15 capa orgánica extraída se lavó con agua y salmuera sucesivamente, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 20/1), por medio de lo cual se 20 obtuvo en compuesto objetivo en forma de una sustancia amorfa de color pardo pálido (1,00 g, 2,03 mmoles, 90,3%).

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,53 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,04 (ancho, 2H), 3,61 (ancho, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,86 (ancho, 25 2H), 4,56 (ancho, 1H), 4,62 (s, 2H), 6,72-6,81 (m, 7H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08 (ancho, 1H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,50(d, J = 8 Hz, 2H).

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 30 96, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 97 a

111.

Ejemplo 97

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-2-5 fenoxietil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,91(t, J = 8 Hz, 3H), 1,75-1,82 (m, 2H), 3,77-3,87(m, 2H), 4,11 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,38(t, J = 6 Hz, 1H), 4,73(s, 2H), 6,70(d, J = 9 Hz, 10 1H), 6,74-6,79(m, 4H), 6,95(t, J = 7 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 4H), 7,16 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7, 50 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 98 15

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-2-(4-fluorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico

20

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,76-1,82 (m, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 6,70-6,87 (m, 7H), 6,96 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 25 7,52(d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 99

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico

5

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,92(t, J = 7 Hz, 3H), 1,76-1,82 (m, 2H), 3,85(t, J = 6 Hz, 2H), 4,12(t, J = 5 Hz, 2H), 4,33(t, J = 6 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 6,70-6,79 (m, 5H), 6,95(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,08-7,12(m, 3H), 7,18(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,39(d, J = 8 Hz, 1H), 7,52(d, 10 J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 100

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-2-(4- 15

metoxifenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,01(t, J = 7 Hz, 3H), 1,85-20 1,90(m, 2H), 3,70(s, 3H), 3,91(t, J = 5 Hz, 2H), 4,17(t, J = 5 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,79-6,81(m, 5H), 6,86-6,88(m, 2H), 7,06 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,19(t, J = 8Hz, 1H), 7,26(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7 Hz, 1H). 25

Ejemplo 101

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-2-fenoxietil]aminometil]fenoxi]propiónico

5

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,49 (d, J = 7Hz, 3H), 3,93 (t, J = 5Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5Hz, 2H), 4,62 (c, J = 6Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,79 (d, J = 9Hz, 1H), 6,84-6,90 (m, 5H), 7,05 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,17-7,21 (m, 3H), 7,26 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J 10 = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 102

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-2-(4-15 fluorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,81-20 3,90 (m, 2H), 4,07-4,16 (m, 2H), 4,56 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,15 (d ancho, 1H), 6,70-6,75 (m, 2H), 6,82-6,84 (m, 2H), 6,89 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H). 25

Ejemplo 103

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]propiónico

5

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,50(d, J = 7 Hz, 3H), 3,94(t, J = 5 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,55(c, J = 7 Hz, 1H), 4,82(s, 2H), 6,79(d, J = 8 Hz, 1H), 6,83-6,87(m, 4H), 7,06(t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 3H), 7,27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,48(d, J = 8 Hz, 1H), 7,61(d, J = 8 10 Hz, 1H).

Ejemplo 104

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-2-(4-15 metoxifenoxi)etil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,49 (d, J = 7Hz, 3H), 3,71 (s, 20 3H), 3,92 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,51 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,77-6-88 (m, 7H), 7,06 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8Hz, 1H), 7,27 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H). 25

Ejemplo 105

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-il)-N-3-

fenoxipropil]aminometil]fenoxi]butírico

5

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,85-1,96 (m, 2H), 2,12 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 6,80(d, J = 8 Hz, 1H), 6, 86-6, 91 (m, 4H), 7,04 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 5H), 7,46 10 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 106

Síntesis de Ácido 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-il)-N-3-(4-15 fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,03 (t, J = 7Hz, 3H), 1,85-20 1,96 (m, 2H), 2,13 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 6,80-6,97 (m, 7H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H). 25

Ejemplo 107

Síntesis de Ácido 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-il)-N-3-(4-clorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico

5

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,94 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,78-1,83 (m, 2H), 2,05 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,70-6,79 (m, 5H), 6,96 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,10-7,13 (m, 3H), 7,16 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 10 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 108

Síntesis de Ácido 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-il)-N-3-(4- 15

metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,87-1,93 (m, 2H), 2,11 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,68-3,71 (m, 5H), 3,94 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6 Hz, 1H), 20 4,75 (s, 2H), 6,78-6,82 (m, 5H), 6,87 (m, 2H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 109 25

Síntesis de Ácido 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-il)-N-3-

fenoxipropil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,42 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,05 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,56 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77-6,81 (m, 5H), 6,95 (t, J = 8 5 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 110

10

Síntesis de Ácido 2-[3-[[(N-Benzotiazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,37 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,07 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,87 15 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,52 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 6,69-6,80 (m, 5H), 6,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8 Hz, 2H).

20

Ejemplo 111

Síntesis de Ácido 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-il)-N-3-(4-clorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,12 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,62 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 6,79-6,87 (m, 5H), 7,04 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 5 3H), 7,25 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo de Producción 44

10

Síntesis de 2-[3-[[N-2-Nitrofenilaminocarbonil-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo

Se disolvió 2-[3-[[N-3-(4-metoxifenoxi)propil]-aminometil]fenoxi]propionato de etilo (754 mg, 1,94 15 mmoles) en tetrahidrofurano (3,0 ml), y se añadió a esto 2-nitrofenilisocianato de (290 mg, 1,76 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 horas, Después de esto se añadió a agua, y se extrajo con acetato de etilo para obtener una capa orgánica. La capa orgánica extraída se 20 lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (1,0 g, 25 96%).

RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,14 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,64 (t, J

= 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,18 (c, J = 7 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,74 (c, J = 7 Hz, 1H), 6,76-6,93 (m, 7H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H) 5

Ejemplo de Producción 45

Síntesis de 2-[3-[[N-2-Aminofenilaminocarbonil-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo 10

Se disolvió 2-[3-[[N-2-nitrofenilaminocarbonil-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo (1,0 g, 1,81 mmoles) en acetato de etilo (3,0 ml), después se añadió a paladio-carbono (5% en proporción 15 catalítica), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de separar el paladio utilizando cerita, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 20 (cloroformo/metanol = 30/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (892 mg, 99%).

RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,04 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,80 (s ancho., 2H), 4,02 (t, 25 J = 6 Hz, 2H), 4,17-4,22 (m, 2H), 4,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,65-6,97 (m, 12H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H)

Ejemplo de Producción 46

Síntesis de 2-[3-[[N-(Benzimidazol-2-il)-N-3-(4-

metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo

5

Se disolvió 2-[3-[[N-2-aminofenilaminocarbonil-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo (108 mg, 0,20 mmoles) en tolueno (3,0 ml), y se añadió a esto oxicloruro de fósforo (0,02 ml, 0,20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 10 durante 2 horas, después se añadió a hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, y después de esto se extrajo con acetato de etilo para obtener una capa orgánica. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión 15 reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 50/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (50,5 m g, 48%). RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 7 Hz, 20 3H), 1,97-2,00 (m, 2H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,03-4,13 (m, 2H), 4,69 (c, J = 7 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 16 Hz, 1H) ; 6,76 (dd, J = 16, 3 Hz, 1H), 6,89-6,95 (m, 10H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H)

Ejemplo de Producción 47

Síntesis de 2-[3-[[N-(1-Metilbenzimidazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo

5

Se disolvió 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo (49,0 mg, 0,09 mmoles) en dimetilformamida (3,0 ml), después se añadió a hidruro de sodio al 55% (4,25 mg, 0,097 mmoles) a 0°C, y se agitó durante 20 minutos. La 10 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después de añadir gota a gota a esto yoduro de metilo (0,007 ml, 0,12 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo para obtener una capa orgánica. La capa orgánica extraída se 15 lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo= 1/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (40,7 20 mg, 81%).

RMN H1(400 MHz, CDCl3) δ 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,02 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,13-4,18 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,68 (c, J = 7 25 Hz, 1H), 6,68-6,77 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14-7,21 (m, 4H), 7,58-7,61 (m, 1H)

Ejemplo 112

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(1-metilbenzimidazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico

5

Se disolvió 2-[3-[[N-(1-metilbenzimidazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propionato de etilo (39,0 mg, 0,075 mmoles) en etanol (3,0 ml), y a esto se añadieron gota a gota 2 mol/L de hidróxido de sodio (0,075 ml, 0,15 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 5 horas y se concentró a presión reducida. Después de eso, la mezcla resultante se añadió a cloruro de amonio saturado y después se extrajo con cloroformo, para obtener una capa orgánica. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio 15 anhidro, y se concentró a presión reducida. La sustancia resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1), por medio de lo cual se obtuvo en compuesto objetivo (29,3 mg, 79%). 20

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,89 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,78 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,39 (c, J = 7 Hz, 1H), 6,55-6,61 (m, 4H), 6,68 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 25 7,02-7,07 (m, 3H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H)

De una manera similar a la descrita en el Ejemplo 112, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 113 a 124. 30

Ejemplo 113

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]butírico

5

RMN H1(400 MHz, CD3OD) δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,02 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,21-4,24 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 6,69-6,80 (m, 6H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,06-7,16 (m, 5H). 10

Ejemplo 114

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]propiónico 15

RMN H1(400 MHz, CD3OD) δ 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,99 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,67-6,76 (m, 6H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,05-7,14 (m, 5H). 20

Ejemplo 115

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(1-Metanosulfonilbenzimidazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]butírico

5

RMN H1 (400 MHz, CD3Cl3) δ 1,26 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,83 (s ancho, 2H), 2,02-2,06 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,54 (s ancho, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,40 (s ancho, 1H), 4,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,74-10 6,87 (m, 5H), 7,08-7,29 (m, 6H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 116

15

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(1-Metanosulfonilbenzimidazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1(400 MHz, CD3Cl3) δ 1,43 (s ancho, 3H), 2,06 (s ancho, 2H), 3,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 7 Hz, 20 2H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,51-9,61 (m, 3H), 6,75-6,88 (m, 6H), 7,07-7,29 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H).

Ejemplo 117

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico

5

RMN H1(400 MHz, CD3OD) δ 1,50 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,16 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,73-3,77 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,52 (c, J = 6 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,82-6,85 (m, 5H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H). 10

Ejemplo 118

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico 15

RMN H1(400 MHz, CD3OD) δ 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,89-1,92 (m, 2H), 2,16 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,73-3,77 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,33-4,36 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,81-6,95 (m, 7H), 7,19-7,25 (m, 3H), 7,30-7,33 20 (m, 2H).

Ejemplo 119

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-il)-N-3-(4-25 metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,39 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,99 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,84 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,39 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,55-6,70 (m, 7H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,07 (t, J 5 = 8 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H).

Ejemplo 120

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-il)-N-3-(4-10 metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,85-1,91 (m, 2H), 2,13 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 2H), 3,98 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,32 (t, 15 J = 5 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 6,77 (d, J = 1 Hz, 5H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H).

Ejemplo 121 20

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(1-metilbenzimidazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,90 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,39 (c, J = 7 Hz, 2H), 6,62-6,79 (m, 6H), 7,00-7,06 (m, 5H), 7,13-5 7,15 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H).

Ejemplo 122

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(1-metilbenzimidazol-2-il)-N-10 3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]butírico

RMN H1(400 MHz, CD3OD) δ 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,76-1,94 (m, 4H), 3,38 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,63-6,79 (m, 6H), 7,01-15 7,06 (m, 5H), 7,15-7,16 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H).

Ejemplo 123

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(1-metilbenzimidazol-2-il)-N-20 3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,39 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,93 (quintete, J 7 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,36-4,44 (m, 3H), 6,59-6,69 (m, 2H), 6,72-6,81 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 6H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H). 5

Ejemplo 124

Síntesis de Ácido 2-[3-[[N-(1-metilbenzimidazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico 10

RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1, 94 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,22-4,25 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 6,61-6,81 (m, 7H), 7,04-7,09 15 (m, 3H), 7,18-7,32 (m, 2H).

Asimismo, de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, se han sintetizado los compuestos mostrados en las Tablas 1 a 4 siguientes. 20

[Tabla 1]

Ejemplos

R1 R2 R3a R3b R48 R4b RMN

125

Me H H H 4-MeSO3 H RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,05 (quintete, J = 6Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,56-3,65 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6Hz, 1H), 4,61 (d, J = 15Hz, 1H), 4,65-4,75 (m, 2H), 6,75-6,89 (m, 5H), 7,00 (td, J = 8, 1Hz, 1H), 7, 07-7, 22 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8Hz, 1H).

126

Et H H H 4-MeSO3 H RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1, 07 (d, J = 7Hz, 3H), 1,99 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,08 (quintete, J = 6Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 3, 62-3, 72 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 16 Hz, 1H), 4, 77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6, 81 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,84-6,88 (m, 3H), 7,06-7,23 (m, 6H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H).

127

Me Me 5-Cl H H H RMN H1 (270MHz, CDC13) δ 1,58 (s, 6H), 2,06 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6 Hz, 2H), 3, 93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4, 64 (s, 2H), 6, 82-6, 95 (m, 6H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7, 15-7, 27 (m, 5H).

128

Me Me 5-MeO H H H RMN H1 (270MHz, CDC13) δ 1,57 (s, 6H), 2,08 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6, 56 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,82-6,96, (m, 7H), 7, 05 (d, J = 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H).

129

Me Me 5-F H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1, 57 (s, 6H), 2,09 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,69 (dt, J = 9, 2 Hz, 1H), 6, 76-6, 96 (m, 6H) 7,01 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1H).

130

Me Me 5-Cl H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,57 (s, 6H), 2,07 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,75-6,79 (m, 2H), 6,83-6,96 (m, 5H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,19 (t, = 8 Hz, 1H), 7,26-7, 27 (m, 1H).

131

Me Me 5-MeO H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,56(s, 6H), 2,07 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 7Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 6, 55 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6, 76-6, 96 (m, 8H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H).

132

Et H 5-F H H H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,96 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,08 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6 Hz 2H), 4,52(t, J = 6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,67 (dt, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 5H), 6,92(dt, J = 7, 1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,04-7,07 (m, 1H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H).

133

Me H 5-F H H H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,07 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 8Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6Hz, 2H), 4,60-4,68 (m, 3H), 6,65 (dt, J = 10,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H), 6, 82-6, 85 (m, 4H), 6,91 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8Hz, 1H), 7, 21-7, 25 (m, 2H).

134

Et H 6-F H H H RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,70 (s ancho, 2H), 2,07 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,41 (s ancho, 1H), 4,6 (s, 2H), 6,74 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,59-6,93 (m, 9H), 7,09 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H).

135

Me H 6-F H H H RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,92-2,15 (m, 2H), 3,61 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,64-4,76 (m, 1H), 4,71 (c, J = 7 Hz, 1H), 6,72-7,02 (m, 8H), 7,10-7,31 (m, 4H).

136

Et H 7-F H H H RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,99 (quintete, J = 7H, 2H), 2,11 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,56 (s ancho, 1H), 4,67 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,75-6,94 (m, 7H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H).

137

Me H 7-F H H H RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,62 (d, J = 7Hz, 3H), 2,04-2,17 (m, 2H), 3,65 (t, J = 7Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6Hz, 2H), 4,59-4,82 (m, 3H), 6,61-6,99 (m, 7H), 6, 99-7,40 (m, 5H).

138

Et H 5-F H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,98 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,08 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,92(t, J = 6 Hz 2H), 4,55 (t, J = 6Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,68 (dt, J = 10,3 Hz, 1H), 6,75-6,95 (m, 7H), 7,00-7,09(m, 2H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H).

139

Me H 5-F H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,55 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,07 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,91(t, J = 6 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 4 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,68 (dt, J = 10, 2 Hz, 1H), 6,74-6,87 (m, 5H), 6, 93 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,01(dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H).

140

Et H 6-F H 4-F H RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,06 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,87-2,15 (m, 4H), 3,61 (t, J = 7Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,67-7,00 (m, 9H), 7,11-7, 29 (m, 2H).

141

Me H 6-F H 4-F H RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,57 (d, J = 7Hz, 3H), 1,97-2,13 (m, 2H), 3,60 (t, J = 7Hz, 2H), 3,87(t, J = 6Hz, 2H), 4,55-4,76(m, 3H), 6,69-6,98 (m, 9H), 7,09-7,30 (m, 2H).

142

Et H 7-F H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 1,01 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,93 (s ancho, 2H), 2,08 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 4, 50 (s ancho, 1H), 4,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 4, 70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,74-6,80 (m, 4H), 6,85-6,93 (m, 4H), 7,00-7,11 (m, 2H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H).

143

Me H 7-F H 4-F H RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,63 (d, J = 7Hz, 3H), 2,00-2,19 (m, 2H), 3,65 (t, J = 7Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6Hz, 2H), 4,61-4,82 (m, 3H), 6,71-7,32 (m, 11H).

144

Et H H H 3-NO2 H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,82-2,05 (m, 2H), 2,05-2,32 (m, 2H), 3,55-3,70(m, 2H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,54(t, J = 6 Hz, 1H), 4,64(d, J = 16 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,78-6,93(m, 3H), 6,99(t, J = 8 Hz, 1H), 7,06-7,39 (m, 6H), 7,61 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H).

145

Me H H H 3-NO2 H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,09 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,58-3,68 (m, 2H), 3,97 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,67-4,76 (m, 2H), 6,75-6,92 (m, 3H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,06-7,22 (m, 4H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,61 (t, J = 2Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H).

146

Et H H H 4-Me H RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95-1,97 (m, 2H), 2,05 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,60 (td, J = 7, 3 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,51 (s ancho, 1H), 4,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4, 67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7Hz, 2H), 6,79-6, 85 (m, 3H), 6,99 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,11-7,19 (m, 3H), 7,35 (d, J = 7 Hz, 1H).

147

Me H H H 4-Me H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,08 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 3,65 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,62-4,72 (m, H), 6,73-6, 85 (m, 5H), 6,97-7,05 (m, 3H), 7,11-7,20 (m, 3H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H).

148

Et H 5-CF3 H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,94 (t, J = 7Hz, 3H), 1,78-1,84 (m, 2H), 2,03 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 4, 37 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,72-6,85 (m, 7H), 7,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8Hz, 1H), 7,39 (s, 1H).

149

Me H 5-CF3 H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,43 (d, J = 7Hz, 3H), 2,03 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (t, J - 6 Hz, 2H), 4,55 (c, J = 6 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,72-6,86 (m, 7H), 7,13 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H).

150

Et H 5-CF3 H H H RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,94 (t, J = 7Hz, 3H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,04 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6Hz, 2H), 4,37 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,73-6,82 (m, 6H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 7, 39 (s, 1H).

151

Me H 5-CF3 H H H RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1, 52 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,11 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,68 (c, J = 6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,80-6,91 (m, 6H), 7,17-7,24 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H).

152

Et H 5-CH3 H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,96 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,03 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,54-3,62 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,65 (c, J = 14 Hz, 2H), 6,73-6,84 (m, 6H), 6,91 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H).

153

Me H 5-CH3 H 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,58 (d, J = 7Hz, 3H), 2,05 (quintete, J = 7Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,57-3,65 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,60-4,71 (m, 3H), 6,74-6,85 (m, 6H), 6,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 2H).

154 Et

H 5-CH3 H H H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,00 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,10-2,15 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,58-4,71 (m, 3H), 6,80-6,95 (m, 7H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16-7,27 (m, 4H).

155

Me H 5-CH3 H H H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ : 1,59 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,08 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,62 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6 Hz, 2H), 4, 61-4,71 (m, 3H), 6,79-6,85 (m, 6H), 6,93 (t, J - 7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8Hz, 1H), 7,15-7,27 (m, 4H).

156

Et H H H 3,4-OCH2O RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,97 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,04 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,52 (s ancho, 1H), 4,63 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 6,24 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12-7,22 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H)

157

Me H H H 3,4-OCH2O RMN H1 (400 MHz, CDC13) δ 1,57 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,02 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,59 (td, J = 7, 2 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,59-4,69 (m, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,78-6,85 (m, 3H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11-7,21 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H)

158

Et H 5,6-OCH2O H H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,05 (quintete, J = 6Hz, 2H), 3,57 (dt, J = 7, 3 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,62 (c, J = 16 Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,79-6,84 (m, 6H), 6,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8Hz, 1H), 7,24 (dt, J = 7,1 Hz, 2H).

159

Me H 5,6-OCH2O H H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,55 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,06 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,59 (dt, J = 7, 2 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,56-4,67 (m, 3H) 5,89 (s, 2H), 6,74-6,84 (m, 7H), 6,92 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8, 1Hz, 2H).

160

Et H H H 2-Me 4-Me RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (s ancho, 2H), 2,09 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,64 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,51 (s ancho, 1H), 4,64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6, 60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6, 79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 4H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11-7,25 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H)

161

Me H H H 2-Me 4-Me RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,55 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,07 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,61-4,70 (m, 3H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 4H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H)

162

Et H H H 3-Me 4-Me RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (s ancho, 2H), 2,05 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,60 (td, J = 7, 3 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,50 (s ancho, 1H), 4,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,96-7, 00 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H).

163

Me H H H 3-Me 4-Me RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,56 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,05 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,61 (td, J = 7, 2 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,60-4,70 (m, 3H), 6,58 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83-6,86 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,11-7,22 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H).

164

Et H H H 2-F 4-F RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2, 07 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,59-3,65 (m, 2H), 3,94 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,68-6,88 (m, 6H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11-7, 21 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H).

165

Me H H H 2-F 4-F RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,56 (t, J = 6 Hz, 3H), 2,07 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,63 (td, J = 7, 2 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,62-4,72 (m, 3H), 6,68-6,88 (m, 6H), 6,99 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,13-7,20 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H).

166

Et H H H 3-F 4-F RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,96 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,03 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,53-3,64 (m, 2H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,59-6,64 (m, 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,11-7,20 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8Hz, 1H).

167

Me H H H 3-F 4-F RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,58 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,03 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,59-4,70 (m, 3H), 6,48 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,60-6,64 (m, 1H), 6,79-6,86 (m, 3H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H).

168

Et H 5, 6-0CH2O 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,97-2,05 (m, 4H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,53-4,66 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,73-6,76 (m, 3H), 6,82-6,84 (m, 4H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H).

169

Me H 5,6-OCH2O 4-F H RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,52 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,04 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 8Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,55-4,64 (m, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,73-6,83(m, 7H), 6,91 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (t, J = 8Hz, 1H).

170

Me Me H H 3,4-OCH2O RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,51 (s, 6H), 1,95 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,17 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 3H), 6,91 (td, J = 8, 1Hz, 1H), 7,04-7,18 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H).

[Tabla 2]

Ejemplos

R1 R2 Y RMN

171

Et H S RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,87-1,94 (m, 4H), 2,89 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,51-4,60 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10-7,28(m, 9H).

172

Me H S RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,52 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,92 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,60-4,77 (m, 3H), 6,79-6,85 (m, 3H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13-7,29 (m, 9H).

173

Et H CONH RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,79-1,85 (m, 4H), 3,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,39 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,75-6,77 (m, 2H), 6,89 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7 Hz, 2H).

174

Me H CONH RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,64 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7 Hz, 2H).

175

Et H NHCO RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,89-1,93 (m, 2H), 2,03 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 6,79-7,06 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 5H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H).

176

Me H NHCO RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1, 91-1, 96 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,57 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 6, 71 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,89-6,97 (m, 2H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 2H).

177

Et H NH RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,80-1,84 (m, 4H), 3,04 (t, J = 7H z, 2H), 3,50 (t, J = 7Hz, 2H), 4,36-4,46 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,60 (d ancho, 2H), 6, 60 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 3H), 6,98 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H).

178

Me H NH RMN H1 (400 MHz, CD3OD) δ 1,52 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,94 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,66-4,72 (m, 3H), 6,59-6,63 (m, 3H), 6,74-6,87 (m, 3H), 6,96-7,29 (m, 7H).

[Tabla 3]

Ejemplos

R1 R2 Piridilo RMN

179

Et H 3-Py RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,99 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 2,10 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,57-3,70 (m, 2H), 3,93 (s ancho, 2H), 4,52 (c, J = 6 Hz, 1H), 4, 71 (c, J = 15 Hz, 2H), 6,82-6,88 (m, 3H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7, 14-7,23 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H).

180

Me H 3-Py RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,56 (d, J = 5 Hz, 3H), 2, 09 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,56-3,61 (m, 1H), 3,64-3, 71 (m, 1H), 3,94 (s ancho, 2H), 4,60-4, 73 (m, 3H), 6,79 (s, 2H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7, 10-7,27 (m, 6H), 8,11 (s ancho, 2H).

181

Et H 2-Py RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,97-2,19 (m, 4H), 3,54-3,70 (m, 2H), 4,15-4,21 (m, 2H), 4,53 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88-7,01 (m, 5H), 7,14 (dt, J = 8,1 Hz , 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 7, 2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H).

182

Me H 2-Py RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,58 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,10-2,18 (m, 1H), 3,53-3,60 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 1H), 4,13-4,21 (m, 2H), 4,50 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,68 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 15 Hz, 1H), 6, 71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86-7,00 (m, 5H), 7,11-7,19 (m, 3H), 7,32 (d; J = 8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 5, 1 Hz, 1H).

[Tabla 4]

Ejemplos

R1 R2 R3a R4a n RMN

183

Et H 6-F 4-F 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,98 (s ancho, 2H), 3,79 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,54 (s ancho, 1H), 4,79 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,72-6,75 (m, 2H), 6,82-6,94 (m, 6H), 7,01 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H).

184

Me H H 2-F 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,50 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,09 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,61-4,70 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 4H), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,11 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H).

185

Me Me H 4-F 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,56 (s, 6H), 3,82 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,73-6, 77 (m, 2H), 6,83-6,96 (m, 4H), 7,02 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,20(t, J = 8 Hz, 1H), 7,24-7,26 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H).

186

Me H H 4-F 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,57 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,79-3,83 (m, 2H), 4,11 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,69 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,72-6,76 (m, 2H), 6, 80 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86-6,94 (m, 3H), 7,02(t, J = 8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H).

187

Me H H 4-F 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,58 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,06 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 4, 62-4, 72 (m, 3H), 6,74-6,82 (m, 4H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,00(t, J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H).

188

Me H F 4-F 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,54 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,79-3,84 (m, 2H), 4,12 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,66 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,72-6,80 (m, 3H), 6,85-6,93 (m, 4H), 7,01 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H).

189

Et H F 4-F 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,92 (quintete, J = 8 Hz, 2H), 3,79-3,83 (m, 2H), 4,12 (t, J = 5 Hz 2H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6, 71-6,76 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6,86-6,94 (m, 4H), 7,01 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H).

190

Et H 4-OH H 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,97 (ancho, 4H), 3,39 (ancho, 2H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,35-4,49 (m, 3H), 6,4 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70-6,94 (m, 8H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H).

191

Et H 5-OH H 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 7Hz, 3H), 1,94 (quintete, J = 8 Hz, 2H), 2,04-2,10 (m 2H), 3,70 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,62 (c, J = 12 Hz, 2H), 6,45-6,58 (m, 1H), 6,78-6,84 (m, 6H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H).

192

Me H 4-OH H 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,59 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,95-2,00 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,41 (c, J = 18 Hz, 2H), 4,66 (s ancho, 1H), 6,65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70-6,79 (m, 4H), 6,84-6,86 (m, 2H), 6,93 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H).

193

Me H 5-OH H 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,52 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,04-2,10 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 2H), 3,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,56-4,70 (m, 3H), 6,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78-6,84 (m, 6H), 6,92 (m, 2H), 7,12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H).

194

Me H 7-OH H 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,55 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,96-2,04 (m, 2H), 3,69-3,74 (m, 2H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,65 (s ancho, 1H), 6,60 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,4-7,27 (m, 11H).

195

Et H H 4-OH 3 RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,04-2,15 (m, 2H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,65-6,90 (m, 7H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12-7,38 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H).

196

Et H 4-OH 4-F 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (quintete, J = 8 Hz, 2H), 2,04 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 6,70-6,82 (m, 7H), 6,86-6,97

(m, 3H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H).

197

Et H 5-OH 4-F 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,94 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 3,72 (c, J = 8 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,65-4,81 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,73-6,78 (m, 2H), 6,83-7,05 (m, 7H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H).

198

Et H 4-OH 4-OMe 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,92-1,98 (m, 4H), 3,35-3,48 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,44-4,51 (m, 3H), 6,66-6,88 (m, 10H), 7,12 (t, J = 8 Hz, 1H).

199

Me H 4-OH 4-OMe 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,55 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,97 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,47-3,49 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,62 (c, J = 7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,71-6,88 (m, 7H), 6,88 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H).

200

Me H 6-OH 4-OMe 3 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,56 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,1-2,05 (m, 2H), 3, 59 (s ancho, 2H), 3, 73 (s, 3H), 3,85 (s ancho, 2H), 4,50-4,69 (m, 3H), 6,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,72-6,81 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7 Hz, 1H).

201

Me H 5-MeCO2 H 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,09 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,62-3,66 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4, 59-4, 74 (m, 3H), 6,60 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,81-6,95 (m, 7H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H).

202

Me H 5-Cl H 3 RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,59 (d, J = 7Hz, 3H), 2,00-2,15 (m, 2H), 3,64 (t, J = 7Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,57-4,76 (m, 3H), 6,76-6,98 (m, 7H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14-7,34 (m, 4H).

203

Me H 5-Cl 4-Cl 3 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,13 (quintete, J = 6Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,65-4,77 (m, 3H), 6,76-6,89 (m, 5H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,19-7,31 (m, 5H).

204

Me H 5-Cl 4-MeO 3 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,05 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,60-4,72 (m, 3H), 5,56 (s ancho, 1H), 6,77-6,87 (m, 7H), 6,93 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2 Hz, 1H).

205 Me

H 5-MeO H 3 RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,59 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,00-2,10 (m, 2H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,54-4,75 (m, 3H), 6,55 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,73-6,98 (m, 7H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,30 (m, 2H).

206 Me

H 5-MeO 4-Cl 3 1H-MMR (270MHz, CDCl3) δ 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,04 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,55-4,71 (m, 3H), 6,56 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,79-6,85 (m, 3H), 6,94 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,13-7,19 (m, 3H).

207 Me

H 5-MeO 4-MeO 3 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,03 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,58-4,71 (m, 3H), 6,55 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,72-6,85 (m, 6H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H).

208

Me H 7-MeO H 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,59 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,10 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,65 (tt, J = 8, 3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,64-4,74 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78-6,87 (m, 5H), 6,92 (t, J = 8 Hz, 1H),

6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H).

209

Me H 4-OH H 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,55 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,95 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,43 (ancho, 2H), 3,84 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,62 (c, J = 6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70-6,79 (m, 6H), 6,86-6,94 (m, 3H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H).

210

Me Me H 3-NO2 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 6H), 2,04-2,16 (m, 2H), 3,56-3,67 (m, 2H), 3,93-4,02 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,79-6,93 (m, 3H), 6,98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,07-7,22 (m, 4H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,63 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,77 (td, J = 8, 2 Hz, 1H).

211

Me Me H 4-MeSO3 3 RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 6H), 2,07 (tt, J = 7,6 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,79-6,92 (m, 5H), 7,00(td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,09-7,21 (m, 5H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H).

212

Et H 4-MeO 4-F 3 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 2,10 (quintete, J = 6 Hz, 2H), 3,63-3,68 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,49 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,73 (c, J = 13 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 6,76-6,80 (m, 3H), 6,84-7,00 (m, 6H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H).

213

Me H 5-Cl 4-Cl 2 RMN H1 (270MHz, CD30D) δ 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,89 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,70 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,79 (dd, J = 6, 2 Hz, 2H), 6,81-6,93 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 4H), 7,31 (d, J = 2 Hz, 1H).

214

Me H 5-Cl 4-MeO 2 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,69-4,84 (m, 3H), 6,75-6,92 (m, 5H), 6,96 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7, 09-7,15 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2 Hz, 1H).

215

Me H 5-Cl H 2 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,71 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,79-6,98 (m, 7H), 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7, 29 (d, J = 2 Hz, 1H).

216

Me H 5-F H 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,51 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,80-3, 84 (m, 2H), 4,15 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,65 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,68 (td, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,76-6, 88 (m, 5H), 6,92(t, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21-7,26(m, 2H).

217

Me H H 3-NO2 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,79-3,90 (m, 2H), 4,19 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,72 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,63 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 1H).

218

Me H H 4-MeSO3 2 RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,73-3,85 (m, 2H), 4,09 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,72 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,85-6,93 (m, 5H), 7,03 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,09-7,30 (m, 5H), 7,35 (d, J = 7 Hz, 1H).

219

Me H H 4-OH 2 RMN H1 (270 MHz, CDCl3 CD30D) δ 1,57 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,83 (t, J = 5Hz, 2H), 4,15 (t, J = 5Hz, 2H), 4,64 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,78-4,92 (m, 2H), 6,66-6, 88 (m, 6H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13-7,37 (m, 5H).

220

Me H 5-MeO H 2 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,77 (s ancho, 5H), 4,12 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,70 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,79-6,92 (m, 6H), 6,95 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9Hz, 1H), 7,17-7,27 (m, 3H).

221

Me H 5-MeO 4-Cl 2 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,67-3,84 (m, 5H), 4,06 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,70 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,81-6,89 (m, 3H), 6,94 (d, J = 2Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,13-7,23 (m, 3H).

222

Me H 5-MeO 4-MeO 2 RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,73-3,82 (m, 8H), 4,06 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,71 (c, J = 7 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,71-6,90 (m, 7H), 6,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8Hz, 1H).

223

Me Me 5-Cl H 2 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 6H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 5,71 (s ancho, 1H), 6,80-6,98 (m, 6H), 7,11-7,26 (m, 6H).

224

Me Me 5-Cl 4-Cl 2 RMN H1 (270MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (s, 6H), 3,87 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,82 (s ancho, 1H), 6,90-6,95 (m, 3H), 7,04 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H).

225

Me Me H 3-NO2 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 6H), 3,80-3,92 (m, 2H), 4,16-4,27 (m, 2H), 4,80-4,90 (m, 2H), 6,83-7,08 (m, 4H), 7,08-7,30(m, 4H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H).

226

Me Me H 4-MeSO3 2 RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 3,83 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,86-6,90 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,11-7,30 (m, 5H), 7,36 (d, J = 7 Hz, 1H).

227

Me Me 5-MeO H 2 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,58 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,80 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9, 1 Hz, 2H), 6,85-6,93 (m, 5H), 7,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 3H).

228

Me Me 5-MeO 4-Cl 2 RMN H1 (270MHz, CDCl3) δ 1,57 (s, 6H), 3,79 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,73 (dt, J = 7, 2 Hz, 2H), 6,86-6,95 (m, 4H), 7, 12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,16-7,23 (m, 3H).

229

Et H 5-F H 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (t, J = 7Hz, 3H), 1,93 (quintete, J = 7 Hz, 2H), 3,83(c, J = 5 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 5 Hz 2H), 4,48 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,69 (dt, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,79-6,88 (m, 5H), 6,93 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 3H).

230

Et H H 3-NO2 2 RMN H1 (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,93-2,04 (m, 2H), 3,77-3,90 (m, 2H), 4,13-3,22 (m, 2H), 4, 56 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,80-6,96 (m, 3H), 6,98-7,30 (m, 5H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,62-7,63 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H).

231

Et H H 4-MeSO3 2 RMN H1 (270 MHz, CDCl3) δ 1,08 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,00 (c, J = 7 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,71-3,87 (m, 2H), 4,05-4,11 (m, 2H), 4,55 (t, J = 7 Hz, 1H), 4, 80 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,74-6,93 (m, 5H), 7,02(td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7,08-7,30 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H).

Asimismo, se pueden sintetizar los compuestos mostrados en las Tablas 5 a 8 siguientes.

[Tabla 5]

Ejemplos

R1 R2 R3a R3b R4a R4b

232

Me H 5-MeSO3 H H H

233

Et H 5-MeSO3 H H H

234

Me H 5-MeSO2 H H H

235

Et H 5-MeSO2 H H H

236

Me Me 5-F H H H

237

Me Me H H 4-F H

238

Et H 4-F H H H

239

Me H 4-F H H H

240

Et H 4-F H 4-F H

241

Me H 4-F H 4-F H

242

Et H 4-F 6-F H H

243

Me H 4-F 6-F H H

[Tabla 6]

Ejemplos

R1 R2 Y

244

Et H SO2

245

Et H NHSO2

246

Me H NHSO2

247

Et H NMe

248

Me H NMe

[Tabla 7]

Ejemplos

R1 R2 Piridilo

249

Et H 4-Py

250

Me H 4-Py

[Tabla 8]

Ejemplos

R1 R2 R3a R4a n

251

Et H 6-OH H 3

252

Et H 7-OH H 3

253

Me H 6-OH H 3

254

Me H H 4-OH 3

255

Et H 6-OH 4-F 3

256

Et H 7-OH 4-F 3

257

Et H 4-OH 4-OH 3

258

Et H 5-OH 4-OH 3

259

Et H 6-OH 4-OH 3

260

Et H 7-OH 4-OH 3

261

Et H 5-OH 4-OMe 3

262

Et H 6-OH 4-OMe 3

263

Et H 7-OH 4-OMe 3

264

Me H 5-OH 4-OMe 3

265

Me H 7-OH 4-OMe 3

Ejemplo de Ensayo 1

Los efectos activadores de PPAR de los compuestos de 5 la presente invención representados por la fórmula (1) y

los compuestos comparativos descritos en el documento WO 02/46176 (referidos más adelante como compuestos A, B, y C) se determinaron a través del siguiente método (Proc. Natl. Acad. Sci., 92, págs. 7297-7301, 1995; Journal of Lipid Research, 40, págs. 2099-2110, 1999; y Proc. Natl. 5 Acad. Sci, 98, págs. 5306-5311, 2001).

Compuesto A

10

Compuesto B

Compuesto C

15

(1) Métodos de medición

Análisis de Transfección

20

Se utilizaron células COS-7, que es una línea celular de riñón de mono verde Africano, para todos los análisis de transfección. Las células se cultivaron en

medio DMEM con un suplemento de suero bovino fetal al 10%, ácido glutámico, y un antibiótico en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada.

Las células se transfectaron mediante un reactivo de 5 lipofectamina con una mezcla que contenía un plásmido de expresión, plásmido informador de luciferasa de luciérnaga. Y se utilizó un plásmido de expresión de β-galactosidasa como control interno para la eficacia de la transfección. Cada vector de expresión contenía un 10 dominio de unión a ADN Gal4, que es un factor de transcripción de levadura y un dominio de unión al ligando PPARα(166-467aa), γ(182-505aa) o δ(137-441aa) humano.

15

Se incubaron células transfectadas transitoriamente con DMEM con FCS al 0,2% con o sin compuesto. Y al cabo de 16 horas, se midieron la actividad luciferasa y la actividad β-galactosidasa del producto lisado celular.

20

Cada compuesto se disolvió en, y se diluyó con, dimetilsulfóxido (DMSO), y la concentración de DMSO de medio DMEM (que contenía suero al 0,2%) se ajustó a 0,1% después del tratamiento de las células. Los compuestos empleados como control positivo son WY 14643, 25 troglitazona (Journal of Medicinal Chemistry, 43, págs. 527-550, 2000), y GW 501516 (Proc. Natl. Acad. Sci., 98, págs. 5306-5311, 2001) para PPARα, PPARγ, y PPARδ, respectivamente.

30

La Tabla 9 muestra la actividad agonística (hacia hPPARα, hPPARγ, hPPARδ) de los compuestos de la presente invención y los compuestos comparativos.

Tabla 9

Ejemplo Núm.

hPPAR ; CE50 (µM)

α

γ δ

1

0,01 >100 1,6

2

0,01 7, 3 2,5

3

0,01 >100 1,8

6

0,07 3,5 >100

9

0,01 1,2 2,4

12

1,2 >100 >100

13

0,01 >50 2

14

0,0002 >100 1,7

15

0,05 >100 1,5

18

0,07 1,2 >100

19

0,0001 1,2 >100

20

0,1 1,2 2,0

24

0,03 1,4 2,3

31

0,09 >100 >50

34

0,06 1,2 1,6

35

0,02 1,2 1,6

36

0,05 2,1 1,6

37

0,07 4,2 1,5

38

0,05 1,5 1,4

39

0,08 9,1 1,6

41

0,04 2 >50

43

0,07 >100 5,3

44

0,08 >100 1,6

Ejemplo Núm.

hPPAR ; CE50 (µM)

Ejemplo Núm.

hPPAR ; CE50 (µM)

α

γ δ

45

0,01 6,3 1,8

46

0,01 >100 1,8

47

0,04 >50 1,5

48

0,08 5,2 2

49

0,02 1,5 1,5

50

0,04 2,6 1,4

51

0,03 3,8 1,4

52

0,01 2 0,4

53

0,06 3,9 1,9

78

0,03 1,1 >100

82

0,002 1,2 2,5

83

0,002 0,91 1,6

85

0,001 1,1 1,6

87

0,003 0,94 1,2

88

0,011 2,9 3,7

93

0,009 >10 5,1

96

0,001 1,1 1,2

132

0,003 1,0 1,1

140

0,007 1,3 1,8

146

0,001 0,2 0,11

153

0,003 2,5 1,4

155

0,011 >10 1,8

157

0,004 1,2 1,3

158

0,005 1,6 1,1

α

γ δ

159

0,009 >10 1,5

169

0,004 >10 2,0

183

0,004 0,4 2,4

186

0,02 5, 5 10

189

0,003 1,0 1,3

204

0,01 1,6 1,8

206

0,01 1,4 1,7

229

0,006 >10 1,8

231

0,013 >10 >100

Compuesto A

0,11 0,2 0,4

Compuesto B

0,12 0,7 0,9

Compuesto C

- - -

Se encontró que las selectividades para hPPARα de los compuestos A y B eran bajas, y específicamente, sus niveles son solo menos de 10 veces los valores de CE50. 5 Además, se encontró que el compuesto C no mostraba activación de ninguna isoforma de hPPAR. En contraste, los compuestos de la presente invención mostraron una excelente selectividad para hPPARα, revelando claramente que los compuestos de la presente invención tienen alta 10 selectividad para hPPARα en comparación con los compuestos A, B, y C descritos en el documento WO 02/46176.

Las Figs. 1 a 5 muestran los factores de activación, 15 con respecto a cada isoforma de hPPAR, de los compuestos

de la presente invención (Ejemplos 1 y 2) y los compuestos comparativos (compuestos A, B, y C) según se determinó a los valores de CE50 correspondientes en la activación de hPPARα y a concentraciones 10 veces las de los valores de CE50. El factor de activación se define 5 como la razón de actividad del compuesto de ensayo con respecto a la del control, que contiene solo disolvente (DMSO) y no compuesto de ensayo. Como resulta evidente de estas Figuras, los compuestos de los Ejemplos 1 y 2 no mostraron sustancialmente activación de hPPARγ y hPPARδ 10 ni siquiera a la concentración de 10 veces la del valor de CE50 en la activación de hPPARα, mientras los compuestos A y B activan fuertemente hPPARγ y hPPARδ a la concentración de 10 veces la del valor de CE50 en la activación de hPPARα. Se encontró que el Compuesto C no 15 había activado la isoforma de hPPAR. Los resultados indican que los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como excelentes activadores selectivos de hPPARα.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

   5

   (donde cada uno de R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo; cada uno de R3a, R3b, R4a, y R4b, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, 10 un grupo nitro, un grupo hidroxilo, un grupo alquil(C1-C4)tio, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo alquil(C1-C4)carbonilo, un grupo dialquil(C1-C4)amino, un grupo alquil(C1-C4)sulfoniloxi, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, un grupo alquil(C1-C4)sulfinilo, o 15 un grupo alquil(C1-C4)tio, o R3a y R3b, o R4a y R4b se pueden unir entre sí para formar un grupo alquilendioxi; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o N-R5 (R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil(C1-C4)tio, un grupo alquil(C1-C4)sulfonilo, o un 20 grupo alquil(C1-C4)carbonilo); Y representa un átomo de oxígeno, S(O)1 (1 es un número de 0 a 2), un grupo carbonilo, un grupo carbonilamino, un grupo aminocarbonilo, un grupo sulfonilamino, un grupo aminosulfonilo, o NH; Z representa CH o N; n es un número 25 de 1 a 6; y m es un número de 2 a 6) o una de sus sales.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X representa un átomo de oxígeno, Y representa un átomo de oxígeno, y Z representa CH.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 30

   seleccionado entre Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-fluorofenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-clorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[N-(benzoxazol-2-il)-N-2-(4-5 fluorofenoxi)etil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]propiónico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]acético, Ácido 2-[3-[[N-10 (benzoxazol-2-il)-N-3-fenoxipropil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico, Ácido 2-[3-[[N-(benzoxazol-2-il)-N-3-(4-15 metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]propiónico.
4. 4. Un fármaco que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. 5. Un fármaco terapéutico para la hiperlipidemia que 20 comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. 6. Un fármaco terapéutico para la arteriosclerosis que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o 25 una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. 7. Un fármaco terapéutico para la diabetes que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las 30 reivindicaciones 1 a 3.
8. 8. Un fármaco terapéutico para las complicaciones de la diabetes que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 35
9. 9. Un fármaco terapéutico para la inflamación que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
10. 10. Un fármaco terapéutico para las enfermedades 5 cardíacas que comprende, como ingrediente activo, un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
11. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. 12. El uso de un compuesto o una de sus sales enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para producir un fármaco. 15