PL176885B1 - Kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL176885B1
PL176885B1 PL93316129A PL31612993A PL176885B1 PL 176885 B1 PL176885 B1 PL 176885B1 PL 93316129 A PL93316129 A PL 93316129A PL 31612993 A PL31612993 A PL 31612993A PL 176885 B1 PL176885 B1 PL 176885B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethoxy
phenyl
methylamino
benzoxazolyl
formula
Prior art date
Application number
PL93316129A
Other languages
English (en)
Inventor
David Haigh
John T. Sime
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929214185A external-priority patent/GB9214185D0/en
Priority claimed from GB929227030A external-priority patent/GB9227030D0/en
Priority claimed from GB939311027A external-priority patent/GB9311027D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of PL176885B1 publication Critical patent/PL176885B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek aktywny farmaceutycznie i farmaceutycznie dopuszczalny nos- nik, znamienna tym, ze jako zwiazek aktywny zawiera zwiazek o wzorze (I) A1 -X-(CH2)n -O-A2 -A3 -YR2 (I) lub jego postac tautomeryczna, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, w którym A1 oznacza rodnik o wzorze (a), (b) lub (c): R6 i R7 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, grupe alkilowa albo grupe fenylowa, albo R6 i R7 razem tworza grupe o wzorze (d) w której R8 a i R8 b oznaczaja niezaleznie wodór, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa; a X 1 w ugrupowaniu (a) oznacza atom tlenu lub siarki; A2 oznacza grupe o wzorze (e) w którym R 1 0 i R1 1 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, chlorowiec, grupe alkilowa lub alkoksylowa; A3 oznacza ugru- powanie o wzorze -(CH2)m -CH(OR1 )-, w którym R 1 oznacza niepodstawiona grupe alkilowa albo niepodstawiona grupe aralkilowa, a m oznacza liczbe calkowita w zakresie od 1 do 5, lub A3 oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2 )m -1 -CH=C(OR1 )-, w którym R 1 i m maja znaczenia wyzej podane; R2 oznacza grupe OR3 , w której R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, arylowa lub aralkilowa, lub grupe NR4R5 , w której R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru, grupe alkilowa lub alkilokarbonylowa, albo tez R4 i R5 razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza nasycony lub nienasycony, skondensowany lub monocykliczny pierscien heterocy- kliczny zawierajacy 5, 6 lub 7 atomów i ewentualnie 1 lub 2 dodatkowe heteroatomy wybrane sposród O, S lub N w kazdym z pierscieni............................................................................................................................................................................................ PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowy związek heterocykliczny o właściwościach leczniczych.
Europejskie zgłoszenia patentowe nr 0008203, 0139421, 0155845, 0177353, 0207581, 0208420,0306228 i międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 9101337 omawiajapochodne tiazclidynodicnu, wykazujące działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne. Chem. Pharm. Bull 1982,30(10) 3580-3600 omawia pewne pochodne tiazolidynodionu, wykazujące działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne.
176 885 oraz
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 91/19702 opisuje związki o wzorach (A) i (B):
(A) (B) w których A oznacza
n oznacza 0 lub 1; m oznacza 0 1 lub 2;
— oznacza obecność lub brak wiązania;
R oznacza grupę (C,-C 8)alkilową, (C3-C7)cykloalkilową, (C3-C8)alkenylową, (C3-C8)alkinylową, fenylową, (C7-C8)fenyloalkilową, (C2-C8)alkanoilową, lub jedną z wymienionych grup podstawioną pojedynczo lub podwójnie grupą (C,-(^alkilową trifluorometylową hydroksylową, (C pC^alkoksylową, fluorową lub chlorową;
W oznacza grupę O, CO, CH-, CHOH lub -CH=CH-;
X oznacza grupę S, O, NR2, -CH=CH-, CH=N- lub -N=CH-;
R2 oznacza wodór, grupę (C,-C3)alkilową, fenylową lub benzylową;
Y oznacza grupę CH lub N;
Z oznacza grupę H, aminową, (C,-C7)aJkilową (Ci-C7)cykloalkilową, fenylową lub fenylową podstawionąpojedynczo lub podwójnie grupą (CpC^jalkilową trifluorometylową, (C1-C3)alkoksylową, fenylową, fenoksylową, benzylową, benzyloksylową, fluorową lub chlorową;
Z1 oznacza wodór lub grupę (C ^C^alkilową;
XI oznacza grupę O, S, SO lub SO2; oraz
Y1 oznacza grupę hydroksylową, (C,-C3)alkoksylową, fenoksylową, benzyloksylową, aminową, (CpCąjalkanoiloaminową, (C i-C^alkanosulfonyloaminową benzenosulfonyloaminową, naftalenosulfonyloaminową di[(C,-C3)alkilo]aminosulfonyloaminową, lub jedną z wymienionych grup podstawioną pojedynczo lub podwójnie grupa. (Cj-C3)alkilową, trifluorometylową, hydroksylową, (C,-C3)alkoksylową fluorowąlub chlorową; ich farmaceutycznie dopuszczalne sole kationowe, gdy
176 885
Y1 oznacza grupę hydroksylową oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów gdy związki zawierają zasadowy atom azotu.
Związki o wzorze (A) są związkami wykazującymi działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne.
Odkryto obecnie, że pewne nowe związki, strukturalnie różne od wyżej wymienionych, wykazują szczególnie dobrąaktywność obmżającąpoziom glukozy we krwi, a więc możnaje potencjalnie stosować w leczeniu i/lub profilaktyce hiperglikemii, a szczególnie w leczeniu cukrzycy typu II.
Związki te są także potencjalnie związkami przydatnymi do leczenia i/lub profilaktyki innych chorób, w tym hiperlipidemii i nadciśnienia. Wskazane sątakże w leczeniu i/lub profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego, szczególnie arteriosklerozy. Ponadto związki te można uważać za przydatne w leczeniu pewnych zaburzeń odżywiania, w szczególności regulowania apetytu i pobierania pokarmu przez pacjentów cierpiących na zaburzenia związane z brakiem łaknienia, takie jak anorexia nervosa, oraz z przejadaniem, takie jak otyłość i anorexia bulimia.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny farmaceutycznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, ajako związek aktywny farmaceutycznie zawiera związek o wzorze (I)
A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-YR2 (I) lub jego postać tautomeryczną, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, w którym
Al oznacza rodnik o wzorze (a), (b) lub (c):
(a) (b) (c)
R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową albo grupę fenylową, albo R6 i R7 razem tworzą grupę o wzorze (d)
8a
8b (d) w której R8 i R8b oznaczają niezależnie wodór, chlorowiec, grupę alkilowa. lub alkoksylową; a χΐ w ugrupowaniu (a) oznacza atom tlenu lub siarki;
A2 oznacza grupę o wzorze (e)
176 885
(e) w którym R10 i Rn niezależnie oznaczają atom wodoru, chlorowiec, grupę alkilową, lub alkoksylową;
A3 oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2)m-CH(OR!)-, w którym Ri oznacza niepodstawionągrupę alkilową albo niepodstawionągrupę aralkilową, a m oznacza liczbę całkowittąw zakresie od 1 do 5, lub A1 oznacza ugrupowanie o wzorze -(C^^^-CIUClOR1)-, w którym Ri i m mają znaczenia wyżej podane;
R2 oznacza grupę OR3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową lub aralkilową, lub grupę NR4R5, w której R4 i R5 oz^^<^:^iy:ąniezależnie atom wodoru, grupę alkilową lub alkilokarbonylową, albo też R4 i R5 razem z atomem azotu do którego sąprzyłączone tworzą nasycony lub nienasycony, skondensowany lub monocykliczny pierścień heterocykliczny zawierający 5, 6 lub 7 atomów i ewentualnie 1 lub 2 dodatkowe heteroatomy wybrane spośród O, S lub N w każdym z pierścieni;
X oznacza grupę NR, w której R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową;
Y oznacza grupę CO lub CS; i n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 2 do 6, przy czym wyżej podane grupy alkilowe i alkoksylowe wymienione samodzielnie lub jako część grupy, oznaczają grupy alkilowe lub alkoksylowe proste lub rozgałęzione zawierające do 12 atomów węgla, a aromatyczna grupa heterocykliczna oznacza podstawioną lub niepodstawioną, pojedyncząlub skondensowanapierścieniowągrupę aromatycznąmającądo 4 heteroatomów wybranych spośród atomów O, S lub N.
Jako substancja czynna korzystne są związki w których A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(OR1)-.
Innymi korzystnymi związkami w kompozycjach według wynalazku są związki, w których A3 oznacza rodnik o wzorze -CH=C(OR1)-.
Korzystnie R1 oznacza grupę etylową i benzylową.
Korzystnie R2 oznacza grupę OR3.
Korzystne są związki o wzorze (I), w których R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową.
Korzystnie m wynosi 1, a n wynosi 2.
Szczególnie korzystne są kompozycje zawierające wzbogacone enancjomerycznie związki o wzorze (I), w którym A3 oznacza -(CH2)m-CH(OR1)-, Y oznacza CO, R2 oznacza OR3 oraz A1, A2, R1, R3, X, m i n mają, znaczenia zdefiniowane powyżej same, lub ich postacie tautomeryczna i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalne solwaty.
Dalszymi korzystnymi związkami w kompozycjach według wynalazku są związki następujące·.
3-[4- [2-[N-(2-banzoksazolilo)-N-matylojmino]etoksy]fanylo] -2-metoksypropanian etylu,
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-matyloamino]atoksy]fenylo]-2-metoksypropanowy.
Dalszymi korzystnymi związkami w kompozycjach według wynalazku są·
3-[4-[2-[N-(2-banzoksazolilo)-N-maίyloamino]atoksy]fenylo-2-metoksypropanijn metylu,
2- matoksy-3-[4-[2-[N-matylo-N-(2-pirydylo)amino]atoksy]fanylo]-proρanian metylu,
3- [4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metylojmino]atoksy]fenylo]-2-metoksy]propjnamid,
176 885 (E/Z)-3-[4-[2^-(^-(2^-benzok^s^£^2^c^l^i^]^o)-^N-^m^e^tyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksyp^i^openian etylu, (E/Z)-3-[4- [2 -[N-(2-benzOksiizolilo)-N-metyloanhno]etoksyjfenyk)]-2-fenoksy propenian etylu,
3~[4-[2-[N-(2-benzok$azolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-fenoksypropionian etylu, Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoiilo)-N-metyloamino]etoksylfenylo]-2-fenoksypropanowy, 3-[4-[2-[N-(2-benzok.saz.olil.o)-N-met^rloamino]etoksyjfenylo]-2-etoksypropankrn metylu, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-izopropoksypropanian metylu,
- [4-[2- [N-(2-benzoks azoliio)-N-metyloaminojetoksy]fenyloj-2-propoksyprop anian metylu,
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksaz.olilo)-N-metyloaminojetoksy]fenylo]-2-propoksypropanowy, sól sodowa kwasu 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenyloj-2-prcpoksypropanowego.
(E/'Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)~N-metylcamino]etoksyjfenyloj-2-(4-met.oksyfenoksy)propenian etylu,
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksyjfenylo]-2-(4-metoksyfenoksy)propanian etylu,
Kwas 3-[4-[2-[’N-(2-benz.oks3zolilo)-N-metyloamino]etoksy]feny.lo]-2-(4-metoksyfenoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazołilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propenian etylu, (EyZ)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazc^lilc^.)-^N^metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metylolenoksy)propanian etylu,
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzcksazolilo)-N-metyloamino]etoksyjfenylo]-2-(4-metylofenoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4- [2-[N-(2-benzoks^zcllilo--N-nletylo jWlmo]etoksy]fenylo]-2-(2-metyloeeπoksy)propenian etylu,
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-^N^^m^e^t^yloiimino]etoksy]l^^nylo]-2-(2-metylolbnoksy)propanian etylu,
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzcksazolilo)-N-metyloamino]etoksy] fenyk>]-2-(2-metylofenoksy) propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloaminc]etoksy]fenylo]-2-(4-chLlorofenoksy)propenian metylu,
3-[4-[2-[N~(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksyjfenylo]-2-(4-chlcrofencksy)propanian metylu,
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzcksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-chlorofenoksy)propanowy,
3- [4-[2-[N-(2-benzoksazclilo)-N-metyloammo]etoksy]fenylo]-2-(fenylometcksy)propanian metylu,
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(fenylometoksy) propanowi,
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benz,oksazolilo)-N-metyloamin^ι]etoksyjfenγlo]-2-(fenylometcksγj propanowy, sól sodowa, (E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-benzoksazo)lil.o)-N-metylcamino]etoksy]fenyloj-2-etoksγbut-2-enian etylu,
4- [4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metylo jmjnojetcksy]fenylo]-2-etoksybutaman etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzcksazolilo)-N-metylcamino]etoksyjfenyloj-2-(2-naftyloksy)propenian etylu,
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazclilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-naftyloksy)propanian metylu,
176 885
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-mctyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-naftyioksy) propanowy, (Z)-2-etoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]fenylo]propenian etylu, (E)-2-etoksy-3-[4-[2-{N-metyio-N-(2-pirydyio)amino]etoksy]fenyio]propcnian etylu,
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoliio)-N-metyloamino]ctoksy]fcnyio]-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian metylu,
2- etoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]fenylo]propenian etylu,
3- [4-[2-[N-(2-benzoksazoiiio)-N-metyioamino]ctoksy]fcnylo]-2-ctoksypropanian etylu, Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoHlo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanowy, 3-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoiilo)-N-mctyloamino]etokSy]fenylo]-2-etoksypropanamid, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoliio)-N-mctyloamino]etoksy]fenylo']-2-etoksytiopropanamid,
5-[2-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoliio)-N-mctyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksy]etylo-1,2,4-triazol,
5-[2-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoiiio)-N-mctyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksy]etylo-1,2,4-oksadiazol,
Enancjomerycznie ulepszony 3-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoliio)-N-metyloamino]ctoksy]fenylo]-2 -metoksypropanian,
Kwas (+)-3-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoiilo)-N-metyioamino]ctoksy]fenyio]-2-metoksypropanowy,
Kwas (-)-3-[4-[2-N-(2-benzoksazζolΠo)-N-metylojmϊmo]etoksy]Cenylo]-2-metokypropanowy.
(E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoliio)-N-mctyioamino]etoksy]-2-mctoksyfcnyio]-2-etoksypropanian etylu,
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoiiio)-N-metyioamino]ctoksy]-2-metoksyfcnylo]-2-ctoksypropanian etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoiilo)~N-metyioamino]ctoksy]fcnylo]-2-t-butoksypropenian etylu,
-3-[4-[2-|'N-(2-benzoksazoiilo)-N-nlctyioamino]etoksy]fcnyio]-2-t-butoksypropanian etylu,
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoliio)-N-mctyioamino]etoksy]fenyio]-2-t-·butoksypropanowy,
Kwas -3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoliio)-N-metyioamino]etoksy]fenylo]-2-t-butoksypropanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoiiio)-N-mctyioamino]etoksy]fcnyioj-2-(2-fenyloctoksy)propenian etylu,
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoliio)-N-metyloamino]ctoksy]fenyio]-2-(2-fenyioetoksy)propanian metylu,
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazolilo)-N-mctyioamino]ctoksy]fcnyio]-2-(2-fenyioctoksy) propanowy, (E/Z^-^-P-tN-^-benzoksazoHloj-N-metyloamino^toksyfenylo^-^-metoksyetoksy)propenian etylu,
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazoliio)-N-metyloamino]ctoksy]fcnyio]-2-(2-metoksyetoksy)propanian metylu, (Zh^-pł-P-^-^-benzoksazoliloj-N-metyloamino^toksyfenylo^^karboksymetoksy)propenian metylu,
3-[4-[2-[N-(2-bc^zoksazoiiio)-N-metyioamino]etoksy]fcnyio]-2-(karboksymctoksy)propanian metylu,
5-[2-[4-[2-[N-(2-beIrcoksazoliio)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-1-etoksyetyio)-3-metyło-1,2,4-oksadiazol,
5-[2-[4-[N-(2-benzoksazoliio)-N-mctyloamino]etoksy]fcnylo]-1-ctoksyctyio)1,2,3,4-(1H)-tctrazoi.
176 885
Korzystnie aromatyczne grupy heterocykliczne obejmują podstawione lub niepodstawione, pojedyncze lub skondensowane pierścieniowe aromatyczne grupy heterocykliczne mające do 4 heteroatomów takich jak O, S lub N w każdym pierścieniu.
Korzystne aromatyczne grupy heterocykliczne obejmująpodstawione i niepodstawione, pojedyncze pierścieniowe aromatyczne grupy heterocykliczne mające 5 do 6 atomów w pierścieniu.
W szczególności aromatyczna grupa heterocykliczna zawiera 1, 2 lub 3 heteroatomy, szczególnie 1 lub 2, takie jak O, S lub N.
Odpowiednie grupy A1, gdy jest ona 5-członową grupą heterocykliczną, obejj^tuiątiazolil i oksazolil, szczególnie tiazolil.
Odpowiednie grupy A1, gdy jest ona 6-członową grupąheterocykliczną, ob^jj^tuiąpirydyl i pirymidyl.
Szczególną postacią rodnika (c) jest rodnik (c'):
(c ’) w którym R6 i R7 są takie, jak zdefiniowano we wzorze (c).
W jednym z korzystnych aspektów R6 i R7 oznaczają łącznie grupę o wzorze (d):
8a (d) w której R^ i R8b oznaczają niezależnie wodór, chlorowiec, grupę alkilową, lub alkoksylową.
Korzystnie oznacza wodór. Korzystnie R8b oznacza wodór. Korzystnie R8*i R8b oznaczają wodór.
W dalszym korzystnym aspekcie R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową oraz fenylową.
Korzystnie, w rodniku o wzorze (a) R6 i R7 łącznie oznaczają rodnik o wzorze (d). Korzystnie, w rodnikach o wzorach (b), (c) lub (c') R6 i R7 obie oznaczają wodór.
A2 oznacza rodnik o wzorze (e): _
W
1° \ 11 R R (e) w którym Rw i Rn niezależnie oznacząiąatom wodoru, chlorowiec, grupę alkilową lub alkoksylową.
176 885
Gdy R i0 lub RH oznaczają grupę alkoksylową, jest to korzystnie grupa metoksylowa.
Korzystnie Rw i Ru oznaczzyą niezależnie atom wodoru.
Dogodnie A3 oznacza rodnik o wzorze -CH=C(OR’)-.
Gdy R, oznacza alkil, odpowiednie grupy alkilowe to grupy (C,.6)alkilowe, np. metylowa, etylowa, propylowa, taka jak n-propylowa i izopropylowa oraz butylowa taka jak t-butylowa. Korzystną grupą, alkilowąjest grupa etylowa.
Gdy Ri oznacza grupę aryloalkiiową, odpowiednie grupy aryloalkilowe obejmują grupę fenyloalkilową takąjak benzylowa i fenyloetylowa.
Korzystną grupą aryloalkilowąjest grupa benzylowa.
Dogodnie R3 oznacza atom wodoru lub alkil.
Gdy R3 oznacza alkil, przykłady R3 obejmuuą metyl i etyl.
Gdy -NR4R5 oznaczają pierścień heterocykliczny, korzystne pierścienie są nasycone lub nienasycone, skondensowane lub pojedyncze pierścienie heterocykliczne złożone z 5, 6 lub 7 atomów i ewentualnie 1 lub 2 heteroatomów takich jak O, S lub N w każdym z pierścieni. Korzystne są pierścienie nasycone. Korzystne są pierścienie monocykliczne.
Korzystne sąheteroatomy dodatkowe takiejakN i O. Przykłady takich pierścieni heterocyklicznych obej^ty^N-pirolidynyl, N-piperydynyl i N-morfolinyl.
Dalszym przykładem NR4R5 jest NH2.
Korzystnie R2 oznacza NR4R5.
Korzystnie R2 oznacza OR3.
Dogodnie, gdy R2 oznacza OR3 gdzie R3 oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub aralkil lub R2 oznacza grupę -NR4R5, to Y oznacza CO lub CS, korzystnie CO.
Korzystnie n wynosi 2.
Jak powiedziano wyżej, związek o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą występować w kilku postaciach tautomerycznych, obejmowanych w całości przez niniejszy wynalazek zarówno jako pojedyncze tautomery, jak i ich mieszaniny. Związek o wzorze (I) może zawierać co najmniej jeden chiralny atom węgla i występować w co najmniej jednej postaci stereoizomerycznej. Np. gdy A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(OR1')-, atom z grupy CHfOR^-jest asymetryczny. Ponadto, gdy A3 oznacza rodnik -(CH2)m-i-CH:=C(OR1)-, związki o wzorze (I) istnieją jako izomery geometryczne. Kompozycje według wynalazku obejmują wszystkie izomery związku o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole zarówno jako pojedyncze izomery, jak i ich mieszaniny, w tym racematy.
Odpowiednie podstawniki grupy heterocyklicznej obejmują do 4 podstawników wybranych z grupy obejmującej alkil, alkoksyl, aryl i chlorowiec. Jakiekolwiek z dwu podstawników przy sąsiadujących atomach węgla mogą tworzyć grupę arylową, korzystnie fenylenową, a atomy węgla takiej grupy arylowej mogą być podstawione lub niepodstawione.
W niniejszym opisie, jeśli nie podano inaczej, termin “aryl” obejmuje fenyl i naftyl; każda omawiana grupa arylowa może być ewentualnie podstawiona maksymalnie pięcioma, korzystnie najwyżej trzema, grupami takimi jak chlorowiec, alkil, fenyl, alkoksyl, chlorowcoalkil, hydroksyl, grupa aminowa, nitrowa, karboksylowa, alkoksykarbonylowa, alkoksykarbonyloalkilowa, alkilokarbonyloksylowa lub alkilokarbonylowa.
W niniejszym opisie termin “chlorowiec” odnosi się do fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie chloru.
W niniejszym opisie grupy alkilowe, same lub w składzie innej grupy, np. alkoksylowej lub aryloalkilowej, są grupami prostymi lub rozgałęzionymi mającymi do 12 atomów węgla. Odpowiednie grupy alkilowe to grupy (C i.C ^alkilowe, szczególnie (CrC6)alkilowe, np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa lub t-butylowa.
Korzystne grupy alkilowe to grupy fenyloalkilowe.
Korzystne grupy acylowe obejmują grupy alkilokarbonylowe.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmigią sole grup karboksylowych i sole addycyjne kwasów.
176 885
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole grup karboksylowych obejmują sole metali, takich jak glin, metale alkaliczne takie jak lit, sód, potas, wapniowce takie jak wapń lub magnez oraz amonowe i podstawione amoniowe, np. pochodnych niższych alkiloamin takichjak t^etyloamina, hydroksyalkiloaminy takiejak 2-hydroksyetyloamina, bis-(2-hydroksyetylojamina lub tri-(2-ly^s^b^oksyetylo)amina, cykloalkiloamin takich jak bicykloheksyloamina lub prokainy, dtoenzylopiperydyny, N-banzylo-β-fanetylojminy, dlbydroabietyloaminy, N,N'-bisdehydroabietyloaminy, glukaminy, N-metyloglukaminy, albo też zasad takichjak pirydyna, kolidyna, chinina lub chinolina.
Odpowiednie addycyjne sole kwasów obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole nieorganiczne takie jak siarczan, azotan, fosforan, boran, chlorowodorek i bromowodorek, a także fj.rmjcautycznia dopuszczalne sole kwasów organicznych takiejak octan, winian, maleinian, cytrynian, bursztynian, askorbinian, metanosulfonian, α-ketoglutaran i α-glicerofosforan.
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne solwaty obejmują hydraty.
Sole i/lub solwaty związków o wzorze (I) można wytwarzać i wydzielać konwencjonalnymi sposobami, np. sole sodowe można wytwarzać stosując metanolan sodu w metanolu.
Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) lub jego postaci tautomerycznej i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego hydratu, obejmuje reakcję związku o wzorze (II)·
Ra-A2-A3-YR2 (Π) w którym A2 i Y są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I);
A3' oznacza rodnik o wzorze -(CIRjm-C!^^)-, gdzie R?' oznacza R1 takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) lub j ego zabezpieczoną postać, a m jest takie, j ak zdefiniowano dla wzoru (I) lub A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)n-l-CH=C(^^1)-, gdzie R1 jest takie, jak zdefiniowano powyżej;
R2' oznacza R2 takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) lub jego zabezpieczoną postać, a Ra oznacza rodnik przekształcalny w rodnik o wzorze (f):
A1^-(CH2)n-O- <f>
którym A1 i X są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I);
z odpowiednim reagentem zdolnym do przekształcenia Ra w rodnik (f), a następnie w razie potrzeby przeprowadzenie jednego lub kilku ewentualnych etapów:
(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);
(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;
(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.
Dogodnie Ra oznacza HX-(CH2)n-O-, gdzie X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) lub Ra oznacza OH.
Korzystnie Ra oznacza OH.
Gdy Ra oznacza HX-(CH2)n-O-, odpowiednim reagentem do przekształcenia Ra w rodnik (f) je:st związeko wzorze (HI):
A1-Rx ((III w którym A1 jest takie, j ak zdefiniowano dla wzoru (I), a Rx oznacza grupę opuszczającą.
Odpowiednią grupą opuszczającą Rx jest atom chlorowca, szczególnie chloru lub bromu, albo grupa tioalkilowa, np. tiometylowa.
Zwykle Rijest grupaRr. Korzystnie R2' oznacza OR3', gdzie R3' oznacza wodór, alkil, aryl, aryloalkil lub R2' oznacza wyżej zdefiniowany rodnik -NR4R5.
Gdy Ra oznacza OH, odpowiednim reagentem jest związek o wzorze (IIIA):
A i-X-(CH2)n-ORY ((IIA)
176 885 w którym A1, X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a RY oznacza grupę opuszczającą, np. tosylanową lub mezylanową.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II) i odpowiednim nośnikiem można prowadzić w warunkach właściwych dla poszczególnego związku o wzorze (II) i wybranego reagenta. Np. powyższą reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II), w którym Ra oznacza ΗΧ-(ϋΗ2)η-Οi związkiem o wzorze (III) można prowadzić w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku, np. dimetyloformamidzie, w temperaturze pozwalającej na odpowiednią szybkość tworzenia związku o wzorze (I), np. w temperaturze od 50°C do 120°C, korzystnie w obecności zasady takiej jak trietyloamina.
Podobnie np. reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (II), w którym Ra oznacza OH i związkiem o wzorze (IIIA) można prowadzić w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze od 50°C do 120°C, korzystnie w obecności zasady takiej jak wodorek sodu. W alternatywnej odmianie, gdy RY w związku o wzorze (IIIA) oznacza H i Ra oznacza OH w związku o wzorze (II), odpowiedni reagent daje dietyloazodikarboksylan i trifenylofosfina; reakcję sprzęgania można prowadzić w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od niskiej do średniej, np. w tetrahydrofuranie w temperaturze od 0 do 60°C.
Związek o wzorze (II), w którym A3’ oznacza rodnik o wzorze -(CH2)n-CH(ORl)t, można otrzymać w reakcji źródła karbenu o wzorze (IV):
Rb-A2-(CH2)ntCtY-R9 (IV) w którym A2 Y i m są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), Rb oznacza rodnik przekształcalny w rodnik Ra lub rodnik przekształcalny w Ra, a R9 jest zdefiniowańąwyżej gru^^ąR2 lub grupą zabezpieczającą, ze związkiem o wzorze (V):
R*’OH ((V) w którym R1' jest takie, jak zdefiniowano dla wzoru (II); a następnie przekształceniu w razie potrzeby rodnika Rb w Ra i usunięciu grup zabezpieczających.
Korzystnie Y oznacza CO. Korzystnie R9 oznacza Or3' lub -NR4R5. Odpowiednim źródłem karbenu o wzorze (IV) jest produkt reakcji związku o wzorze (IVA)
Rb-A^CH^-C-Y^ ((VA) ll n2 w którym A2, R9, Rb, Y i m są. takie, jak zdefiniowano dla wzoru (IV), z solą rodu (II), taką jak octan rodu (II).
Warurid reakcji wytwarzania karbenu o wzorze (IV) z (IVA) będą oczywiście zależały od konkretnego karbenu, ale zwykle stosuje się konwencjonalne sposoby, np. gdy (IV) jest karbenem, a (IVA) źródłem karbenu, odpowiednie warunki są analogiczne jak warunki opisane w Tetrahedron Lett. 1972^, 2333.
Reakcję pomiędzy karbenem o wzorze (IV) i związkiem o wzorze (V) można prowadzić w konwencjonalnych warunkach, zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak benzen, lub j eśli to prostsze, w związku (V) j ako rozpuszczalniku, w temperaturze pozwalającej na odpowiednią szybkość tworzenia produktu, zwykłe w podwyższonej temperaturze tak jak temperatura wrzenia rozpuszczalnika. Warunki sąanalogicznejak opisane wTetrahedron Lett. 1973,2333.
Gdy źródłem karbenu jest związek o wzorze (IVA), związek ten można wytwarzać przez diazowanie związku o wzorze (VI)
Rb-A^CHDmC-Y7^ (VI) nh2 w którym A2 R9, Rb, Y i m sątakie, jak zdefiniowano dla wzoru (IV), z odpowiednim czynnikiem diazującym, a następnie przekształcenie rodnika Rb w Ra i usunięcie grup zabezpieczających.
176 885
Dogodnym czynnikiem diazującym jest azotyn alkilu, np. azotyn izoamylu.
Odpowiednie warunki diazowania do wytwarzania związku o wzorze (IVA) to warunki konwencjonalne, np. opisane w Tetrahedron Lett. 1971, 4495.
Dowolny rodnik Rb można przekształcić w Ra stosując odpowiednie środki, np. gdy Rb oznacza -OH i Ra oznacza HX-(CH2)n-O-, przekształcenia można dokonać sprzęgając związek o wzorze (VI) gdzie Rb oznacza OH, ze związkiem o wzorze (g)
Rz-X-(CH2)n-OH (g) w którym X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a Rz oznacza grupę zabezpieczającą, a następnie usuwając grupę zabezpieczającą.
Powyższą reakcję prowadzi się zwykle w obecności odpowiedniego czynnika sprzęgającego; jest nim dietyloazodikarboksylan i trifenylofosfina. Reakcję sprzęgania można prowadzić w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku w temperaturze od niskiej do średniej, np. w tetrahydrofuranie w temperaturze od 0 do 60°C.
Zwykle przy wytwarzaniu związków o wzorze (II), w których Ra oznacza OH, ze związków o wzorze (IV), Rb w (IV) oznacza albo OH, albo zabezpieczone OH, np. benzylowane OH.
Związki o wzorze (V) są znanymi dostępnymi w handlu związkami, albo możnaje wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków.
Związki o wzorze (VI) są znanymi związkami, albo można je wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, np. opisany w Tetrahedron Lett. 1971,4495, w szczególności związek, w którym R9 oznacza OCH3, m wynosi 1, A2 oznacza 1,4-fenylen, a Rb oznacza OH, jest związkiem dostępnym w handlu.
Związki o wzorze (g) są znanymi związkami, albo możnaje wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, np. opisany w europej skim opisie patentowym nr EP0356214.
Związek o wzorze (I), w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(OR1)- lub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można także wytwarzać w reakcji aktywowanej formy związku o wzorze (VII)
A1-X-(CH2)n-O-A2-(CH2)m-CH-Y-R9 (VII) i
OH w którym A1, A2, X, Y, m i n sątakie, j ak zdefiniowano dla wzoru (II) a R9 jest takie, j ak zdefiniowano dla wzoru (IV), ze związkiem o wzorze (VIII):
R!-Li (VIII) w którym R1 jest takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a L1 oznacza opuszczającą grupę lub atom, a następnie ewentualnym jednym lub kilku krokach:
(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);
(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;
(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.
Dogodnie L1 oznacza atom chlorowca, np. bromu. Odpowiednią aktywowaną postacią związku o wzorze (VII) jest postać anionowa, takajak postać soli, a szczególnie soli metalu alkalicznego, np sodowej.
Aktywowaną postać związku o wzorze (VII) można wytwarzać w jakikolwiek dogodny sposób. Np. anionowa postać związku o wzorze (VII) można wytwarzać traktując związek o wzorze (VII) zasadą, takajak wodorek metalu, np. wodorek sodu.
Warunki reakcji pomiędzy związkami o wzorach (VII) i (VIII) są zwykle konwencjonalnymi warunkami reakcji alkilowania. Np. reakcję pomiędzy postacią soli związku o wzorze (VII) i związkiem o wzorze (VIII) można prowadzić w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid, w jakiejkolwiek temperaturze pozwalającej na dostateczną szybkość two16
176 885 rzenia żądanego produktu, zwykle w temperaturze podwyższonej w zakresie od 40°C do 100°C, np. 80°C.
Korzystnie wytwarzanie aktywowanej postaci (VII) z (VII), np. wytwarzanie postaci soli (VII) - można prowadzić in situ przed reakcją aktywowanej postaci (VII) z powyżej zdefiniowanym związkiem o wzorze (VIII).
Związek o wzorze (VII) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IX):
Ra-A2-(CH2)m-C-Y-R9 (IX)
I
OT w którym Ra, R9, A2, Y i m sątakie, jak zdefiniowano powyżej, a T oznacza wodór lub grupę z.abezpieezzyącą. hydroksyl, z odpowiednim reagentem zdolnym do przekształcenia Ra w rodnik o wyżej zdefiniowanym wzorze (f).
Reagent zdolny do przekształcenia Ra w rodnik o wzorze (f) jest taki, jak zdefiniowano powyżej przy opisie wytwarzania związku (I) ze związku o wzorze (II).
Odpowiednie grupy Ra obejmują grupy opisane powyżej.
Odpowiednie warunki reakcji związku o wzorze (IX) i odpowiedniego reagenta obejmują warunki opisane dla przypadku wytwarzania związku (II) z tym reagentem.
Korzystnie w związku o wzorze (IX) Ra oznacza grupę hydroksylową, a szczególnie odpowiedni reagent jest wyżej zdefiniowanym związkiem o wzorze (IIIA).
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (IX), w którym Ra oznacza grupę hydroksylową, i reagentem o zdefiniowanym wzorze (IIIA) można prowadzić w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak dimetyloformamid, w niskich i średnich temperaturach, np. od 50°C do 120°C, np. 80°C, i korzystnie w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu.
Związki o wzorze (IX), w którym Ra oznacza OH, sąznanymi związkami lub możnaje wytwarzać w sposób stosowany w przypadku znanych związków, np. opisany w Dictionary ofOrganic Compounds, wyd. 5, tom 3, str. 3222, Chapman & Hall, u D. H. Williamsa i in., J. Chem. Soc., sekcja B, 1969,439, lub u J. Marcha, Advanced Organic Chemistry, wyd. 3 (1985), Wiley Interscience, albo opisany w międzynarodowym zgłoszeniu WO92/02520.
Związek o wzorze (I), w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(CEK^-CHiOR1)- lub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można także wytwarzać w reakcji źródła karbenu o wzorze (X):
Ak-X-(CH2)n-O^A^(CH2>m-C-Y-R9 ((X w którym A1, A2, X, Y, m i n sątakie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) a R9jest takie, jak zdefiniowano dla wzoru (IV), ze związkiem o wyżej zdefiniowanym wzorze (V), a następnie ewentualnym jednym lub kilku krokach:
(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);
(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;
(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.
Odpowiednim źródłem karbenu o wzorze (X)jest produkt reakcji związku o wzorze (XI):
A1-X-(CH2)n-O-A2-(CH2>m-C-Y-R9 (XI) l
n2 w którym A1 A2, R9, X, Y, m i n sątakie, jak zdefiniowano dla wzoru (X), z solą rodu (II), takąjak octan rodu (II).
Karben o wzorze (X) można wytwarzać ze związku o wzorze (XI) stosując analogiczną procedurę, jak do wytwarzania karbenu o wzorze (IV) ze związku o wzorze (IVA).
Warunki reakcji związków o wzorach (X) i (V) są równoważne warunkom reakcji i związków o wzorach (IV) i (V).
176 885
Związek o wzorze (XI) można wytwarzać w reakcji związków o wzorach (IIIA) i (VI) stosując analogiczną procedurę, jak w przypadku wytwarzania związku o wzorze (I) ze związków o wzorach (II) i (IIIA), a następnie diazując w sposób opisany dla konwersji (VI) w (IVA).
Związek o wzorze (I), w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-rCH=C(OR1)- lub -(CiHJm-CIHOR1)- lub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można także wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XII)
A1-X-(CH2)n-O-A2-(CH2)m,1-CHO (XII) w którym A1, A2, X, m i n sątakie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), z reagentem zdolnym do przekształcenia atomu węgla CHO w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze CH=C(OR1 )-YR2, a następnie w razie potrzeby redukcji grupy Ch=C(OR1)- w celu otrzymania związku w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CHOR1-, a następnie ewentualniejednym lub kilku krokach:
(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);
(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;
(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.
Odpowiedni reagent pozwalający na przekształcenie atomu węgla CHO w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze CH=C(OR1)-YR2jest odczynnikiem Witttga lub korzystnie Wadswortha Emimonsa o wzorze (XIII):
I!
(R O)2Pci<0R, (ΧΠΙ) w którym Rr, R2' i Y są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (II) a R1° oznacza grupę (Cj-C6)alkilową, korzystnie metylową lub etylową.
Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (XII) i (XIII) można prowadzić w konwencjonalnych warunkach reakcji Wadswortha Emmonsa, np. w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, w niskich i średnich temperaturach, np. od 0°C do 25°C, korzystnie w temperaturze pokojowej w atmosferze obojętnej i bezwodnej. Korzystnie związek o wzorze (XIII) jest odpowiednio aktywowany np. dodatkiem zasady takiej jak wodorek sodu lub n-butylolit, przed dodaniem związku o wzorze (XII).
Redukcję związku, w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m--CH=C(OR1)- w celu otrzymania związku, w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(C^^-CHjOR1)-, można prowadzić w konwencjonalnych warunkach redukcji, np. redukcji katalitycznej z zastosowaniem katalizatora, np .10% palladu na węglu w rozpuszczalniku alkanolowym, takimj ak etanol, albo też w układzie metal/rozpuszczalnik, np. magnez/metanol zgodnie z opisem w Tet. Lett. 1986, 27, 2409.
Związek o wzorze (XII) można wytworzyć ze związku o wzorze (XIIA):
Al-X-(CH2)n-O^A2-(CH2)m-l-CO2Rj (ΧΠΛ) w którym A\ A2, X, m i n sątakie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a Ra oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C6)alkilową, korzystnie metylową konwencjonalnymi metodami przekształcania grupy estrowej w grupę karbonylową. Jeden z konwencjonalnych sposobów obejmuje redukcję grupy estrowej w celu otrzymania pierwszorzędowego alkoholu, stosując jako środek redukujący np. wodorek metalu taki jak wodorek glinowo-litowy w tetrahydrofuranie, a następnie utleniając pierwszorzędowy alkohol w celu otrzymania żądanej grupy karbonylowej przy pomocy środka utleniającego, np. kompleksu pirydyna-trójtlenek siarki w dimetylosulfotlenku.
Związek o wzorze (XiIA) można wytwarzać ze związku o wzorze (XIIB): OH-A2-(CH2)m.l-CO2Rj (ΧΠΒ)
176 885 w którym A2, m i Ra są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (XIIA), ze związkiem o powyższym wzorze (IIIA).
Dogodne warunki reakcji pomiędzy związkami o wzorach (IIIA) i (XIIB) to warunki opisane dla reakcji pomiędzy związkami o wzorach (II) i (IIIA).
Związek o wzorze (II), w którym Ay oznacza rodnik o wzorze -CH=:C(OR1)- lub -C^-CHORi')- lub jego postać tautomeryczną i/lub farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XIV):
Rb-A2-CHO (XIV) w którym Rb i A2 sątakie, jak zdefiniowano dla wzoru (IV), z reagentem zdolnym do przekształcenia atomu węgla CHO w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze CH=C(ORr)-YR2', a następnie w razie potrzeby redukcji grupy CH=C(ORi)- w celu otrzymania grupy o wzorze -Cl^-CHOR'. a następnie ewentualnie usunięciu grupy zabezpieczającej.
Korzystnie Rb oznacza zabezpieczoną grupę OH.
Odpowiedni reagent pozwalający na przekształcenie atomu węgla CHO związku (XIV) w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze -CH=C(ORi’)-YR2 jest związkiem o wyżej zdefiniowanym wzorze (XIII) w ewentualnie zabezpieczonej postaci, zgodnie z definicją natury Rv i Ry w żądanym związku o wzorze (II).
Odpowiednie warunki reakcji pomiędzy związkiem o wzorach (XIV) i wymienionym reagentem to warunki analogiczne do warunków reakcji pomiędzy związkami o wzorach (XII) i (XIII).
Związki o wzorach (XII), w szczególności te, w których m wynosi 1, można także wytwarzać sposobami opisanymi w europejskim opisie patentowym EP0306228.
Związki o wzorze (XIIB) są znanymi dostępnymi w handlu związkami, albo możnaje wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, albo też możnaje otrzymać z takich związków, np. przekształcając dostępny w handlu kwas karboksylowy w ester alkilowy.
Związki o wzorze (XIII) są znanymi związkami, albo możnaje wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, np. opisany w Annalen Chemie 1966, 699, 53 lub J. Org. Chem. 1983, 48,3408.
Związki o wzorze (XIV) są znanymi związkami, albo możnaje wytwarzać w sposób stosowany w przypadku takich związków, np. opisany w europejskim opisie patentowym EP0306228.
Związek o wzorze (I), w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -CH2-CH(OR1)-, gdzie R1 oznacza alkil, lub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można także wytwarzać w reakcji hydrolizy związku o wzorze (XV)
A ^-(C^n-O^-C^-CH^R^-CN (XV) w którym Ai, A2 Ri, X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), gdzie R2 oznacza OH, a następnie ewentualnie jednym lub kilku krokach:
(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);
(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;
(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.
Hydrolizę związku o wzorze (XV) można prowadzić stosując konwencjonalne warunki i reagenty dla hydrolizy azotków, na przykład zasadowej hydrolizy z zastosowaniem 10 % roztworu wodorotlenku sodu w metanolu.
Konwersję R2 jako OH w inną grupę R2 można prowadzić w dowolny dogodny sposób, np. opisany poniżej.
Związek o wzorze (XV) można otrzymać ze związku o wzorze (XVI):
A ^-(C^n-O^-C^-CH^R^-ORib (XVI)
176 885 w którym A1, A2, X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), a R1 a=R1 i oznacza alkil, w reakcji z cyjankiem trimetylosililu.
Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (XVI) i cyjankiem trimetylosililu można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od niskiej do pokojowej, korzystnie pokojowej i korzystnie w obecności kwasu Lewisa, takiegojak eterat trifluorku boru.
Związek o wzorze (XVI) można otrzymać ze związku o wzorze (XVII):
Al-X-(CH2)n-O-A2-CH=CH-ORlj ((XVII w którym A1 A2, Ru, X i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (XV), w reakcji ze związkiem o wzorze (XVIII):
R1a-OH CXVIII w którym R1 a jest takie, jak zdefiniowano powyżej.
Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (XVII) i (XVIII) dogodnie jest prowadzić stosując związek o wzorze (XVIII) jako rozpuszczalnik, zwykle w podwyższonej temperaturze, takiej jak temperatura wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w obecności kwasu p-toluenosulfonowego.
Korzystnie R1 a oznacza metyl.
Związek o wzorze (XVII) można wytwarzać z powyżej zdefiniowanego związku o wzorze (XII), gdzie m wynosi 1, z reagentem pozwalającym na przekształcenie atomu węgla CHO związku (XII) w grupę o wyżej zdefiniowanym wzorze -CH=CH-OR\ przy czym reagent jest dogodnie odczynnikiem Witttga o wzorze (XIX):
[Ph3PCH2-ORil+Cł- (XIX) w którym R1 jest takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I).
Reakcję pomiędzy związkami o wzorach (XII) i (XIX) można prowadzić w konwencjonalnych warunkach reakcji Wittiga, na przykład w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od niskiej do pokojowej, np. od -10°C do 25°C, korzystnie w temperaturze pokojowej i korzystnie w obojętnej atmosferze w warunkach bezwodnych. Korzystnie związek o wzorze (XIX) aktywuje się dodatkiem zasady, takiej jak wodorek sodu, n-butylolit lub diizopropyloamidolit, przed dodaniem związku o wzorze (XII).
Związki o wzorach (XVIII) i (XIX) sąznanymi związkami lub możnaje wytwarzać w sposób stosowany w przypadku znanych związków, np. opisany u J. Marcha, Advanced Organic Chemistry, wyd. 3 (1985), Wiley Interscience.
Związek o wzorze (I), w którym A3 oznacza rodnik o wzorze (CiUJm-Cl l(OlR)-, a R2 oznacza związaną z atomem C aromatyczną grupę heterocykliczną, lub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można wytwarzać w reakcji związku o powyższym wzorze (XII) z aktywowaną postacią związku o wzorze (XX):
w którym het-CH oznacza aromatyczną grupę heterocykłiczną reprezentowana przez R2 i zawierającą co najmniej jeden atom węgla, następnie przekształcając związek, w którym R1 oznacza wodór, w związek z innym R1, a następnie ewentualnie jednym lub kilku krokach:
(i) konwersji związku o wzorze (I) w kolejny związek o wzorze (I);
(ii) usunięcia zbędnych grup zabezpieczających;
(iii) otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnej soli związku o wzorze (I) i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu.
176 885
Odpowiednią aktywowaną postacią związku o wzorze (XX) jest postać soli, takiej jak sól litowa.
Aktywowaną postać związku o wzorze (XX) można wytwarzać w reakcji aromatycznej grupy heterocyklicznej Het-CH lub Het-CL, gdzie L jest grupą opuszczającą, taką jak chlorowiec, z odpowiednim konwencjonalnym czynnikiem aktywującym, takim jak czynnik tworzący sól, np. alkilolit, w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, w znany sposób np. według Adv. Heterocyclic Chem., 1993, 56,155.
Związek o wzorze (I), w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(ORi)-, a R2 oznacza związaną z atomem C grupę tetrrazolilową, lub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat,. można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XXI)
OR1
A1-X- (CH2 ) n-O-A2 - (CH2 ) m-CH
CN w którym A1, A2, Rl, X, m i n są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I), ze źródłem jonów azydowych takim jak sól azydowa, dogodnie azydek metalu alkalicznego, np. azydek sodu.
Związek o wzorze (XXI) można wytwarzać przez odwodornienie związku o wzorze (I), w którym A oznacza rodnik o wzorze (C^jm-CHlOR1), a YR2 oznacza CONH2, stosując np. POCl3.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze (XXI) i źródłem jonów azydowych można prowadzić w konwencjonalnych warunkach, np. w przypadku stosowania azydku sodu reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku aprotonowym, takimjak dimetyloformamid, zwykle w podniesionej temperaturze, np. temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w obecności chlorku trimetylosililu.
Wymieniona konwersja związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) obejmuje:
a) konwersję jednej grupy R w inną;
b) konwersję jednej grupy ORi w inną;
c) konwersję jednej grupy YR2, gdy Y oznacza CO, w inną;
d) konwersję jednej grupy COR2 w inną grupę CSR2;
e) redukcję grupy -CH=C(OR')- do grupy -CH2-CH(OR1)-.
Powyższe reakcje konwersji można dogodnie prowadzić wobec któregokolwiek z pośrednich związków wymienionych w opisie.
Konwersję związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) można prowadzić w konwencjonalny sposób.
Odpowiednie procesy konwersji jednej grupy R w inną obejmują konwersję grupy R będącej atomem wodoru w grupę R będącą grupą acylową. Można je prowadzić stosując odpowiednie konwencjonalne procedury acylowania, np. działając na zabezpieczony związek o wzorze (I) czynnikiem acylującym. Można stosować bezwodnik octowy w celu wytworzenia związku o wzorze (I) w którym R oznacza acetyl.
Odpowiednie procesy konwersji jednej grupy OR1 w inną, obejmują konwersję jednego podstawńika w inny, gdzie R1 oznacza podstawiony alkil, np. redukcję podstawniku CCARu gdzie Ru oznacza (C1-6)alkil, z wytworzeniem podstawnika CH2OH.
Powyższy proces redukcji można prowadzić stosując dowolną konwencjonalnąmetodę redukcji, np. stosując borowodorki, takie jak borowodorek sodu w rozpuszczalniku takim jak metanol.
Odpowiednie procesy konwersji jednej grupy YR2, gdzie Y oznacza CO, w innąobejmują:
(i) hydrolizę jednej grupy YOR3a, w której R3a oznacza alkil, aryl lub aryloalkil, do grupy
YOH, w której Y oznacza CO;
176 885 (ii) aminowanie .jednej grupy YOR2b, w której R2b oznacza alkoksyl, do grupy YNR4R5, w której Y oznacza CO;
(iii) chlorowcowanie zdefiniowanej wyżej grupy YOH z wytworzeniem odpowiedniego chlorku kwasowego, następnie aminowanie chlorku z wytworzeniem wymienionej wyżej grupy YNR4R3, w której Y oznacza CO.
(iv) estryfikację grupy YOH z wytworzeniem grupy Y-Oalkil lub Y-Oaryloalkil, w której Y oznacza CO.
(v) konwersję jednej grupy YNH2, w której Y oznacza CO, w grupę Y-C-Het, w której Y oznacza wiązanie, a C-Het oznacza związana z węglem aromatyczną grupę heterocykliczną.
Odpowiednie sposoby hydrolizy do procesu konwersji (i) są konwencjonalnymi sposobami hydrolizy estrów z zastosowaniem np. wodorotlenku metalu alkalicznego w wodnym roztworze metanolu.
Odpowiednie sposoby aminowania do procesu konwersji (ii) i (iii) obejmuj ją konwencjonalne sposoby, np. przetwarzanie działaniem wodnego roztworu amoniaku w tetrahydrofuranie z metanolem.
Odpowiednie sposoby chlorowcowania do procesu konwersji (iii) obejmują konwencjonalne sposoby, np. działanie chlorkiem oksalilu.
Odpowiednie sposoby estryfikacji do procesu konwersji (iv) jąkonwencjonalnymi sposobami, tak więc estry alkilowe można wytwarzać stosując odpowiedni alkanol, np. metanol, w obecności kwasu, a estry aryloalkilowe można wytwarzać działaniem grupy YOH soli, np. sodowej, na odpowiedni halogenek aryloalkilu, np. bromku benzylu.
Odpowiednie sposoby konwersji grupy YNH2, w której Y oznacza CO, w grupę Y-C-Het, w której Y oznacza wiązanie, a C-Het oznacza związaną z węglem aromatyczną grupę heterocykliczną,obejmuj ą:
a) reakcję z hydrazyną np. hydratem hydrazyny, i acetalem amidu, np. dimetyloacetalem dimetyloformamidu, z wytworzeniem 1,2,4-triazolu; albo
b) reakcję z hydroksyloaminą np. chlorowodorkiem hydroksyloaminy i acetalem amidu, np. dimetyloacetalem dimetyloformamidu, z wytworzeniem 1,2,4-oksadiazolu.
Odpowiednie procesy konwersji jednej grupy COR2 w i.nn;ą grupę CSR2 można prowadzić stosując konwencjonalne sposoby, np. odczynnik Lawessona w rozpuszczalniku takim jak toluen, wjakiejkolwiek temperaturze pozwalające na osiągnięcie odpowiedniej szybkości tworzenia żądanego produktu, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Odpowiednie procesy redukcji jednej grupy -CIH-CiOR1)- do grupy -CH2CH(OR1)- można prowadzić stosując jakiekolwiek dogodne procesy redukcji, takie jak katalityczna redukcja lub redukcja w układzie metal/rozpuszczalnik opisana powyżej.
Należy rozumieć, że w jekiejkolwiek reakcji związanej z powyższymi konwersjami (a), (b), (c), (d) i (e) każda reaktywna grupa w molekule substratu może być zabezpieczona zgodnie z konwencjonalnymi sposobami stosowanymi w chemii.
Odpowiednie grupy zabezpieczające w każdej z powyższych reakcji są grupami konwencjonalnymi. Tak więc odpowiednie grupy zabezpieczające grupę hydroksylową obejmują grupę benzylową i trielkilojililową.
Sposoby wytwarzania i usuwania takich grup zabezpieczających to sposoby konwencjonalne odpowiednie do rodzaju molekuły. Tak więc np. grupy benzyloksylowe można otrzymywać traktując odpowiedni związek halogenkiem benzylu, takim jak bromek benzylu, enejtępnie usuwać je dogodnie stosując katalityczne uwodornienie lub łagodny odczynnik rozrywający wiązanie eterowe taki jak jodek trimetyłosililu lub tribromek boru.
W razie potrzeby można wytwarzać w konwencjonalny sposób postaci izomeryczne związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli jako pojedyncze izomery.
Jednak dla pewnych związków o wzorze (I) podano w opisie nowy sposób oddzielania optycznych izomerów tych związków. W istocie nowo opisany sposób jest w stanie oddzielić izomery optyczne dowolnego związku, jeśli tylko jego asymetryczny atom węgla jest związany z karboksylową grupa, estrową i grupą OZ1, w której Z1 oznacza alkil, aryl lub aryloalkil.
176 885
Sposób rozdzielania izomerów optycznych związku (estru substratu) zawieraj ącego rodnik o wzorze (H):
co2z
-HC (H) w którym C* oznacza atom asymetryczny, Z oznacza grupę (Cri2)alkilową, arylową lub arylo(Cri2)alkilową, obejmuje hydrolizę grupy estrowej CO2Z jednego z enancjomerów w grupę karboksylową przy użyciu lipazy z Rhizopus delemar, Rhizopus arrhizus, Rhizopus LIP F4 lub lipazy z Mucor miehei, następnie w razie potrzeby, wydzialania albo wzbogaconego enancjomerycznie kwasu karboksylowego, albo wzbogaconego enancjomerycznie estru wejściowego.
Wzbogacony enancjomarycznia kwas karboksylowy lub ester można wydzielić w konwencjonalny sposób, np. przez separację faz i/lub ekstrakcję odpowiednim rozpuszczalnikiem, a następnie w razie potrzeby chromatografię.
W alternatywnym sposobie rozdzielania przed wydzieleniem wzbogacony anancjomarycznie ester można przekształcić hydrolitycznie w odpowiedni kwas karboksylowy i wydzielić w zwykły sposób. W jednym z dogodnych aspektów wynalazku wzbogacony enancjomerycznia ester można hydrolizować działaniem wymienionej wyżej lipazy otrzymując odpowiedni kwas karboksylowy.
Związki o wzorze (I), mieszczące się w zakresie wzoru (H) są związkami, w których Z oznacza R3i Z1 oznacza R1 Tak więc nowy sposób można stosować do wytwarzania wzbogaconych enancjomerycznie związków o wzorze (Γ), w których A3 oznacza -(CH2)n-CH(OR1)-, Y oznacza CO, R2 oznacza OR3, oraz A1A2, R1 R3, X, m i n sątakie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) dalej określane jako związki o wzorze (IA).
Mikroorganiczne enzymy lipazowe można otrzymać w konwencjonalny sposób hodując odpowiednie kultury w sposób opisany w J. Bacteriol. 1982, tom 150,498-505, H. Gilbert i M. Tully, europejskie zgłoszenie patentowe nr 0198440 oraz w brytyjskim opisie patentowym nr 1474519. Lipazę można wydzielić jako czysty enzym lub alternatywnie źródło lipazy można włączyć do układu reakcyjnego.
Korzystnie mikroorganiczne enzymy lipazowe można nabyć jako oczyszczone lub częściowo oczyszczone preparaty enzymowe.
Hydrolizę związku o wzorze (H) można prowadzić wjakimkolwiek wodnym rozpuszczalniku o kontrolowanym odczynie pH, np. w wodnym buforze lub w rozpuszczalniku, w którym pH zmienia się dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu, przy odczynie pH pozwalającym na osiągnięcie odpowiedniej szybkości reakcji, zwykle w zakresie od 5 do 9, np w zakresie od 6 do 8, np. 7.
Hydrolizę można prowadzić w jakiejkolwiek temperaturze, pozwalającej na osiągnięcie odpowiedniej szybkości reakcji żądanego produktu, zwykle w temperaturze niskiej do średniej, takiej jak od 5 do 40°C, np. od 20 do 40°C, a korzystnie od 20 do 3o°C, np. 23°C.
Zwykle mieszaninę substratów wprowadza się do układu reakcyjnego w postaci roztworu w rozpuszczalniku organicznym, który może mieszać się z wodą, jak aceton, tatrjhydrofuran, dimatylosulfotlanek, dimetyloformamid lub acetonitryl.
Stereoselektywny proces powoduje selektywną hydrolizę związku o wzorze (IA) o tej samej budowie stereochemicznej, jak zaznaczony gwiazdką atom w kwasie (-p-ff-p-fN-^-benzoksjzolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-matoksypropanowym.
Warunki reakcji, takie jak konkretne pH kwasowe i temperatura reakcji dające optymalne wzbogacenie związku (H) można określić drogą doświadczalną.
Dogodnie staraosalaktywna reakcja daje wzbogacony anancjomarycznie związek (IA) w postaci zawierającej ponad 70% wagowych, a korzystnie ponad 80% wagowych wymaganego
176 885 enancjomeru. Najdogodniej produkt z procesu wzbogacania enancjomerycznego (IA) zawiera 80-100% wagowych, korzystnie 90-100%, np. 90-95%, najkorzystniej 95-100%, np. 95%, 96%, 97%, 98%, 99% lub 100% wagowych.
Wspomniany wzbogacony enancjomerycznie związek (IA) zastosowany jako substancja czynna kompozycji farmaceutycznej tworzy kolejny aspekt niniejszego wynalazku, przy czym związek ten może występować sam lub w postaci tautomerycznej i/lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i/lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnego solwatu, korzystnie w postaci optycznie czynnej.
Absolutną stereochemię związków można określić stosując konwencjonalne sposoby, takie jak krystalografia rentgenowska.
Jak wspomniano wyżej związek o wzorze (I) lub jego postać tautomeiyczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lubjego farmaceutycznie dopuszczalny solwat stosuje się jako substancje terapeutyczne w leczeniu i/lub profilaktyce hiperglikemii, w leczeniu nadciśnienia, chorób naczyniowo-sercowych i pewnych zaburzeń odżywiania.
Choroba układu sercowo-naczyniowego obejmuje w szczególności arteriosklerozę.
Pewne zaburzenia odżywiania obejmuiąw szczególności regulowanie apetytu i pobierania pokarmu u pacjentów cierpiących zaburzenia związane z niedojadaniem, np. takie jak anorexia nervosa, oraz z przejadaniem, takie jak otyłość i anorexia bulimia.
Związek o wzorze (I) lub jego postać tautomeryczna i/li^fbjego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lubjego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można podawać jako taki lub korzystnie w postaci farmaceutycznej kompozycji zawierającej także farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Tak więc przedmiotem wynalazkuj est farmaceutyczna kompozycja zawiera] ąca związek o wzorze (I) lub jego postać tautomeryczną i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lubjego farmaceutycznie dopuszczalny solwat i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
W niniejszym opisie termin “farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza związki, kompozycje lub składniki do użytku ludzi i zwierząt, np. sól farmaceutycznie dopuszczalna obejmuje sole dopuszczalne w weterynarii.
Kompozycja może w razie potrzeby mieć postać opakowanązzałączonąpisaną instrukcją.
Zwykle farmaceutycznie dopuszczalne kompozycje są przystosowane do podawania doustnego, chociaż możliwe są kompozycje do podawania w inny sposób, np. jako zastrzyki lub substancje wchłaniane przez skórę.
Szczególnie odpowiednie kompozycje do podawania doustnego mają postać jednostkowych dawek, takich jak tabletki lub kapsułki. Można stosować inne trwałe postaci jednostkowe, takie jak proszki w saszetkach.
Zgodnie z konwencjonalną praktyką nośnik może zawierać rozcieńczalnik, wypełniacz, środek dezintegrujący, zwilżający, smarujący, barwiący, zapachowy lub inne konwencjonalne dodatki.
Typowe nośniki obejmują np. celulozę mikrokrystaliczną, skrobię, glikolat skrobi sodowej, poliwinylopirolidon, poliwinylopolipirolidon, stearynian magnezu lub laurylosiarczan sodu.
Najdogodniej kompozycję będzie się wytwarzać w postaci dawek jednostkowych. Dawki takie będą zawierały składnik aktywny w ilości od 0,1 do 1000 mg, częściej od 0,1 do 500 mg, a najczęściej od 0,1 do 250 mg.
Dogodnie składnik aktywny można podawać w postaci farmaceutycznej kompozycji zdefiniowanej powyżej, co tworzy nowy aspekt wynalazku.
W leczeniu i/lub profilaktyce hipoglikemicznych i hiperlipidemicznych ludzi związek o wzorze (I) lub jego postać tautomeiyczną i/'lubjego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, można podawać w dawkach opisanych powyże , od jednego do sześciu razy dziennie w sposób taki, aby dzienna łączna dawka dla dorosłego o masie 70 kg będzie wynosiła od 0,1 do 6000 mg, a częściej od około 1 do 1500 mg.
176 885
W leczeniu i/lub profilaktyce hipoglikemicznych zwierząt,szczególnie psów, składnik aktywny można podawać doustnie, zwykle raz lub dwa razy dziennie w ilości od około 0,025 do 25 mg/kg, np. od 0,1 do 20 mg/kg. Podobne dawki można, stosować w leczeniu i/lub profilaktyce hiperlipidemii u zwierząt.
Dawki w leczeniu nadciśnienia, chorób układu sercowo-naczyniowego i zaburzeń odżywiania będą takie, jak wymienione przy omawianiu hiperglikemii.
Nie stwierdzono działania toksycznego dla związków o wzorze (I) przy wymienionych wyżej dawkach.
Poniższe przykłady i procedury ilustrująwynalazek, ale nie ograniczajągo w żaden sposób.
Przykład 1
3-[4t[2-[N-(2tbeInzoksazolilo)-Ntmetyloamino]etoksy]tfenylo]-2-metoksypropanian etylu
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju; 0,47 g) dodano porcjami do mieszanego, ochłodzonego lodem roztworu 3-(4-h;^,drok.syrenylo)-2-metoksypropanianu etylu (2,38 g) wsuchym N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej przed dodaniem roztworu estru metanosulfonylowego 2t['Nt(2tbenzoksazolilo)tN-metyloaminlO)etano.lu (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0306228) (2,86 g) wN,N-dimetyloformamidzie (90 ml). Mieszaninę ogrzewano przez 17 godzin wtemperaturze 80°C, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą(200 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x200 ml). Połączone roztwory organiczne przemyto wodą (3x100 ml), solanką (200 ml), osuszono (MgSOz() i odparowano otrzymując żywicę. Poddano ją chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 10%o octan etylu w dichlorometanie jako eluent otrzymując związek tytułowy jako żywicę.
lH NMR δ (CDCl3) 1,22 (3H, t); 2,95 (2H, złożony); 3,33 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,89 (1H, dd); 3,93 (2H, t); 4,17 (2H, q); 4,24 (2H, t); 6,81 (2H, d); i 6,90-7,40 (6H, złożony).
Przykład 2.
Kwas 3-[4t[2-[Nt(2tbenzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]t2-metoksypropanowy
Mieszaninę 3t[4t[2-[N-(2-beIκoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)tfenylo)-2-metoksyt propanianu etylu (1,5 g), 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (7,5 ml) i metanolu (23 ml) mieszano przez l ,5 godziny w temperaturze pokojowej i rozcieńczono wodą(600 ml), przemyto dichlorometanem (300 ml) i zakwaszono do pH 2 stężonym kwasem chlorowodorowym. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x300 ml) i połączone roztwory przemyto wodą (2x200 ml) i solanką (200 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z octanu etylu z dichlorometanem i heksanem otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 150-l53°C.
lHNMR 5(CDCl3) 2,80 (1H, dd); 2,91 (lH, dd); 3,25 (3H, s); 3,27 (3H, s); 3,83 (1H, dd); 3,90 (2H, t); 4,22 (2H, t); 6,75-7,40 (8H, złożony); 12,60 (lH, szeroki, wymiana z D2O)
176 885
Przykład 3
3-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoiilo)-N-mctyloamino]ctoksy]fenyio]-2-metoksypropanian metylu
Związek tytułowy, żywicę, wytworzono z 3-(4-hydroksyfenylo)-2-metoksypropanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.
1H NMR δ (CDCl3) 2,95 (2H, złożony); 3,33 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,70 (3H, s); 3,90 (3H, złożony); 4,24 (2H, t); 6,80 (2H, d); 7,00-7,40 (6H, złożony).
Przykład 4
2-metoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]-etoksy]fenylo)propanian metylu
Mieszaninę 2-metoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-piiydyło)amino]etoksy]fenylo)propanonitrylu (1,15 g), roztworu wodorotlenku sodu (10 %; 10 ml) and metanolu (20 ml) ogrzewano pod /.mniej szonym ciśnieniem przez 2,5 godziny, ochłodzono i zobojętniono do pH 7 rozcieńczonym HCl. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w metanolu nasyconym gazowym chlorowodorem. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 7 dni, następnie odparowano. Dodano nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml) i zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone roztwory octanowe przemyto wodą (2 x 500 ml) i solanka (500 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 1 % metanolem w dichlorometanie i otrzymując związek tytułowy w postaci żywicy.
1H NMR δ (CDCl3) 2,94 (2H, złożony); 3,14 (3H, s); 3,33 (3H, s); 3,71 (3H, s); 3,94 (1H, dd); 3,96 (2H, t); 4,15 (2H, t); 6,55 (2H, złożony); 6,81 (2H, d); 7,11 (2H, d); 7,45 (1H, złożony); 8,15 (1H, dd).
Przykład V.
3-[4-[2-[N-(2-Benzoxazolył)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksy)propanamid
Mieszaninę 3-[4-[2-[N-(2-bcnzoksazoliio)-N-mctyloamino]etoksy)fenylo]-2-mctoksypropanianu metylu (1,00 g), tetrahydrofuranu (20 ml), metanolu (20 ml) i wodnego roztworu amoniaku (gęstość 0,88; 20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano jeszcze wodny roztwór amoniaku (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej łącznie przez 50 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone roztwory octanowe przemyto wodą(500 ml), solajnką(500 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość krystalizowano z dichlorometanu z heksanem otrzymując związek tytułowy, temperatura topnienia 133-5°C.
176 885 rH NMR δ (CDCl3) 2,88 (1H, dd); 3,07 (1H, dd); 3,33 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,80 (1H, dd);
3,94 (2H,t); 4,24 (21 Et); 5.41 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,33 (1H, szeroki, wymiana z D2O);
6,80 (2H, d); 7,00 (1H, t); 7,13 (2H, d); 7,14 (1H, około t); 7,25 (1H, d); 7,33 (1H, d).
Przykład 6 (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy)-fenylo)-2-etoksypropenian etylu
Roztwór 2-etoksyfosfonooctanu trietylu (W. Greli & H. Machleidt, Annalen. Chemie, 1966, 699, 53) (1,98 g) w suchym tetrahyarofuranie (25 ml) dodano powoli do mieszanej, oziębionej lodem zawiesiny wodorku sodu (60% zawiesina w oleju; 0,33 g) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut przed dodaniem roztworu 4-[2-['N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)benzaldehydu (2,19 g) w suchym tetrahydrofuranie (15 ml). Mieszaninę odstawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 20 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość zawieszono w wodzie (300 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą (2 x 11), solanką (11), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 2,5% octanem etylu w dichlorometanie otrzymując związek tytułowy, żywicę, w postaci mieszaniny 62:38 Z:E izomerów podwójnego wiązania (integr^^^ja olefinowych sygnałów !HNMR).
'H NMR δ (CDCłj) 1,10-1,50 (6H, złożony, mieszanina izomerycznych sygnałów OCH2CH3); 3,35 (3H, s, NMe); 3,85-4,30 (8H, złożony, mieszanina izomerycznych sygnałów OCHECIE i NC^C^O); 6,02 (0.38H*; s, proton E-olefinowy); 6,75-7,70 (8H, złożony, izomeryczne proptony aromatyczne); 6,91 (0,62*, s, proton Z-olefinowy). Oba sygnały H* łącznie tworzą sygnał protonu olefinowego. Przypisanie głównego izomerujako Z (stosunek Z:E wynosi 62:38) przez analogię z opisanymi przesunięciami chemicznymi podobnych olefinowych protonów (por. R. A. Aitken and G. L. Thom, Synthesis, 1989, 958).
Przykład 7 (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo)-2-fenoksypropenian etylu
Związek tytułowy, mieszaninę 1:1 izomerów wiązania podwójnego (stosunek określony metodą lH NMR) otrzymano w postaci żywicy, gdy poddano reakcji 2-fenoksyfosfonooctan trietylu (0,94 g) z4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)benzałdehydem (0,89 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.
1HNMRδ (CDCl3) 1,05 i 1,18 (połączone 3H, izomeryczny tryplet OC^C^); 3,31 i 3,35 (combined 3H, isomericNte singlets); 3,85-4,30 (6H, złożony, izomeryczne sygnały OCH2CH3 i NCICCIC0); 6,70-7,70 (1411, złożony, sygnały aromatyczne i olefinowe).
176 885
Przykład 8 (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo)-2-fenoksypropionian etylu
(E/Z^-^-P-jN-P-benzoksazolilo^N-metyloaminojetoksyfenylo^-fenoksypropenian etylu (0,97 g) rozpuszczono w dioksanie (100 ml) and i uwodorniono nad 10% palladem na węglu (200 mg) w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 22 psi łącznie w ciągu 7 godzin. Roztwór przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 5% octan etylu w dichlorometanie jako eluent i otrzymując związek tytułowy w postaci żywicy.
Ή NMR 5(CDCl3) 1,18 (3H, t); 3,17 (2H, około d); 3,33 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,13 (2H, q);
4,25 (2H, t); 4,71 (1H, dd); 6,81 (2H, d); and 6,90-7,40 (11H, złożony).
Przykład 9
Kwas 3-(4-[2-[N-(2-Bemzoksazolilo)-N-metyloαmino)etoksy)fenylo-2-fenoksypropanowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 162-4°C (metanol) otrzymano z 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy)fenylo)-2-fenoksypropanianu etylu (0,88 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.
!H NMR δ (DMSO-d6) 3,10 (2H, złożony); 3,21 (3H, s); 3,87 (2H, t); 4,21 (2H, t); 4,83 (1H, dd); 6,75-7,40 (13H, złożony); 13,00 (1H, szeroki, wymiana z D2O).
Przykład 10
3-(4-(2-[N-(2-bemzoksazolilo)-N-metγloamimo]etoksy-femylo)-2-etoksypropαnian metylu
Dimer octanu rodu (II) (33 mg) dodano do mieszaniny 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo)-2-diazopropanianu metylu (2,80 g), etanolu (2,16 ml) and benzenu (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 15 minut, ogrzewano w temperaturze wrzenia przez kolejne 15 minut, następnie ochłodzono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 1,5% metanol w dichlorometanie jako eluent otrzymując związek tytułowy w postaci żywicy.
’HNMR δ (CDCl3) 1,14 (3H, t); 2,93 (2H, około d); 3,31 (1H, złożony); 3,32 (3H, s); 3,57 (1H, złożony); 3,69 (3H, s); 3,93 (3H, złożony); 4,23 (2H, t); 6,79 (2H, d); 7,00 (1H, t); 7,14 (3H, złożony); 7,25 (1H, d); 7,36 (1H, d).
176 885
Przykład 11
3-[4-[2-[N-(2-beIKoksjzolilo)-N-metyloamino]atoksy))enylo]-2-izopropoksypropanian
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 3-(4-hydri^)ksyfenylo)-2-izopropoksypropanianu metylu (1,34 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.
1H NMR δ (CDCy 0,94 (3H, d); 1,13 (3H, d); 2,87 (2H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,47 (1H, złożony); 3,70 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,00 (1H, dd); 4,23 (2H, t); 6,79 (2H, d); 7,00 (1H, t);
7,17 (3H, złożony); 7,25 (1H, d); 7,36 (1H, d).
Przykład 12
3-[4-(2l[N-(2lbenzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy))enylo]-2-propoksypropanian metylu
Związek tytułowy, olej, otrzymano z 3-(4-hydIΌksyfenylo)-2-propoksypropjnijnu metylu (0,88 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.
[HNMR δ (CDCl3) 0,83 (3H, t); 1,52 (2H, złożony); 2,93 (2H, złożony); 3,17 (1H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,50 (1H, złożony); 3,69 (3H, s); 3,85-4,00 (3H, złożony); 4,22 (2H, t); and 6,75-7,40 (8H, złożony).
Przykład 13
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Benzoksjzolilo)-N-metylojmino]atoksy)fanylo-2lpropoksypropjnowy
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy))anylo]-2-propoksypropanianu metylu (1,05 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2. Użyto go bez oczyszczania w etapie wytwarzania soli.
'HNMR ó(CDCl3) 0,85 (3H, t); 1,53 (2H, t); 3,00 (2H, złożony); 3,29 (1H, złożony); 3,32 (3H, s); 3,52 (1H, złożony); 3,91 (2H, t); 4,02 (1H, dd); 4,18 (2H, t); 5,80 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,77 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).
Przykład 14
Kwas 3l[4-[2-[N-(2-Banzoksazolilo)-N-matyłoamino]etoksy]fenylo]-2-propoksypropanowy, sól sodowa
176 885
Metanolam sodu (0,11 g) dodano do mieszanego roztworu kwasu 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilc)-N-metyloemino]etcksy]fenylo]-2-propckjyprcpenowego (0,81 g) w metanolu (10 ml). Po mieszaniu przez 5 minut mieszaninę odparowano i potem dwukrotnie odparowywano z eteru (porcje po 10 ml). Powstałą żywicę utarto z wrzącym octanem etylu, przesączono i przesącz zatężono i rozcieńczono eterem. Powstałe ciało stałe odsączono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 210-4°C.
1HNM1R δ (DMSO-d6) 0,67 (3H, t); 1,35 (2H, złożony); 2,65 (1H, dd); 2,85 (1H, dd); 3,02 (1H, złożony); 3,25 (3H, s); 3,35 (1H. złożony); 3,70 (1H, dd); 3,90 (2H, t); 4,27 (2H, t); 6,80 (2H, d); 7,00-7,40 (6H, złożony).
Przykład 15 (E/Z)-3[4-[2-[N-(2-benzokjezolilc)-N-metylcamino)etoksy)fenylo)-2-(4-metcksyfenoksy)propenian etylu
och3
Związek tytułowy, mieszaninę 1:1 izomerów podwójnego wiązania (stosunek ustalony metodą NMR), otrzymano w postaci żywicy poddając reakcji 2-(4-lnetoksyfenoksy)fojfonooctan trietylu (2,00 g) z 4-[2-[N-(2-benzoksezolilo)-N-metyloaminojetokjy]-benzeldehydem (1,71 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.
1H NMR δ (CDCl?) 1,08 i 1,19 (połączone 3H, izomeryczny tryplet OCH2CH3); 3,32 i 3,34 (połączone 3H, singlety NMe); 3,75 i 3,77 (połączone 3H, singlety OMe); 3,95 (2H, złożony); 4,05-4,35 (4H, złożony); 6,55 (0,5H, s, proton olefinowy izomeru E); 6,75-7,70 (12,5H, złożony).
Przykład 16
3-[4-[2-[N-(2-benzokjazolilo)-N-metylcemino]etoksy]fenylc]-2-(4-metokjyfenoksy)prcpanien etylu
och3
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-bernzoksazolilo)-N-metyloaminc)etokjy)fenylo)-2-(4-metoksyfenokjy)propenienu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8, stosując etanol as rozpuszczalnik.
*H NMR d(CDCl3) 1,18 (3H,t); 3,15 (2H, okołod); 3,33 (3H, s); 3,72 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,15 (4H, złożony); 4,62 (1H, t); 6,75 (4H, s); 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).
Przykład 17
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Benzoksezolilo)-N-metylcemino]etoksy)fenylo)-2-(4-metoksyfenckjy)prcpenowy
176 885
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 148-50°C (metanol), otrzymano z 3-[4[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloam.ino]etoksy]fenylo)-2-(4-metoksyfenoksy)propan.ianu etylu (1,62 g) sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.
Ή NMR δ (CDCty) 3,20 (2H, d); 3,27 (3H, s); 3,71 (3H, s); 3,85 (2H, t); 4,07 (2H, t); 4,72 (1H, t); 6,70-7,30 (12H, złożony); 9,05 (1H, szeroki, wymiana z D2O).
Przykład 18 (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo-2-(4-metylofeno-
Związek tytułowy, mieszaninę 1:1 izomerów podwójnego wiązania otrzymano z 2-(4-metylofenoksy)-fosfonooctanu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6 w postaci żywicy. iHNMR b/CDCy 1,07 i 1,19 (połączone 3H, izomeryczny trypletOCH2CH3);2,27i2,29 (połączone 3H, singlety Me); 3,31 i 3,34 (połączone 3H, sygnały NMe); 3,90 (2H, złożony); 4,05-4,35 (4H, złożony); 6,64 (0,5H, s, izomer olefiny E); 6,75-7,70 (12,5H, złożony).
Przykład 19 (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo)etoksy)fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propanian etylu
CH3
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)fenylo)-2-(4-metylofenoksy)propenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8, stosując etanol jako rozpuszczalnik.
1HNMR ó(CDCl3) 1,18 (3H, s); 2,24 (3H, s); 3,15 (2H, złożony); 3,33 (3H, s); 3,93 (2H, t);
4,17 (2H, q); 4,23 (2H, t); 4,67 (1H, t); 6,71 (2H, d); 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (8H, złożony).
Przykład 20
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propanowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 150-1510C (metanol), otrzymano z 3-[4[2-[N-(2-benzoksazolilc)-N-metyloamino)etoksy]fenyIc)-2-(4-metyίofenoksy)propanianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.
176 885 '14 NMR δ (CDCl3) 2,33 (3H, s); 3,21 (2H, d); 3,26 (3H, s); 3,84 (2H, t); 4,06 (2H, t); 4,77 (1H, t); 6,75 (4H, złożony); 6,95-7,30 (8H, złożony); 7,35 (1H, szeroki, wymiana, z D2O).
Przykład 21 (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy)fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propenian etylu
Związek tytułowy, mieszaninę 44:56 izomerów podwójnego wiązania (stosunek ustalony metodą ’H NMR), otrzymano w postaci żywicy z 2-(2-metylofenoksy)fosfonooctanu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.
1HNMR δ (CDCl3) 1,06 i 1,14 (połączone 3H, izomeryczny tryplet OCH2CH3); 2,32 i 2,42 (połączone 3H, singlety Me); 3,31 i 3,34 (połączone 3H, singlety NMe); 3,95 (2H, złożony); 4,14 (2H, złożony): 4,26 (2H, złożony); 6,48 (0,44H, proton E-olefinowy); 7,28 (0,56H, proton Z-olefinowy); 6,70-7,65 (12H, złożony).
Przykład 22
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo)-2-(2-metylofenoksy)pro-
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z^-^-P-jN-^-benzoksazolilobN-metyloamino]etoksy)fenylo)-2-(2-met.ylofenoksy)propenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8, stosując etanol jako rozpuszczalnik.
’HNMR d(CDCl3) 1,18 (3H, t); 2,21 (3H, s); 3,18 (2H, d); 3,33 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,16 (2H, q); 4,23 (2H, t); 4,72 (1H, t); 6,57 (1H, d); 6,70-7,40 (11H, złożony).
Przykład 23
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-Benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo)-2-(2-metylofenoksy)propanowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 142-3°C (dichlorometan-heksan), otrzymano z 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metylotnzino]etoksy]fenylo]-2-(2-inetylofenoksy)propanianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.
'H NMR δ (CDCŁ,) 2,25 (3H, s); 3,25 (2H, d); 3,27 (3H, s); 3,83 (2H, t); 4,04 (2H, t); 4,82 (1H, t); 6,65-7,40 (12H, złożony); 7,88 (łH, szeroki, wymiana z DyO).
176 885
Przykład 24 (E/Z)-3-[4t[2t[N-(2-beInzoksazolilo)-Ntmetyloamino)etoksy]fenylo)-2-(4tchlorofenot ksy)propenian metylu
Cl
Związek tytułowy, mieszaninę 1: 1 izomerów podwójnego wiązania otrzymano w postaci żywicy w reakcji 2t(4tchlorofenoksy)fosfonooctanu metylodietylu z 4-[2t[Nt(2tbenzoksazolit lo)-N-metyloamino]etoksy]benzaldehydem sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.
1H NMR 5(CDCl3) 3,3l i 3,35 (połączone 3H, singletyNMe); 3,65 i 3,74 (połączone 3H, singlety OMe); 3,93 (2H, złożony); 4,25 (2H, złożony); 6,70-7,70 (13H, złożony).
Przykład 25
3-[4-[2-[Nt(2tbenzoksazolilo)-N-metyloammo)etoksy]fenylo)-2t(4tchlorofenoksy)prot
Cl
Ścinki magnezu (0,5 g) dodano do mieszaniny (E/Z)t3-[4t[2tNt(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy)fenylo]t2t(4tchlorofenoksy)propenianu metylu (0,98 g), następnie dodano kryształ jodu rozpuszczony w metanolu (50 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ogrzano ostrożnie palnikiem aż do chwili rozpoczęcia reakcji, gdy to zaprzestano ogrzewania i mieszano całość w temperaturze pokojowej w czasie dodawania w ciągu 5 minut dalszej części magnezu (2,00 g). Mieszaninę reakcyjna zanurzono w zimnej łaźni wodnej i mieszano do rozpuszczenia się metalu (~ 4 godziny), następnie mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w wodzie (100 ml.) i mieszano intensywnie w czasie dodawania stężonego kwasu chlorowodorowego otrzymując (po rozpuszczeniu całej zawiesiny) odczyn pH 1,5. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml) i połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą (500 ml), solanką (300 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 3% octanem etylu w dichlorometanie jako eluentem otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 88-90°C.
Ή NMR δ (CDCl·,) 3,15 (2H, d); 3,33 (3H, s); 3,69 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,23 (2H, t); 4,69 (lH, t); 6,73 (2H, d); 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (8H, złożony).
Przykład 26
Kwas 3t[4t[2-[N-’(2-Benzoksazoliloj-N-metyloamino)etoksy)ίenylo]-2t(4tchloro{enot ksy)propanowy
176 885
Związek tytułowy' o temperaturze topnienia 164-5°C (metanol), otrzymano z 3-I4-[2-[\'-(2-benzoksaz.olilo)-^i-me:tyloaminc)etoksyjfe·nylo]-2-(4-jhlorofenoksy)propanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.
’HNMR δ (CDCE) 3,22 (2H, złożony) 3,26 (3H, s); 3,84 (2H, nierozdzielony t); 4,02 (2H, nierozdzielony t); 4,79 (1H, t); 6,75 (2H, d); 6,83 (2H, d); 6,55-7,30 (9H, złożony; spada do 8H po wytrząsaniu z D2O).
Przykład 27
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(fenylometoksy)propanian metylu
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym; 0,14 g) dodano porcjami do mieszanego roztworu 3-[4-[2-[N-(2-beBzOksazoHkt)-N-metyloamino]etoksyjfeny''lo]-2-hydroksvpropanianu metylu (1,20 g) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut przed dodaniem bromku benzylu (0,6 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie w temperaturze 80OC przez 17 godzin, po czym ochłodzono, rozcieńczono wodą(500 ml) and ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą (4 x 500 ml) i solanką (500 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 1 % metanolem w dichlorometaniejako eluentem otrzymując związek tytułowy, żywicę, zastosowaną w dalszym etapie bez oczyszczania.
Ή NMR δ (CDCl3) 2,98 (2H, złożony); 3,36 (3H, s); 3,70 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,07 (1H, dd); 4,25 (2H, t); 4,35 (1H, d); 4,64 (1H, d); 6,80 (2H, d); 6,95-7,45 (11H, złożony).
Przykład 28
Kwas 3-[4-(2-[N-(2-Benzoksazoil)o)-N-metyloamino)etoksy)feBylo)-2-(feBylometo-
Związek tytułowy, pianę, otrzymano z 3-[4-[2-}N-(2-be^n^^(4^:sazoli!o-)-N-metyloamino]etoksy)fenylo)-2-(feBylometoksy)ρropaniaBu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2. Użyto go bez oczyszczania w etapie wytwarzania soli.
NMR δ (CDCI3) 3,00 (1H, dd); 3,10 (1H, dd); 3,32 (3H, s); 3,90 (2 H, t); 4,16 (3H, złożony); 4,45 (1H, d); 4,67 (1H, d); 4,75 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,78 (2H, d); i 6,95-7,45 (11H, złożony).
176 885
Przykład 29
Kwas 3-[4-(2-[Nl(2-beInΌksazolilo)-N-metyloamino)etoksy))enylo]-2-()enyloInetoksy) propanowy, sól sodowa
Metanolan sodu (0,031 g) dodano do ochłodzonego wodą z lodem, mieszanego roztworu kwasu 3- [4- [2- [N-(2-benzoksjzolilo)-N-metylojmino)etoksy)fenylo]-2-(fenylometoksy)propianowego (0,26 g) w metanolu (5 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, następnie rozcieńczono eterem (10 ml) and odparowano. Pozostałość mieszano i ponownie odparowano kilkakrotnie z eteru (po 10 ml) otrzymując ciało stałe. Przesączono je z eteru i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w ciągu tygodnia otrzymując związek tytułowy, sypki proszek.
Ή NMR δ (DMSO-d6) 2,67 (1H, dd); 2,90 (1H, dd); 3,23 (3H, s); 3,62 (1H, dd); 3,88 (2H, t); 4,15 (1H, dd); 4,18 (2H, t); 4,63 (1H, d); 6,81 (2H, d); 6,95-7,45 (11H, złożony).
Przykład 30 (E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-banzoksaz.olilo)-N-metyloamino)atoksy]fanylo]-2-etoksybut-2lanian
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 4-[2-[N-(2-banzoksazolilo)-N-metylojmino)atoksy]fenyloetanalu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6, i wydzielono jako mieszaninę 1:1 izomerów podwójnego wiązania.
1HNMR δ (CDCy 1,25-1,50 (6H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,50 (0,5 x 2H, d); 3,72 (2H, t); 3,90 (3H, złożony); 4,20-4,35 (4H, złożony); 5,29 (0,5H, t); 6,36 (0,5H, t); 6,78 (2h, d);
6,90-7,40 (6H, złożony).
Przykład 31
4-[4-[2-[N-(2-banzoksjzolilo)-N-metyk)amino]atoksy)fanylo]-2-etoksybutanian etylu
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-4-[4-[2-[N-(2-bern:oksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)ίanylo)-2-atoksybut-2-anianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8, stosując etanol jako rozpuszczalnik.
176 885 ’HNMR 8(CDCl3) 1,26 (6H, złożony); 1,97 (2H, q); 2,68 (2H, złożony); 3,35 (3H, s); 3,37 (1H, złożony); 3,63 (1H, złożony); 3,75 (1H, t); 3,94 (2H, t); 4,15-4,25 (4H, złożony); 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).
Przykład 32 (E/Z)t3t[4t[2t[Nt(2-benzoksazolilo)tNtmetyloamino]etoksy]fenylo]-2t(2-naftylot ksy)propenian etylu
Związek tytułowy, mieszaninę 1: 1 izomerów podwójnego wiązania otrzymano w postaci żywicy w reakcji 2-naftyloksyfosfonooctanu z 4-[2t[N-(2tbenzoksazolilo)-Ntmetyloamino)etoksy)benzaldehydu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.
*H NMR δ (cDc^) 1,02 i 1,15 (połączone 3H, izomeryczny tryplet OCH2CH3); 3,27 i 3,33 (połączone 3H, singlety Me); 3,90 (2H, złożony); 4,05-4,30 (4H, złożony); and 6,75-7,80 (16H, złożony).
Przykład 33
3-[4t[2t[Nt(2tbenzoksazolilo)-Ntmetyloamino]etoksy)fenyło)-2t(2-naftyloksy)propat nian metylu
Związek tytułowy, lepkąpianę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2tbenzoksaz.olilo)-N-met tyloamino)etoksy)fenylo)-2-(2-naftyloksy^ropemanu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25.
!HNMR δ (CDCI3) 3,23 (2H, około d); 3,31 (3H, s); 3,70 (3H, s); 3,90 (2H, t); 4,21 (2H, t);
4,91 (lH, dd); 6,81 (2H, d); 6,90-7,80 (13H, złożony).
Przykład 34
Kwas 3-[4-(2t[Nt(2tbenzoksazolilo)-Ntmetyloamino]etoksy)fenylo)-2t(2-naftyloksy)
Związek tytułowy o temperaturze topnienia l62-4°C (metanol), otrzymano z 3-[4t[2-[Nt(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo)etoksy]fenylo)t2t(2-naftyloksy)propanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.
Ή NMR δ (DMSO-d6) 3,17(2H złożony); 3,19(3H, s); 3,87 (2H, t); 4,21 (2H, t); 5,03 (1H, dd); 6,85 (2H, d); 6,90-7,50 (10H, złożony); 7,72 (1H, d); 7,79 (2H, d); 13,10 (1H, szeroki, wymiana z D2O).
176 885
Przykład 35 (Z)-2-etoksy-3-[4-[2-[N-methylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]fenylo]propenian etylu
2-etoksyfosfoncoctan trietylu (344 g) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (25 ml) i roztwór dodano powoli do ochłodzonej lodem, mieszanej zawiesiny wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym; 0,56 g) w tetrahydrofuranie w atmosferze argonu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut przed dodaniem roztworu 4-[2-[N-metyloN-(2-pirydylo)amino)etoksy)benzaldehydu (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0306228) (3,29 g) w tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej z mieszaniem przez 22 godziny, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w wodzie (300 ml), ekstrahowano octanem etylu (2 x 300 ml) i połączone roztwory octanu etylu przemyto wodą(500 ml) and solanką(500 ml), osuszono (MgSOJ i odparowano. Pozostałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 20% octan etylu w heksanie jako eluent i otrzymując związek tytułowy w postaci oleju.
Ciągła elucja kolumny chromatograficznej dała mieszaninę zawierającą więcej izomeru (Z) wraz z izomerycznym (E)-alkenem (patrz przykład 36).
*H NMR δ (CDCty) 1,35 (6H, t); 3,14 (3H, s); 3,95 (4H, złożony); 4,21 (2H, t); 4,28 (2H, q); 6,50 (2H, złożony); 6,88 (2h, d); 6,95 (1H, s); 7,44 (1h, złożony): 7,72 (2H, d); i 8,15 (1h, złożony).
Przykład 36 (E)-2-etoksy-3-[4- [2-(N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)fenylolpropenian etylu
Mieszaninę izomerów podwójnego wiązania z kolumny chromatograficznej z przykładu 35 poddano ponownej chromatografii, stosując 10% octan etylu w heksanie jako eluent. Większość izomeru (Z) eluowała przed pożądanym izomerem (E), olejem.
iHNMR 6(CDCl3) 1,13 (3H, t); 1,40 (3H, t); 3,14 (3H, s); 3,90 (2H, q); 3,97 (2H, t); 4,15 (4H, złożony); 6,06 (1H, s); 6,55 (2H, złożony); 6,81 (2H, d); 7,10 (2H, d); 7,45 (1H, złożony); 8,15 (1H, złożony).
Przykład 37
3-(4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy)fenylo]-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian metylu
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 3-(4-hydroksyfenylo)-2-(2,2,2-tri.lłurrOetoksy)propanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.
iHNMR ó(CDCI3) 3,00 (2H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,65 (1H, złożony); 3,72 (3H, s); 3,94 (2H, t); 4,00 (1H, złożony); 4,15 (1H, dd); 4,24 (2H, t); 6,81 (2H, d); and 6,95-7,40 (6H, złożony).
Widmo masowe (FAB, gliceryna) wykazuje MH+ at przy 453,1647. [C^-H^F .Nj-OpEr wymaga 453,1637.
176 885
Przykład 38
2-etoksy-3-[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)ammo)etoksy]femylo)propamiam metylu
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (Z)-2-etoksy-3-[4-(2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)ammo)etoksy]fenylo]propanianu etylu sposobem podobnym do opisanego wprzykładzie 25.
Ή NMR δ (CDCl3) 1,15 (3H, t); 2,93 (2H, d); 3,14 (3H, s); 3,33 (1H, złożony); 3,56 (1H, złożony); 3,69 (3H, s); 3,95 (3H, złożony); 4,15 (2h, t); 6,52 (2h, złożony); 6,81 (2h, d); 7,11 (2H, d); 7,42 (1H, dt); 8,13 (1H, dd).
Przykład 39
3-[4-[2-[N-(2-bemzoksazolilo)-N-metyloαmino)etoksy)fenylo)-2-etoksypropaniαn etylu
Związek tytułowy, olej, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-bjnzoksazolilo)-N-metyloamlmo)etoksy)fenylo)-2-etoksypropemiamu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8 stosując etanol jako rozpuszczalnik.
Tl NMR δ (CDCl3) 1,15 (3H, t); ,22 (3H,t); 2,92 (2H, d); 3,33 (1H, złożony); 3,34 (3H, s);
3,55 (1H, złożony); 3,94 (3H, złożony); 4,15 (2H, q); 4,24 (2H, t); 6,80 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).
Przykład 40
Kwas 3-[4- [2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo)-2-etoksypropanowy
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 109-110°C (dichlorometan-heksan), otrzymano z 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)fenylo)-2-etoksy-propanianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.
'HNMR δ (CDCl3) 1,18 (3H, t); 2,98 (1H, dd); 3,04 (1H, dd); 3,32 (3H, s); 3,45 (1H, złożony); 3,61 (1H, złożony); 3,91 (2H, t); 4,04 (1H, dd); 4,18 (2H, t); 5,00 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,80 (2H, d); and 6,95-7,40 (6H, złożony).
Przykład 41
3-[4- [2-[N-(2-benzoksizollilo)-N-metyloamino)etoksy)fenylo)-2-etoksypropanamid
Roztwór chlorku oksalilu i kwasu 3-[4-(2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo]-2-etoksypropanowego w dichlorometanie (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny, następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie
176 885 i mieszano z wodnym roztworem amoniaku przez 30 minut. Po ekstrakcji chloroformem (x4) ekstrakty osuszono i zatężono. Chromatografia (eter dietylowy z dichlorometanem) dała białą pianę, którąprzekrystalizowano z eteru dietyłowego, temperatura topnienia 94-95°C.
'HNMR 5(CDCl3) 1,12 (3H, t, J=7); 2,85 (1H, dd, J=14,7,5); 3,07 (1H, dd, J=14,3,5); 3,35 (3H, s); 3,37-3,55 (2H, m); 3,87 (1H, dd, J=7,5,3,5); 3,94 (2H, t, J=5); 4,24 (2H, t, J=5); 5,54 (1H, szeroki s); 6,43 (1H, szeroki s); 6,79 (2H, d, J=8,5); 7,00 (1H, dt, J=8,1); 7,15 (2H, d, J=8,5);
7,1-7,2 (1H, m); 7,24 (1H, dd, J=8,1); 7,36 (1H, d, J=8,1).
Przykład 42
3-[4-[2 -[N-(2-Benzoksazoiilo)-N-metyloamino]etoksy)fenylo]-2-etoksytiopropanamid
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy)fenylo)-2-etoksypropioi;umd(428 mg, 1,1 mmol) zawieszono w toluenie i dodano odczynnik Lawessona (1,1 równoważnika). Po 3 godzinach w temperaturze wrzenia zawiesinę ochłodzono i wylano do wody. Po ekstrakcji chloroformem (x3) the ekstrakty przemyto wodnym roztworem amoniaku, osuszono i zatężono. Chromatografia (metanol/dichlorometan) dała produkt w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 46-48°C.
Ή NMR δ (CDC^) 1,14 (3H, t, J=7); 2,91 (1H, dd, J=14,7); 3,25 (1H, dd, J=14,3); 3,35 (3H, s); 3,35-3,51 (2H, m); 3,94 (2H, t, J=5); 4,24 (2H, t, J=5); 4,30 (1H, dd, J=7,3,5); 6,79 (2H, d, J=8,5); 7,01 (1H, około t, J=7,5); 7,16 (2H, d, J=8,5); 7,13-7,2 (1H, obs, m); 7,25 (1H, d, J=7,5); 7,35 (1H, d, J=7,5); 7,44 (1H, br s); 7,72 (1H, szeroki s).
Przykład 43
5-[2-[4-(2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyłoamino)etoksy)fenylo]-1-etoksy]ety-
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo]-2-etoksypropanamid (0,562 g, 1,5 mmol) w dimetyloacetalu dimetyloformamidu ogrzewano do 120°C przez 1,5 godziny, następnie ochłodzono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym (4 ml) i dodano hydrat hydrazyny (1,1 równoważnika). Po 1,5 godziny w temperaturze 100OC roztwór ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą (x2) i roztworem wodorowęglanu sodu. Po osuszeniu roztwór zatężono i pozostałość poddano chromatografii (metanol/dichlorometan) otrzymując związek w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 127-129°C.
'HNMR 5(CDCl3) 1,13 (2H,t, J=7); 3,09 (2H,dq, J=16,6); 3,31 (3H, s); 3,46 (2H, q, J=7); 3,89-3,95 (2H, m); 4,20 (2H, t, J=5); 4,75 (1H, dd, J=6,5, 5,5); 6,72 (2H, d, J=8,5); 6,96 (2H, d, J=8,5); 7,01 (1H, dt, J=8,1); 7,16 (1H, dt, J=8,1); 7,26 (1H, dd, J=8,1); 7,33 (1H, dd, J=8,1); 8,00 (1H, s).
Przykład 44
5-[2-[4-(2-[N-2-benzoksazolilo)-N-me'tyloamine]etoksy)fcnyio)-ł-etoksy)etyio-ł,2,4oksadiazol
176 885
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloemmo)etoksy]fenylo)-2-etcksyproρenemid (0,7 g, 1,8 mmol) w dimetyloacetelu dimetyloformamidu (0,6 ml, 4,6 mmol) ogrzewano do temperatury 120OC przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu pozostałość zatężono i rozpuszczono w 70% wodnym roztworze kwasu octowego (2 cm3). Do roztworu dodano 5 N wodorotlenek potasu (0,44 m) i chlorowodorek hydroksylaminy (152 mg), po czym całość mieszano przez 15 minut Po rozcieńczeniu wodą mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem (x2) i ekstrakty przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i zetężcno. Pozostałość rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym z dioksanem (2/2 ml) i ogrzewano do 90°C przez 1 godzinę. Po rozcieńczeniu wodą produkt ekstrahowano chloroformem (x3), ekstrakty przemyto wodą(x2), osuszono i zatężono. Chromatografia (eter dietylowy z heksanem) dała produkt w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 89-90°C.
Ή NMR δ (CDCla) 1,16 (3H, t, J=7); 3,14 (1H, q, J=14); 3,18 (1H, q, J=14); 3,34 (3H, s); 3,40-3,56 (2H, m); 3,94 (2H, t, J=5); 4,23 (2H, t, J=5); 4,75 (1H, dd, J=8,6); 6,79 (2H, d, J=9); 7,00 (1H, dt, J=7,5,1); 7,07 (2H, d, J=9); 7,16 (1H, dt, J=7,5,1); 7,31 (1H, dd, >7,5,0,5); 7,35 (1H, dd, J=7,5, 0,5); 8,37 (1H, s).
Przykład 45
Enancj omerycznie ulepszony 3-[4-(2-[N-(2-benzoksazclilo)-N-metyloeminojetokjy)fenylo)-2-metokjypropanien metylu
Lipazę z Rhizopus delemar (680 mg, z Biocetelyjtj Ltd.) mieszano w dejonizowanej wodzie (380 ml) i pH mieszaniny ustawiono na 7,0. Do tej mieszaniny w temperaturze pokojowej (23°C), dodano roztwór racemiczny 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo]etok.sy]fenylo)-2-metokjypropenienu metylu (1 g) w acetonie (20 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano i pH utrzymywano na poziomie 7,0 przez automiereczkowenie z 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu. Po dodaniu 66% molowego równoważnika zasady dodano jeszcze kwas chlorowodorowy w celu obniżenia pH do 2,0. Produkty ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakcja fazy organicznej 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu usunęła kwasowy produkt i wodę. Przemycie i osuszenie (siarczan magnezu) fazy organicznej dało po odparowaniu 350 mg 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloemino)etolkjy)fenylo)-2-metokjypropenian metylu w postaci oleju o stosunku enencjomerów 5:95 oznaczonym metodąchiralnej chromatografii HPLC. Zasadowy ekstrakt wodny zakwaszono dodatkiem kwasu chlorowodorowegoireekstrahowano dichlorometanem otrzymując po osuszeniu i odparowaniu, kwas 3-[4-[2[N-(2-bcnzoksezolilc)-N-metyloemino]etokjy]fenylc)-2-metoksypropanowy w postaci białego ciełe stałego. Kwas ten mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny w metanolu nasyconym HCl. Powstały 3-[4-[2-(N-(2-benzoksazclilo)-N-metyłoemino]etoksy]fenylo)-2-metoksypropenien metylu o stosunku enancjomerów 70:30 oznaczonym metodą chromatografii HPLC wyekstrahowano. Stosunki enencjomerów 3-(4-[2-[N-(2-benzo]ksezclilo)-N-metyloαraino] etokjy]fenylc)-2-metokjypropenienu metylu określono metodą chromatografii HPLC na chiralnej kolumnie AGP eluując 12% acetonitrylem w 0,01 M roztworze diwcdorcfojforanu sodu przy
176 885 pH 7,0 i wykrywając produkty przez monitorowanie UV przy 245 nm. Stosunki enancjomerów podano w kolejności elucji.
Przykład 46
Kwas (+)-3-[4-[2-[N-(2-ben^i^l^:sazolilo)-N-metyloami^o]e^^lk^^]fen^lo)-2-met^ksypropanowy
Lipazę z Rhizopus delemar (300 mg, z Biocatalysts Ltd.) mieszano w dejonizowanej wodzie (125 ml) i pH mieszaniny ustawiono na 7,0. Do tej mieszaniny w temperaturze pokojowej (23°C), dodano roztwór 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamńno)etoksy]fenylo)-2-metoksypropanianu metylu (690 mg) (stosunek enancjomerów 8:92, wytworzone w przykładzie 1) w acetonie (5 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i utrzymywano pH 7,0 automiareczkowaniem 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu aż do zakończenia hydrolizy. Dodano 0,1 M roztwór wodorotlenku sodu w celu zalkalizowania do pH 9,5 po czym przemyto go dichlorometanem. Wodną, fazę zakwaszono kwasem chlorowodorowym do pH 1 i ekstrahowano dichlorometanem, przemyto, osuszono (siarczan magnezu), po czym odparowano. Powstałe ciało stałe utarto z heksanem otrzymując 490 mg kwasu (+)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metylojm.iBo]etoksyfenylo]-2-metoksypropaBOwego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 121-123°C; stosunek enancjomerów 92:8 (test HPLC); [a]D 25 +13°, MeOH, c 0,5. Stosunki enancjomerów kwasu 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-mtetydoamiBo)etoksy)fenylo)-2-metoksypropaBowego określono metodą HPLC na chiralnej kolumnie AGP eluując 4,8% acetonitrylem w 0,01 M roztworze diwodorofosforanu sodu przy pH 7,0 i wykrywając produkty przez monitorowanie UV przy 245 nm. Stosunki enancjomerów podano w kolejności elucji.
Przykład 47
Kwas (-)-3-(4-[2-[N-(2-beinzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo)-2-metoksypropanowy
Lipazę z Rhizopus delemar (500 mg, z Biocatalysts Ltd.) mieszano w demonizowanej wodzie (380 ml) i pH mieszaniny ustawiono na 7,0. Do tej mieszaniny w temperaturze pokojowej (23°C), dodano roztwór 3-[4-[2-[N-(2-beInzoksazolilo)-N-metyloamiBo)etoksy]fenylo)-2-metoksypropanianu metylu (950 mg) (odzyskanego przez reestryfikację kwasu wytworzonego w przykładzie 1) w acetonie (20 ml). Powstała mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i utrzymywano pH 7,0 automiareczkowaniem 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu aż do dodania 32% molowego równoważnika, po czym dodano kwas chlorowodorowy w celu zakwaszenia do pH 2,0 i produkty ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakcja fazy organicznej 50% nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu usunęła kwasowy produkt i przemyta wodą i osuszona (siarczan magnezu) faza organiczna po odparowaniu dała 543 mg odzyskanego estru. Fazę wodązakwaszono kwasem chlorowodorowym do pH 1i kwas ekstrahowano dichlorometanem, przemyto, osuszono (siarczan magnezu) i odparowano. Powstałe ciało stałe utarto heksanem otrzymując 256 mg kwasu (-)3-[4-(24^^(2-benzΌkssz(dik})-^NΠl·mίyU}arjmnm) etoksy) feBylo)-2-metoksyproρaBowego jako białego ciała stałego o temperaturze topnienia 116-119°;
176 885 stosunekenanccomerów7:93 (testHPLC); [a]/-'-HEC.MeOH,cO,55. Stosunkienancjomerów określono metodąHPLC jak w przykładzie 46.
Przykład 48 (E/Z)t3t[4-[2t[Nt(2tbenzoksazolilo)tNtmetyloamino]etoksy)t2tmetoksyfenylo)t2tetoksypropanian etylu
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano jako mieszaninę 66:34 izomerów podwójnego wiązania w reakcji 2-etoksyfosfonooctanu trietylu z 4t[2t[N-(2-benzoksazolilo)-Ntmetyloamino)etoksy]-2-metoksybenzaldehydem sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 60.
!HNMR ó(CDCl3) 1,09 i 1,25-1,45 (połączone, 6H,tryplety OCH2CH3); 3,35 (3H, s); 3,75 i 3,80 (połączone 3H, singlety OMe); 3,87-4,40 (8H, złożony); 6,06 (0,34H, singlet E-olefinowy); 6,40-8,18 (7,66H, złożony, aromatyczne protony i Z-olefina).
Przykład 49
3-(4t[2-[Nt(2tbenzoksazolilo)t'Ntmetyloamino)etoksy-2-metoksyfenylo)t2-etoksypropanian etylu
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3t[4t[2t(N-(2tbe^oksazolilo)tNtmetyloamino)etoksy]-2-metoksyfenyloJ-2 -etoksypropionianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8.
!H NMR δ (CDCl3) 1,10-1,40 (6H, złożony); 2,94 (2H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,35 (1H, złożony); 3,55 (lH, złożony); 3,76 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,10 (1H, dd); 4,13 (2H, q); 4,24 (2H, t);
6,39 (2H, złożony) i 6,95-7,40 (5H, złożony).
Przykład 50 (E/Z)t3t[4-[2-[N-(2-benzoksaz:olilo)-N-metyloammo)etoksy)fenylo]t2-)tbutoksypropenian etylu
N
co2ch2ch3
OC(CH3)3
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano jako mieszaninę 76:24 izomerów Z i E podwójnego wiązania w reakcji 2t)-butoksyfosfonooc)an trietylu z 4-[2-(Nt(2-benzoksazolilo)-Ntmetyloamino]etoksy]benzaldehydu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.
iHNMR ÓCCDCl·,) 1,18i 1,35 (połączone, 3H, tryplety OCH2CH3); 1,27 i 1,34 (połączone, 9H, singlety OBut); 3,34 i 3,35 (połączone, 3H, singlety NMe); 3,95 (2H, złożony); 4,10-4,28 (4H, złożony); 6,53 (0,24H, s, E-olefinowy); 6,75-7,80 (8,76H, złożony, protony Z-olefinowe i aromaaYczrie).
176 885 etylu
Przykład 51
3-(4-[2-[N-(2lbenz.oksjzoIilo)-N-metylojmino]etoksy]feny!o)-2-t-b1jtoksypropjnijn
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-banzoksjzolilo)-N-metylojminofctoksyfenylo^-t-butoksypropenian sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25. Substancja była zanieczyszczona odpowiednim estrem metylowym i użyto jej w następnym, etapie bez oczyszczania.
1H NMR δ (CDCl3) 0,91 (9H, s); 1,24 (3H, t); 2,85 (2H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,03 (1H, dd); 4,16 (2H, q); 4,23 (2H, t); 6,79 (2H, d) i 6,95-7,40 (6H, złożony).
Przykład 52
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-banzoksazolilo)-N-metylojmino)etoksy])enylo]-2-t-butoksypropanowy
OC(CH3)
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-matyloamino]etoksy]fenylo]-2-t-butoksypropanianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.
!H NMR δ (CDCI3) 1,04 (9H, s); 2,84 (1H, dd); 2,98 (1H, dd); 3,34 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,13 (1H, dd); 4,21 (2H, t); 6,79 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony) i 7,45 (1H, szeroki, wymiana z D2O).
Przykład 53
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]atoksy))enylo)-2-t-butoksypropanowy, sól sodowa
CO2Na
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 50 mg) dodano do mieszanego, ochłodzonego lodem roztworu kwasu 3-[4-[2-(N-(2-banzoksjzolilo)-N-metylojmino)etoksy))enylo]-2lt-butoksypropanowego (0,496 g) w metanolu (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono eterem dietylowym (40 ml). Powstałe ciało stałe przesączono i osuszono otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia ponad 250°C.
1H NMR δ (DMSO-d6) 0,85 (9H, s); 2,43 (1H, dd); 2,73 (1H, dd); 3,21 (3H, s); 3,55 (1H, dd); 3,86 (2H, t); 4,19 (2H, t); 6,77 (2H, d) i 6,95-7,40 (6H, złożony).
Przykład 54 (E/Z)-3-[4-[2-fN-(2-banzoksazolilo)-N-matyloamino]e^^ksy)fanylo)-2-(2-fanyłoetoksy)propenian etylu
•CO2CH2CH3
176 885
Związek tytułowy, mieszaninę 71:29 Z:E izomerów podwójnego wiązania, otrzymano z 2-(2-fenyloetoksy)fosfonooctanu trietylu sposobem podobnym do opisanego wprzykładzie 6.
’H NMR δ (CDCl3) 1,14 i 1,34 (połączone, 3H, tryplety OCH2CH3); 3,05 (2H, złożony); 3,33 i 3,34 (połączone 3H, sygnałyNMe); 3,95-4,30 (8H, złożony); 6,07 (0,29H, singletE-olefinowy) i 6,70-7,55 (13,71H, złożony, protony Z-olefinowe i aromatyczne).
Przykład 55
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metylo^i^io]^'^(^l^^;^r)fenylo)-2-(^-:fen;^]^<^^'^<^:^^;y)propa-
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-fenyloetoksy)propenianu etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25.
‘H NMR δ (CDCla) 2,84 (2H, t); 2,93 (2H, złożony); 3,34 (3H, s); 3,43 (1H, złożony); 3,68 (3H, s); 3,77 (1H, złożony); 3,94 (3H, złożony); 4,23 (2H, t); 6,77 (2H, d); 6,95-7,40 (11H, złożony).
Przykład 56
Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy)fenylo)-2-(2-fenyloetoksy)
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 131 -3°C (dichlorometan-heksan) otrzymano z 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-femyloetoksy)propaniαnu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 2.
’HNMR δ (CDCy 2,85 (2H, t); 2,93 (1H, dd); 3,04 (1H, dd); 3,32 (3H, s); 3,57 (1H, złożony); 3,77 (1H, złożony); 3,91 (2H, t); 4,02 (1H, dd); 4,17 (2H, t); 6,10 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,77 (2H, d); 6,95-7,40 (1‘H, złożony).
Przykład 57 (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy)fenylo]-2-(2-metoksyetoksy^ropenian etylu
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano jako mieszaninę 76:24 Z:E izomerów podwójnego wiązania z 2-(2-metoksyetoksy)fosfonooctanu trietylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 6.
176 885 ‘IHNMRδ(CDCty) 1,12 i 1,35 (połączone, 3H, tryplety OCH2CH3); 3,35-3,45 (połączone, 6H, złożone singlety NMe i OMe); 3,67 i 3,72 (połączone 2H, złożone sygnały OCH2CH2OMe);
3,90-4,35 (8H, złożony); 6,15 (0,24H, singlet E-oIefincwy); 6,80-7,80 (8,76H, złożony).
Przykład 58
3-[4-[2-[N-(2-bjnzoksazoElo)-N-metyloamino]etcksy)fenylo)-2-(2-metoksyetcksy)prc-
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo)-2-(2-metoksyetoksy)propenian etylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 25.
1H NMR δ (CDO3) 2,95 (2H, złożony); 3,29 (3H, s); 3,34 (3H, s); 3,47 (3H, złożony); 3,68 (1H, złożony); 3,69 (3H, s); 3,93 (2H, t); 4,06 (1H, dd); 4,23 (2H, t); 6,79 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).
Przykład 59 (Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy)fenylo]-2-(karboksymetcksy)propenian metylu
Mieszaninę wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 0,30 g), diglikolanu dimetylu (0,81 g) i 4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]benzaldehydu (2,22 g) w suchym benzenie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano kwas octowy (1 ml), mieszaninę wylano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstały olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosuj ąc 2% metanol w dichlorometanie. Produkt krystalizowano z octanu etylu, temperatura topnienia 111-112°C.
Ή NMR δ (CDCl3) 3,34 (3H, s); 3,83 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,25 (2H, t); 4,51 (2H, s); 6,85-7,50 (9H, złożony); 9,40 (1H, szeroki, wymiana z D2O).
Przykład 60
3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)fenylo)-2-(karboksymetcksy)prcpanian metylu
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 154-155°C otrzymano z (Z)-3-[4-[2[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo)-2-(karboksymetoksy)prcpjnianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 8.
'H NMR δ (CDCty) 2,95 (1H, dd); 3,09 (1H, dd); 3,31 (3H, s); 3,75 (3H, s); 3,93 (2H, złożony); 4,07 (2H, s); 4,20 (3H, złożony); 6,79 (2H, d); 6,95-7,40 (7H, złożony, maleje do 6H po wytrząsaniu z D2O).
176 885
Przykład 61
5-[2-(4-(2-(N-(2-Benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)fenylo)-1-etoksyetylo)-3-metylo-1,2,4-oksadiazol
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 61-62°C, otrzymano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 44 stosując dimetyloacetal NjN-dimetyloacetamidu w miejsce dimetyloacetalu N,N-dimetyloformamidu.
Ή NMR δ (CDC^) 1,15 (3H, t); 2,39 (3H, s); 3,12 (1H, q); 3,14 (1H, q); 3,35 (3H, s); 3,35-3,60 (2H, m); 3,94 (2H, t); 4,23 (2H, t); 4,65 (1H, dd); 6,79 (2H, d); 7,00-7,36 (6H, złożony).
Przykład 62
5-[2-[4-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo)-1-etoksyetylo]1,2,3,4-( 11')) aiico 1
Azydek sodu (0,76 g) i chlorek trimetylosililu (1 ml) dodano do roztworu 3-[4-[2[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)fenylo')-2-etoksypropanonitrylu (0,85 g) wN,Ndimetyloformamidzie (30 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 dni, ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą, osuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 1 % metanol w eterze jako rozpuszczalnik i otrzymując związek tytułowy, białą pianę.
Ή NMR δ (CDC3) 1,13 (3H, t); 3,13 (2H, dd); 3,22 (3H, s); 3,51 (2H, dq); 3,88 (2H, t); 4,15-4,20 (2H, m); 4,99 (1H, t); 6,22 (2H, d); 6,80 (2H, d); 7,04 (1H, dt); 7,16 (1H, dt); 7,25-7,31 (2H,m).
Procedura 1
-(4-hydroksyfenylo)-2-metoksypropaniaB etylu
HO—
OCH, .CO2CH2CH3
Roztwór 2-diazo-3-(4-hydroksyfeBylo)propaBiaBu etylu (patrz N. Takamura i T. Mizoguchi, Tetrahedron Lett. 1971,4495) (8,8 g) w benzenie (40 ml) dodano w czasie 30 minut do mieszanej , wrzącej mies/arniny dimeru octanu rodu (II) (10 mg), metanolu (7,9 ml) i benzenu (50 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez kilka minut, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej przez noc i przemyto wodą (2 x 200 ml). Roztwór benzenowy osuszono (MgSO4) i odparowano, a powstały olej poddano chromatografii dwukrotnie na żelu krzemionkowym, najpierw 20% octanem etylu w heksanie i następnie 4% octanem etylu w dichlorometanie otrzymując związek tytułowy w postaci oleju.
176 885
1H NMR δ (CDCl·,) 1,22 (3H, t); 2,94 (2H, d); 3,35 (3H, s); 3,94 (1H, t); 4,20 (2H, q); 5,73 (1H, wymiana z D2O); 6,75 (2H, d); 7,15 (2H, d).
Procedura 2
3-(4-hydroksyfenylo)-2-metoksypropanian metylu
•CO2CH3
Roztwór 2-diazo-3-(4-hydroksyfenyło)propanianu metylu (patrz. Tetrahedron Lett. 1971, 4495) (8,58 g) w metanolu (120 ml) dodano w czasie 10 minut do mieszaniny dimeru octanu rodu (II) (0,18 g) w metanolu (50 ml) temperaturze pokoj owej w atmosferze azotu. Powstałąmieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 godzin, następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (500 ml), przemyto wodą(3 x 300 ml) i solanką(500 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą żywicę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z gradientem 4% octanu etylu to 6% octanu etylu w dichlorometanie jako eluenci otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 61-3°C.
INMR δ (CDO3) 2,95 (2H, d); 3,40 (3H, s); 3,75 (3H, s); 4,00 (1H, t); 6,30 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,80 (2h, d); 7,15 (2H, d).
Procedura 3 (E/Z)-1-Metoksy-2-[4-[2-[N-metylo-r-(2-pirydylo)amino]etoksy)-fenylo)eten
Chlorek metoksymetylotrifenylofosfoniowy (12,34 g) zawieszono w suchym tetrahydrofuranie (200 ml), ochłodzono do -10°C i mieszano w atmosferze azotu w7 czasie dodawania roztworu diizopropylamidku litu (2,0 M w heptanie ztetrahydrofuranem i etylobenzenem; 13,5 ml) w czasie około 5 minut. Powstałą mieszaninę pozostawiono do ogrzania do 10°C, i mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Dodano roztwór 4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino]etoksy]benzaldehydu (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0306228 (4,60 g) w suchym tetrahydrofuranie (75 ml) w temperaturze 10°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość zawieszono w wodzie (600 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 250 ml). Połączone roztwory dichlorometanowe przemyto wodą (3 x 11) i solanką(1 l), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 1,5% metanolem w dichlorometanie jako eluentem, otrzymując związek tytułowy, żywicę, jako mieszaninę 1:1 izomerów podwójnego wiązania.
’HNMR Ó(CDCl3) (Z)-alken: 3,12 (3H, s); 3,72 (3H, s); 3,94 (2H, t); 4,14 (2H, t); 5,14 (1H, d, J=7,0 Hz); 6,01 (1H, d, J=7,0 Hz); 6,48 (2H, złożony); 6,80 (2H, d); 7,11 (2H, d); 7,45 (1H, złożony); 8,15 (1H, dd).
(E)-alken: 3,12 (3H, s); 3,63 (3H, s); 3,94 (2H, t); 4,15 (2H, t); 5,74 (1H, d, J=12,9 Hz); 6,49 (2H, złożony); 6,80 (2H, d); E 88 (1H, d, J=12,9 Hz); 7,45 (3H, złożony); 8,15 (1H, dd).
Procedura 4
1,1-dimetoksy-2[4-[2-[N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)-etoksy)-fenylo)etan
176 885
Mieszaninę (IE/Z)-1-rnetoksy-2-[4-[2-['N--n.ety lo-N--(2-piry dy kι)aJnίnΰ]-eΐoksy]fenylcj etenu (2,80 g), monohydratu kwasup-toluenesulfonowego (1,90 g) i metanolu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20,75 godziny, ochłodzono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (200 ml) i jolanką(200 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Związek tytułowy, żywicę, użyto w następnym etapie bez oczyszczania.
Ή NMR 8(CDCl3) 2,85 (2H, d); 3,15 (3H, s); 3,33 (6H, s); 3,98 (2H, t); 4,20 (2H, t); 4,49 (1H, t); 6,50-7,50 (7H, złożony); 8,20 (1H, dd).
Procedura 5
2-metoksy -3-[4- [2- [N-metylo-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)-feny lo)propano.nitiyll
Cyjanek trimetylosjlilu(3.4ml)dodano kroplami do roztworu 1,1-dimetoksy-2-[4-[2-|Nmetylc-N-(2-pirydylo)amino)etoksy)fenylo]etanu (2,64 g) w dichlorometanie (70 ml) wtemperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w czasie dodawania eteratu trifluorku boru (0,3 ml) i mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny przed dodaniem dalszej ilości eteratu trifluorku boru (1 ml). Po dalszych 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i przemyto with nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 300 ml), wodą (2 x 300 ml) i solanką (300 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 1 % metanolem w dichlorometanie jako eluentem otrzymując związek tytułowy, żywicę, którą użyto bez dalszego oczyjzczenie.
*HNMR δ (CDC13) 3,04 (2H, d); 3,14 (3H, s); 3,46 (3H, s); 3,96 (2H, t); 4,16 (3H, złożony);
6,55 (2H, złożony); 6,84 (2H, d); 7,15 (2H, d); 7,45 (1H, td); 8,15 (1H, dd).
Procedura 6
2-amino-3[4-[2-(N-(2-benzoksαzc.1i1o)-N-metyloαmino)-etoksy)fenykι)propenien. metylu
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju; 1,00 g) dodano porcjami do mieszanego roztworu metylowego estru tyrozyny (3,90 g) w suchym N.N-dimety1oformemidzie (70 ml) w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut przed dodaniem roztworu estru metanosulfonylowego 2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo)etanolu (europejskie zgłoszenie patentowe nr 0306228) (5,90 g) w suchym N,N-dimety1oformemidzie (30 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 6 godzin, ochłodzono, rozcieńczono wodą z lodem (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 250 ml). Te połączone warstwy octanu etylu przemyto solanką^ x 11), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 5% metanolem w dichlorometanie jako eluentem otrzymując olej. Krystalizacja z octanu etylu dała związek tytułowy o temperaturze topnienia 95-6°C *H NMR δ (CDCl3) 1,45 (2H, br, wymiana z D2O); 2,81 (1H, dd); 3,01 (1H, dd); 3,33 (3H, s); 3,67 (1H, dd); 3,70 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,25 (2H, t); 6,83 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).
Procedura 7
3-[4-[2-[N-(2-benzokjazo1i1o)-N-mety1camino)etoksy)feny1o]-2-diazopropanian metylu
•CO2CH3
176 885
Mieszaninę 2-jmino-3-[4-[2-(N-(2-benzoksazolilo)-N-matyloamino.]-etoksy)fenylolpropanianu metylu (5,00 g), kwasu octowego (4,4 ml) i chloroformu (160 ml) potraktowano kroplami azotanu izoamylu (3,2 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny, ochłodzono, rozcieńczono chloroformem (200 ml) i przemyto kolejno rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym (200 ml), wodą(2 x 200 ml) i soianką(200 ml). Roztwór chloroformowy osuszono nad MgSO4, odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 3% octanu etylu w dichlorometaniejako eluent i otrzymując związek tytułowy, żywicę.
1H NMR δ (CDCy 3,34 (3H, s); 3,56 (2H, s); 3,77 (3H, s); 3,94 (2H, t); 4,25 (2H, t); 6,80-7,40 (8H, złożony).
Procedura 8
3-(4-hydroksyfanylo)-2-izopropoksypropanian metylu
Związek tytułowy, żywicę, otrzymano z 2-diazo-3-(4-hydroksyfenylo)propanianu metylu (3,00 g) sposobem podobnym do opisanego w procedurze 2.
iHNMR ó(CDCy0,97(3H, d); 1,14 (3H,d); 2,91 (2H, złożony); 3,51 (1H, złożony), 3,71 (3H, s); 4,05 (1H, dd); 6,02 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,75 (2H, d); 7,08 (2H, d).
Procedura 9
-(4-hydroksyfenylo)-2-propoksypropanian metylu
Związek tytułowy, olej, otrzymano z 2-diazo-3-(4-hydroksyfenylo)propanianu metylu (2,56 g) sposobem podobnym do opisanego w procedurze 2.
‘HNMRδ (CDCy 0,83 (3H, t); 1,54 (2H, złożony); 2,93 (2H, około d); 3,22 (1H, złożony);
3,71 (3H, s); 3,99 (1H, t); 5,54 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,74 (2H, d); 7,08 (2H, d).
Procedura 10
2-hydroksy-3-(4-hydroksyphanylo)propjnian metylu
HO
CO2CH3
Roztwór 3-(4-banzyloksyłcnylo)-2-hydroksypropanianu (patrz, międzynarodowe zgłoszenie patentowe nr WO 9101337) (5,72 g) w metanolu (120 ml) dodano do ochłodzonej lodem zawiesiny 10% palladu na węglu (1,90 g) w metanolu (30 ml) w atmosferze azotu. Dodano stały mrówczan amonu (6,4 g) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Katalizator odsączono przez ziemię, okrzemkową i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w rozcieńczonym kwasie chlorowodorowym (2M, 100 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2 x 400 ml). Połączone roztwory octanu etylu przemyto wodą (400 ml), solanką. (400 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą żywicę
176 885 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 1,5% metanolem w dichlorometanie jako eluentem otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 42-43°C.
>HNMR 8(CDCl3)2,85 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 2,90 (1H, dd); 3,05 (1H, dd); 3,77 (3H, s); 4,42 (1H, m, spada do dd po przemyciu D^); 5,36 (1H, szeroki, wymiana z D^); 6,70 (2H, d); 7,05 (2H, d).
Procedura 11
3-[4t[2-[Nt(2-benzoksazolilo)-Ntmetyloammo)etoksy]fenylo)t2-hydroksypropanian metylu
Związek tytułowy o temperaturze topnienia 109-112OC otrzymano z 2thydroksy-3-(4thydroksyfenylo)propanianu metylu sposobem podobnym do opisanego w przykładzie 1.
1H NMR 5(CDC3) 2,68 (1H, d, wymiana z D2O);2,90 (1H, dd); 3,05 (1H, dd); 3,35 (3H, s);
3,76 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,25 (2H, t); 4,41 (1H, m, spada do dd po przemyciu DEO); 6,81 (2H, d); 6,95-7,40 (6H, złożony).
Procedura 12
2t[4-[2-[Nt(2-benzoksazolilo)-Ntme)yloamino)etoksy)fenylo)etanian metylu
Wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 2,20 g) dodano porcjami do mieszanego roztworu 4-hydroksyfenyloetanianu metylu (8,30 g) w suchym N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut przed dodaniem roztworu estru metanosulfonylowego 2-fN-(2-ben^oksazolilo)-N-metyloamino)etanolu (13,50 g) in N,N-dimetyloformamidzie (150 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 18 godzin, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą (1 l), ekstrahowano octanem etylu (3 x 400 ml) i połączone roztwory octanu etylu przemyto woda(4 x 11), solanką(11), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 15% metanolu w dichlorometanie jako rozpuszczalniku otrzymując związek tytułowy w postaci żywicy, użyty bez dalszego oczyszczania.
JH NMR δ (CDC^) 3,35 (3H, s); 3,57 (2H, s); 3,70 (3, s); 3,93 (2H, t); 4,28 (2H, t); 6,85-7,45 (8H, złożony).
Procedura 13
2-[4-[2t[N-(2-benzoksazo1i1o)-N-mety1oamino]etoksy)feny1o)e)ano1
Roztwór 2-[4-[2-[N-(2-benzoksazo1i1o)-Ntmety1oamino)etoksy)feny1o]etamanu metylu (11,60 g) w suchym eterze dietylowym (200 ml) dodano powoli do ochłodzonej lodem, mieszanej zawiesiny ofwodorku glinowo-litowego (1,36 g) w eterze (50 ml) w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 20 minut, następnie dodano ostrożnie kroplami wodę (10 ml)
176 885 i kwas chlorowodorowy (2 M; 10 ml). Mieszaninę rozcieńczono wodą. (200 ml) i roztwór zakwaszono do pH 4 przed ekstrakcją octanem etylu (3 x 200 ml). Połączone roztwory octanu etylu przemyto wodą (2 x 500 ml), solanką (500 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 95-97°C.
1H NMR δ (CDC^) 2,15 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 2,75 (2H, t); 3,30 (3H, s); 3,80 (2H, t); 3,97 (2H, t); 4,22 (2H, t); 6,80-7,45 (8H, złożony).
Procedura 14
4-[2-[N-(2-Bemzoksazolilo)-N-metyloamimo)etoksy)fenyloctamal
Roztwór kompleksu pirydyny z trójtlenkiem siarki (1,53 g) w dimetylosulfotlenku (5 ml) dodano do mieszanej, ochłodzonej lodem mieszaniny 2-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino)etoksy]fenylo)etanolu (100 g), trietyloaminy (2,25 ml) i dichlorometanu (30 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut, następnie w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i przemyto wodą (2 x 100 ml), kwasem chlorowodorowym (0,5 M; 100 ml), wodą (2 x 100 ml) i solanką (100 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 5% octanem etylu w dichlorometanie jako rozpuszczalniku otrzymując związek tytułowy, żywicę.
Ή NMR δ (CDCy 3,29 (3H, s); 3,53 (2H, d); 3,86 (2H, t); 4,19 (2H, t); 6,80-7,50 (8H, złożony); 9,68 (1H, t).
Procedura 15
3-(4-hydroksyfenylo)-2-(2,2,2-trifluoroetoksy)propanian metylu
OCF2CF3
Roztwór 2-diazo-3-(4-hydroksyfenylo)propanianu metylu (3,00 g) w 2,2,2-trifluoroetanolu (10 ml) dodano powoli w ciągu 15 minut do mieszanej mieszaniny dimeru octanu rodu (II) (0,064 g) i 2,2,2-trifluoroetanolu (5 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 15 minut, następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, ochłodzono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z 4% octanem etylu w dichlorometanie otrzymując związek tytułowy, żywicę, zastosowaną bez dalszego oczyszczania.
'HNMR δ (CDCl3) 3,00 (2H, złożony); 3,65 (1H, złożony); 3,74 (3H, s); 4,00 (1H, łożony); 4,17 (1H, dd); 5,20 (1H, szeroki, wymiana z D2O); 6,75 (2, d); 7,08 (2H, d).
Widmo masowe (EI) wykazuje M+ przy 278,0763 μ; C12H TrCT wymaga 278,0766.
Procedura 16
3-[4-[2-[N-(2-beInzoksazolilo)-N-metyloαmino]etoksy]fenyk>]-2-etoksypropαnomitryl
CN
OCH2CH3
176 885
Mieszaninę of 4-[2-[N-(2~benz(}ksazolilo)-N-metyloamino]etoksy)fenyloetanalu (1,5 g), monohydratu kwasu p-toluenosuIfoncwego (100 mg), sit molekularnych 3A (2 g) i etanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin, ochłodzono i mieszano z węglanem potasu (5 g) przez 30 minut. Mieszaninę przesączono przez celit i odparowano otrzymując dietyloacetal 3-[4-[2-[N-(2-benzoksa.zolilo)-N-metyloarnino)etoksy]fenylo]etanalu, który użyto poniżej bez dalszego oczyszczania.
Eterat trifluorku boru (0,05 ml) dodano do zimnego (4°C) roztworu powyższego acetalu (1,5 g) i cyjanku trimetylosililu (0,5 ml) w dichlorometanie (20 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 24 godziny, wylano do wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4) i odparowano. Powstały olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 20% eteru w dichlorometanie jako eluent i otrzymując związek tytułowy jako olej.
Ή NMR δ (CDC13) 1,20 (3H, t); 3,05 (2H, d); 3,30 (3H, s); 3,3-4,8 (2H, złożony); 3,87 (2H, t); 4,10-4,30 (3H, złożony); 6,82 (2H, d); 6,90-7,40 (6h, złożony).
Demonstracja skuteczności związków
Test tolerancji na doustnie podawaną glukozę u otyłych myszy
Myszy otyłe (ob/ob) C57bl 1 ./6 karmiono dietąoksoidową. Po co najmniej jednym tygodniu myszy karmiono tą samą dietą lub dietąuzupełmonąbadanym związkiem. Po 8 dniach na diecie my szy zostały przegłodzone przez 5 godzin przed otrzymaniem doustnej dawki glukozy (3 g/kg). Próbki krwi do badania poziomu glukozy pobrano po 0,45,90 i 135 minutach po podaniu glukozy. Wyniki podano poniżej jako procentowe zmniejszenie pola pod krzywą zawartości glukozy, porównując wyniki z grupą kontrolną. Użyto do każdego testu po 8 myszy.
Tabela
Przykład Poziom w diecie (pmol/kg diety) % redukcji pola pod krzywą glukozy we krwi
1 2 3 ,
1 3000 54
30 49
2 3000 51
30 58
3 100 53
4 300 55
30 49
5 100 51
6 1000 50
30 26
9 100 49
10 100 53
1 0 56
11 100 51
30 49
14 30 54
17 100 52
20 100 58
23 100 58
26 100 51
29 100 60
30 55
31 30 41
100 36
35 1000 59
37 30 61
176 885
Tabela (ciąg dalszy)
1 2 3
38 10 56
40 10 62
41 30 61
42 30 69
43 100 56
300 37
46 30 57
47 30 61
49 30 53
61 10 37
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aktywny farmaceutycznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako związek aktywny zawiera związek o wzorze (I)
    A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-YR2 (I) lub jego postać tautomeryczną, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalny solwat, w którym
    A1 oznacza rodnik o wzorze (a), (b) lub (c):
    R6 i R7 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę alkilową albo grupę fenylową, albo R6 i R7 razem tworzą grupę o wzorze (d)
    8a (d) w której R8:1 i R8b oznaczają niezależnie wodór, chlorowiec, grupę alkilową lub alkoksylową; a χΐ w ugrupowaniu (a) oznacza atom tlenu lub siarki;
    A2 oznacza grupę o wzorze (e)
    W 10 \ 11 (e) w którym R10 i Rn niezależnie oznaezzyąatom wodoru, chlorowiec, grupę alkilową lub alkoksylową; A3 oznacza ugrupowanie o wzorze -(Cif/mCHiOR1)-, w którym
    176 885
    R1 oznacza niepodstawioną grupę alkilową albo niepodstawioną grupę aralkilową, a m oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5, lub A3 oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2),m1-CH=C(OR1)-, w którym R1 i m mająznaczenia wyżej podane;
    R2 oznacza grupę OR3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylowąlub aralkilową lub grupę NR4R5, w której R4 i R5 ozn^i^^yt^^niezależnie atom wodoru, grupę alkilowąlub alkilokarbonylową albo też R4 i R5 razem z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą nasycony lub nienasycony, skondensowany lub monocykliczny pierścień heterocykliczny zawierający 5,6 lub 7 atomów i ewentualnie 1 lub 2 dodatkowe heteroatomy wybrane spośród O, S lub N w każdym z pierścieni;
    X oznacza grupę NR, w której R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową;
    Y oznacza grupę CO lub CS; i n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 2 do 6, przy czym wyżej podane grupy alkilowe i alkoksylowe wymienione samodzielnie lub jako część grupy, oznaczają grupy alkilowe lub alkoksylowe proste lub rozgałęzione zawierające do 12 atomów węgla, a aromatyczna grupa heterocykliczna oznacza podstawioną lub niepodstawioną pojedynczą lub skondensowaną pierścieniową grupę aromatyczną mającą do 4 heteroatomów wybranych spośród atomów O, S lub N.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -(CH2)m-CH(OR1)-.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym A3 oznacza rodnik o wzorze -CH=C(OR*)-.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę etylową i benzylową
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę OR3.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym m wynosi 1, a n wynosi 2.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera wzbogacony enancjomerycznie związek o wzorze (I), w którym A3 oznacza -(C^m-CH^R1)-, Y oznacza CO, R2 oznacza OR3 oraz A1 A2, R1, R3, X, m i n mąjąznaczenia zdefiniowane w zastrz. 1 sam, lub jego postać tautomeryczna i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnasól, i/lubjego farmaceutycznie dopuszczalny solwat.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera: 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanian etylu,
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanowy.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera: .
    3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanian metylu,
    2- metoksy-3-[4-[2-[N-mety]o-N-(2-pirydylo)am.ino]etoksY]fenylo]-propanian metylu,
    3- [4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksy]propanamid, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropenian etylu, (E/Z)-3-j4-[2-[N-(2-benzoksazolil^)-N-metyloa^mino]etoksy]fenylo-2-fenoksypropenian etylu,
    3-j4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-maety'loammo]etoksy]ienylo]-2-ienoksyprOpionian etylu,
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-me’tyioamino'Jetol^Łsyjfenylo]-2-fenoksypropc^now'y'·.
    3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanian metylu,
    3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenyio]-2-fenylo]-2-izopropoksypropanian metylu,
    176 885
    3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-propoksypropanian metylu,
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-propoksypropanowy, sól sodowa kwasu 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-propoksypropanowego.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
    (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloaminojetoksy]fenylo]-2-(4-metok.syfenoksy)propenian etylu,
    3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metoksyfenoksy)propanian etylu,
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]ienylo]-2-(4-metoksyfenoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propenian etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propanian etylu,
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloammo]etoksy]fenylo]-2-(4-metylofenoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propenian etylu,
    3-[4-[2-[N-(2-beirzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2-metylofenoksy)propanian etylu,
    Kwas 3-[4- ^-[N-^-benzOksazoliloj-N-metyloaminojetoksyjf enylo]-2-(2-metylofenoksy)propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-|N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(4-chloroienoksy)propenian metylu,
    3-[4- [2-[N-(2-benzoksazoIilo)-N-metyloamino] etoksyjfeny lo]-2-(4-chlorofenokiy)propanian metylu,
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]et.oksy]fenylo']-2-(4-chlotOfenoksy)propanowy,
    3- [4- [2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]ienylo]-2-(fenylometoksy)propanian metylu,
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(fenylometoksy) propanowy,
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(fenylometoksy) propanowy, sól sodowa, (E/Z)-4- [4-[2-[N-(2-benzoksazol i 1 o)-N-me tyloamino] etoksyffenylo--2-etoksy but-2--nian etylu,
    4t[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metsloamino]etokss]fenslo]t2-etokssbutanian etylu, (E/Z)-3t[4t[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-(2tnaftyloksy)propenian etylu,
    3-[4t[2t[Nt(2-benzoksazolilo)tN-metyloamino]etoksy]fenylo]t2-(2-nafitylokss)propanian metylu,
    Kwas 3t[4-[2-jNt(2-benz^^ksazolilo)-N-metyloamino]etolksy]fenslo]-2t(2tnaftylokss) propanowy, (Z)-2tetoksyt3t[4t[2-[N-metylo-N-(2-piΓsdylo)amino]etoksy]fenylo]propenian etylu, (E)-2tetokss-3-[4t[2t[N-metylo-N-(2tpiΓydylo)amino]etokss]fenslo]propenian etylu, 3t[4-[2t[N-(2tbenzoksazolilo)tN-metyloamino]etokss]fenylo]-2t(2,2,2ttrifluorΌetOt ksy)propanian metylu,
    2tetoksst3-[4t[2t[NtmetylotN-(2-piΓsdylo)amino]etokss]fenslo]propenian etylu, 3t[4-[2t[N-(2tbenzoksazolilo)-Ntmetsloamino]etoksy]fenslo]t2tetoksspropanian etylu,
    176 885
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanowy, 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksypropanamid, 3-[4-[2-(N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-etoksytiopropanamid,
    5-[2-|4-[2-[N-(7-benzoksazoliio)-N-metyloaminojetoksy]fenYlo]-1-etoksy]etylo-1,2,4-triazol,
    5-[2-[4-[2-[N-2-benzoksazolilo]-N-metyloamino]etolk5y]fenylo]-1 -etoksyjetylo-1,2,4-oksadiazol,
    Enancjomerycznie ulepszony 3-[4-[2-[N-(;2-bi^in^i^!^:3azolilo)-N-metyIoamino]eto^sy]fenylo]-2 -metoksypropanian,
    Kwas (+)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanowy,
    Kwas (-)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-metoksypropanowy.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
    (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]-2-metoksyfenylo]-2-etoksypropanian etylu,
    3-[4-[2-[NE(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]-2-metoksyfeny.lo]-2-etoksypropanian etylu, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-t-butoksypropenian etylu,
    3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloamino]etoksy]fenylo]-2-t-butoksypropanian etylu, Kwas 3- [4-[2-[N-(2-benzok.sazolilo)-N-metyloamino]etok.sy]ienyki]-2-t-butoksy'propancwy·'', Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzcksazolilo)~N-metylcaminc]etoksy]fenyloi-2-t-butoksypropanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzcksazolilo)-N-metylcamino]etoksy]fenylc]-2-(2-fenyloetcksy)propenian etylu,
    3-[4-[2-[N-(2-benzoksazclilc)-N-metyIoamino]etokίsy]fenylo]-2-(2-fenyłoetoksy)propanian metylu,
    Kwas 3-[4-[2-[N-(2-benzoksazcIiIo)-N-metylcaminc]etoksy]fenylc]-2-(2-fenylcetcksy) propanowy, (E/Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzcksazolilc)-N-metyloamino]etoksy]fenylc]-2-(2-metoksyetoksy)propenian etylu,
    3-|4-[2-[N-(2-benzϋksazoI.Πo)-N-metyloaminoCeί.oksy'jfenyloJ-2-(2-meΐoksyetoksy)pIΌpanian metylu, (Z)-3-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyIoamino]etoksy]fenylc]-2-(karboksymetoksy) propenian metylu,
    3 - [4- [2- [N-(2-benzcksazoIiIc)-N-metyIoamino]etoksy]fenylo]-2-(karboksymetoksy^ropanian metylu,
    5-[2-[4-[2-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloaminoCetoksy]fenylo]-1-etoksyetylo)-3-metylo-1,2,4-oksadiazol,
    5-[2-[4-[N-(2-benzoksazolilo)-N-metyloaminojetoksy]fenylo]-1-etoksyetylo)
    1,2,3,4-(1H)-tetrazcl.
    * * *
PL93316129A 1992-07-03 1993-06-29 Kompozycja farmaceutyczna PL176885B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929214185A GB9214185D0 (en) 1992-07-03 1992-07-03 Novel compounds
GB929227030A GB9227030D0 (en) 1992-12-29 1992-12-29 Novel compounds
GB939311027A GB9311027D0 (en) 1993-05-28 1993-05-28 Novel compounds
PCT/GB1993/001363 WO1994001420A1 (en) 1992-07-03 1993-06-29 Heterocyclic compounds as pharmaceutical

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL176885B1 true PL176885B1 (pl) 1999-08-31

Family

ID=27266276

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316129A PL176885B1 (pl) 1992-07-03 1993-06-29 Kompozycja farmaceutyczna
PL93307087A PL174610B1 (pl) 1992-07-03 1993-06-29 Nowe związki heterocykliczne

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93307087A PL174610B1 (pl) 1992-07-03 1993-06-29 Nowe związki heterocykliczne

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6048883A (pl)
EP (2) EP0648212B1 (pl)
JP (1) JPH07508747A (pl)
KR (1) KR950702545A (pl)
CN (2) CN1042532C (pl)
AT (1) ATE207470T1 (pl)
AU (1) AU678974B2 (pl)
CA (1) CA2139442A1 (pl)
CZ (1) CZ1095A3 (pl)
DE (1) DE69331010D1 (pl)
FI (1) FI950016A (pl)
HU (1) HUT71247A (pl)
MX (1) MX9303981A (pl)
NO (2) NO305318B1 (pl)
NZ (1) NZ253742A (pl)
PL (2) PL176885B1 (pl)
RU (1) RU2134686C1 (pl)
SK (1) SK695A3 (pl)
WO (1) WO1994001420A1 (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311644D0 (en) * 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311661D0 (en) * 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9315148D0 (en) * 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9326171D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH10503508A (ja) * 1994-07-29 1998-03-31 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー Ｉｉ型糖尿病の治療において有用なベンゾオキサゾールおよびピリジン誘導体
WO1996004261A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
US6090836A (en) * 1996-02-02 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Benzisoxazole-derived antidiabetic compounds
US6020382A (en) * 1996-02-02 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US6160000A (en) * 1996-12-23 2000-12-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids
US6090839A (en) * 1996-12-23 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
CN1168451C (zh) 1997-06-18 2004-09-29 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 噻唑烷二酮和磺酰脲组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00004036A (es) 1997-10-27 2006-05-24 Reddys Lab Ltd Dr Compuestos triciclicos novedosos y su uso en medicina; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen..
CA2307068C (en) 1997-10-27 2007-04-10 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
CN1280574A (zh) * 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
US6265401B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Reddy-Cheminor, Inc. Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2380997B (en) * 1997-10-27 2003-07-02 Reddys Lab Ltd Dr Novel aryl-oxysubstituted alkyl carboxylic acids; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN1208326C (zh) * 1998-04-23 2005-06-29 雷迪实验室有限公司 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
DZ2937A1 (fr) 1998-11-12 2004-03-15 Smithkline Beecham Plc Compositions nouvelles de sensibilidants à l'insuline.
WO2000028989A1 (en) 1998-11-12 2000-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US7000106B2 (en) * 1999-03-26 2006-02-14 Siemens Communications, Inc. Methods and apparatus for kernel mode encryption of computer telephony
US6972294B1 (en) 1999-04-20 2005-12-06 Novo Nordisk, A/S Compounds, their preparation and use
CA2382966A1 (en) 1999-08-27 2001-03-08 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
HU230609B1 (hu) * 2000-01-19 2017-03-28 Cadila Healthcare Ltd. Hipolipidémiás és hipokoleszterinémiás hatású szubsztituált pirrolszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra, köztitermékek és alkalmazásuk
WO2001055086A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Novo Nordisk A/S Alkynylsubstituted propionic acid derivatives and their use against diabetes and obesity
US6555577B1 (en) 2000-01-28 2003-04-29 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6569901B2 (en) 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US6509374B2 (en) 2000-04-17 2003-01-21 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6559335B2 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxy propanoic acid
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
IL158589A0 (en) 2001-05-15 2004-05-12 Hoffmann La Roche Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as ppar-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
US6987123B2 (en) * 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6869967B2 (en) 2001-07-30 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives
JPWO2003016265A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
US7220877B2 (en) 2001-10-17 2007-05-22 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
JP2005518408A (ja) 2001-12-29 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
PT1537091E (pt) 2002-08-30 2010-11-11 Hoffmann La Roche Novos compostos de 2-ariltiazole como agonistas de ppar-alfa e de ppar-gama
CN100577660C (zh) 2002-09-12 2010-01-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂用于治疗糖尿病的n-取代-1h-吲哚-5-丙酸化合物
WO2004048371A1 (en) 2002-11-25 2004-06-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Indolyl derivatives
US7816385B2 (en) 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
US6653334B1 (en) 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
CA2523808A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
PE20061099A1 (es) * 2005-02-25 2006-12-05 Takeda Pharmaceutical Compuestos de piridil acido acetico como inhibidores de peptidasa
WO2008117982A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Crystal Genomics, Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition for inhibiting lipid accumulation containing same
EP2154131A4 (en) * 2007-04-26 2011-09-21 Pharmafrontier Co Ltd INHIBITOR OF THE G-PROTEIN-COUPLED RECEPTOR AND PHARMACEUTICAL PRODUCT
WO2012104869A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Cadila Healthcare Limited Treatment for lipodystrophy
KR101617812B1 (ko) 2013-04-22 2016-05-03 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 비알콜성 지방간 질환을 위한 신규 조성물
US20160107989A1 (en) 2013-05-30 2016-04-21 Cadila Healthcare Limited A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities
TW201513857A (zh) 2013-07-05 2015-04-16 Cadila Healthcare Ltd 協同性組成物
IN2013MU02470A (pl) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
CN103467409B (zh) * 2013-09-03 2015-01-07 浙江医药高等专科学校 取代的四氮唑羧酸类化合物及其用途
CN103467405B (zh) * 2013-09-03 2015-01-07 浙江医药高等专科学校 一类四氮唑羧酸类化合物、其制备方法和用途
CN103467408B (zh) * 2013-09-03 2015-01-21 浙江医药高等专科学校 一类四氮唑羧酸类化合物及其用途
CN103467407B (zh) * 2013-09-03 2015-04-22 浙江医药高等专科学校 四氮唑羧酸类化合物及其用途
CN103467406B (zh) * 2013-09-03 2014-12-17 浙江医药高等专科学校 卤素取代的四氮唑羧酸类化合物、其制备方法和用途
US10112898B2 (en) 2013-09-06 2018-10-30 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of saroglitazar pharmaceutical salts
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
JP6840853B2 (ja) 2016-12-09 2021-03-10 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 原発性胆汁性胆管炎の治療

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0306228B1 (en) * 1987-09-04 1999-11-17 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US5232925A (en) * 1987-09-04 1993-08-03 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
GB9017218D0 (en) * 1990-08-06 1990-09-19 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO990227L (no) 1995-03-02
RU2134686C1 (ru) 1999-08-20
MX9303981A (es) 1994-04-29
CN1095716A (zh) 1994-11-30
NO950009D0 (no) 1995-01-02
US5869495A (en) 1999-02-09
CN1042532C (zh) 1999-03-17
EP0648212B1 (en) 2001-10-24
HUT71247A (en) 1995-11-28
EP1000938A1 (en) 2000-05-17
CA2139442A1 (en) 1994-01-20
WO1994001420A1 (en) 1994-01-20
KR950702545A (ko) 1995-07-29
FI950016A0 (fi) 1995-01-02
NO950009L (no) 1995-03-02
NO305318B1 (no) 1999-05-10
CN1215724A (zh) 1999-05-05
NO990227D0 (no) 1999-01-19
US6048883A (en) 2000-04-11
HU9500006D0 (en) 1995-03-28
AU678974B2 (en) 1997-06-19
RU94046169A (ru) 1996-10-27
SK695A3 (en) 1995-07-11
PL307087A1 (en) 1995-05-02
PL174610B1 (pl) 1998-08-31
EP0648212A1 (en) 1995-04-19
DE69331010D1 (de) 2001-11-29
ATE207470T1 (de) 2001-11-15
FI950016A (fi) 1995-03-02
AU4506893A (en) 1994-01-31
NZ253742A (en) 1997-06-24
JPH07508747A (ja) 1995-09-28
CZ1095A3 (en) 1995-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176885B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna
JP3490704B2 (ja) チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用
JP4931893B2 (ja) Ｐｐａｒ活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
US6518290B1 (en) Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as HPPAr alpha activators
WO1995017394A1 (en) Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals
US5952509A (en) Production of benzaldehyde compounds
JP2004517851A (ja) 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
JP2009515872A (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
RU2296759C2 (ru) N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)
JP4986927B2 (ja) 医薬
US7241784B2 (en) Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient
JP4290648B2 (ja) オキサゾール誘導体及びインスリン感作物質としてのそれらの使用
JP3492433B2 (ja) ３−（フェニルアルキルアミノアルキルオキシ）−５−フェニルピラゾール−化合物、その製造のための方法及び中間体、及びこれを含有する心臓循環作用薬剤
US5827865A (en) Heterocyclic compounds as pharmaceutical
NZ299256A (en) Separating optical isomers of hydroxy carboxylic acid derivatives using enzymes
JP2936595B2 (ja) チエノピリジン系メバロノラクトン類
JPS5998046A (ja) Ｎ−（置換シクロヘキシルオキシフエニル）−α−アミノ酸化合物及びその化合物を含有する脂質低下剤
JP2004137284A (ja) ２−スルファモイル安息香酸誘導体
JP2006298885A (ja) ナフタレンカルボン酸誘導体及びこれを含有する医薬組成物