JPS5998046A - Ｎ−（置換シクロヘキシルオキシフエニル）−α−アミノ酸化合物及びその化合物を含有する脂質低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式〔■〕で示されるＮ−（置換シクロヘキ
シルオキシフェニル）−α−アミノ酸化合物及びその塩
並びにそれら一連の化合物を有効成分として含有する脂
質低下剤に関するものである。

（式中Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は直鎖又は分岐状
の炭素数７〜１４個のアルキル基を　Ｒ３は水素原子又
は置換基を有してもよい低級アルキル基を表わす。） 一般式〔■〕において、Ｒ１の低級アルキル基としては
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソゾロビル基
、ｎ−ブチル基、インブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基
が挙げられ　Ｒ２の直鎖又は分岐状の炭素数７〜１４個
のアルキル基としてはヘプチル基、オクチル基、ノニル
基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル
基、テトラデシル基、２−エチルヘキシル４．２＋２１
４−　ト’）メチル被ンチル基、２−ｎ−プロピル被ン
チル基、１−メチルヘキシル基等が挙げられ　Ｒ３の低
級アルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イン７°ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、これらの基はフェ
ニル基又はピリノル基で置換されていてもよい。

一般式〔Ｉ〕の本発明化合物は塩酸、硫酸等の酸塩を、
またＲ３が水素原子の場合はす）　ＩＪウム、カリウム
、カルシウム、アルミニウム等の金属塩を形成すること
ができる。

一般式〔Ｉ〕のシクロヘキサン環の４位のｔｅｒ’ｔ　
−ブチル基と１位のＣ−０結合とはシス又はトランスの
配位をとるので夫々の立体異性体が存在する。

また、本発明化合物〔Ｉ〕は３個の不斉炭素原子を有す
るので各種光学異性体が存在する。

今日、成人病の一つとして問題となっている動脈硬化症
が血液中のコレステロールやトリグリセライドなどの脂
質増加による高脂血症状態と密接に関係していることが
知られている。また近年、脂質はリポ蛋白レベルで研究
がなされるようになり、高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）の増
加が動脈硬化症の治療・予防に有効であることが仰られ
ている。従来、脂質低下剤としてはクロフィブレート（
ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）が汎用されているが、肝機能障
害、食欲不振、筋肉痛などの副作用を呈するため満足の
ゆくものではなかった。本発明者らは血液中のコレステ
ロール及びトリグリセライドを減少させ、かつＨＤＬを
増加させ、しかも副作用の少ない薬剤を開発すべく研究
を行なった結果、本発明化合物〔Ｔ′３がそれらの優れ
た効果、特に著しい）ＩＤＬ増加作用を示すことを見い
出した。

次に本発明の代表的化合物の脂質低下作用、急性毒性、
及び計重量増加作用について説明する。

代表的化合物は下表の通シである。

（以下余白） 高脂血症ラットにおける脂質低下作用 離乳直後の雄性ＳＤ系ラットを１チコレステロール、０
．５％コール酸ヲ含有スル高コレステロール食にて７日
間飼育して高コレステロール血症を誘発させ、高コレス
テロール食飼育の後半４日間に被験薬を５チアラビアゴ
ム水溶液に懸濁し、２５ｍ＋？／ｋｇ／ｄａｙの割合で
経口投与した。最終投与から１８時間抜心臓採血して血
清中の総コレステロール並びに高比重リポ蛋白（ＨＤＬ
）−コレステロールを測定シた。総コレステロールの測
定にはＰＯＤ（Ｐｅｒｏｘｉｄａａｅ）共役による４−
アミノアンチピリン呈色法［Ａ１１ａｉｎ、　Ｃ，Ｃ，
ｅｔ　ａｌ、：　Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｅｍ、＋幻ト４７０
（１９７４））を、またＨＤＬ−コレステロール測定に
はＢｕｒｇｔｅｉｎ変法［ＢｕｒｓｔｅｉｎｌＭ、　ｅ
ｔａｌ：　Ｊ、Ｌｉｐｉｄ、Ｒｅｓ、、　１１　：５８
３（１９７０）］を用いた。

結果：コントロールに対する血清総コレステロール低下
率及びＨＤＬ−コレステロール増加率を第１表に示した
。

第　　１　　表 毒性試験 １）゛急性毒性 リッチフィールド・ウィルコックノン法（Ｌｉｔｃｈｆ
ｉｅｌｄ　ａｎｄ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　ｍｅｔｈｏｄ）
にょシ、ＩＣＲ雄性マウス１０匹を使用し、経口投与に
よって試験を行なった。

結果：化合物Ａ−Ｆのいずれにおいても３０　’Ｏ０ｍ
９／に９投与量で死亡例は認められず、よってＬＤ５ｏ
値は３０００ｍＶ′ｋｇ以上であった。クロフィプレー
トのしＤ５ｏ値は１６５０　ｍ’ｊ１ｋｇであった。

２）計重量増加の測定 雄性５ＬＣＩＣＲマウス（５週齢）１群８匹として、被
、験薬３００　ｍｇ／に９を２％アラビアゴム水溶液に
懸濁し、０．１ｍ１７１０．９の割合で連続１１日間経
口投与した。最終投与の翌日に、頚動脈より脱血致死さ
せ肝臓を摘出しその重量を測定した。

結果：コントロール群の計重量に対する各群肝重膏の比
率を第２表に示した。

第　　２　　表 以上のとおり、化合物Ａ−Ｆはクロフィブレートに比べ
て高コレステロール血症ラットに対する脂質低下作用が
顕著に優れておシ、また急性毒性、計重量増加作用が著
しく低減した。ゆえに本発明化合物は脂質低下作用を有
する医薬として有望な化合物と考える。

本発明の脂質低下剤は活性成分として１日当り００５ｇ
〜３．９を数回に分、けて投与するのが好ましく、患者
の病状２年齢により適宜調整して使用できる。

本発明の脂質低下剤を経口的に投与する場合は、例えば
錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、油性懸濁剤、シロッ
プ剤等に、また非経口的に゛投与する場合は注射剤シて
することができ、それらの製剤は必要に応じて常用の賦
形剤例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロ
ース、澱粉、ブドウ糖、乳糖、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、タルク、ステつ′リン酸マグネシウム
等を含有してもよい。

例１　錠剤 化合物Ａ１ｏｏＩｎ９ 結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　４０ｍ
９じゃがいも澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　３
０ｍ９カル？キシメチルセルロースカルシウム　　　　
　　　　　２８■ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　　　　　２Ｉｎｇ計２００ｍｚ 例２　カプセル剤 化合物Ｃｌ２ｏｒｎＩ？ じゃがいも澱粉　　　　　　　　　　　　　１８■乳　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
０循ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　２■計１８０〜 例３　注射剤 化合物りのナトリウム塩　　　　　　　　　　　　２０
ｍｇ生理食塩水　　　　　　　　　　　　　１ｏゴ本出
願人は、先に、脂質低下作用を有するＮ−置換フェニル
−α−アミノ酸化合物の特許出願を行なった（特願昭５
６−１２２４７７号、同５６−１８９０９２号、同５７
−６６３７２号）。また、特開昭５７−２１３５３号公
報にはＮ−置換フェニル−α−アミノ酸化合物としてＮ
−置換フェニル基が４−（シス−ｐ−メンタン−８−イ
ルオキシ）フェニル基である場合の記載がある。しかし
、本発明化合物はこれらの記載化合物とは異なる。

次に本発明化合物の製造友法について説明する。

（式中　Ｒ’、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を有し、
Ｘはハロゲン原子を表わす。） ｌ　−置ＪＯ−４ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール
［ＩＤ　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、（Ｃ）、　Ｐ、　
１１０６−１１０９．１９６８年。）をｐ−フルオロニ
トロベンゼンと金、属ナトリウム、水素イヒナトリウム
、金属カリウム等の強塩基の存在下−で冷温ないし使用
溶媒の沸点の温度範囲で１〜１０時間反応させて４−（
１−ｉ換−４−ｔｅｒｔ　−）ｆルシクロへキシルオキ
シ）ニトロベンゼン〔■〕を得る。この化合物［ＩＩＤ
を通常のｍ＝トロ基の還元法、例えば接触還元を行ない
４−（１−ｉｌｌ換−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキ
シルオキシ）アニリン〔■〕を高収率で得る。この化合
物〔■〕自体も強い脂質低下作用を有した。得られた化
合物［ＩＶ）をα−ハロケ゛ノーα−置換酢酸誘導体〔
ｖ〕と脱酸剤、例えば炭ｒｌす）　ＩＪウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀
、トリエチルアミン、ピリノン等の存在下で室温ないし
使用溶媒の沸点の温度範囲で反応させて本発明化合物〔
ＩＤを得る。化合物〔■〕のＸの・・ロケ゛ンとしては
臭素が好まＩ〜い。それぞれの反応に使用できる溶媒は
水、メタノール、エタノール、ゾロノぐノール、イソプ
ロノぐノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール
、５ｅｅ−ブタノール、クロロホルム、四塩化炭素、テ
トラヒドロフラン、ジオキ　、サン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、ピリジン
、トリエチルアミン、ベンゼン、トルエン、ギシレン、
ジメチルスルホキシド等であり、各反応において適宜選
択して単独又は混合して使用する。得られた目的化合物
〔■〕の中Ｒ５が低級アルキル基の場合は通常の加水分
解法によりＲ３が水素原子である化合物に導くことがで
きる。出発原料［１１）においてシス又はトランスの夫
々の異性体を使用すれば夫々に対応する目的化合物〔Ｉ
Ｄの異性体が得られる。

［ＩＩ　’３．．−Ｃ１）ツォ→ＣＩＶシュー〔Ｉしユ
また、出発原料［１１）がシス・トランス混合物である
場合は、化合物［ＩＩＩ）の段階でカラムクロマトグラ
フィー又は分別結晶法にょシシス又はトランスに分離し
てから次の反応へ進む。

以下に本発明化合物［Ｈの製造方法を実施例をもって説
明する。実施例中で使用したカラムクロマトグラフィー
用シリカゲルはワコーデルＣ−２００〔和光紬薬（株）
〕である。

実施例１ （イ）　４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルシクロへキシルオキシ）ニトロベンゼン１−メチル−
シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール２２０
ｇをベンゼン３００ｍ１．ヘキサン　゛チルホスホリッ
クトリアミド５ＱｍＪの混合溶媒に溶解し、これに水素
化ナトリウム（鍼油中５５係含有）５．６５ｇを加え１
時間加熱還流した。この反応溶液を冷却後、ｐ−フルオ
ロニトロベンゼン１８．２．９を加え２時間加熱還流し
た。冷却後、この反応液を水と飽和食塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカケ８ルカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン：ｎ−ヘキサン（１：４）の混合溶媒で溶
出した。目的物を含有する両分を集め溶媒を留去して白
色粉末状の４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ　−
）ｆ　／ｌ／シクロヘキシルオキシ）ニトロベンゼン３
２．８’Ｆ　（８７％’）を得た。遊点８４−８６°Ｃ
（石油エーテルから再結晶）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐ
ｐｍ　：　０．８５（９Ｈ１ｓ）］、、３９（３Ｈ，ｓ
） ６．９１　、８．０１　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２ｑ）元素分析
値（Ｃ１７Ｈ２５Ｎｏ３として）ＣＨ，Ｎ 理論値係　７０，０７　８．６５　４．８１実験値係　
７０，２１　８．６３’　　４．、’９０←）４”（１
−メチル−シス−４−ｔｅｒ、ｔ−ブチルシクロへキシ
ルオキシ）アニリン 前記（イ）で得た４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒ
ｔ　−）ｆルシクロへキシルオキシ）ニトロベンゼン３
０．０．９を酢酸エチル２００ｄに溶解し、１０チ・母
ラジウム炭素３．０ｇを加え水素気流中、理論量の水素
が吸収されるまで攪拌した。触媒をｐ去後、ｐ液を減圧
下留去し、白色粉末状の４−（１−メチルーシス〜４−
　ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリン２
５．６１１（９５％）を得た。

融点５６〜５８℃（石油エーテルから再結晶）ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：　０．８８（９Ｈ，ａ）１．
１１（３Ｈ，ａ） ３．３３　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ　） ６．４２　、６．６８　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２ｑ）元素分析
値（Ｃ１７Ｈ２７ＮＯとして）ＣＨＮ 理論値係　７８．１１　１０．４１　５．３６実験値％
　７８．０９　１０．３２　５．３３（ハ）　２−［ｌ
４−（，１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ　−ブチルシ
クロへキシルオキシ）アニリノ］−ｎ−ノナン酸 前記（ロ）で得た４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリン５．０ｇ１
２−ブロムノナン酸６．８ｇ及び炭酸ナトリウム４．０
ｇをエタノール２０７ｄに順次加え、その懸濁液を２時
間加熱還流した。放冷後、水：メタノール（１：１）の
混合溶媒５００麻に溶解し、エチルエーテル１００ｍＡ
！で２回洗浄し、水層を冷却下稀塩酸でＰＨ５とし、よ
く攪拌した。この析出結晶を戸数し、水、メタノール、
水で順次洗浄したのち減圧下乾燥して２−［４−（１−
メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオ
キシ）アニリノクーｎ−ノナン酸７．６Ｆ（９５係）を
得た。

融点１０８〜１１０℃（メタノールから再結晶）ＩＲ（
ＫＢｒ）ｄ’　：３４５０，２９５０，１７００，１６
１０．１５１ＯＮｌｌｉｌＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐ
ｐｍ　：　０．８〜２．２（２４Ｈ，ｍ）０．８５（９
Ｈ，ｓ） １．０３（３Ｈ，ｓ） ３．７３（ＩＨ，ｔ） ７．８０　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ） ６．４０，６．５６（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）元素分析値（
Ｃ２６Ｈ４３ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値％　７４．７８　１０，３８　３．３５実験値チ
　７４．７６　１０．３５　３．４０実施例２ ２−［４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル
シクロへキシルオキシ）アニリノ〕−ｎ−ノナン酸３−
ピリジルメチルエステル 実施例１の（ハ）で得た２−［４−（１−メチル−シス
−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリ
ノクーｎ−ノナン酸３．０ｇ、３−ピコリルクロライド
塩酸塩１．８ｇ及びトリエチルアミン３．３　ｍｌをツ
メチルホルムアミド６０ηｌｉに順次加え、これらの混
合物を９５℃で２時間加熱した。放冷後、反応液をベン
ゼン４５０　ｍｌ及び水４５０　ｍｌの混液に注ぎ、ベ
ンゼン層を分取し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。ベンゼンを減圧下留去し、得られた残渣をシリカケ
ゝルカラムクロマトグラフィー＜付ｔ、、、ベンゼン：
酢酸エチル（１０：　１）の混合溶媒で溶出した。目的
物を含有する両分を集め、溶媒を減圧下留去して２−［
４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロ
へキシルオキシ）アニリノシーｎ−ノナン酸３−ピリノ
ルメチルエステル２．３ｇ（６４係）を油状物として得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）δｐｐｍ　：　０．６〜２．３（
２４Ｈ，ｍ）０．９（９Ｈ，ｓ） １．１０（３Ｈ，ｓ） ３．７５〜４．２８　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ）５．０５（
２Ｈ，ｓ） ６．４０，６．７２（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）６．９０〜７
．５３　（２Ｈ、ｍ　） ８．３２〜８．５７　（２Ｈ、ｍ　） 元素分析値（Ｃ３２Ｈ４８Ｎ２０３として）Ｃ’ＨＮ 理論値％　７５．５５　９．５１　５．５１実験値係　
７５．４０　９．４１　５．４１実施例３ ２１：４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル
シクロへキシルオキシ）アニリノ〕−ｎ−ノナン酸ベン
ジルエステル 実施例１の（ハ）で得た２−［４−（１−メチル−シス
−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリ
ノ〕−ｎ−ノナン酸５．０．９　、ベンジルクロライド
２．８ｍｌ及びトリエチルアミン３．５コをジメチルホ
ルムアミド１００ｍＪに順次加え、これらの混合物を９
５℃で２時間加熱した。その後実施例２と同様の繰作に
よ５２−（４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルシクロへキシルオキシ）アニリノ〕−ｎ−ノナン酸
ベンジルエステル４．４．９（７２％）を油状物として
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ　３）δｐｐｍ　：　０．５〜２．３
　（２４Ｈ，ｍ）０゜８９（９Ｈ，ｓ） １．１０　（３Ｈ，ｓ） ３．６７〜４．１３　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）５．０３　
（２Ｈ，ｓ） ６．３４　、６．６７　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）７．１１
（５Ｈ，ｓ） 元素分析値（Ｃ３，Ｈ４，ＮＯ６として）ＣＨＮ 理論値チ　７８．０６　９．７３　２．７６実験値係　
７８．１９　９．８６　２．６６実施例４ ２−〔４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル
シクロへキシルオキシ）アニリノヨーｎ−デカン酸エチ
ルエステル 実施例１の（ロ）で得た４−（１−メチル−シス−４−
ｔｅｒｔ　−）ｆルシクロへキシルオキシ）アニリン５
、Ｏ，！７．２−ブロムデカン酸エチルエステル８．０
ｇ及び炭酸水素す）　ＩＪウム２４ｇをエタノール５０
ｍ１に順次加え、その懸濁液を４０時間加熱還流しだ“
。放冷後、不溶物を漣去し、ｐ液を減圧下濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
しクロロホルムで溶出した。

目的物を含有する両分を集め、溶媒を減圧下留去して２
４４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシク
ロへキシルオキシ）アニリノ］−ｎ−デカン酸エチルエ
ステル６．７．９（７６％）を油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δｌ）Ｉ）ｍ　：　０．８〜２．
１　（２９Ｈ，ｍ）０．８５　（９Ｈ，ｓ　） １．０７（３Ｈ，ｓ） ３．８５　（ＩＨ、ｂｒｏａｄ） ４０７（２Ｈ，ｑ） ６．３８　、６．６７　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）元素分析
値（Ｃ２，Ｈ４，ＮＯ３として）ＣＩ（Ｎ 理論値係　７５．７７　１０，７４　３．０５実験値チ
　７５．６８　１０．６２　３．１１実施例５ ２−［：４−（１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルシクロへキシルオキシ）アニリノ〕−ｎ−デカン酸実
施例［４で得た２−［４−（１−メチル−シス−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリノヨーｎ
−デカン酸エチルエステル６．６ｇと水酸化カリウム３
．２ｇを１０チ含水エタノール（ｖ／ｖ）　６０ｍｌに
溶解し、室温で６時間攪拌した。次いで反応液を減圧下
濃縮し、得られた残７渣を水：メタノール（１：１）の
混合溶媒５００祷に溶解し、稀塩酸でＰＨ５とし、よく
攪拌したところ結晶が析出した。

この析出結晶をｐ取し、水、メタノール、水で順次洗浄
したのち減圧乾燥して２−［４−（１−メチル−シス−
４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリン
〕−ｎ−デカン酸５．８．９（９４チ）を得た。

融点１０６〜１０７°Ｃ（メタノールから再結晶）ＩＲ
（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４５０，２９５０．１７００，
１６１０゜５１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：０．８〜２．２
（２６Ｈ，ｍ）０．８７（９Ｈ，ｓ） １．０７　（３Ｈ，ｓ　） ３．７３（ＩＨ，ｔ） ７、８０　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ） ６．４０　、６．６０　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）元素分析
値（Ｃ２７Ｈ４，ＮＯ３として）ＣＨ’Ｎ 理論値係　７５．１３　１０，５１　　３．２４実験値
チ　７５．２０　１０．５６　．３．１８実施例６ （イ）　　４−（１−メチル−トランス−４−ｔｅｒｔ
−ブチルシクロヘキシル）アニリン １−メチル−トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへ
キサノール２０．０，９を用いて、実施例１の（イ）及
び（ロ）の方法を準用した操作を順次行ない４−（１−
メチル−トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシ
ル）アニリン２５．８　Ｆ　（８４％）を得た。融点１
１１〜１１３℃（石油エーテルから再結晶）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　０．８５（９Ｈ，ｓ）１．２
３　（３Ｈ，ｓ　） ３．４２　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ） ６．４１　、６．６９’（４，Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）（ロ）
　　２−［４−（１−メチル−トランス−４−ｔｅｒｔ
　−ブチルシクロへキシルオキシアニリノ〕−ｎ−ノナ
ン酸エチルエステル 前記（イ）で得た４−（１−メチル−トランス−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリンｚ５ｇ
、２−ブロムノナン酸エチルエステル３．８１及び炭酸
水素ナトリウム１．４ｇをエタノール２　Ｑ　ｒａｌ；
　［順次加え、その懸濁液を３０時間加熱還流した。放
冷後、不溶物を戸去し、ｐ液を減圧下濃縮した。得られ
た残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトグラフィーに付し
、トルエン：酢酸エチル（４０：１）の混合溶媒で溶出
した。目的物を含有する両分を集め、溶媒を減圧下留去
して２−［４−（１−メチル−トランス−４−ｔｅｒｔ
−ブチルシクロへキシルオキシ）７ニリノ〕−ｎ−ノナ
ン酸エチルエステル３．７．９　（８６’％）を油状物
として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ　：　０．６〜２．０　
（２４Ｈ，ｍ）０．８３　（９Ｈ，ｓ　） １．１９（３Ｈ，ｔ） １．２５（３Ｈ、ｓ　） ３．８６　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｏａｄ） ４．０８（２Ｈ，ｑ） ６．３７　、６．７０　（４Ｈ，Ａ、２Ｂ２ｑ）元素分
析値（Ｃ２８Ｈ４７ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値係　７５．４６　１０．６２　３．１４実験値係
　７５．５５　１０．７６　３．００実施例７ □　２−［４−（１−メチル−トランス−４−ｔｅｒｔ
−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリノヨーｎ−ノナ
ン酸 実施例６の（ロ）で得た２−［：４−（１−メチル−ト
ランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）
アニリノ〕−ｎ−ノナン酸エチルエステル７．０ｇと水
酸化カリウム３．５ｇを用いて実施例５と同様の操作を
行ない、目的の２４４−（１−メチル−トランス−４−
ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリノ）−
ｎ−ノナン酸６．１．！ｉ＋（９２チ）を得た。

融点１２３．５〜１２４．０℃（メタノールから再結晶
）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋Ｄ ０、８　４　（９Ｈ，　ｓ　） １、１８（３Ｈ，ｓ） ３、８０（ＩＨ，ｔ） ６、３　９　、　６．６　４　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）７
、４　３　（　２Ｈ　、　ｂｒｏａｄ）元素分析値（Ｃ
２６Ｈ４３ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値％　７４．７８　１０，３８　３．３５実験値係
　７４．７６　　１０．３０　３．１９実施例８ （イ）　４−（１−エチル−トランス−４−ｔｅｒｔ−
ブチルシクロへキシルオキシ）アニリン １−エチル−トランス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘ
キサノール１４．０ｇをベンゼン１６０ｍ１．ヘキサメ
チルホスホリックトリアミド３０ｍ１の混合溶媒に溶解
し、これに水素化ナトリウム（鉱油中５５係含有）３３
ｇを加え１時間加熱還流した。

反応液全冷却後、ｐ−フルオロニトロベンゼン１０、７
．９を加え、３時間加熱還流した。そののち実施例１の
（イ）と同様の操作を行ない４−（１−エチル−トラン
ス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）ニト
ロベンゼン１７．６　ｇ（７’６１　ヲ４た。融点４３
〜４６℃（石油エーテルから再結晶）続いて、この化合
物８．５１Ｉを酢酸エチル１２０ｍ１に溶解し、実施例
１の（ロ）と同様の掃作を行なって目的の４−（１−エ
チル−トランス−４−ｔｅｒｔ　−ブチルシクロヘキシ
ル）アニリン６．５．！ｉ’（８５％）を得た。融点６
０〜６１℃（石油エーテルから再結晶。） ＮＭＲ（ＣＤ６ｔ３）δｐｐｍ　：　０．８３　（９Ｈ
，ｓ　）３、３３　（２Ｈ、ｂｒｏａｄ） ６．４０　、６．６３　（４Ｈ１Ａ２Ｂ２ｑ）（ロ）　
　２−［４−（１−エチル−トランス−４−ｔｅｒｔ　
−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリノ：］−ｎ−／
　ナン酸エチルエステル 前記（ロ）で得た４−（１−エチル−トランス−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリン４．０
，９．２−ブロム−ｎ−ノナン酸エチルエステル４．２
ｇ及び炭酸水素ナトリウム１．４．９をエタノール５０
ｍ１に順次加え、その懸濁液を３０時間加熱還流した。

放冷後、不溶物を沢去し、Ｐ液を減圧下濃縮した。得ら
れた残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出した。目的物を含有する両分を
集め、溶媒を減圧下留去し、２−４４−（１−エチル−
トランス−４−ｔｅｒｔ　−）ｆ　／ｌ／シクロへキシ
ルオキシアニリノ〕−〇−ノナン酸エチルエステル５．
５．９（８２％）を油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ’２３）δＪ）Ｉ）ｍ：　’０．６〜２
．１　（２’９Ｈ，ｍ）０．８２（９Ｈ，ｓ） １．１５　（３Ｈ，ｔ） ３．８７　（ＩＨ、ｂｒｏａｄ） ４．０８（２Ｈ，ｑ） ６．３４　、６．６４　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）元素分析
値（”　２９Ｈ４９ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値係　７５．７７　１０，７４　３．０５実１験値
係　７５．６７　　１０．７０　３．１１実施例９ ２−’（４−（１−エチル−トランス−４−ｔｅｒｔ−
ブチルシクロへキシルオキシ）アニリノツーｎ−ノナン
酸 実施例８の（ロ）で得た２−［４−（１−エチル−トラ
ンス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）ア
ニリノ〕−ｎ−ノナン酸エチルエステル５．ＯＩＩと水
酸化カリウム２．５ｇを１０係含水エタノール（ｖ／ｖ
）　５０’　ｍｌに溶解し、そののち実施例５と同様の
操作を行ない、２４４−（１−エチル−トランス−４−
ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリノツー
ｎ−ノナン酸４．２Ｆ（８９チ）を得た。融点７３〜７
４℃（メタノールから再結晶）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｉ’　
：　２９５０　、２Ｂ６０　、１５７０　、１５０５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ，！３）δｐｐｍ　：　０．６〜２．１　
（２９Ｈ，ｍ）０．８４（９Ｈ，ｓ） ３．８８　（’ＩＨ、ｔ　） ６．４０　、６．７０　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２ｑ）７．０５
〜７．６０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）元素分析値（Ｃ２７Ｈ
４，ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値係　７５．１３　１０．５１　３．２４実験値係
　７５．２３　１０，６４　３．１９実施例１０ ２、−［４−（１−インゾロビル−シス−４−ｔｅｒｔ
　−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリノ］−ｎ−ノ
ナン酸エチルエステル １−インゾロビル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロ
ヘキサノールとｐ−フルオロニトロベンゼンを用いて実
施例８の（イ）と同様の操作を行なって４−（１−イン
プロピル−シス−４−ｔａｒｔ−ブチルシクロへキシル
オキシ）アニリン（油状物）を得た。この化合物３．Ｏ
Ｆ、２−ブロム−ｎ−ノナン酸エチルエステル２．８５
’及び炭酸水素ナトリウム０．９．！７をエタノール５
０ｍ１に順次加え、その懸濁液を４０時間加熱還流した
。放冷後、不溶物を戸去し、戸液を減圧下濃縮した。得
られた残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出し、目的物を含有する両分を集
め、溶媒を減圧下留去して２−　、Ｃ４−（１−インロ
プロピルーシス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシル
オキシ）７’＝　リ／　］　−］ｎ−ノナン酸エチルエ
ステル３３ｇ（６７％）を油状物として得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δｐｐｍ　：　０．６〜２．２　
（３１Ｈ，ｍ）０．８８（９Ｈ，ｓ）。

１．１８（３Ｈ２ｔ） ３．８７　（ＬＨ、ｂｒｏａｄ） ４．１０（２Ｈ，ｑ） ６．４’　０　、６．７２　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２Ｑ）元素
分析値（Ｃ３ｏＨ５１ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値係　７６．０６　１０．８５　２．９６実験値係
　７５．９１　　１０．９１　　２．８７実施例１１ ２−［４−（１−イソゾロビルーシス−４＝　ｔｅｒｔ
　−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリノ］−ｎ−ノ
ナン酸 実施例１０で得た２−Ｃ４−Ｃ１−インプロピル−シス
−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリ
ノ〕−ｎ−ノナン酸エチルエステル３．Ｏｇと水酸化ナ
トリウム１，０９を１０％含水エタノール（ｖ／ｖ）　
５０　ｍｌに溶解し、そののち実施例５と同様の操作を
行ない、２−［４−（１−イソゾロビル−シス−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニリノ〕−ｎ
−ノナン酸２．６．９（９３チ）を得た。

融点４３〜４５℃（メタノールから再結晶）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｔ、＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ　：　０．６〜２
．２　（３１Ｈ，ｍ）０．８７（３Ｈ，ｓ） ３．７３（ＩＨ，ｔ） ６．３２　、６．６１　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）元素分析
値（Ｃ２８Ｈ４７ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値チ　７５．４６　１０．６２　３．１４実験値係
　７５．６２　１０．７３　３．０９実施例１２ ２−Ｃ４−Ｃ１−メチル−シス−４−ｔｅｒｔ−ブチル
シクロへキシルオキシ）アニリノ〕−ｎ−ノナン酸エチ
ルエステル 実施例１の（ハ）において２−ブロムノナン酸６．８ｙ
の代、９に２−ブロムノナン酸エチルエステル７．６１
を用いたほかは反応液を同様に調製し、この反応溶液を
３３時間加熱還流した。続いて、この反応液を実施例４
と同様な精製操作を行ない２−［４，（１−メチル−シ
ス−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロへキシルオキシ）アニ
リノ〕−ｎ−ノナン酸エチルエステル６、７　ＩＩ（７
９％）を得た。融点４０〜４１℃（石油エーテルから再
結晶。）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　０．８−
２．１　（２７Ｈ，ｍ）０．８５（９Ｈ，ｓ） １．０７（３Ｈ，ｓ） ３．８５　（ＩＨ、ｂｒｏａｄ） ４．０７（２Ｈ，ｑ） ６．３８　、６．６７　（４Ｈ，Ａ２Ｂ２ｑ）元素分析
値（Ｃ２８Ｈ４７ＮＯ３として）ＣＨＮ 理論値係　７５．４６　　１０．６４　３．１４実鹸値
係　７５３９１０５２３２１ 実施例１３〜３３ 前記の実施例を適宜準用して第３表に示す化合物を製造
した。その融点、元素分析値及びＮＭＲスペクトルの値
を第３表に併記した。

（以下余白） 手　　続　　補　　正　　書（方式） 昭和５８年３月２３日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　　殿 １、事件の表示 特　願　　昭５７−２０６，１３９号 ２発明の名称 Ｎ−（置換シクロヘキシルオキシフェニル）−α−アミ
ノ酸化合物及びその化合物を含有する脂質低下剤 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京田辺製薬株式会社 ４代理人 ５補正命令の日付　昭和５８年２月２２日６、補正の対
象　願書及び明細瞥全文 ７、補正の内容　別紙のように願書及びＦ！Ａ細書の浄
書（内容に変更なし）を提出します。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 （式中Ｒ１は低級アルキル基を　Ｒ２は直鎖又は分岐状
   の炭素数７〜１４個のアルキル基を、Ｒは水素原子又は
   置換基を有してもよい低級アルキル基を表わす。）で示
   されるＮ−（置換シクロヘキシルオキシフェニル）−α
   一つ′ミノ酸化合物及びその塩。 ２一般式 （式中Ｒ１は低級アルキル基を　Ｒ２は直鎖又は分岐状
   の炭素数７〜１４個のアルキル基を、Ｒ３は水素原子又
   は置換基を有してもよい低級アルキル基を表わす。）で
   示されるＮ−（置換シクロヘキシルオキシフェニル）−
   α−アミノ酸化合物又はその生理学的に許容しうる塩を
   有効成分として含有する脂質低下剤。