JP4931893B2 - Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
しかしながら、特許文献2に開示される化合物はα、γ及びδのいずれのサブタイプに対しても作用しており、PPARα選択的であるとは言い難く、特許文献3に開示される化合物もPPARδ選択的であることが望まれており、さらに試験結果の開示が無くPPARα選択的であるとは言えない。
Nature,347,pp645−650,1990. Cell,68,pp879−887,1992. Cell,97,pp161−163,1999. Biochim.Biophys.Acta.,1302,pp93−109,1996. Journal of Medicinal Chemistry,43,pp527−550,2000. Journal of the National Cancer Institute,90,pp1702−1709,1998. Current Opinion in Lipidology,10,pp245−257,1999. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis,3,pp81−89,1996. Current Pharmaceutical Design,3,pp1−14,1997. Current Opinion in Lipidology,10,pp151−159,1999. Current Opinion in Lipidology,10,pp245−257,1999. The Lancet,354,pp141−148,1999. Journal of Medicinal Chemistry,43,pp527−550,2000. Journal of Cardiovascular Risk,8,pp195−201,2001. Journal of Biological Chemistry,270,pp12953−12956,1995. Endocrinology,137,pp4189−4195,1996. Trends Endocrinol. Metab.,10,pp9−13,1999. J. Clin. Invest.,101,pp1354−1361,1998. The Lancet,349,p952,1997. Proc. Natl. Acad. Sci.,96,pp6102−6106,1999. The Journal of Biological Chemistry,275,pp1873−1877,2000. J. Clin. Invest.,108,pp1001−1013,2001. Diabetes,46,pp1319−1327,1997. Journal of Medicinal Chemistry,43,pp527−550,2000. Proc. Natl. Acad. Sci.,98,pp5306−5311,2001. Cell,113,pp159−170,2003. Journal of Biological Chemistry,276,pp44258−44265,2001. Proc. Natl. Acad. Sci.,99,pp303−308,2002.
で表わされる化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする炎症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする心疾患治療剤を提供するものである。
更に本発明は上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更にまた本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩の、医薬製造のための使用を提供するものである。
更にまた本発明は、上記一般式(1)で表される化合物又はその塩の、有効量を投与することを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び心疾患から選ばれる疾患の処置方法を提供するものである。
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸、
3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ酢酸、
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸、
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
又はこれらの塩が挙げられる。
(なお以下の式中のR1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、m、n、X、Y、Zは前記と同じであり、R6はC1-4アルキル基、トリアルキルシリル基等の水酸基を保護できる置換基(Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons, Inc)等の書誌を参考)を示し、R7はC1-4アルキル基を示し、R3はR3a及びR3bを示し、R4はR4a及びR4bを示し、Halはハロゲン原子を示し、pは1又は2の数を示す。)
第5工程(H−5)は、反応工程式A−3と同様の方法で達成することができる。
なお、本合成ルートでは、R6が水素の場合においても合成可能であり、R6=HではJ−3の工程を必要としない。
2−(3−ホルミルフェノキシ)酪酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.10(t,J=7Hz,3H),1.26(t,J=7Hz,3H),1.99−2.06(m,2H),4.23(q,J=7Hz,2H),4.65(t,J=6Hz,1H),7.17−7.22(m,1H),7.35(s,1H),7.45−7.49(m,2H),9.95(s,1H).
2−[3−[N−[3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.07(t,J=7Hz,3H),1.24(t,J=7Hz,3H),1.93−2.01(m,4H),2.80(t,J=7Hz,2H),3.77(s,2H),4.00(t,J=6Hz,2H),4.21(q,J=7Hz,2H),4.55(t,J=6Hz,1H),6.74−6.84(m,3H),6.89−6.98(m,4H),7.21(t,J=8Hz,1H)
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.05(t,J=7Hz,3H),1.17(t,J=7Hz,3H),1.96(quintet,J=7Hz,2H),2.14(quintet,J=6Hz,2H),3.70(t,J=7Hz,2H),4.00(t,J=6Hz,2H),4.12(q,J=7Hz,2H),4.51(t,J=6Hz,1H),4.72(d,J=16Hz,1H),4.77(d,J=16Hz,1H),6.75−6.81(m,3H),6.86−7.00(m,4H),7.01(t,J=8Hz,1H),7.17(t,J=8Hz,1H),7.19−7.23(m,2H),7.36(d,J=7Hz,1H)
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.04(t,J=7Hz,3H),1.95(quintet,J=7Hz,2H),2.04(quintet,J=6Hz,2H),3.56−3.64(m,2H),3.87(t,J=6Hz,2H),4.50(t,J=6Hz,1H),4.62(d,J=16Hz,1H),4.68(d,J=16Hz,1H),6.73−6.93(m,7H),6.99(t,J=8Hz,1H),7.10−7.20(m,3H),7.34(d,J=8Hz,1H)
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
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2−[4−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メタンスルホニルオキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.61(s,6H),2.03(brs,2H),3.08(s,3H),3.56(brs,2H),3.88(brs,2H),4.64(s,2H),6.81−6.83(m,4H),7.01(t,J=7Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,2H),7.14−1.18(m,4H),7.46(d,J=8Hz,1H)
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ酢酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[4−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(3−ジメチルアミノフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(3−ジメチルアミノフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[4−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[2−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(3−ジメチルアミノフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
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2−[4−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[4−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[4−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[4−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
N−2−フェノキシエチル−3−ヒドロキシフェニルアセトアミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:3.38(s,2H),3.61(q,J=5Hz,2H),4.00(t,J=5Hz,2H),5.97(br,1H),6.71−6.86(m,4H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.07−7.30(m,4H).
2−[3−(N−2−フェノキシエチルアミノカルボニルメチル)フェノキシ]プロピオン酸tert−ブチルの合成
2−[3−[2−(N−2−フェノキシエチル)アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸 tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.43(s,9H,)1.56(d,J=7Hz,3H),2.79(t,J=7Hz,2H),2.93(t,J=7Hz,2H),3.01(t,J=5Hz,2H),4.05(t,J=5Hz,2H),4.60(q,J=7Hz,1H),6.69(dd,J=2,8Hz,1H),6.75(s,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.86−6.97(m,3H),7.18(t,J=8Hz,1H),7.25−7.29(m,2H).
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.43(s,9H)1.57(d,J=8Hz,3H),3.02(t,J=8Hz,2H),3.82−3.90(m,4H),4.20(t,J=5Hz,2H),4.60(q,J=7Hz,1H),6.69(dd,J=2,8Hz,1H),6.72−7.02(m,6H),7.18(t,J=8Hz,1H),7.14−7.29(m,4H),7.36(d,J=8Hz,1H).
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.60(d,J=7Hz,3H),3.02(t,J=6Hz,2H),3.68−4.19(m,6H),4.60(q,J=7Hz,1H),6.58(s,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,2H),6.90−6.97(m,2H),7.12(t,J=8Hz,1H),7.20−7.28(m,5H),7.44(d,J=8Hz,1H)
2−[3−[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[4−[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−クロロベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−2−(4−フルオロフェノキシ)エチル−N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−クロロベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−クロロベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル−N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル−N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−クロロベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル−N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−クロロベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−クロロベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル−N−(5−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−クロロベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル−N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−フルオロベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(5−クロロベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル−N−(5−メトキシベンズオキサゾール−2−イル)]アミノエチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
N−(4−クロロフェノキシエチル)−3−(2−メトキシフェニル)プロパンアミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.50(t,J=8Hz,2H),2.95(t,J=8Hz,2H),3.59−3.63(m,2H),3.81(s,3H),3.91(t,J=5Hz,2H),5.87(brs,1H),6.75−6.84(m,4H),7.12(d,J=7Hz,2H),7.23(d,J=9Hz,2H)
N−(4−クロロフェノキシエチル)−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパンアミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.64(t,J=6Hz,2H),2.92(t,J=6Hz,2H,),3.61−3.65(m,2H),3.94(t,J=5Hz,2H),5.99(brs,1H),6.75(d,J=9Hz,2H),6.82(t,J=7Hz,1H),6.88(d,J=7Hz,1H),7.04(d,J=7Hz,1H),7.07(t,J=7Hz,1H),7.21(d,J=9Hz,2H),8.66(s,1H)
2−[2−[2−[N−2−(4−クロロフェノキシ)エチルアミノカルボニル]エチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成
2−[2−[3−[N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.40(s,9H),1.58(s,6H),1.83(quintet,J=7Hz,2H),2.67(t,J=8Hz,2H),2.70(t,J=7Hz,2H),2.99(t,J=5Hz,2H),4.03(t,J=5Hz,2H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.82(t,J=9Hz,2H),6.84−6.88(m,1H),7.05(t,J=8Hz,1H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.22(d,J=9Hz,2H)
2−[2−[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.37(s,9H),1.57(s,6H),2.02−2.10(m,2H),2.71(t,J=8Hz,2H),3.70(t,J=8Hz,2H),3.93(t,J=6Hz,2H),4.22(t,J=5Hz,2H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.78(t,J=9Hz,2H),6.87(t,J=8Hz,1H),7.00(t,J=8Hz,1H),7.04−7.22(m,3H),7.20(d,J=9Hz,2H),7.23(d,J=8Hz,1H),7.35(d,J=8Hz,1H)
2−[2−[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.61(s,6H),1.94−2.14(br,2H),2.69(t,J=8Hz,2H),3.64(t,J=8Hz,2H),3.85(t,J=5Hz,2H),4.09(t,5Hz,2H),6.70(d,J=9Hz,2H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.89(t,J=7Hz,1H),7.00(t,J=7Hz,1H),7.10−7.19(m,3H),7.16(d,J=9Hz,2H),7.21(d,J=8Hz,1H),7.35(d,J=8Hz,1H)
減圧濃縮を行い、ヘキサンを加え得られた固体を精製し、白色アモルファス状粉末2.7g(81%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.35(s,6H),1.80−2.00(br,2H),2.48−2.60(br,2H),3.45−3.60(br,2H),3.80(brs,2H),4.05−4.13(br,2H),6.70(d,J=9Hz,2H),6.75−6.80(m,2H),6.87−7.01(m,3H),7.08(t,J=8Hz,1H),7.13−7.18(m,1H),7.14(d,J=9Hz,2H),7.28(t,J=8Hz,1H)
MS(FAB)m/z:533[(M++1)+2],531(M++1)
2−[2−[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[4−(シアノメチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成
2−[4−(2−アミノエチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.45(s,9H),1.55(s,6H),2.67(t,J=7Hz,2H),2.92(t,J=7Hz,2H),6.80(dt,J=9,3Hz,2H),7.05(dt,J=9,3Hz,2H).
2−[4−[2−N−(ベンズオキサゾール−2−イル)アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成
2−[4−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチル
2−[4−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
MS(FAB)m/z:495(M++1)
2−[4−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−[3−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
2−メトキシフェニルアセトアミドの合成
2−ヒドロキシフェニルアセトアミドの合成
2−[2−(アミノカルボニルメチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.43(s,9H),1.65(s,6H),3.59(s,2H),6.10−6.35(br,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.94(t,J=7Hz,1H),7.17(t,J=8Hz,1H),7.25(d,J=7Hz,1H)
2−[2−(2−アミノエチル)フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.43(s,9H),1.65(s,6H),2.09(brs.,2H),2.79(t,J=7Hz,2H),2.97(t,J=7Hz,2H),6.69(d,J=8Hz,1H),6.88(t,J=7Hz,1H),7.07(d,J=8Hz,1H),7.14(d,J=7Hz,1H)
2−[2−[2−(N−ベンズオキサゾール−2−イル)アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成
2−[2−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸tert−ブチルの合成
2−[2−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
MS(m/z):460(M+)
2−[2−[2−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノエチル]フェノキシ]−2−メチルプロピオン酸の合成
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシベンズアルデヒドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.00(s,6H),0.77(s,9H),6.88(d,J=8Hz,1H),7.10(s,1H),7.18(t,J=8Hz,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),9.73(s,1H)
N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシベンジルアミンの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.00(s,6H),0.73(s,9H),1.81(m,2H),2.66(br.s,2H),3.58(s,3H),3.61(s,2H),3.81(t,J=6Hz,2H),6.55(d,J=7Hz,1H),6.63(br.s,5H),6.73(d,J=7Hz,1H),6.99(t,J=7Hz,1H)
N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル−3−tert−ブチルジメチルシリルオキシベンジルアミンの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.05(s,9H),0.85(s,6H),1.97−2.03(m,2H),3.60(t,J=7Hz,2H),3.67(s,3H),3.87(t,J=6Hz,2H),4.63(s,2H),6.65−6.80(m,7H),6.91(t,J=7Hz,1H),7.05−7.09(m,2H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H)
N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル−3−ヒドロキシベンジルアミンの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.98(quintet,J=7Hz,2H),3.37(t,J=7Hz,2H),3.75(s,3H),3.86(t,J=6Hz,2H),4.61(s,2H),6.65−6.81(m,7H),6.90−7.13(m,5H)
(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.16(t,J=7Hz,3H),1.56(d,J=7Hz,3H),2.12(quintet,J=7Hz,2H),3.67(t,J=7Hz,2H),3.74(s,3H),3.94(t,J=6Hz,2H),4.07−4.18(m,2H),4.68(q,J=7Hz,1H),4.72(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.79(s,4H),6.83(br.s,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),6.99(t,J=8Hz,1H),7.14(t,J=8Hz,1H),7.18−7.22(m,2H),7.35(d,J=8Hz,1H)
(R)−2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.40(br.s,3H),1.98−2.03(m,2H),3.58(t,J=7Hz,2H),3.70(s,3H),3.84(t,J=6Hz,2H),4.55(br.s,1H),4.59(s,2H),6.70−6.81(m,7H),6.93(t,J=8Hz,1H),7.03−7.14(m,3H),7.31(d,J=8Hz,1H)
(R)−2−[[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
(R)−2−[[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
(R)−2−[[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
(R)−2−[[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
(R)−2−[[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
(R)−2−[[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
3−[[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェニルスルフィニルプロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.19(t,J=7Hz,3H),1.58(d,J=7Hz,3H),1.97−2.16(m,2H),2.72−2.91(m,2H),3.55−3.69(m,2H),4.12−4.21(m,2H),4.64−4.74(m,3H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.81(s,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),7.03(t,J=8Hz,1H),7.16−7.27(m,3H),7.35(d,J=8Hz,1H),7.47−7.56(m,5H).
3−[[3−[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フェニルスルフィニルプロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:1.53(d,J=7Hz,3H),1.89−2.10(m,2H),2.81−3.10(m,2H),3.61(t,J=7Hz,2H),4.63−4.75(m,3H),6.79−6.86(m,3H),7.04(t,J=8Hz,1H),7.17(t,J=8Hz,1H),7.19(t,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.31(d,J=8Hz,1H),7.52−7.61(m,5H).
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−ベンゼンスルフィニルプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−ベンゼンスルフォニルプロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
4−アジドブチロフェノンの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.05(quintet,J=7Hz,2H),3.09(t,J=7Hz,2H),3.43(t,J=7Hz,2H),7.48(t,J=8Hz,2H),7.58(t,J=8Hz,2H),7.97(dd,J=6,1Hz,1H).
4,4−エチレンジオキシ−4−フェニルブチルアジドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.67(quintet,J=7Hz,2H),1.94−1.98(m,2H),3.26(t,J=7Hz,2H),3.78(t,J=7Hz,2H),4.02(t,J=7Hz,2H),7.31−7.37(m,3H),7.45(dd,J=7,1Hz,2H).
4,4−エチレンジオキシ−4−フェニルブチルアミンの合成
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:1.47(quintet,J=7Hz,2H),1.89(t,J=7Hz,2H),2.14(br.s,2H),2.63(t,J=7Hz,2H),3.57−3.83(m,2H),3.85−4.10(m,2H),7.26−7.67(m,5H).
2−[3−[N−(4,4−エチレンジオキシ−4−フェニルブチル)アミノメチル]フェノキシ]酪酸tert−ブチルの合成
1H−NMR (270MHz,CDCl3)δ ppm:1.06(t,J=7Hz,3H),1.42(s,9H),1.56(quintet,J=7Hz,2H),1.81−2.05(m,4H),2.24(br.s,1H),2.59(t,J=7Hz,2H),3.62−3.82(m,4H),3.99(s,2H),4.43(t,J=6Hz,1H),6.70−6.89(m,3H),7.15−7.41(m,6H).
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−(4,4−エチレンジオキシ−4−フェニルブチル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:(t,J=7Hz,3H),1.38(s,9H),1.70−1.95(m,6H),3.48(t,J=7Hz,2H),3.68−3.72(m,2H),3.92−4.04(m,2H),4.40(t,J=7Hz,1H),4.69(s,2H),6.74−6.85(m,3H),7.00(t,J=7Hz,1H),7.12−7.43(m,9H).
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−(4−オキソ−4−フェニルブチル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.03(t,J=7Hz,3H),1.35(s,9H),1.91(quintet,J=7Hz,2H),2.12(quintet,J=7Hz,2H),2.99(t,J=7Hz,2H),3.59(t,J=7Hz,2H),4.39(t,J=6Hz,1H),4.74(dd,J=16,20Hz,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.85(s,1H),6.90(d,J=8Hz,1H),6.96(t,J=8Hz,1H),7.12(t,J=8Hz,2H),7.19(t,J=8Hz,1H),7.31(d,J=8Hz,1H),7.38(t,J=8Hz,2H),7.49(t,J=8Hz,1H),7.87(d,J=7Hz,2H).
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−(4−オキソ−4−フェニルブチル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:0.93(t,J=7Hz,3H),1.76−1.84(m,2H),1.98(quintet,J=7Hz,2H),2.95(t,J=7Hz,2H),3.50(t,J=7Hz,2H),4.40(t,J=6Hz,1H),4.64(s,2H),6.72(d,J=7Hz,1H),6.81(d,J=7Hz,2H),6.89(t,J=8Hz,1H),7.03(t,J=8Hz,1H),7.11(t,J=8Hz,3H),7.31(t,J=8Hz,2H),7.42(t,J=7Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,2H).
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−(4−オキソ−4−フェニルブチル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[N−(3−ヒドロキシプロピル)アミノメチル]フェノキシ]酪酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.43(s,9H),1.57(d,J=7Hz,3H),1.73(quintet,J=6Hz,2H),2.88(t,J=7Hz,2H),3.77−3.80(m,4H),4.29(br.s,2H),4.63(q,J=7Hz,1H),6.75(dd,J=8,3Hz,1H),6.84(s,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),7.22(t,J=8Hz,1H).
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−ヒドロキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.38(s,9H),1.55(d,J=7Hz,3H),1.74(quintet,J=6Hz,2H),3.58(t,J=5Hz,2H),3.68(t,J=6Hz,2H),4.60(q,J=7Hz,1H),4.67(s,2H),4.92(br.s,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),6.83(s,1H),6.89(d,J=8Hz,1H),7.02(t,J=8Hz,1H),7.16(t,J=8Hz,1H),7.21−7.26(m,2H),7.32(d,J=8Hz,1H).
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)−N−3−フタルイミドプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.38(s,9H),1.55(d,J=7Hz,3H),2.07(quintet,J=7Hz,2H),3.57(t,J=7Hz,2H),3.74(t,J=7Hz,2H),4.58(q,J=7Hz,1H),4.78(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(s,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.99(t,J=8Hz,1H),7.12−7.20(m,3H),7.29(t,J=8Hz,1H),7.70−7.76(m,2H),7.81−7.87(m,2H).
2−[3−[[N−3−アミノプロピル−N−(ベンズオキサゾール−2−イル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.42(s,9H),1.57(d,J=7Hz,3H),1.88−1.98(m,2H),3.20−3.33(m,4H),4.62(q,J=7Hz,1H),4.69(s,2H),5.80(br.s,2H),6.74(d,J=7Hz,2H),6.81(s,1H),6.80−7.02(m,3H),7.22−7.26(m,2H).
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)]−N−3−(N’,N’−ビス(ベンゼンスルフォニル)アミノ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸tert−ブチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.44(s,9H),1.60(d,J=7Hz,3H),2.11(quintet,J=7Hz,2H),3.19(t,J=7Hz,2H),3.74(t,J=7Hz,2H),4.48(dd,J=15,24Hz,2H),4.71(q,J=7Hz,1H),6.72−6.80(m,3H),6.89(s,1H),7.03(t,J=8Hz,2H),7.08(dt,J=7,2Hz,1H),7.15(d,J=7Hz,2H),7.21(t,J=8Hz,2H),7.28(t,J=8Hz,2H),7.35−7.42(m,2H),7.56(t,J=8Hz,1H),7.69(d,J=7Hz,2H).
2−[3−[[N−(ベンズオキサゾール−2−イル)]−N−3−(N’,N’−ビス(ベンゼンスルフォニル)アミノ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:1.52(d,J=7Hz,3H),1.78(quintet,J=7Hz,2H),2.88(t,J=6Hz,2H),3.49(t,J=7Hz,2H),4.61(q,J=7Hz,1H),4.66(s,2H),6.73−6.83(m,4H),6.91−6.98(m,1H),7.06(t,J=8Hz,1H),7.15−7.32(m,6H),7.46(t,J=8Hz,2H),7.54(t,J=7Hz,1H),7.67−7.70(m,1H),7.79(d,J=8Hz,2H).
2−[3−[[N−3−ベンゼンスルフォニルアミドプロピル−N−(ベンズオキサゾール−2−イル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:1.43(d,J=7Hz,3H),1.69(quintet,J=7Hz,2H),2.78(t,J=7Hz,2H),3.40(t,J=7Hz,2H),4.54(q,J=7Hz,1H),4.57(s,2H),6.70−6.75(m,3H),6.95(t,J=7Hz,1H),7.08(t,J=7Hz,1H),7.11(t,J=8Hz,1H),7.18(d,J=7Hz,1H),7.22(d,J=8Hz,1H),7.37(t,J=7Hz,2H),7.45(t,J=7Hz,1H),7.70(d,J=7Hz,2H).
2−[3−[[N−3−ベンゼンスルホンアミドプロピル−N−(ベンズオキサゾール−2−イル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
3−[[N−2−ヨウドフェニルアミノカルボニル−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノールの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.25(quintet,J=7Hz,2H),3.74(s,3H),3.97−4.05(m,4H),5.10(s,2H),6.77(s,5H),6.91−6.95(m,3H),7.22−7.26(m,1H),7.31(t,J=8Hz,1H),7.53(d,J=8Hz,1H),7.78(d,J=8Hz,1H).
3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノールの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:2.08(quintet,J=7Hz,2H),3.53(t,J=7Hz,2H),3.76(s.3H),3.91(t,J=6Hz,2H),4.67(s,2H),6.96−6.83(m,7H),7.04(t,J=8Hz,1H),7.15(t,J=8Hz,1H),7.23(t,J=8Hz,1H),7.46(d,J=8Hz,2H).
3−[[3−N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.57(d,J=7Hz,3H),2.16(quintet,J=7Hz,2H),3.70(t,J=7Hz,2H),3.76(s,3H),3.96(t,J=6Hz,2H),4.07−4.17(m,2H),4.68(q,J=7Hz,2H),4.74(s,2H),6.75(dd,J=9,2Hz,1H),6.81−6.83(m,5H),6.89(d,J=7Hz,1H),7.05(dt,J=7,1Hz,1H),7.21(t,J=8Hz,1H),7.28(dt,J=7,1Hz,1H),7.55(dd,J=7,1Hz,2H).
3−[[3−N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.53(d,J=7Hz,3H),2.04(br,2H),3.61(br,2H),3.72(s,3H),3.86(br,2H),4.56(br,1H),4.62(s,2H),6.72−6.81(m,7H),7.00(t,J=8Hz,1H),7.08(br,1H),7.24(t,J=8Hz,1H),7.50(d,J=8Hz,2H).
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−2−フェノキシエチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−2−(4−フルオロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−2−(4−クロロフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−2−(4−メトキシフェノキシ)エチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンゾチアゾール−2−イル)−N−3−(4−クロロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−2−ニトロフェニルアミノカルボニル−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.21(t,J=7Hz,3H),1.60(d,J=7Hz,3H),2.14(quintet,J=7Hz,2H),3.64(t,J=7Hz,2H),3.76(s,3H),3.99(t,J=7Hz,2H),4.18(q,J=7Hz,2H),4.63(s,2H),4.74(q,J=7Hz,1H),6.76−6.93(m,7H),7.04(t,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),7.59(t,J=7Hz,1H),8.17(d,J=8Hz,1H),8.68(d,J=9Hz,1H),10.21(s,1H)
2−[3−[[N−2−アミノフェニルアミノカルボニル−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.22(t,J=7Hz,3H),1.61(d,J=7Hz,3H),2.04(quintet,J=6Hz,2H),3.60(t,J=7Hz,2H),3.76(s,3H),3.80(brs.,2H),4.02(t,J=6Hz,2H),4.17−4.22(m,2H),4.55(d,J=16Hz,1H),4.75(d,J=16Hz,1H),6.65−6.97(m,12H),7.26(t,J=8Hz,1H)
2−[3−[[N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.16(t,J=7Hz,3H),1.58(d,J=7Hz,3H),1.97−2.00(m,2H),3.62−3.65(m,2H),3.78(s,3H),4.03−4.13(m,2H),4.69(q,J=7Hz,2H),4.72(d,J=16Hz,1H),4.82(d,J=16Hz,1H),6.76(dd,J=16,3Hz,1H),6.84−6.95(m,10H),7.21(t,J=8Hz,1H)
2−[3−[[N−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸エチルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:1.21(t,J=7Hz,3H),1.58(d,J=7Hz,3H),2.02(quintet,J=6Hz,2H),3.44(t,J=7Hz,2H),3.63(s,3H),3.74(s,3H),3.88(t,J=6Hz,2H),4.13−4.18(m,2H),4.45(s,2H),4.68(q,J=7Hz,1H),6.68−6.77(m,5H),6.91(s,1H),6.96(d,J=8Hz,1H),7.14−7.21(m,4H),7.58−7.61(m,1H)
2−[3−[[N−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm:1.38(d,J=7Hz,3H),1.89(quintet,J=7Hz,2H),3.37(t,J=6Hz,2H),3.55(s,3H),3.57(s,3H),3.78(t,J=6Hz,2H),4.35(s,2H),4.39(q,J=7Hz,1H),6.55−6.61(m,4H),6.68(dd,J=8,2Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.80(s,1H),7.02−7.07(m,3H),7.14−7.17(m,1H),7.29−7.32(m,1H)
2−[3−[[N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(1−メタンスルホニルベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(1−メタンスルホニルベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(ベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−(4−メトキシフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2.13(quintet,J=7Hz,2H),3.70(s,3H),3.72−3.75(m,2H),3.98(t,J=5Hz,2H),4.32(t,J=5Hz,1H),4.74(s,2H),6.77(d,J=1Hz,5H),6.82(t,J=8Hz,2H),7.17(dd,J=6,3Hz,2H),7.21(t,J=8Hz,1H),7.28(dd,J=6,3Hz,2H).
2−[3−][N−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−フェノキシプロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
2−[3−[[N−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸の合成
2−[3−[[N−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)−N−3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸の合成
式(1)で示される本発明化合物及び比較化合物としてWO02/46176に記載の化合物(以下、それぞれ化合物A、化合物B、化合物Cと記載する)のPPAR受容体活性化作用を以下の方法で測定した。(Proc.Natl.Acad.Sci., 92, pp7297−7301, 1995、Journal of Lipid Research, 40, pp2099−2110, 1999、Proc.Natl.Acad.Sci, 98, pp5306−5311, 2001)
トランスフェクションアッセイ
すべてのトランスフェクションアッセイはアフリカミドリザルの腎由来細胞株であるCOS細胞を用いて行った。COS細胞の培養は5%のCO2濃度で行い、培養液には10%のウシ胎児血清、グルタミン酸および抗生物質を含有するDMEM培地を用いた。
発現ベクターは酵母の転写因子であるGal4のDNA結合領域とヒトPPARのリガンド結合領域を融合したキメラ体を用いた。各アイソフォームのキメラ体はGal4転写因子の1から147番目のアミノ酸およびヒトPPARαは166から467番目のアミノ酸、ヒトPPARγ2は182から505番目のアミノ酸、ヒトPPARδは137から441番目のアミノ酸をそれぞれ融合したものを用いた。またレポーターベクターはホタルルシフェラーゼを用い、そのプロモーター領域には5個のGal4の認識配列が含まれている。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはリポフェクトアミンを用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したDMEM培地(0.2%血清含有)に交換し、更に16時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド(DMSO)を用い、細胞への処理の際はDMEM培地(0.2%血清含有)にDMSO濃度が0.1%になるように調整した。陽性化合物としてPPARαにはWY14643を、PPARγにはトログリタゾンを( Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527−550, 2000 )、PPARδにはGW501516( Proc.Natl.Acad.Sci,98, pp5306−5311, 2001 )を用いた。
表37及び38にhPPARα、hPPARγ、hPPARδアゴニスト活性測定結果を示す。
また、一例として図1から図5に本発明化合物(実施例1及び実施例2)及び比較化合物(化合物A、化合物B及び化合物C)のhPPARαを活性化するEC50値の濃度と、その10倍の濃度における各アイソフォームの活性化倍率をまとめた。なお、活性化倍率は、化合物を含まない溶媒(DMSO)のみを処理した時の活性値をコントロールとし、コントロールに対する倍率で示した。本結果より、化合物Aと化合物BはhPPARαを活性化するEC50値の10倍の濃度において、hPPARγ及びδを強く活性化しているのに対し、実施例1及び実施例2の化合物は何れもhPPARαを活性化するEC50値の濃度の10倍の濃度においても、hPPARγ及びδを殆ど活性化しないことがわかる。また化合物Cに至っては、hPPARの全てのアイソフォームに対し活性化を示さなかった。以上の結果より、本発明化合物は、優れたhPPARα選択的活性化剤である。
Claims (10)
- 次の一般式(1)
- Xが酸素原子であり、ZがCHである請求項1記載の化合物又はその塩。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩を有効成分とする動脈硬化症治療剤。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症治療剤。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩を有効成分とする炎症治療剤。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩を有効成分とする心疾患治療剤。
- 請求項1又は2記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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