TWI324599B - Ppar activating compound and pharmaceutical composition containing the compound - Google Patents

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TWI324599B TW093126702A TW93126702A TWI324599B TW I324599 B TWI324599 B TW I324599B TW 093126702 A TW093126702 A TW 093126702A TW 93126702 A TW93126702 A TW 93126702A TW I324599 B TWI324599 B TW I324599B
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Tsutomu Toma
Masahiro Nishikawa
Hidefumi Ozawa
Ayumu Okuda
Takaaki Araki
Kazutoyo Abe
Soichi Oda
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Description

1324599 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於PPAR活性化化合物，其選擇性地活性化過 氧化物酶體增生物活性化之受體（PPAR)、α型PPAR(意即 PPARa)中之物質，且可用作預防及/或治療包括血脂過高、 動脈硬化、糖展病、糖尿病併發症、發炎及心臟病在内的 病理學病症之藥物。本發明亦係關於含有該化合物之醫藥 組合物。 【先前技術】 已知PPAR形成了核受體一族，且已識別出其三種亞型 (α' γ' δ) (Nature 5 3475 645-650» 1990» Cell» 68» pp. 879-887 > 1992 ; Cell，97，pp· 161-163 > 1999 ； Biochim. Biophys. Acta.，1302，pp· 93-109，1996 ;及 Journal of Medicinal Chemistry，43，pp. 527-550，2000) o 在該等三種亞型中，PPARa主要表現在肝臟中，且已知 其係藉由增塑劑及/或貝特類物質（fibrate)活性化，例如Wy 14643、氣貝特（clofibrate)、非諾貝特（fenofibrate)、苯紮貝 特（bezafibrate)或吉非貝齊（gemnbrosil)(Journal of the National Cancer Institute, 90, 1702-1709, 1998, Current Opinion in Lipidology, 10，pp. 245-257，1999) ° 在哺乳動物中，已知PPARa之活性化可促進脂肪酸之β氧 化並降低血液甘油三S旨含量。在人類中’ PPARa之活性化 降低了血脂含量，例如低密度之脂蛋白（LDL)膽固醇及非常 低密度之脂蛋白（VLDL)膽固醇。因此，PPARa活性化劑可 95844-981225.doc • 6 · [S] 1324599 用作預防及/或治療諸如血脂過高之疾病的藥物。另外，認 為PPARa活性化劑可用作預防及/或治療諸如動脈硬化的病 理學病症之藥物，此歸因於其增加了高密度脂蛋白（hdl) 膽固醇且抑制了 VCAM-丨（一種細胞黏附分子）。此外，認為 PPARa活性化劑可用作預防及/或治療諸如糖尿病、發炎疾 病及心臟病的病理學病症之藥物（J〇urnal 〇f Ather〇scier〇sis and Thrombosis, 3. pp. 81-89 5 1996 > Current Pharmaceutical
Design, 3，pp. 1-14，1997，Current Opinion in Lipidology，10, pp. 151-159, 1999 » Current Opinion in Lipidology, 10, pp. 245-257, 1999 ； The Lancet, 3 54 > pp. 141-148, 1999 ； Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp. 527-550, 2000 ;及 Journal of Cardiovascular Risk, 8, pp. 195-201，2001)。 PPARy主要表現在月旨肪細月包中，已知其在分化及增生月旨 肪細胞中起重要作用。已知ΡΡΑΙΙγ活性化劑之實例包括噻 嗤咬（thiazolidine)衍生物藥物，例如曲格列酮 (troglitazone)、〇比格列嗣（pi〇giitazone)、羅格列鲷 (rosiglitazone)。已知該等藥物將具有低胰島素敏感性之分 化脂肪細胞轉換為具有高胰島素敏感性之小脂肪細胞，藉 此改良膜島素抵抗力（Journal of Biological Chemistry，270, 12953-12956，1995 ; Endocrinology, 137，pp. 4189-4195, 1996 ; Trends Endocrinol. Metab., 10，pp. 9-13，1999 ;及 J. Clin. Invest” 101，pp· 1354-1361，1998)。然而，已報導 ΡΡΑΙΙγ之活性化對人類具有增加脂肪與體重並導致肥胖的 副作用（The Lancet，349, pp. 952, 1997)。最近，亦已報導對 [S3 95844-981225.doc 1324599 抗PPARy可能改良胰島素抵抗力（Proc. Natl. Acad· Sci.，96, ρρ· 6102-6106, 1999 ; The Journal of Biological Chemistry， 275, pp. 1873-1877, 2000;及 J. Clin· Invest.，108, 1001-1013, 2001)。 PPAIU在身體内無所不在，已知其參與脂質代謝。然而， 僅已報導了少數高選擇性ΡΡΑΙΙδ活性化劑，且ΡΡΑΙΙδ之生物 學意義仍然不清楚。目前，ΡΡΑΙΙδ活性化劑之結構在廣泛 的文獻中有報導（Diabetes，46, 1319-1327, 1997 ;及 Journal of Medicinal Chemistry, 43，pp. 527-550，2000) ° 在最近的 報導中，一種ΡΡΑΙΙδ活性化劑GW 501516提高了猴子中的 HDL含量（Proc. Natl. Acad. Sci” 98, pp. 5306-5311，2001)。 此外，據報導，表現出活性化ΡΡΑΙΙδ之脂肪細胞或骨骼肌 細胞可促進脂肪燃燒（Cell，113, pp. 159-170, 2003)。然而， 在\¥0 97/28149中所揭示的化合物？，卩？八!^活性化劑，在人 類巨噬細胞中具有積聚脂質的不利效應（Journal of Biological Chemistry, 276，pp. 44258-44265，2001) 0 另夕卜， 使用缺乏PPARS之小鼠的實驗指出，ΡΡΑΙΙδ之活性化誘導脂 質積聚（Proc. Natl. Acad. Sci_，99, pp. 303-308, 2002)。該等 現象代表發展及緩解動脈硬化方面中之兩種衝突的效應。 因此，PPAR5對治療動脈硬化的意義仍未闡明。 如上所述，預期對ΡΡΑΙΙγ及ΡΡΑΙΙδ具有低選擇性之PPARa 選擇性活性化劑可用以在不引起肥胖或體重增加的情況下 預防及/或治療病理學病症，例如血脂過高、動脈硬化、糖 尿病、糖尿病併發症、發炎及心臟病。 ί S1 95844-981225.doc 丄3/4：)外 W〇 02/46176揭示了具有由下式所代表之結構之PPAR活 性化劑：
鹵素原子、硝基、C1-C8烷 (其中1^與112各自代表氫原子 基、d-C8烧氧基W6_C10芳基，或心與^連同與其結合之 碳原子可形成苯環，· X代表氧原子、硫原子、_nr『(r。代表 風原子或C1-C8烧基）或_CH=CH_; G代表單鍵或幾基 代表d-C8烧基、C2_C8烯基、C2C8快基、c3Cm烧基、 經C3-C7環烧基取代之C1_⑽基、C6ci〇芳基芳烧基（由 C6-C10方基部分與具有個碳原+的烧基部分形成）、雜 環基或雜環院基（含有具有⑴個碳原子的院基部幻 至5的整數；Y代表偶.、職或-chkh·; Z代表氧原子 或硫原子；P代表0至5的整數；R々R5各自代表氯原子或 C1-C8烷基，且W代表綾基、C2_C8烷氧基羰基、磺酸基、 料酸基、亂基或四η坐基）。 wo 04/00762揭示了具有由下式所代表之結構之ppAR活 性化劑：
(其中Ri與R2各 代表氫原子或C1-C3烷基；X代表單鍵、 95844-981225.doc -9- 1324599 CH2或氧原子；R3與R4各自代表氫原子、C1-C6烧基、 -OCH3-、-CF3、烯丙基或鹵素原子；X】代表ch2、S02或C =0 ; R5代表C1-C6烷基（其可經CM-C6烷氧基或C1-C6烷硫 基取代）、C2-C6烯基、C0-C6烷基苯基（苯基可具有一或多 個選自CF3、鹵素原子、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基的取代 基）、-C0-(C1-C6烷基）基團或-S02-(C1-C6烷基）基團；且R6 代表苯基或含有一至三個氮原子之6-員雜芳基（該苯基及該 雜芳基可經一至三個選自C1-C6烷基、鹵素原子、-0-(Cl-C6 烷基）基團、-S02-(C1-C3烷基）基團及苯基（其可經一或多個 選自鹵素原子、CF3、C1-C3烷基、-0-(Cl-C3烷基）基團、 乙醯基及腈基的官能基取代）的官能基取代）））。 然而，W0 02/46176中所揭示之化合物作用於任何亞型 PPAR(意即PPARa、ΡΡΑΪΙγ及PPAR6)，且因此不被視為是 PPARa選擇性活性化劑，而WO 04/00762中所揭示之化合物 被描述為具有較佳的ΡΡΑΙΙδ選擇性，且考慮到其中沒有提 供測試數據，所以該等化合物不能視為具有PPARa選擇性。 【發明内容】 本發明者已為獲得在其它PPAR中選擇性活性化a型PPAR 之化合物進行了廣泛研究，並已發現由下式（1)所代表之化 合物選擇性地活性化PPARa，並可用作預防及/或治療病理 學病症而不會引起肥胖或體重增加之藥物，該等病理學病 症包括血脂過高、動脈硬化、糖尿病、糖尿病併發症、發 炎及心臟病。本發明已在此發現的基礎上得以實現。 本發明之一目的係提供選擇性地活性化PPARa之化合物 ί S 3 95844-981225.doc -ιο 1324599 及含有該化合物之藥物。 因此，本發明提供了一種由下式⑴代表之化合物:
(其中，心與尺2可彼此相同或不同，其各自代表氫原子、甲 基或乙基；Rh、Rh、1^3與Ru可彼此相同或不同，其各自 代表氫原子、鹵素原子、硝基、羥基、Ci 4烷基、三氟甲基、 Cw烷氧基、Cl_4烷基羰氧基、二_Ci·4烷基胺基、烷基 磺醯氧基、c〗_4烷基磺醯基、Cl_4烷基亞磺醯基或Ci.4烷硫 基，或尺33與尺化或尺“與尺“可連接在一起形成伸燒基二氧 基；X代表氧原子、硫原子或N_R5(Rs代表氫原子、C】4烷基、 C!·4烷基磺醯基或c,_4烷氧基羰基）；γ代表氧原子、s(〇)a 為0至2的數目）、羰基、羰基胺基、胺基羰基、磺醯基胺基、 胺基磺醯基、NH;Z代表CH或N;n為1至6的數目；且j^2 至6的數目）或其鹽。 本發明亦提供一種包含作為活性成分由上式（丨）所代表之 化合物或其鹽。 本發明亦提供一種用於血脂過高之治療性藥物，其包含 作為活性成分由上式（1)所代表之化合物或其鹽。 95844-981225.doc -11 - 本發㈣提供—種詩糖尿狀治療㈣物，其包 為活性成分由上式⑴所代表之化合物或其鹽。 發月亦提供__種用於糖尿病併發症之治療性藥物，其 匕3作為活性成分由上式所⑴代表之化合物或其鹽。 本發明亦提供―種歸發m㈣藥物，其包含 活性成分由上式（1)所代表之化合物或其鹽。 ’… 本發明亦提供—種用於心臟病之治療性藥物，其包含作 為活性成分由上式⑴所代表之化合物或其鹽。 本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含由上式⑴所代表 之化合物或其鹽及藥理上可接受之載劑。 本發明亦提供由上式⑴所代表之化合物或其鹽在製造藥 物中的用途。 本發明亦提供-㈣n療選自由下n餘成之群的 疾病的方法：A脂過高、動脈硬化、糖尿病、糖尿病併發 :、發炎及心臟病，該方法包含向有需要之患者投予有效 畺之上式（1)所代表的化合物或其鹽。 本發明之化合物提供了對其它ppAR中之ppARa的選擇性 活it化效應，且可用作預防及/或治療病理學病症而不會引 起體重增加或肥胖m㈣物，料病理學病症諸如為 血脂過高、動脈硬化、糖尿病、糖尿病併發症、發炎及心 臟病。 【實施方式】 由式（1)可見，本發明之化合物的特徵為具有其中如下基 團鍵結至氣原子的結構： [ 95844-981225.doc -12·
在本發明之削，具有上述結構之化合物選擇性地活性化 PPARa的事實仍然未知。 弋（）中之Ru、Rn、尺“或為鹵素原子時，該鹵素原 子可為氟、氯或溴，其中較佳為氟及氣。 田K~3a R3b、R_4a、尺41)或心為Ci4烷基時，該烷基可為曱 土 “乙基正丙基、異丙基或丁基。其中，甲基尤其較佳。 田Rh Rn、尺“或{^為c丨4烧氧基時，該烧氧基可為曱 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或丁氧基。其中，曱 氧基尤其較佳。 冨R3a R_3b、尺43或R_4b為C：〗.4烧基艘氧基時，該烧基幾氧 基可為甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基 羰氧基或丁基羰氧基。其中，甲基羰氧基尤其較佳。 當R3a、R3b、R4a或R4b為二_Ci 4烷基胺基時，該二烷基胺 基可為二甲基胺基、二乙基胺基或二異丙基胺基。其中， 一甲基胺基尤其較佳。 當Rh、Rsb、1143或11415為（：1_4烷基磺醯氧基時，該烷基磺 酿氧基可為甲基磺醯氧基或乙基磺醯氧基。其中，甲基磺 醯氧基尤其較佳。 當R3a、R3b、R4a、烷基磺醯基時，該烷基 ~酿基可為甲基磺醯基或乙基磺醯基。其中，甲基磺醯基 尤其較佳。 [S3 95844-981225.doc -13- 1324599 當R〗a、Rn、Rh或尺心為匚丨·4烷基亞磺醯基時，該烷基亞 磺酿基可為曱基亞磺醯基或乙基亞磺醯基。其中，甲基亞 續酿基尤其較佳。 當R3a、R3b、^或^為匚^烧硫基時，該烷硫基可為甲 硫基或乙硫基。其中，甲硫基尤其較佳。 藉由連接尺^與尺^或連接尺^與尺❹所形成之伸烷基二氧 基之實例包括亞甲基二氧基及伸乙基二氧基。其中，亞甲 基"一氧基尤其較佳。 當心為匚^烷氧基羰基時，該烷氧基羰基可為甲氧基羰基 或乙氧基羰基。其中，甲氧基羰基尤其較佳。 關於RjR2，下列情況尤其較佳：其同為氫原子；其同 為甲基；-個為甲基且另—個為氫原或—個為乙基且 另一個為氣原子。 X代表氧原子、硫原子或N_R5，其中氧原子較佳。γ代表 氧原子^外^基、祕胺基、胺基㈣、杨基胺基、 胺基項醯基或NH。其中，氧原子較佳。Z代表CH或N，A 中CH較佳。至2的數目’其中較佳數目為Η為⑴ 的數目’其中較佳為⑴的數目1為2至6的數目，其中較 佳為2至4的數目’且2或3尤其較佳。 由式⑴所代表的本發明之化合物之鹽的實例包括：驗金 屬鹽，例如納鹽及斜鹽；驗土金屬鹽，例如每鹽及鎂鹽； 有機驗鹽，例如敍鹽及三烧基胺鹽；無機酸鹽，例如鹽酸 鹽及硫酸鹽；及有機酸鹽，例如乙酸鹽。 本發明之化合物可採用溶合物 物开y式’例如水合物或幾何 95844-981225.doc -14- [S 1 1324599 (順式、反式）異構體或光學異構體。該等異構體亦屬於本發 明之範疇。 在本發明之化合物中，因其高ppARa選擇性而較佳的化 合物之實例包括下列化合物或其鹽： 2·[3-[[Ν·(苯幷咩唑_2_基）_n_3 (4氟苯氧基）丙基）胺曱基] 苯氧基]丁酸、 2-[3-[[N-(苯幷喝唑_2_基）_N_2(4氯苯氧基）乙基）胺乙基] 苯氧基]丁酸、 2-[3-[[N-(苯幷呤唑_2_基）_Ν_2_(4·氟苯氧基）乙基）胺乙基] 苯氧基]丁酸、 2- [3·[[Ν-(苯幷呤唑_2_基）_Ν_3_苯氧基丙基）胺曱基]苯氧基] 丙酸、 3- [[Ν-(苯幷嘮唑_2_基）_Ν·3苯氧基丙基]胺甲基]苯氧基乙 酸、 2-[3-[[Ν-(苯幷Ρ号唑·2_基）以_3_苯氧基丙基]胺甲基]苯氧基] 丁酸、 2-Ρ-[[Ν-(笨幷嘮唑_2_基）_Ν_3_(4_甲氧基苯氧基）丙基]胺甲 基]苯氧基]丁酸、 2-[3-[[Ν-(笨幷吟唑_2•基）_Ν_3_(4_甲氧基苯氧基）丙基]胺甲 基]笨氡基]丙酸。 本發明之化合物可根據（例如）反應流程Α至Κ中所描述的 下列製造方法來獲得。（在下列流程中，Ri、R2、R3a、R3b、 、R4b、r5、m、n、χ、丫及2具有上述相同的含義；R6 代表可保護羥基之取代基，例如Ci 4烷基及三烷基甲矽烷基 95844-98l225.doc -15· 1324599 (例如’參見"Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons，Inc.)") ; R7 代表 C 丨·4 烷基；R3 代表 UR3b ; R4代表尺43及R4b ; Hal代表鹵素原子；且p為1或2)。
反應流程A OHC-(0f〇H+ ⑻
W 〇 R^f^〇R7 (CH2)m 一 A-3
Ce> ^ r4
由反應流程A所代表之製造方法包括下列步驟：將苯酚化 合物（a)與2- _基烧基叛酸酯（b)反應，藉此產生酸化合物 (c);將醛化合物（c)與胺化合物反應，隨後還原；將由此獲 得之胺基化合物（d)與2-齒基苯幷嘮唑反應，藉此產生酯化 合物（e);且使酯化合物經受水解，藉此製造本發明之化 合物（1 a)。 第一步（A-1)如下所述進行。將笨酚化合物（a)溶於溶劑 中，例如N，N-二f基曱醯胺（DMF)、四氫呋喃（thf)、二哼 烷或乙腈中。向其中添加必要量之無機鹼（例如，碳酸鉀 (KAO3)、碳酸鈉（Na2C〇3)或碳酸铯（οπό3))或有機鹼（例 如，三乙胺或二異丙基乙胺）。此外，添加必要量之2_鹵基 烧基敌酸醋⑻，例如2_漠異丁酸酿、2·演正丁酸醋或2-漠 丙酸醋，且使所得混合物於室溫與大約溶劑㈣之間的溫 度下授拌數小時至24小時來反應。醋係適當地選自第三丁 95844-981225.doc -16- [ 1324599 酯、乙酯、甲酯等。 在第二步（A-2)中，將醛化合物（c)溶於溶劑中，例如n 一氣乙烷、氣仿、二氯曱烷、DMF、THF、二崎烷或乙腈 中。隨後，添加適當選擇之胺化合物及酸（例如，乙酸），隨 後用還原劑（例如，三乙醯氧基硼氫化鈉（NaBH(〇Ach》來 還原藉由在冷卻或室溫下授拌混合物數小時至24小時來 進行該反應（若必要，在惰性氣體環境中）。 第三步（A-3)如下所述進行。將起始胺基化合物（d)溶於溶 劑中，例如DMF、THF、二噚烷或乙腈中。在必要量之無 機鹼（例如，K2C03、Na2C〇3或Cs2C〇3)或有機鹼（例如，三 乙胺或一異丙基乙胺）存在下，向其中添加鹵基苯幷噚 °坐，例如2-氣苯幷十圭。使混合物於室溫與大約溶劑沸點 之間的度下攪拌數小時至24小時來反應（若必要，在惰性 氣體環境中）。 第四步（A_4)如下所述進行。在第_步使用了甲酯、乙酯 或任何容易用鹼水解的酯的情況中，將用作第四步之起始 化合物的所得酯化合物溶於溶劑中，例如曱醇、乙醇或THF 中；向其中添加鹼(例如，氫氧化鋰 '氫氧化鈉或氫氧化鉀) 或其水溶液；且使混合物在冷卻下或室溫與大約溶劑彿點 之間的溫度下反應數小時至24小時。在反應完成後，藉由 使用酸（例如鹽酸）來酸化反應混合物。另一方面，在第一步 使用了第三丁S旨或任何容易被酸分解的自旨的情況中將用 作第四步之起始化合物的所得酯化合物溶於溶劑中例如 二氯甲烷或氯仿中，隨後添加酸’例如三氟乙酸，且將所 95844-981225.doc 1324599 得混合物在冷卻下或室溫下攪拌數小時至24小時。 反應流程Β V(ch2)„-i (f) R4· fs V(CH2)n-l-ii^T (CH^m -NH (g) (CH2)m、 Π B-4
J-Ύ HN-(CH2) (i) R广 (CH2)m .-σ' Ub) (Υ=〇, S) -QTr,^1〇i^' 由反應流程B所代表之製造方法包括下列步驟：將起始羧 酸⑴與胺反應，藉此產生醯胺基苯酚化合物（g广將醯胺基 苯酚化合物（g)與2-鹵基烷基羧酸酯（b)反應，藉此產生醯胺 化合物（h);將醯胺化合物（1〇化學還原，藉此產生二級胺基 化合物（1)，將二級胺基化合物⑴與2鹵基苯幷噚唑反應， 藉此產生Sb化合物（j );且使酯化合物（j )經受水解，藉此製 造本發明之化合物（1 b)。 第一步（Β- 1)如下所述進行。將起始羧酸⑴溶於溶劑（例如 N，N•二曱基甲醯胺（DMF)、四氫呋喃（THF)、二。号烷、乙腈） 或適當地從中選擇之多種溶劑之混合物中。將適當選擇之 胺溶於溶劑中，且將必要量之縮合劑（例如，二環己基碳化 二酿亞胺或水溶性碳化二醯亞胺（WSC.HC1)(例如，1-乙基 -3-(3-二曱基胺丙基）碳化二醯亞胺hci))在冷卻下添加入混 [S] 95844-981225.doc -18- 1324599 :物中。P遺後’根據需要，添加化合物，例如i-羥基_1Η· 苯幷-。坐（HOBt)或二甲基胺基。比咬。使所得混合物在室溫 與大約溶劑沸點之間的溫度下反應數小時至24小時。 第二步（B-2)如下所述進行。將苯紛化合物⑻溶於溶劑 :，例如DMF、THF、二μ或乙腈中。向其中添加必要 量之無⑽（例如’ k2CC>3、Na2⑶4Cs2C⑹或有機驗（例 如，三乙胺或二異丙基乙胺）。隨後，添加必要量之2_齒基 烷基綾酸酯(例如’ 2·溴異丁酸酯、2-溴正丁酸酯或2_溴丙 酸醋），且使所得混合物於室溫與大約溶㈣點之間的溫度 下攪拌數小時至24小時來反應。酯係適當地選自第三丁 醋、乙醋、甲酯等。 第三步（B_3)如下所述進行。將起始醯胺化合物（h)溶於溶 =，例如了册或二气燒中。隨後，若必要，在惰性氣體 環境中’肖#中添加必要量t還原齊】，例如蝴院四氫吱喃 錯口物（BH^THF)，且將反應混合物在室溫下或在加熱下攪 拌數小時至24小時。 第四步（B-4)如下所述進行。將起始二級胺基化合物⑴溶 於溶劑中，例如DMF、THF、二喝烷或乙腈中。在必要量 之無機鹼（例如， 三乙胺或二異丙基乙胺）存在下，向其中添加2齒基苯幷呤 唑，例如2_氣苯幷哼唑。使混合物在室溫與大約溶劑沸點 之間的溫度下攪拌數小時至24小時來反應（若必要在惰性 氣體環境中）。 第五步（B-5)如下所述進行。在第二步使用了曱酯、乙酯 95844-981225.doc -19- 1324599 或任何谷易用驗水解的酯的情況中，將用作第五步之起如 化合物的所得酯化合物溶於溶劑中，例如曱醇、乙醇或 中；向其中添加鹼（例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀） 或其水溶液；且使混合物在冷卻下或室溫與大約溶劑沸點 之間的溫度下反應數小時至24小時。在反應完成後，藉由 使用酸（例如鹽酸）來酸化反應混合物。另一方面在第二步 使用了第三丁酯或任何容易被酸分解的酯的情況中將用 作第五步之起始化合物的所得酯化合物溶於溶劑中，例如 二氯曱烷或氣仿中，隨後添加酸，例如三氟乙酸，且將所 得混合物在冷卻下或室溫下攪拌數小時至24小時。
反應流程C R4 (k) .0¾ C-2 OH C-3 广⑴ (CH2) r (h) ^ " · l2>ir (i) Vw-tCH^r (CHj)ir (Υ=*〇, S) 由反應流程c所代表之製造方法包括下列步驟：將羧酸（k) 與胺反應，藉此產生醯胺化合物（1);自醯胺化合物（丨）移除 羥基保護基’藉此產生苯酚化合物（g);將笨酚化合物（g) 與2-鹵基烧基缓酸酯反應；還原所得化合物，藉此產生胺 基化合物（i);將胺基化合物⑴與2-鹵基苯幷崎唑反應；且 使所得化合物經受水解，藉此製造本發明之化合物。 95844-981225.doc -20- 1324599 第步（c-i)如下所述進行。將起始敌酸⑻溶於溶劑（例 如N，N —甲基甲醯胺（DMF)、四氫吱喃（丁抑）、二η号炫、乙 猜）或適當地從中選擇之多種溶劑之混合物中。將適當選擇 之胺溶於溶劑中’且將必要量之試劑(例如，二環己基碳化 -醯亞胺或WSOHC1在冷卻下添加至混合物中。隨後，根 ?需要，添加化合物’例如職或二甲基胺基d比啶。使所 得混合物在室溫或大約溶劑沸點之間的溫度下反應數小時 至24小時。 第二步（C-2)如下所述進行。將第—步中所製得之酿胺化 合物⑴溶於溶劑中，例如二氯甲烧、氯仿或氣苯卜此後， 向其中添加路易斯酸（Lewis㈣），例如三漠化硼或氯化 鋁，且將混合物在冷卻下或大約溶劑之席點下搜摔數小時 至24小時。sR6=H，則不需要第二步之反應。 第三步（C_3)如下所述進行。將苯酚化合物（g)溶於溶劑 中例如DMF、THF、二。号院或乙猜中。向其中添加必要 量之無機鹼（例如，碳酸鉀（KAO3)、碳酸鈉（Na2C〇3)或碳酸 鉋（ChCO3))或有機鹼（例如，三乙胺或二異丙基乙胺卜隨 後添加必要里之2-鹵基烷基羧酸酯，例如，2_溴異丁酸酯、 2溴正丁酸酯或2_溴丙酸酯，且使所得混合物於室溫與大約 溶劑沸點之間的溫度下授拌數小時至24小時來反應^酿係 適^地選自第三丁醋、乙醋、曱醋等。 第四步（㈡）如下所料行。將起㈣胺化合物（h)溶於溶 $中’例如THF或二，号烷中。隨後，若必要，在情性氣體 %境中’肖其中添加必要量之還原齊^，例如硼烷四氫呋喃 95844-981225.doc •21- 錯合物（BHrTHF)，且將反應混合物在室溫下或在加熱下擾 拌數小時至24小時。 第五步（C-5)如下所述進行。將起始胺基化合物⑴溶於溶 劑中’例如DMF、THF、二号院或乙腈中。在必要量之無 機驗（例如K2C〇3、Na2C03或Cs2C03)或有機驗（例如，三 乙胺或一異丙基乙胺)存在下，向其中添加2·鹵基苯幷呤 唑’例如2-氯苯幷，号唑。使混合物在室溫與大約溶劑沸點 之間的溫度下授拌數小時至24小時來反應(若必要，在惰性 氣體環境中>。 第六步（C-6)如下所述進行。在第三步使用了甲醋、乙醋 或任何容易用鹼水解的酯的情況中，將用作第六步之起始 化合物的所得醋化合物溶於溶劑中，例如甲醇、乙醇或丁11^ 中；向其中添加驗（例如，氫氧化链 '氫氧化鈉或氫氧化斜） 或其水溶液；且使混合物在冷卻下或室溫與大約溶劑彿點 之間的溫度下反應數小時至24小時。在反應完成後，藉由 使用酸（例如鹽酸）來酸化反應混合物。另一方面，在第2步 使用了第三丁酯或任何容易被酸分解的酯的情況中，將用 作第六步之起始化合物的所得酯化合物溶於溶劑中，例如 二氯甲烷或氣仿中，隨後添加酸，例如三氟乙酸，且將所 得混合物在冷卻下或室溫下攪拌數小時至24小時。
反應流程D 95844-981225.doc •22· 1324599 NC~(CHj) η· 1 — D-l (m) D-3 R,- -^ O NC -(CHz) η-1 - (n) OR, .VN-CCHJ (P) D>5 kCKH獨1 1 - '"Ori^0 OR7 D-4
V (o) 〇Cl:”-(ciyn-〇^OR7 (CH^m ^-Cr" (j) (CHjJr (lb)
^-aY 由反應流程D所代表之製造方法包括下列步驟：將苯酚化 合物（m)與2-鹵基烷基羧酸酯反應，藉此產生氰基化合物 (η);將氰基化合物（n)還原，藉此產生胺基化合物（〇);將胺 基化合物（〇)與2-鹵基苯幷嘮唑反應，藉此產生胺基化合物 (P);且將胺基化合物（ρ)與齒化物反應；且使反應化合物經 受水解，藉此製造本發明之化合物（lb)。 第一步（D-1)如下所述進行。將苯酚化合物（⑷溶於溶劑 中，例如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、四氫呋喃（THF)、二噚 烷或乙腈中。向其中添加必要量之無機鹼（例如，碳酸鉀 (KAO3)、碳酸鈉（Ν^〇3)或碳酸鉋（c^co3))或有機鹼（例 如，二乙胺或二異丙基乙胺）。隨後，添加必要量之2鹵基 烷基羧酸酯，例如2-溴異丁酸酯、2_溴正丁酸酯或2_溴丙酸 酯，且使所得混合物於室溫與大約溶劑沸點之間的溫度下 攪拌數小時至24小時來反應。酯係適當地選自第三丁酯、 乙酯、甲酯等。 第二步（D-2)如下所述進行。將起始氰基化合物（n)溶於溶 劑中例如THF或二呤烷中。隨後，若必要，在惰性氣體環 95844-981225.doc •23· [S3 境中’向其中添加必要量之還原劑’例如硼烷四氫呋喃錯 。物（BH3 THF)，且將反應混合物在室溫下或在加熱下授掉 數小時至24小時。 第三步（D_3)如下所述進行。將起始胺基化合物⑷溶於溶 劑中’例如DMF、THF、二料或乙腈中。在必要量之無 機鹼（例如’ K2C〇3、Na2C〇3或Cs2C〇3)或有機鹼（例如，三 乙胺或二異丙基乙胺）存在下，向其中添加2^基苯㈣ 唑’例如2-氯苯幷呤唑。使混合物在室溫與大約溶劑沸點 之間的溫度下㈣數小時至24小時來反應（若必要，在惰性 氣體環境中）。 第四步（D-4)如下所述進#。將起始胺基化合物（P)溶於惰 性溶劑中，例如DMF、TH燒或乙猜中。在必要量 之無機驗（例如，k2C〇3、Na2C〇3或Cs2C〇3)或有機驗（例如， 三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，向其中添加適當選擇之齒 化物。使混合物在室溫與大約溶劑濟點之間的溫度下攪拌 數小時至24小時來反應。 第五步（D-5)如下所述進行。在第一步使用了甲醋、乙醋 或任何容易用驗水解的自旨的情況中，將用作第五步之起始 化合物的所得S旨化合物溶於溶财，例如甲醇、乙醇或避 中；向其中添加驗（例氫氧化鐘、氫氧化鈉或氫氧化卸） 或其水溶液；且使混合物在冷卻下或室溫與大約溶劑彿點 之間的溫度下反應數小時至24小時。在反應完成後藉由 使用酸（例如鹽酸）來酸化反應混合物。另一#面，在第一步 使用了第二丁酯或任何容易被酸分解的酯的情況中將用 95844-9S1225.doc -24· [S ] 作第五步之起始化合物的所得g旨化合物溶於溶劑中，例如 二氣甲烷或氯仿中，隨後添加酸’例如三氟乙酸，且將所 得混合物在冷卻下或室溫下攪拌數小時至2 4小時。
反應流程E 〇R6 Ε·Ι Η2Ν (k) Ε·3 0 " *"h2n (q) (r) 〇 广(CH2) η·1 — Ε·4 (s) H’N-(CHj) n — U) 〇 R>~ _(CH2> n 、0R7 OR.7 E.6 (CH2)m Ε·7
h-tQT (p) VN-(CH2)n- QTr,^' (CH2)m 0
OH (lb) r«~0" (j) 由反應流程E所代表之製造方法包括下列步驟：將起始羧 酸W與氨或錢鹽反應，藉此產生酿胺化合物⑷；自酿胺化 合物（q)移除羥基保護基，藉此產生笨酚化合物;將苯酚 化合物（r)與2-i基烧基羧酸酯反應，藉此產生醯胺化合物 (s)，將醯胺化合物（s)還原，藉此產生胺基化合物“” 將胺 基化σ物⑴與2-鹵基苯幷呤唑反應，藉此產生胺基化合物 (Ρ) ’將胺基化合物⑻與_化物反應，藉此產生胺基化合物 ⑴，且使胺基化合物⑴經受水解，藉此獲得本發明之化合 物（lb) » 第一步（Ε·1)如下所述進行。將起始羧酸沙）溶於溶劑（例 如，Ν，Ν-二甲基甲醯胺（DMF)、四氫呋喃（thf)、二哼烷、 乙腈)或適當地從中選擇之多種溶劑之混合物中。向其中添 ] 95844-981225.doc -25- 1324599 加無機鹼（例如，碳酸鉀（K2C〇3)、碳酸鈉（Na2C〇3)或碳酸铯 (Cs2C〇3))或有機鹼（例如，三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶）。 將酐（例如，二碳酸二第三丁酯）添加入混合物中，隨後在冷 卻下或室溫下攪拌數分鐘至3小時。向其中添加氨或銨鹽， 例如碳Sic氫錢。將所得混合物在冷卻下或室溫下授拌數小 時至24小時。 第二步（E-2)如下所述進行。視需要，將第一步中所製得 之醯胺化合物（q)溶於溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿或氯苯 中。此後，向其中添加路易斯酸，例如三溴化硼或氯化鋁， 且在冷卻下或大約溶劑沸點下攪拌混合物數小時至2 4小 時。若R6=H，則不需要第二步之反應。 第三步（E-3)如下所述進行。將笨酚化合物⑴溶於溶劑 中’例如DMF、THF、二吟烷或乙腈中。向其中添加必要 量之無機鹼（例如，ΚΚ〇3、NkCOp'CsKO3)或有機鹼（例 如，二乙胺或二異丙基乙胺）。隨後，添加必要量之2·鹵基 烷基羧酸酯，例如2-溴異丁酸酯、2·溴正丁酸酯或2_溴丙酸 酯，且使所得混合物於室溫與大約溶劑沸點之間的溫度下 攪拌數小時至24小時來反應。醋係適當地選自第三丁 =、 乙酯、甲酯等。 第四步（E-4)如下所述進行。將起始醯胺化合物（s)溶於溶 劑中，例如THF或二气烷中。隨後’若必要，在惰性氣體 環境中’向其中添加必要量之還原劑，例如硼烷四氫呋喃 錯合物（BH3_THF)，且將反應混合物在室溫下或在加熱下擾 拌數小時至24小時。 95844-981225.doc • 26 - [S] 第五步（E-5)如下所述進行。將起始胺基化合物⑴溶於溶 劑中，例如DMF、THF、二呤烷或乙腈卜在必要量之無 機驗（例如’ K2C03、Na2C〇3或Cs2C〇3)或有機驗（例如，三 乙胺或二異丙基乙胺)存在下’向其中添加2-齒基苯幷吟 唾’例如2-虱笨幷吟唑。使混合物在室溫與大約溶劑沸點 之間的溫度下攪拌數小時至24小時來反應(若必要，在惰性 氣體環境中）。 第六步(E-6)如下所述進行。將起始胺基化合物(p)溶於惰 性溶劑中，例如dmf、™f、〕号燒或乙腈中。在必要量 ^無機驗（例如，κ2⑶3、Na2C〇3或Cs2C〇3)或有機驗（例如， 三乙胺或二異丙基乙胺）存在下，向其中添加適當選擇之齒 化物。使混合物在室溫與大約溶劑滞點之間的溫度下攪拌 數小時至24小時來反應。 第七步（E-7)如下所述進行。在第三步使用了甲自旨、乙酷 或任何容易錢水解的S旨的情況中，將用作第七步之起始 化合物的所得酯化合物溶於溶劑中，例如甲醇、乙醇或THF 中；向其中添加驗（例如，氫氧㈣、氫氧化鈉或氫氧化卸） 或其水溶液；且使混合物在冷卻下或室溫與大約溶劑海點 之間的溫度下反應數小時至24小時。在反應完成後，藉由 使用酸（例如鹽酸）來酸化反應混合物。另一方面，在第三步 使用了第三丁醋或任何容易被酸分解的醋的情況中：用 作第七步之起始化合物的所得自旨化合物溶於溶劑中，例如 二氯甲烷或氯仿中’隨後添加酸，例如三氟乙酸，且將所 得混合物在冷卻下或室溫下攪拌數小時至24小時。 95844-981225.doc -27· 1324599
反應流程F
^*Ότ (W) 〇r°^
( 由反應流程F所代表之製造方法包括下列步驟：將起始醛 化合物（u)與胺化合物反應，隨後還原；將由此獲得之胺基 化合物（v)與2-鹵基苯幷哼唑反應，藉此產生化合物（w);自 化合物（w)移除羥基保護基，藉此產生苯酚化合物（X);將苯 酌化合物與2-羥基羧酸酯反應，藉此產生化合物（』）；且使 化合物⑴經受水解’藉此製造本發明之化合物（lb)。 第一步（F-1)如下所述進行。將起始醛化合物（u)溶於溶劑 中，例如1，2-二氯乙院、氯仿、二氣甲院、N，N-二曱基曱酿 胺（DMF)、四氫呋喃（Thf)、二噚烷或乙腈中。隨後，添加 適當選擇之胺基化合物及酸（例如乙酸），隨後用還原劑（例 如，三乙醯氧基硼氫化鈉（NaBH(〇Ac)3))來還原。藉由在冷 卻下或室溫下搜拌混合物數小時至24小時來進行反應（若 必要’在惰性氣體環境中）。 [S3 95844-981225.doc • 28 - 1324599 第-步（F_2)如下所述進行^將第—步中所製得之胺基化 合物（V)溶於溶劑中，例如Dmf、thf、二㈣或乙猜卜 在必要量之無錄（例如，K2⑺3、叫叫或Cs2c〇3)或有機 驗（例如，三乙胺或二異丙基乙胺）存在下，向其中添加2· 齒基苯幷咩哇，例如2_氯苯幷十坐。使混合物在室溫與大 約/分劑#點之間的溫度下搜掉數小時至24小時來反應（若 必要’在惰性氣體環境中）。 第三步㈣如下所料行。在&㈣任何容^驗水解 的醋（例如，CH3C〇-)的情況中，將化合物㈤溶於溶劑中， 例如甲醇、乙醇或THF中；向其中添加驗（例如，氫氧化鐘、 氫氧化鈉 '氫氧化鉀或碳酸卸）或其水溶液；且使混合物在 冷卻下或室溫與大約溶劑彿點之間的溫度下反應數小時至 24小時。在反應完成後，藉由使用酸（例如，氯化敍水溶液 或稀鹽酸）來中和或酸化反應混合物。在㈣易被酸分解的 ^兄中，如_具有甲氧基甲基部分的情況，將化合物⑼ 冷於冷劑中’例如二氯曱烷或氣仿中且將酸⑽如鹽酸) 、V、力至溶液巾，隨後將混合物在冷卻下或室溫下授掉數小 吟至24 J時。在為甲矽烷基（例如，第三丁基二曱基甲矽 烷基）的情況中，將化合物（w)溶於溶劑中，例如thf、二哼 ^、乙腈、二氣甲烷或氯仿中，且將氟化物化合物（例如， 說化四丁基録）添加人溶液中，隨後將混合物在室溫與大約 溶劑沸點溫度之間的溫度下搜拌數小時至24小時。在該情 况中’反應可藉由以下步驟來進行：將化合物㈤溶於溶劑 < J如DMF、乙醇或曱醇中；將驗（例如，碳酸鉀、碳酸 E S1 95844-98l225.doc -29- 鏠或氫氧化鐘）添加至溶液中；且將混合物在室溫與大約溶 劑沸點之間的溫度下攪拌數小時至2 4小時。 ★步（？ 4)如下所述進行。將第三步中所獲得之苯盼化 合物《及2,基竣酸醋(例如，2_羥基丁酸第三丁醋或乳酸 乙醋）溶於溶劑中，例如™f、二料、乙腈或甲苯中。在
MlU嶋bU反應條件下，將溶液在室溫與大約溶劑沸點之間 的溫度下㈣數小時至24小時。或者，將^錢酸醋（例 如，2-經基丁酸第三丁醋或乳酸乙醋）溶於溶劑中，例如 THF、烷、乙腈、甲苯或膽中。隨後，向其中添加 無機驗或有機驗，例如三乙胺或二異丙基乙胺。隨後，向 其中添加伽氯，例如甲相氣或對甲苯伽氣。將所得 混合物與第三步中所製得之苯酴化合物⑻混合在一起且 將所得没合物在冰冷卻下或室溫與大約溶劑彿點之間的溫 度下授拌數小時至24小時。g旨適當地選自第三丁自旨、乙『、 甲酯等。 θ 第五步（F_5)如下所述進行。在第四步使用了甲自旨、乙醋 或任何容易㈣水解的s旨的情況中，將用作第五步之起始 化合物的所得酯化合物溶於溶劑中，例如甲醇、乙醇或 中；向其中添加鹼（例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀） 或其水溶液；且使混合物在冷卻下或室溫與大約溶劑沸點 之間的溫度下反應數小時至24小時。在反應完成後，藉由 使用酸（例如鹽酸）來酸化反應混合物。另一方面在第四步 使用了第三丁酯或任何容易被酸分解的酯的情況中，將用 作第五步之起始化合物的所得酯化合物溶於溶劑中，例如 95844-981225.doc -30- U24599 二氯f烷或氯仿中，隨後添加酸，例如三氟乙酸，且將所 得混合物在冷卻下或室溫下攪拌數小時至24小時。 即使當Re為氫原子時，該合成路徑仍使化合物（ib)能成功 合成。在（R0：=H)的情況中，不需要第三步F_3中之製程。
反應流程G R3-〇^f ㈣《-〇^〇卜 G-i，-〇^-(叫 n-〇rR^0^ (CHJm (CH2) in ^ ω ^-〇τέ(0)ρ <ω)
G-2 ^'CXx^f(CHi) n-〇R^〇H ---► (CH2)m
I S(〇)p (X^N-RS) (lc) 由反應机程G所代表之製造方法包括下列步驟：將反應流 之過程中所獲得的化合物⑻氧化；且使氧化化合物經 又水解，藉此製造本發明之化合物（lc)。 ，第步（G_1)如下所述進行。將反應流程A之第四步中所 製得的化合物（Z)溶於溶劑中，例如氣仿或二氣甲烧中。隨 後藉由使用過氧化物（例如，間·氯過苯曱酸或仏⑹在冷 P ^或至皿下授拌數小時至24小時來氧化化合物㈡。 六第二步（G_2)如下所述進行。在R4成曱酿、乙酷或任何 易用驗水解的醋的情況中，將s旨化合物溶於溶劑中，例 &甲醇〔醇或THF中；向其中添加驗（例如，氯氧化鐘、 氫=化納或氫氧化鉀）或其水溶液；且使混合物在冷卻下或 至’風與大約，谷劑彿點之間的溫度下反應數小時至Μ 95844-98l225.doc -31 - 丄 時。在反應完隸，藉由使用酸（例如諸）來酸化反應混合 物。在r7形成第三丁酯或任何容易被酸分解的酯的情況 中，將酿化合物溶於溶劑中，例如二氣甲院或氣仿中，且 將酸（例如三氟乙酸）添加至溶液中，隨後在冷卻下或室溫下 攪拌混合物數小時至24小時。 反應流程Η
由反應流程Η所代表之製造方法包括下列步驟：將齒化物 (ab)與疊氮化鈉反應，藉此產生疊氮化物（ac);用化合物（例 如’縮酸）來保護疊氮化物（ac)中的羰基部分，藉此產生縮 路化合物（ad);將縮醛化合物（ad)還原，藉此產生胺化合物 (ae);以反應流程（A_2)及（A_3)中所描述之相似方式將胺化 合物（ae)轉換為化合物（ag);藉由去保護將化合物（ag)轉換 為_類化合物（ah);且使酮類化合物（ah)經受水解，藉此製
95844-98I225.doc -32- [S 造本發明之化合物（1 d)。 第-步（Η-υ如下所述進行。將函化物（ab)溶於溶劑中， 例如n，N-二甲基甲醒胺(DMF)、二呤炫或乙腈中。向其中 添加必要置之疊氮化鈉，且將所得混合物在室溫與大約溶 劑4點之間的溫度下攪拌數小時至24小時。 第二步（H_2)如下所述進行。將疊氮化物㈣溶於溶劑 例如苯、甲苯、氯仿或二氯甲烷中。在酸觸媒(例如， 對甲本續酸或對甲笨續酸錠（ppTS))存在下，將溶液盘乙 二醇在室溫與大約溶劑彿點之間的溫度下麟來反應了關 於碳基部分的保護基並不限於伸乙基二氧基且可使用合 適的鏈烷二醇來保護羰基部分。 第—步（H_3)如下所述進行。將㈣化合物⑽溶於溶 (例如，THF 或 1 4- - π hκ ，—可烷）與水或氫氧化鈉水溶液的混合物 向，、中添加必要量之三芳基膦，例如三苯膦，且使混 合物在室溫與大約溶劑沸點之間的溫度下攪拌數 小時來反應。 π 進^四步（H_4)可採用反應流程（Μ)中所描述的相似方式 第五步㈣）可_反應流程（α·3)中所描述的相 進行。 八 = Τ"下所述進行。將第五步中所獲得之所得化 二ag冷於洛劑中，例如二巧烧、挪或丙嗣中。向
添加必要量之酸，也丨 八T 如PPTS或鹽酸，且使混合物在 大約溶劑沸點之間的、w命 梆隹至/皿與 的恤度下攪拌數小時至24小時來反應。 95844-981225.doi •33- 1324599 第七步（h-7)如下所述 劣紅打―在弟四步使用了甲酯、乙酯 :::谷易用驗水解的醋的情況中，將用作第七步之起始 化古物的_化合物⑽溶於溶劑中，例如甲醇、乙醇戍 、、弗點之門的ΛΓ ’且使昆合物在冷卻下或室溫與大約溶劑 席點之間的溫度下及座奴 ^ 反應數小時至24小時。在反應完成後， 藉由使用酸（例如鹽酸）來酸化反應混合&。另一方面，在第 四步使用了第三丁自旨或任何容易被酸分解的si的情況中， 將用作第七步之起始化合物的嗣類化合物溶於溶劑中，例 如：氯曱烷或氯仿中’隨後添加酸，例如三氟乙酸，且將 所得混合物在冷卻下或室溫下檀拌數小時至24小時。
反應流程I
由反應流程I所代表之製造方法包括下列步驟：將反應流 程（A-1)中所製得之醛化合物（C)與胺基醇反應，且將反應混 合物還原，藉此產生胺基醇化合物（ai);將胺基醇化合物（ai) 95844-98I225.doc -34- [S ] 與2-齒基苯幷哼唑反應，藉此產生醇化合物（aj);將酞醯亞 胺鉀W入至醇化合物（aj)中；將所得化合物與肼反應，藉此 產生胺基化合物（al)，將胺基化合物（a丨）轉換為磺醯胺化合 物（am) ’將碩醯胺化合物（am)水解；且使所得化合物經受 欠解’藉此製造本發明之化合物（le)。 第一步（1-1)如下所述進行。將醛化合物（c)溶於溶劑中， 例如1，2-一氯乙烷、氣仿、二氯甲烷、DMF、τΗρ、二崎烷 或乙腈）中。隨後，添加適當選擇之胺基醇及酸，例如乙酸， 明·後用還原劑（例如，三乙醯氧基硼氫化鈉（NaBH(〇Ac)3)) 還原。藉由在冷卻下或室溫下攪拌混合物數小時至24小時 來進行反應（若必要，在惰性氣體環境中）。 第步（1 2)如下所述進行。將胺基醇化合物（ai)溶於溶劑 中例如DMF、THF、二〇号燒或乙腈中。在必要量之無機 (例如K2C03、Na2C〇3或Cs2C03)或有機驗（例如，三乙 胺或一異丙基乙胺)存在下，向其中添加2·鹵基苯幷η咢唑， η如2氣苯幷巧唑。將反應混合物在室溫與大約溶劑沸點 之間的溫度下授拌數小時至24小時(若必要，在惰性氣體環 境中）。 第v (1 3)如下所述進行。將醇化合物（aj)溶於溶劑中， 例如 DMF、THF、- π w —可烷、乙腈或甲苯中。隨後，向其中 添加酞醯亞胺鉀《扁λ/ί、 w τ IMltsunobu反應條件下，將混合物在室
溫與大約溶劑沸释$ P 之間的溫度下攪拌數小時至24小時。 第四步（1-4)如下所·、+.、> ^建進行。將酞醯亞胺化合物（ak)溶於淳 劑中，例如甲醇、乙 知或異丙醇中。隨後，向其中添加拼.. 95844-981225.doc •35- 1324599 且在室溫與大約溶劑沸點之間的溫度下攪拌混合物數小時 至24小時。 第五步（1-5)如下所述進行。將胺基化合物（al)溶於溶劑 中，例如DMF、乙腈、1,4-二呤烷、THF或氣仿中。在有機 驗（例如，三乙胺或二異丙基乙胺）或無機驗（例如，K2C〇3、 Na2C03或Cs2C03)存在下，向其中添加芳基磺醯氯。在冷卻 下或大約溶劑沸點之溫度下攪拌反應混合物數小時至24小 時。 第六步（1-6)如下所述進行。將磺醯胺化合物（am)溶於溶 劑zhong，例如二氣甲烷或氣仿中。隨後，在冷卻下或室溫 下將酸（例如三氟乙酸）及所得混合物攪拌數小時至24小時。 第七步（1-7)如下所述進行。將羧酸化合物（an)溶於溶劑 中，例如曱醇、乙醇或THF中。隨後，向其中添加鹼（例如， 氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀）或其水溶液，且將混合物 在冷卻下或室溫與大約溶劑沸點之間的溫度下攪拌數小時 至24小時。 95844-981225.doc 36 1324599
反應流程J
由反應流程j所代表之製造方法包括下列步驟：將反應步 驟F-丨中所製得之化合物（v)與異硫氣酸2•齒基苯基酷反 應，藉此產生硫脲化合物（ao);將硫膙化合物（a〇)與鈀反 應，藉此產生苯幷。塞唾化合物（ap);將料嘆唾化合物⑽ 轉換為苯酚化合物（aq)，隨後將其轉換為酯化合物（Μ);且 使醋化合物㈣經受水解’藉此製造本發明之化合物⑽。 第一步（j-i)如下所述進行。將反應步驟F1中所製得之化 合物（v)溶於溶劑中，例如N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、四氫 夫喊（THF)—吟炫、乙腈或氯仿卜i將異硫氰酸齒基 苯基Sa添加至溶液中’隨後在冷卻下或室溫下攪拌混合物 數小時至24小時。自素之實例包括漠及埃。 第一步（J-2)如下所述進行。將硫脲化合物（a〇)溶於溶劑 Zh〇ng，例如窗、二号垸、DMF、甲苯或二氯甲烷中，且 95S44-981225.doc •37· 1324599 將鈀觸媒（例如，Pd2(dba)3、Pd(Ph3P)^Pd(〇Ac)2)及（若必 要）適當選擇之配位子（例如，dppf、dppp、dppe4Ph3P)添 加至洛液中’隨後將混合物在室溫與大約溶劑沸點之間的 溫度下攪拌數小時至24小時（若必要，在惰性氣體環境中）。 第二步（J-3)如下所述進行。在r0形成任何容易用鹼水解 的酯（例如’ CHfO-)的情況中’將化合物（ap)溶於溶劑中， 例如甲醇' 乙醇或THF中；向其中添加鹼（例如，氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀或;6炭酸鉀）或其水溶液；且使混合物在 冷部下或室溫與大約溶劑沸點之間的溫度下反應數小時至 24小時。在反應完成後’藉由使用酸（例如，氯化銨水溶液 或稀鹽酸）來中和或酸化反應混合物。在尺6形成曱氧基甲酯 或任何容易被酸分解的酯的情況中，將化合物（ap)溶於溶劑 中’例如一氯甲烷或氣仿中，且將酸（例如鹽酸）添加至溶液 中’隨後將混合物在冷卻下或室溫下攪拌數小時至24小 時。在R0為甲矽烷基（例如，第三丁基二甲基曱矽烷基）的情 況中’將化合物（ap)溶於溶劑中，例如THF、二p号烷、乙腈、 一虱甲燒或乳仿中’且將氟化物化合物（例如，氟化四丁基 銨）添加至溶液中，隨後將混合物在室溫與大約溶劑沸點溫 度之間的溫度下攪拌數小時至24小時。在該情況中，反應 可藉由以下步驟進行：將化合物（ap)溶於溶劑中，例如 DMF、乙醇或曱醇中；將鹼（例如，碳酸鉀、碳酸铯或氫氧 化鋰）添加至溶液中；且將混合物在室溫與大約溶劑沸點之 間的溫度下攪拌數小時至24小時。 第四步（J-4)如下所述進行。將起始苯酚化合物（aq)溶於溶 95844-981225.doc •38· 1324599 劑中’例如DMF、THF、二》号烧、乙腈或甲苯中’接著在 Mitsunobu反應條件下與2_羥基羧酸酯（例如，乳酸酯或2_ 羥基丁酸酯）反應。或者，將離去基（例如，甲磺醯基或對曱 苯磺醯基）引入至起始苯酚化合物（aq)中，且在無機鹼（例 如’ Na2C03、K2C03或Cs2C03)或有機鹼（例如’三乙胺或二 異丙基乙胺）存在下’將產物與2_羥基羧酸酯在室溫與大約 浴劑彿點之間的溫度下攪拌數小時至24小時來反應。或 者’將起始苯紛化合物（aq)溶於溶劑中，例如DMF、THF、 二"亏烷、乙腈或甲苯中’且在無機鹼（例如，Na2c〇3、k2C〇3 或CsKO3)或有機鹼（例如，三乙胺或二異丙基乙胺）存在 下’將溶液與2-鹵基羧酸酯（例如，2_溴丙酸乙酯或2_溴丁 酸乙酯）在室溫與大約溶劑沸點之間的溫度下攪拌數小時 至24小時來反應。 第五步（J-5)如下所述進行。在形成甲酯、乙酯或任何 容易用鹼水解的酯的情況中，將酯化合物溶於溶劑中，例 如甲醇、乙醇或THF中；向其中添加鹼（例如，氫氧化鋰、 氫氧化鈉或氫氧化鉀）或其水溶液；且使混合物在冷卻下或 在室溫與大約溶劑沸點之間的溫度下反應數小時至24小 時。在反應完成後，藉由使用酸（例如鹽酸）來酸化反應混合 物。在R?形成第三丁酯或任何容易被酸分解的酯的情況 中，將醋化合物溶於溶劑中，例如二氯甲烷或氯仿中，且 將酸（例如三氟乙酸）添加至溶液中，隨後在冷卻下或室溫下 攪拌混合物數小時至24小時。 應注意，當採用反應流程j時，目標化合物可自其中 95844-981225.doc -39- [S] 1324599 不需要第 R6為氫原子之起始化合物（v)製造。在該情況中 三步（J-3)。
反應流程K
(CI Rj (CH2)i R4 Κ-2 (CH2)m (as) o 、or7 "0 R4 (av) (CH2), r5 (CH2)m
由反應流程κ所代表之製造方法包括下列步驟：將反應流 程A之過程中所獲得之胺基化合物⑷與異㈣y基苯基 醋反應，藉此產生硝基化合物㈣；將硝基化合物還原藉 此產生尿素化合物（at);將尿純合物（at)㈣反應，藉^ 產生醋化合物㈣；若必要’將醋化合物㈣與自化物反 應，藉此產生經N-取代之化合物(av);且將化合物㈣水 解’藉此製造本發明之化合物（丨g)。 第-步（K.1)如下所述進行4胺基化合物⑷溶於溶劑 中，例如N，N_二甲基曱醯胺（DMF)、四氫呋喃（THF)、二呤 烧、乙腈或氣仿中，且將必要量之可具有-取代基之異^ 酸2-硝基苯基自旨添加至溶液中，隨後將混合物在冷神下或 95844-981225.doc 1324599 在室溫下攪拌數小時至24小時。 第二步（K-2)如下所述進行。將硝基化合物 中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙，或二働，接著經由： 用金屬觸媒（例如’她碳）在氫氣下或在甲酸存在下進行還 原0 第二步（K-3)如下所述進行。將起始尿素化合物溶於 ♦射’例如氣仿或曱苯中，且在必要量之酸（例如，填酿 氯 '三氯化磷或五氣化碟）存在下，於室溫與大約溶劑沸點 之間的溫度下將溶液攪拌數小時至24小時。 第四步（K-4)如下所述進行。將酯化合物（au)溶於溶劑 中例如DMF、乙腈、1，4-二口号院或THF中，且在有機驗（例 如，二乙胺或二異丙基乙胺）或無機鹼（例如，Na2C〇3、K2c〇3 或ChCO3)存在下，將溶液與鹵基鏈烷（例如，碘甲烷磺 醯氣（例如’甲靖gi氣）或類似化合物）在冷卻下或大約溶劑 沸點之溫度下攪拌數小時至24小時來反應。 第五步（K-5)如下所述進行。在尺7形成甲醋、乙醋或任何 容易用鹼水解的酯的情況中，將經_代之化合物㈣溶於 溶劑中’例如甲醇、乙醇或THF中；向其中添加鹼（例如， 氫氧化鐘、氫氧化鈉或氫氧化鉀）或其水溶液；且使混合物 在冷部下或在室溫與大約溶劑沸點之間的溫度下反應數小 時至24小時。在反應完成後，藉由使用酸（例如鹽酸）來酸化 反應混合物。在R7形成第三丁醋或任何容易被酸分解的醋 的情況中’將化合物㈣溶於溶劑中，例如二氣甲烧或氯仿 中且將酸（例如二氟乙酸）添加至溶液中，隨後在冷卻下或 95844-981225.doc 41 [S] 1324599 室溫下㈣混合物D、^24㈣。纽意，當&為氫原 子時，不需要第四步（K-4)。 根據本發明之化合物可藉由任何前述方法來製造。由此 獲：之產物可根據需要藉由通常的純化方法(例如，再結晶 或官柱層析法)來純化。可根據需要經由常用方法將該等化 合物轉化為前述所要鹽或溶合物。 如下述測試實例中之相關描述，由此製造之本發明之化 合物對PPARa發揮選擇性活性化效應。㈣，該等化合物 可用作在不引起體重增加或肥胖的情況下預防及/或治療 哺乳動物（包括人類）之病理學病症之藥物，該等病症例如為 血脂過高、動脈硬化、糖尿病、糖尿病併發症（例如，糖尿 病腎病）、發炎及心臟病。 本發明之醫藥組合物含有作為活性成分的本發明之化合 物（1)或其鹽。對投藥形式未加任何特殊限制，且投藥形式 可適當地根據治療目的來確定’且其選自（例如）經口固體形 式、經口液體形式、注射劑、栓劑、外用製劑、滴眼液、 滴鼻劑、滴耳劑及貼片。該等投藥形式可藉由混合活性成 分與藥理上可接受之載劑且經由此項技術中已知之任何製 備方法來製造。 當製備口服固體藥物產品時，將本化合物⑴與稀釋劑混 合（且若必要’包括添加劑，例如黏合劑、崩散劑、潤滑劑、 著色劑、甜味劑或調味劑），且藉由常用方法來處理所得混 合物’藉此製造口服固體藥物產品，例如錠劑、粒劑、粉 劑或膠囊。此一添加劑可為此項技術中一般所採用之添加 95844-981225.doc -42- [S1 劑。稀釋劑之實例包括乳糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、微 晶纖维素及矽酸；黏合劑之實例包括水、乙醇、丙醇、單 糖漿、液化凝膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維 素、蟲膠、磷酸鈣及聚乙烯吡咯啶酮；崩散劑之實例包括 環月a為劑、碳酸氫鈉、月桂基硫酸鈉及硬脂酸單甘油酯； 潤β劑之貫例包括純化滑石、硬脂酸鹽、硼砂及聚乙二醇； 者色劑之實例包括β_胡蘿蔔素、黃色三氧化二鐵及焦糖； 且甜味劑之實例包括蔗糖及桔皮。 當製備用於經口投予之液體藥物產品時，將本化合物⑴ 與添加劑（例如，甜味劑、緩衝劑、穩定劑或防腐劑）混合， 且藉由常用方法處理所得混合物，藉此製造經口投予之液 體藥物產A ’例如内用溶液藥品、糖漿或酏劑。此一添加 劑可為此項技射—般所採用之添加劑。甜味劑之實例包 =嚴糖；緩衝劑之實例包括擰檬酸鈉；穩定劑之實例包括 頁耆膠；且防腐劑之實例包括對羥基苯甲酸酯。 〜田，備主射劑時，將本化合物⑴與添加劑（例如，pH值 =劑、穩定劑或等滲壓劑）混合，且經由常用方法處理所 物藉此製造注射劑，例如皮下注射劑肌肉内注 劑或靜脈内注射劑。此_添加劑可為此項技術中一般印 用之添加#卜_調節劑之實例包括魏鈉；穩定劑之 例^括焦亞硫酸鈉；且等㈣劑之實例包括氯化鈉。 製備栓片]時，將本化合物⑴與添加劑（例如，載劑遠 3性劑）混合’且經由常用方法處理所得混合物，藉迫 ^劑。此一添加劑可為此項技術中-般所採用之, 95844-9Sl225.doc -43- IS24599 劑。載劑之實例包括聚乙二醇及硬脂，且界面活性劑之實 例包括聚山梨酸g旨8 〇。 當製備外用藥物產品時，將本化合物⑴與添加劑（例如， 鹼、水溶性聚合物、溶劑、界面活性劑或防腐劑)混合，且 ”主由㊉用方法處理所得混合物，藉此製造外用製劑，例如 液體或溶劑、乳劑、凝穋或軟膏。驗之實例包括液體石蝶、 白色凡士林及純化羊毛脂；水溶性聚合物之實例 乙稀基聚合物；溶劑之實例包括甘油及水；界面活性劑: 實例包括聚氧乙烯脂肪酸酯：且防腐劑之實例包括對羥義 苯甲酸醋。 一當製備滴眼液時’將本化合物⑴與添加劑(例如舞調 卽劑、穩定劑、等滲壓劑或防腐劑）混合，且經由常用方法 處理所得混合物，藉此製造滴眼液。此一添加劑可為此項 技術中-般所採用之添加劑。阳值調節劑之實例包括磷酸 納；穩定劑之實例包括焦亞硫酸鈉及EDTA;等渗壓劑之實 例包括氯化鈉；且防腐劑之實例包括氣丁醇。 μ當製備滴鼻劑時’將本化合物⑴與添加劑（例如，阳值調 即劑、穩定劑、等滲壓劑或防腐劑）混合， ，·土田$用方法 處理所得混合物，藉此製造滴鼻劑。此一添加劑可為此項 技術中一般所採用之添加劑。pH值調節劑之實例包括磷酸 鈉；穩，劑之實例包括焦、亞魏鈉及EDTA;等㈣劑之實 例包括氯化鈉；且防腐劑之實例包括氣化苯甲烴銨。 當製備滴耳劑時，將本化合物⑴與添加劑（例如， 節劑、緩衝劑、穩定劑、等滲壓劑或防 ° D，且經由 95844-981225.doc
[S -44 - 1324599 常用方法處理所得混合物，藉此製造滴耳劑❶此一添加劑 可為此項技術中一般所採用之添加劑。pH值調節劑及緩衝 劑之實例包括磷酸鈉；穩定劑之實例包括焦亞硫酸鈉及 EDTA ;等參壓劑之實例包括氣化鈉；且防腐劑之實例包括 氣化苯甲烴敍。 當製備貼片時，將本化合物（1)與添加劑（例如，增黏劑、 溶劑、交聯劑或界面活性劑）混合，且經由常用方法處理所 得混合物，藉此製造貼片，例如水合貼片或石膏貼片。此 一添加劑可為此項技術中一般所採用之添加劑。增黏劑之 實例包括部分中和之聚（丙烯酸）、聚丙烯酸鈉、聚（丙烯酸 基己酯）及苯乙烯-異戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物；溶劑 之實例包括甘油及水；交聯劑之實例包括胺基乙酸二羥基 鋁及乾燥氫氧化鋁凝膠；且界面活性劑之實例包括聚氧乙 浠脂肪酸酯。 本發明之藥物劑量視病患之年齡、體重及病症及投藥方 式與頻率等有所區別。用於成年人的本化合物⑴之日劑量 通常為1至1，000 mg，且藥物較佳經口或非經腸每日投予一 次或以分次方式每日投予數次。 實例 接下來將藉由貫例來詳細描述本發明不應將該等實例 視為是限制本發明。 製造實例1 2-(3-甲醯基苯氧基）丁酸乙酯之合成 ί S) 95844-981225.doc -45- 〇HCXJr〇X^OEt 將3-經基笨甲醛（i83g，〇15〇 m〇i)溶於N，N_二甲基曱醜 胺（150 mL)中。隨後，向其中添加碳酸鉀（22 8〇 g，〇 165 m〇l) ’接著添加2-溴丁酸乙酯（29.26 g，0.150 mol)，且將所 得混合物在80X：下攪拌隔夜。使反應混合物之溫度回至室 溫。添加乙酸乙酯。相繼用水與鹽水進行洗滌，隨後在硫 酸鈉上乾燥。使反應混合物經受過濾，在減壓下濃縮，且 错由矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=5/丨）純化，藉此獲 得無色油（35.29 g，1.149 mol，99.6%)。 】H-NMR (400 MHz，CDC13) δ: 1.10 (t，J=7Hz，3H)，1.20 (t, J=7Hz, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 4.23 (q, J=7Hz, 2H), 4.65 (t, J=6Hz} 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H)，9.95 (s，1H)。 製造實例2 2-[3-[N-[3-(4-氣苯氧基）丙基]胺甲基]苯氧基]丁酸乙酯之 合成
將2-(3-甲醯基本氧基）丁酸乙醋（5.0 g，21_2 mmol)溶於 1,2-二氯乙烷（20 mL)中。隨後，向其中添加3_(4·氟苯氧基） 丙胺（4.65 g，27.5 mmol)，且將所得混合物攪拌2〇分鐘。隨 95844-981225.doc -46- [S] 後，向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（95%，7」g, 31 8 y里乙酸且將混合物在室溫下搜拌隔夜。向其中添加 飽和碳酸氫鈉水溶液。用氣仿萃取反應混合物，且用鹽水 洗蘇有機層°使所得混合物經受在無水硫酸鈉上乾燥，在 減壓下》辰縮’且藉由石夕膠層析法（氯仿/甲醇=3 〇/1 )純化， 藉此獲得目標化合物（6.7 g，81 。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.07 (t, J=7Hz, 3H), 1.24 (t, J=7Hz, 3H), 1.93-2.01 (m, 4H), 2.80 (t, J=7Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.00 (t, J=6Hz, 2H), 4.21 (q, J=7Hz, 2H), 4.55 (t, J=6Hz, 1H)，6.74-6.84 (m，3H)，6.89-6.98 (m，4H), 7.21 (t，J=8Hz， 1H)。 製造實例3 2-[3-[[N-(苯幷呤唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺甲基] 苯氧基]丁酸乙酯之合成
將2-[3-[N-[3-(4-氟苯氧基）丙基]胺甲基]苯氧基]丁酸乙 酯（6.2 g，15.9 mmol)溶於ν,Ν-二曱基甲醯胺（1〇 mL)中，且 向其中逐滴添加N，N - 一異丙基乙胺（3.1 g，23.8 mmol)。隨 後，向其中添加2-氯苯幷号唑（2.9 g，19.0 mmol),且將所 得混合物在室溫下攪拌1 5分鐘，隨後在5〇°C下攪拌隔夜。 隨後，向其_添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取 95844-981225.doc -47· 1324599 反應混合物，且用鹽水洗滌有機層。使所得混合物經受在 無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析法（正 己烧/乙酸乙醋=4 /1)純化，藉此獲得目標化合物（7.5 g， 93%) » !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.05(t, J = 7Hz, 3H), 1.17(t, J=7Hz，3H)，1.96 (五重峰，J=7Hz, 2H)，2.14 (五重峰，J=6Hz， 2H), 3.70(t, J=7Hz, 2H), 4.00(t, J=6Hz, 2H), 4.12(q, J=7Hz, 2H), 4.51(t, J=6Hz, 1H), 4.72(d, J=16Hz, 1H)} 4.77(d, J=16Hz, 1H), 6.75-6.81(m, 3H), 6.86-7.00(m, 4H), 7.01(t, J=8Hz, 1H), 7.17(t, J=8Hz, 1H), 7.19-7.23(m, 2H), 7.36(d, J=7Hz，1H)。 實例1 2-[3-[[N-(苯幷呤唑-2-基）-N-3-(4-氟笨氧基）丙基]胺曱基] 苯氧基]丁酸之合成
將2-[3-[[N-(苯幷噚唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺曱 基]苯氧基]丁酸乙酯（7.3 g，14·4 mmol)溶於曱醇-四氫呋喃 混合溶劑（25 mL)中，且向其中逐滴添加2 mo 1/L氫氧化鈉之 水溶液（21.6 mL，43.2 mmol)。將所得混合物在60°C下攪拌 2小時，且在減壓下使其經受濃縮。向其中添加飽和碳酸氫 鈉水溶液。隨後，用乙酸乙酯萃取反應混合物，且用鹽水 [S3 95844-981225.doc • 48 - 1324599 洗滌有機層。使所得混合物經受在無水硫酸鈉上乾燥，在 減壓下濃縮’且藉由石夕膠層析法（氯仿/甲醇=60/1)純化， 藉此獲得目標化合物（6.7 g，q.)。 】H_NMR (400 MHz，CDCl3) δ J=7Hz，3H)，i % (五重 峰，J=7Hz，2H)，2.04 (五重峰，j=6Hz，2H)，3 56 3 64 (m， 2H), 3.87 (t, J=6Hz, 2H), 4.50 (t, J=6Hz, 1H), 4.62 (d, J=16Hz, 1H), 4.68 (d5 J=16HZj ]H), 6.73-6.93 (m, 7H), 6.99 (t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H)5 7.34 (d, J=8Hz, 1H) 〇 以實例！令所描述之相似方式，合成實例2至實例3〇之化 合物。 實例2 -(4-氯苯氧基）乙基]胺曱基] 2-[3-[[N-(苯幷噚唑-2-基）七_2 苯氧基]丁酸之合成
H-NMR (侧 MHz，CDCl3) δ:1 〇9 (t，卜池，3h)，2 〇〇 (五 重峰，J=7Hz，2H)，3.79-3.8i (m，2h)，4 i3 (t，j=5Hz，2h)， 4.57 (t, J-7Hz, 1H), 4.84 (dj j=6Hz5 2H), 6.73 (d, J=9Hz, 2H), 6.86 (d, J=8Hz, 1H), 6.87(Sj 1H), 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.02 (t, J-8Hz, 1H), 7.13-7.25 (m? 5H)j ? 36 (d? J=8HZj 1H)o 實例3 2-[3·[[Ν·(苯幷十坐_2·基）n(4_氟苯氧基）乙基]胺甲基] 95844-981225.doc -49. 1324599 笨氧基]丁酸之合成 Μ〇λη ?〇r° ο 丨 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0·96 (t，J=7Hz，3H)， 1.79-1.89 (m，2H)，3.8 (t, J=5Hz，2H), 4.21 (t，J=5Hz, 2H)， 4.61 (t, J=7Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.76 (d, J=8Hz, 1H), 6.89-6.93 (m, 4H), 7.02 (t, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, J=8Hz, 2H), 7.16 (d, J=8Hz, 1H), 7.24 (t, J=8Hz, 1H), 7.30 (d, J=8Hz, 1H)，7.40 (d，J=8Hz, 1H)。 實例4 2-[3-[[N-(苯幷吒唑-2-基）-N-2-(4-曱氧基苯氧基）乙基]胺曱 基]苯氧基]丁酸之合成
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.59 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (t, J=5Hz, 2H), 4.09 (t, J=5Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.71-6.81 (m，4H), 6.81-7.05 (m, 5H)，7.10-7-25 (m，2H)，7.35 (d， J=8Hz，lH)。 實例5 95844-981225.doc -50- 1324599 2-[3-[[N-(苯幷喝唑-2-基）-N-3-(4-氟笨氧基）丙基]胺甲基] 苯氧基]-2 -曱基丙酸之合成
W-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.56 (s，6H)，2.04 (五重峰， J = 7Hz, 2H), 3.59 (t, J=7Hz, 2H), 3.88 (t, J=6Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.74-6.94 (m, 7H), 6.99 (t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H)，7.36 (d，J=7Hz，1H)。 實例6 2-[3-[[N-(苯幷吟唑-2-基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺曱基] 苯氧基]-2 -甲基丙酸之合成
1h-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.56 (s, 6H), 3.81 (t, J=5Hz, 2H), 4.13 (t, J=5Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.74 (d, J=9Hz, 2H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H), 6.89(s, 1 H), 6.96 (d, J=8Hz, 1H), 7.02 (t, J=8Hz，1H)，7.13-7.25 (m，5H)，7.36 (d，J=7Hz, 1H)。 實例7 2-[4-[[1^-(本幷11亏。坐_2-基）->^-2-(3-二曱基胺基苯氧基）乙基] 95844.981225.doc •51 _ 1324599 胺曱基]苯氧基]-2 -曱基丙酸之合成 Μβ2Ν
ο ο !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.52 (s, 6H), 2.87 (s, 6H), 3.81 (t, J=5Hz, 2H), 4.09 (t, J=5Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.28 (d, J=8Hz, 1H), 6.40 (d, 8Hz, 1H), 6.79 (d, J=8Hz, 2H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.23 (d, J=8Hz, 1H)，7.38 (d, J = 8Hz, 1H)。 實例8 2-[3-[[N-(苯幷噚唑-2-基）-N-3-(4-曱磺醯氧基苯氧基）丙基] 胺曱基]苯氧基]-2-甲基丙酸之合成
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.53 (s, 6H), 2.12 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.74 (t, J=7Hz, 2H), 3.97 (t, J=6Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.80-6.91 (m, 5H), 7.11-7.26 (m, 6H), 7.44 (d, J=7Hz, 1H)。 實例9 2 _ [ 3 - [ [N -(本幷σ亏e坐_ 2 -基）-N - 3 -笨氧基丙基]胺甲基]苯氧基] 95844-981225.doc -52- 1324599 丙酸之合成
iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.61 (d，J=7Hz，3H)，2.06 (五 重峰 ’ J=6Hz，2H)，3.61-3.65 (m, 2H)，3.92 (t，J=6Hz，2H), 4.60-4.73 (m, 3H), 6.80-6.95 (m, 6H), 7.00 (t, J=7Hz, 1H), 7.10-7.26 (m，5H), 7.36 (d，J=7Hz，1H)。 實例10 2-[4-[[N-(苯幷4 °坐-2-基）-N-3-(4 -甲績酿氧基苯氡基）丙基] 胺甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸之合成
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.58 (s, 6Η), 2.15 (br s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.80 (t, J=7Hz, 2H), 4.00 (t, J=6Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.83 (d, J=9Hz, 2H), 6.89 (d, J=9Hz, 2H), 7.16 (d5 J=9Hz, 2H), 7.19 (d, J=9Hz, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.31 (t} J = 8Hz，1H), 7.54 (d，J=8Hz, 1H)，11.40 (br s, 1H)。 2-[4-[[N-(苯幷嘮唑-2-基）-N-3-(4-甲磺醯氧基苯氧基）丙基] 胺曱基]苯氧基]-2-甲基丙酸鈉 95844-981225.doc -53· %
Me、g*〇 將2-[4-[[N-(本幷p号唾_2_基）-N-3-(4-曱確醢氧基苯氧基） 丙基]胺甲基]笨氧基]_2_曱基丙酸（5.96 g，10.7 mm〇i)溶於 曱醇中。在至溫下，向其中添加Na〇Me(5 80 mg，10.7 mmol) 在曱醇中的溶液，接著將所得混合物攪拌1小時。隨後，使 反應混合物在減壓下經受濃縮，且將正己烷添加至所得濃 縮物中。純化由此獲得之固體，藉此獲得白色非晶系粉末 (5.2 g，84%)。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.61 (s，6H)，2.03 (br s’ 2H)， 3.08 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 3.88 (br s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.81-6.83 (m, 4H), 7.01 (t, J=7Hz, 1H), 7.08 (d, J=8Hz, 2H), 7.14-1.18 (m，4H), 7.46 (d, J=8Hz，1H)。 實例11 2-[3-[[N-(苯幷咩唑-2-基）-N-3_苯氧基丙基]胺甲基]苯氧 基]-2-甲基丙酸之合成
MS (m/z) 460 (M+) 2-[3-[[1^-(苯幷嘮唑-2-基）-：^-3-笨氧基丙基]胺曱基]苯氧 95844-981225.doc -54- 1324599 基]-2-甲基丙酸納
W-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.36 (s，6H)，2.80 (五重峰， J=7Hz, 2H), 3.64 (t, J=7Hz, 2H), 3.94 (t, J=6Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 4H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.30 (d, J=8Hz, 1H) 〇 實例12 3-[[N-(苯幷喝嗤-2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺曱基]苯氧基乙 酸之合成_
MS (m/z) 432(M+) 3-[[N-(笨幷嘮唑_2_基）-N-3·苯氧基丙基]胺甲基]苯氧基乙 酸鈉
95844-981225.doc •55· 1324599 】H-NMR (400 MHz，CD3〇D) δ 2.09 (五重聲，J=7Hz, 2H)， 3.69 (t, J=7Hz, 2H), 3.97 (t, J=6Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.83-6.91 (m, 6H), 6.99 (td, J=8 > 1Hz, 1H), 7.13 (td, J=8，1Hz, 1H)，7.18-7.27 (m，5H)。 實例13 2-[3-[[N-(苯幷噚唾_2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺甲基]苯氧基] 丁酸之合成
MS(m/z) 460 (M+) 2-[3-[[N-(苯幷4唑-2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺甲基]苯氧基] 丁酸鈉
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (t, J = 7Hz, 3H), 1.67-1.75 (m, 2H), 2.09-2.11 (m, 2H), 3.67 (t, J=7Hz, 2H), 3.99-4.03 (m, 3H), 4.69 (s, 2H), 6.65-6.75 (m, 3H), 6.90-7.00 (m, 4H), 7.13 (t, J=8Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.33 (d，J = 7Hz，1H)。 實例14 95844-981225.doc -56- 1324599 2-[3-[[N-(苯幷呵唑 _2· 基]苯氧基]丁酸之合成 2-基）-Ν-3·(4·甲氧基苯氧基）丙基]胺甲
% MS(m/z) 490 (M+) 2·[3-[[Ν-(苯幷噚唑_2_基）_n_3_(4_甲氧基苯氧基）丙基]胺甲 基]苯氧基]丁酸鈉
]H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 (t, J=7Hz, 3H), 1.87-1.92 (m, 2H)，2.09 (五重峰 t，j=6.6Hz，2H), 3.67-3.73 (m, 5H)， 3.95 (t, J=6Hz, 2H), 4.35 (t, J=6Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.78-6.90 (m, 7H), 7.00 (td, J=8 > 1Hz, 1H), 7.14-7.27 (m, 4H)。 實例1 5 2·[3-[[Ν-(苯幷呤唑-2_基）_;^-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]胺曱 基]本乳基]-2-甲基丙酸之合成 95844-981225.doc •57- 1324599
MeO
Ο
MS(m/z) 490 (M+) 2-[3-[[N-(笨幷十坐_2_基）·ν_3_(4_甲氧基苯氧基）丙基]胺甲 基]苯氧基]-2-甲基丙酸納
^-NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 1.35 (s，6H)，2.03 (五重峰， J=7Hz，2Η)，3.60 (t，J=7Hz，2Η)，3.70 (s，3Η)，3.87 (t，J=6Hz， 2H), 4.59 (s> 2H), 6.70-6.83 (m, 6H), 6.93 (t, J = 8Hz, 1H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.08 (t, J=8Hz, 1H), 7.13 (d, J=8Hz, 1H), 7.29 (d，J=8Hz，1H)。 實例16 2-[3-[[>1-(笨幷喝唑-2_基）->^3-(4-氯苯氧基）丙基]胺曱基] 苯氧基]-2-甲基丙酸之合成
95844-981225.doc -58 - 1324599 MS(m/z) 494 (M+), 496(M++2) 2-[3-[[N-(苯幷吒唑-2-基）-N-3-(4-氣苯氧基）丙基]胺甲基] 苯氧基]-2-甲基丙酸納
W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.3 5(s, 6H)，2.08(五重峰， J=7Hz, 2H), 3.64 (t, J=7Hz, 2H), 4.01 (t, J=6Hz, 2H), 4.66(s, 2H), 6.71 (d, J=8Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 3H), 7.08 (t, J=8Hz, 1H), 7.13 (t, J=8Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 4H)。 實例1 7 2-[4-[[N-(苯幷咩唑-2^)-Ν-3-(3·二曱基胺基苯氧基）丙基] 胺甲基]本氧基]-2 -曱基丙酸之合成
MS(m/z) 489 (M+) 2-[4_[[Ν-(苯幷。号唑·2·基）-Ν-3-(3-二甲基胺基苯氧基）丙基] 胺曱基]本乳基]-2 -甲基丙酸納 95844-981225.doc -59- 1324599
'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52 (s, 6H), 2.05-2.08 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.86 (t, J=5Hz, 2H), 4.18 (t5 J = 5Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.30-6.47 (m, 3H), 6.84 (dd, J=7, 2Hz, 2H), 7.03-7.09 (m，2H), 7.15-7.31 (m，5H)。 實例18 2-[3-[[N-(苯幷呤唑-2-基）-N-2-苯氧基乙基]胺甲基]苯氧基] 丙酸之合成
MS(m/z) 432 (M+) 2-[3-[[N-(苯幷噚唑-2-基）-Ν·2-笨氧基乙基]胺甲基]苯氧基] 丙酸鈉
^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (d, J=7Hz, 3H), 3.87 (t, i S 1 95844-981225.doc -60- 1324599 J=6Hz, 2H), 4.23 (t, J=6Hz, 2H), 4.75-4.80 (m, 3H), 6.76 (dd, J=8 > 2Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 4H), 7.02 (t3 J=8Hz, 1H), 7.16 (t, J=8Hz, 1H), 7.24 (t, J=8Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.40 (d, J=8Hz, 1H) ° 實例19 2-[3-[[N-(苯幷。号唑_2-基）-N-3-(3-二曱基胺基苯氧基）丙基] 胺甲基]苯氧基]丙酸之合成
MS(m/z) 489 (M+) 2-[3-[[Ν·(苯幷噚峻-2-基）-N-3-(3-二甲基胺基苯氧基）丙基] 胺甲基]苯氧基]丙酸鈉
]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.38 (d, J=7Hz, 3H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.86(s, 6H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.51-4.55 (m, 1H), 4.57 (d, J=16Hz, 1H), 4.66 (d, J=16Hz, 1H), 6.25-6.28 (m, 2H), 6.36(dd, J=ll > 2Hz, 1H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8Hz, 2H), 6.94 (t, J=8Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 3H), 7.15 (d, J=8Hz, 1H), 7.31 (d, J=8Hz, 95844-981225.doc •61 · 1324599 1H) 〇 實例20 2-[3-[[N-(苯幷崎唑-2-基）-N-3-(4-曱氧基苯氧基）丙基]胺曱 基]苯氧基]丙酸
MS(m/z) 476 (M+) 2-[3-[[>1-(苯幷嘮唑-2-基）->1-3-(4-曱氧基苯氧基）丙基]胺甲 基]苯氧基]丙酸鈉
Me〇 H-NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.50 (d，J=7Hz, 3H), 2.09 (五 重峰，J=7Hz，2H), 3.68-3.75 (m, 5H)，3.94 (t，J=6Hz，2H)， 4.58 (q, J=7Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.78-6.87 (m, 7H), 7.00 (td，J=8, 1Hz，1H)，7.12-7.27 (m，4H)。 實例21 2-[3·[[Ν-(苯幷噚唑_2_基）_N_2_苯氧基乙基]胺甲基]苯氧 基]-2·曱基丙酸之合成 95844-981225.doc •62·
1324599 MS(m/z) 446 (M+) 實例22 2-[4-[[N-(苯幷呤唑-2-基）-N-2-苯氧基乙基]胺曱基]苯氧 基]-2-甲基丙酸之合成
MS(m/z) 446 (M+) 實例23 2-[2-[[N-(苯幷》号唾-2-基）-N-2-苯氧基乙基]胺曱基]苯氧 基]-2-甲基丙酸之合成 MS(m/z) 446 (M+) 95844-981225.doc -63- 1324599 實例24 2-[3-[[N-(笨幷号唾_2^_ν_2_笨氧基乙基]胺甲基]苯氧基] 丁酸之合成
MS(m/z) 446 (M+) 實例25 2-[3_[[N-(苯幷号n基）_N_2_(3_二曱基胺基苯氧基）乙基] 胺曱基]苯氧基]·2_甲基丙酸之合成
MS(m/z) 489 (Μ+) 實例26 2-[3-[[N-(苯幷吟。坐-2-基）-N-3-(3-二曱基胺基苯氧基）丙基] 胺甲基]苯氧基]-2-甲基丙酸之合成 95844-981225.doc -64- [S3 1324599
Me2N Η%〇/ ο
MS(m/z) 503 (Μ+) 實例27 2-[4-[[Ν-(苯幷哼唑-2-基）-Ν-2-(4-甲氧基苯氧基）乙基]胺曱 基]苯氧基]-2-甲基丙酸之合成
MS(m/z) 476 (M+) 實例28 2-[4-[[N-(苯幷噚唑-2-基）-N-3-(4-曱氧基苯氧基）丙基]胺甲 基]本氧基]-2-甲基丙酸之合成
MS(m/z) 490 (M+) 實例29 95844-981225.doc -65- 1324599 2-[4_[[N_(苯幷十坐_2_基）·Ν2_(4_氯笨氧基）乙基]胺甲基] 苯氧基]-2-曱基丙酸之合成
MS(m/z) 480 (M+), 482(M++2) 實例30 2-[4-[[N-(苯幷噚唑_2_基）_：^_3_(4_氣苯氧基）丙基]胺甲基] 苯氧基]-2 -甲基丙酸之合成
MS(m/z) 494 (M+), 496(M++2) 製造實例4 N-2-苯氧基乙基-3-羥苯基乙醯胺 將乙酸3-經苯基酷（1_5 g，9.88 mmol)溶於二氣曱炫中。 向其中添加WSC-HC1(2.82 g，14.76 mmol)及2-苯氧基乙胺 [S3 95844-981225.doc -66 - 1324599 (1，5 g ’ 10.95 mmol),接著將所得混合物在室溫下授拌4小 時。反應完成後，將水添加至反應混合物中。用氣仿萃取 所得混合物’隨後用鹽水洗滌。使所得混合物經受在無水 硫酸鈉上乾燥，在減壓下濃縮，且藉由層析法純化，藉此 獲得2.8 5 g化學計量的淺黃色油狀目標化合物。 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.38(s, 2H), 3.61(q, J=5Hz, 2H), 4.00 (t, J=5Hz, 2H), 5.97(br, 1H), 6.71-6.86 (m, 4H), 6.96 (t，J=8Hz, 1H), 7.07-7.30 (m，4H) 〇 製造實例5 2-[3-(N-2-苯氧基乙基胺基幾基甲基）苯氧基]丙酸第三丁酯 之合成
將N-2-苯氧基乙基-3-經苯基乙酿胺（1.4 g，5.16 mmol)溶 於乙腈（10 mL)中。向其中添加2-溴丙酸第三丁酯（1.3 g， 6.19 mmol)及碳酸鉀（l_〇7 g，7.74 mmol)，接著將所得混合 物在80°C下攪拌隔夜。反應完成後，使反應混合物在減壓 下經受濃縮。向其中添加乙酸乙酯。用水與鹽水洗滌混合 物，並在無水硫酸鈉上乾燥。使乾燥混合物經受在減壓下 濃縮，並藉由層析法純化，藉此獲得1 · 1 4 g淺黃色油狀目標 化合物（產率為54%)。 製造實例6 95844-981225.doc -67· 2-[3·[2-(Ν-2-苯氧基乙基）胺乙基]苯氧基]丙酸第三丁酯之 合成
Bu 在氬氣體環境下，將2-[3-(2-苯氧基乙基胺基羰基甲基） 本乳基]丙I弟一 丁西日。·1‘ g，2.86 mmol)溶於四氫吱喃（5 mL)中。將混合物冷卻至〇〇c，接著向其中添加thf溶液（8 5 mL，8.5 mm〇l)中的i M硼烷_THF錯合物。將所得混合物攪 拌30分鐘，隨後在5(rc下攪拌3小時。反應完成後，使反應 混合物冷卻。隨後，向其中添加甲醇，並在減壓下經受濃 縮。隨後，將氣仿添加至濃縮物中。用水與鹽水洗滌混合 物，且在無水硫酸鈉上乾燥。使乾燥混合物經受減壓下濃 縮，且藉由層析法純化，藉此獲得940 mg&色油狀目標化 合物（產率為85%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.43 (s, 9Η) 1.56 (d, J=7Hz, 3H), 2.79 (t5 J=7Hz, 2H), 2.93 (t5 J=7Hz, 2H), 3.01 (t, J=5Hz, 2H), 4.05 (t, J=5Hz, 2H), 4.60(q, J=7Hz, 1H), 6.69(dd, J=2 » 8Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H)，7.18 (t，J=8Hz, 1H)，7.25-7.29 (m，2H)。 製造實例7 2· [3-[2-[N-(苯幷号嗤-2-基）-N-2·苯氧基乙基]胺乙基]苯氧 基]丙酸第三丁酯之合成 95844-981225.doc -68- ί S1
1324599 將2-[3-[2-(Ν·2-苯氧基乙基）胺乙基]苯氧基]丙酸第三丁 酯（200 mg ’ 0.519 mmol)溶於Ν，Ν-二甲基曱醯胺中。隨後， 向其中添加2-氣苯幷Ρ号β坐（95 mg，0.623 mmol)及二異丙基 乙胺（0.1 mL ’ 0.623 mmol)，且將混合物在80°C下授拌隔 夜。反應完成後’添加乙酸乙酯。用水與鹽水進行洗滌， 隨後在硫酸鎂上乾燥。使反應混合物經受減壓下濃縮，且 藉由層析法純化，藉此獲得266 mg化學計量的黃色油狀目 標化合物。 丨H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.43(s，9H)，1.57 (d，J=8Hz, 3H), 3.02 (t, J=8Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 4H), 4.20 (t, J=5Hz, 2H), 4.60(q, J=7Hz, 1H), 6.69(dd, J=2 > 8Hz, 1H), 6.72-7.02 (m, 6H), 7.18 (t, J=8Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 4H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H)。 實例3 1 2-[3-[2-[N-(苯幷哼唑-2-基）-N-2-苯氧基乙基]胺乙基]苯氧 基]丙酸之合成 95844-981225.doc • 69· S] 1324599
將2-[3-[2-[N-(苯幷口号峻_2_基）善2_苯氧基乙基]胺乙基] 本氧基]丙酉九弟二丁醋（266 mg ’ 0.530 mmol)溶於二氯甲烧 (3 mL)中隨後，向其中添加三氟乙酸（1 mL)，且將混合物 在室溫下攪拌1小時。反應完成後，使反應混合物在減壓下 經受濃縮，且使殘餘物經受藉由製備式TLC純化，藉此獲 得115 mg黃色油狀目標化合物（產率為54%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.60 (d, J=7Hz, 3H), 3.02 (t, J=6Hz, 2H), 3.68-4.19 (m, 6H), 4.60(q, J = 7Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.79 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (d, J=8Hz, 2H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.12 (t, J=8Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 5H), 7.44 (d, J=8Hz, 1H)。 以實例3丨中所描述之相似方式，合成實例32至實例乃之 化合物。 實例32 2-[3-[3-[N-(苯幷唾-2-基）也2_苯氧基乙基]胺丙基]苯氧 基]-2-甲基丙酸之合成 95844-981225.doc -70- ί S] 1324599
MS(m/z) 474 (M+) 實例33 2-[4-[3·[Ν-(苯幷崎嗤_2-基）·Ν·2-苯氧基已基]胺丙基]苯氧 基]-2-甲基丙酸之合成
MS(m/z) 474 (M+) 實例34 2-[3-[2-[N-(笨幷气唾 苯氧基]丙酸之合成 2-基）-Ν·2·(4-氟苯氧基）乙基]胺乙基]
MS(m/z) 464 (M+) 95844-981225.doc -71. 1324599 實例35 2-[3-[2-[N-(5-氟苯幷噚唾_2_基）_N_2_(4_氟苯氧基）乙基]胺 乙基]苯氧基]丙酸之合成
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.57 (d, J=7Hz, 3H), 2.90 (t, J=7Hz, 2H), 3.64-3.80 (m, 6H), 4.65 (q, J=7Hz, 1H), 6.67-7.12 (m, 11H)。 實例36 2-[3-[2-[N-(5-氣苯幷嘮唑-2_基）_N_2_(4_氟苯氧基）乙基]胺 乙基]苯氧基]丙酸之合成
MS(m/z) 498 (M+), 500(M++2) 實例37 2-[3-[2-[N-2-(4-氟苯氧基）乙基·Ν_(5_曱氧基苯幷α号唑_2· 95844-981225.doc •72· 1324599 基）]胺乙基]苯氧基]丙酸之合成
J〇r° !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.50 (d, J=7Hz, 3H), 2.84 (t, J=7Hz, 2H), 3.53-3.95 (m, 9H), 4.61(q, J=7Hz, 1H), 6.51(dd, J=3, 9Hz，1H)，6.63-6.92 (m，7H)，7.02-7.30 (m, 3H)。 實例38 2-[3-[2-[N-(苯幷噚唑-2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺乙基]笨氧 基]丁酸之合成
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.07 (t, J=7Hz, 3H), 1.98-2.06 (m, 4H), 2.87 (t, J=7Hz, 2H), 3.45-3.74(4H, m), 3.92 (t, J=6Hz, 2H), 4.55 (t, J=6Hz, 1H)S 6.76-6.80 (m, 2H), 6.85 (d, J=8Hz, 2H), 6.91-7.03 (m, 3H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.25 (t, J=8Hz，1H)，7.33 (d, J=8Hz，1H)。 實例39 95844-98l225.doc -73- 2-[3_[2-[N-(5-敦笨幷十坐_2_基）_队3•苯氧基丙基]胺乙基] 笨氧基]丁酸之合成
0H H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.07 (t, J=8Hz, 3H), 1.98-2.06 (m, 4H), 2.91 (t, J=7Hz, 2H)} 3.49-3.74 (m, 4H), 3.95 (t, J 6Hz, 2H), 4.56(q, J=6Hz, 1H), 6.65-7.26 (m, 11H), 8.06 (d, J=7Hz，1H)。 實例40 2-[3-[2-[N-(5-氣苯幷咩唑·2_基）卞_3苯氧基丙基]胺乙基] 苯氧基]丁酸之合成 C1
MS(m/z) 508 (M+), 51〇(M++2) 實例41 2-[3-[2-[N-(苯幷呤唑_2_基）_N_2_苯氧基乙基]胺乙基]笨氧 基]丁酸之合成 95844-981225.doc • 74· ί S] 1324599
α° 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.08 (t, J=7Hz, 3H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.95 (t, J=7Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.77-4.14 (m, 5H), 4.52(q, J=6Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.85 (d, J=7Hz, 1H), 6.92 (t, J=7Hz, 1H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 6H), 7.37 (d, J=8Hz, 1H)。 實例42 2-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯幷吟唑_2_基）_N_2_苯氧基已基]胺乙 基]苯氧基]丁酸之合成
σ° MS(m/z) 490 (M+) 實例43 -2-基）-Ν-2·笨氧基乙基]胺乙基] [S] 2-[3-[2-[N-(5 -敗苯幷η号唾 苯氧基]丙酸之合成 95844-981225.doc •75· 1324599
σ° JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.60 (d5 J=7Hz, 3H), 3.〇〇 (t, J=7Hz, 2H), 3.70-4.18 (m, 6H), 4.67(q, J=7Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.72-6.81 (m, 2H), 6.85 (d, J=8Hz, 2H), 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 6.95 (t，J=7Hz, 1H)，7.10-7.30 (m, 5H)。 實例44 2-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯幷u号嗤_2-基）-N-2 -苯氧基乙基]胺乙 基]苯氧基]丙酸之合成
σ ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.59 (d, J=7Hz, 3H), 3.00 (t, J=6Hz, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.90-4.21 (m, 5H), 4.58(q, J=7Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 6.72(dd, J=2, 9Hz, 1H), 6.79-6.98 (m，6H)，7.09 (d，J=9Hz, 2H)，7.21-7.30 (m，2H)。 實例45 2-[3-[2-[N-(笨幷呤唑_2·基）_n-2-(4-曱氧基苯氧基）乙基]胺
ί SI 95844-981225.doc •76- 1324599 乙基]苯氧基]丁酸之合成
MS(m/z) 490 (M+) 實例46 2-[3-[2-[N-(5-氟苯幷呤唑-2-基）-N-2-(4-曱氧基苯氧基）乙 基]胺乙基]苯氧基]丁酸之合成
F
MS(m/z) 508 (M+) 實例47 2-[3-[2-[N-(5-氯苯幷噚唑-2-基）-N-2-(4-曱氧基苯氧基）乙 基]胺乙基]苯氧基]丁酸之合成
OH Ο
MeO 95844-981225.doc -77· 1324599 MS(m/z) 524 (M+), 526 (M++2) 實例48 2-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯幷p号唑_2_基）_N_2_(4_曱氧基苯氧基） 乙基]胺乙基]苯氧基]丁酸之合成
OH MS(m/z) 520 (M+) 實例49 2-[3·[2-[Ν-(5·氟苯幷α号„坐_2·基）·Ν_3_(4_曱氧基笨氧基）丙 基]胺乙基]苯氧基]丁酸之合成
'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.07 (t, J=8Hz, 3H), 1.94-2.06 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.49-3.74 (m, 7H), 3.91 (t, J = 6Hz, 2H), 4.56 (q, J=6Hz, 1H), 6.74-7.26 (m, 11H) 〇 實例50 2-[3-[2-[N-(苯幷咩唾-2_基）_；^_3_(4-氟苯氧基）丙基]胺乙基] 苯氧基]丁酸之合成 95844-981225.doc • 78- [S 1 1324599
MS(m/z) 492 (M+) 實例5 1 2-[3-[2-[N-3-(4-氟苯氧基）丙基-N-(5-甲氧基苯幷崎唑-2-基）]胺乙基]苯氧基]丁酸之合成
MeO
MS(m/z) 522 (M+) 實例52 2-[3-[2-[N-3-(4-氣苯氧基）丙基-N-(5-甲氧基苯幷哼唑-2-基）]胺乙基]苯氧基]丁酸之合成
MS(m/z) 538 (M+), 540(M++2) 實例53 95844-981225.doc -79- 1324599 2-[3-[2-[N-(笨幷十坐 _2 基 苯氧基]丁酸之合成
-3-(4-氯笨氡基）丙基]胺乙基] MS(m/z) 508 (M+), 510(M++2) 實例54 2-[3-[2-[Ν·(笨幷噚唑_2_基）_N_2_(4_氯苯氧基）乙基]胺乙基] 苯氧基]丁酸之合成
JH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.94 (t, J=7Hz, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.88 (t, J=7Hz, 2H), 3.71 (t, J=5Hz, 2H), 3.74 (t, J=7Hz, 2H), 4.03 (t, J=5Hz, 2H), 4.45 (t, J=5Hz, 1H), 6.61-7.19 (m，12H)。 實例55 2-[3-[2-[N-(5-氯笨幷噚《坐_2·基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺 乙基]苯氧基]丁酸之合成 [S] 95844-981225.doc * 80 · 1324599
]H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.94 (t, J=7Hz, 3H), 1.77-1.87 (m, 2H)5 2.89 (t, J=7Hz, 2H), 3.71-3.77 (m, 4H), 4.04 (t, J = 5Hz, 2H), 4.44 (t5 J=6Hz, 1H), 6.61-7.14 (m, 11H) ° 實例56 2-[3-[2-[N-2-(4-氣苯氧基）乙基-N-(5-甲氧基苯幷噚唑-2-基）]胺乙基]笨氧基]丁酸之合成
OH ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.94 (t, J=7Hz, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.88 (t, J=7Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.70-3.74 (m, 4H), 4.02 (t, J=5Hz, 2H), 4.45 (t, J=6Hz, 1H), 6.48-7.12 (m, 11H)。 實例57 2-[3-[2-[N-(苯幷噻嗤-2-基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺乙基] 苯氧基]丁酸之合成 95844-981225.doc -81 · [S]
1324599 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.04 (t, J=7Hz, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 3.80 (t, J=7Hz, 2H), 3.84 (t, J=5Hz, 2H), 4.15 (t, J=5Hz, 2H), 4.53 (t, J=5Hz, 1H), 6.74-7.63 (m, 12H)。 實例58 2-[3-[2-[N-(笨幷嘮唑_2-基）-N-2-(4-甲氧基苯氧基）乙基]胺 乙基]苯氧基]丙酸之合成
MS(m/z) 476 (M+) 實例59 2-[3-[2-[N-(5-氟苯幷哼唑-2-基）-N-2-(4-曱氧基苯氧基）乙 基]胺乙基]苯氧基]丙酸之合成 95844-981225.doc • 82· [S ] 1324599
MS(m/z) 494(M+) 實例60 2-[3-[2-[N-(5-氣苯幷噚唑_2•基）·Ν_2_(4_曱氧基苯氧基）乙 基]胺乙基]苯氧基]丙酸之合成
MS(m/z) 510 (M+), 512(M++2) 實例61 2-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯幷嘮唑_2基）_N 2 (4甲氧基苯氧基） 乙基]胺乙基]苯氧基]丙酸之合成
MS(m/z) 506 (M+)
[SI 95844-981225.doc -83 * 實例62 2-[3-[2-[1^-(笨幷，号 基]丙酸之合成 唑基）-N-3-苯氧基丙基]胺乙基]苯氧
MS(m/z) 460 (M+) 實例63 °坐-2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺乙基] 2-[3-[2-[N-(5-氟苯幷 0号 苯氧基]丙酸之合成
OH MS(m/z) 478 (M+) 實例64 2_[3-[2-[Ν·(5_氯笨幷十坐_2基阳笨氧基丙基]胺乙基] 苯氧基]丙酸之合成
95844-981225.doc -84· [S] 1324599 MS(m/z) 494 (M+)，496(M++2) 實例65 2-[3-[2-[N-(5-甲氧基苯幷嘮唑·2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺乙 基]苯氧基]丙酸之合成
MeO
MS(m/z) 490 (Μ.) 實例66 2-[3-[2-[Ν-(苯幷噚唑_2•基）_Ν_3·(4_氯苯氧基）丙基]胺乙基] 苯氧基]丙酸之合成
MS(m/z) 494 (Μ+), 496(Μ++2) 實例67 唑-2-基）]胺 2-[3-[2-[Ν-3·(4-氯苯氧基）丙基 乙基]本乳基]丙酸之合成 95844-981225.doc -85- 1324599
F
OH
o MS(m/z) 512 (M+), 514 (M++2) 實例68 2-[3-[2-[N-(5-氯苯幷哼唑-2-基）-N-3-(4-氣苯氧基）丙基]胺 乙基]苯氧基]丙酸之合成
MS (m/z) 528 (M+), 530 (M++2), 532 (M++4) 實例69 2-[3-[2·[Ν-3-(4-氯苯氧基）丙基-N-(5-曱氧基苯幷哼唑-2-基）]胺乙基]苯氧基]丙酸之合成
MS(m/z) 524 (M+), 526(M++2) 實例70
i SI 95844-981225.doc -86- 1324599 2-[3-[2-[N-(苯幷呤唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺乙基] 苯氧基]丙酸之合成
MS(m/z) 478 (M+) 實例71 2-[3-[2-[N-(5-氟苯幷哼唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺 乙基]苯氧拳]丙酸5_合#_
MS(m/z) 496 (M+) 實例72 2-[3-[2-[N-(5-氣苯幷噚唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺 乙基]苯氧基]丙酸之合成 95844-981225.doc •87- 1324599
MS(m/z) 512 (M+)，514 (M++2) 實例73 2-[3-[2-[Ν·3-(4-氟苯氧基）丙基_Ν-(5·甲氧基笨幷„号唑 基）]胺乙基]苯氧基]丙酸之合成
MeO
MS(m/z) 508 (M+) 製造實例8 N-(4-氣苯氧基乙基）-3-(2-甲氧基苯基）丙醯胺之合成 〇 OMe clj〇r°1^6 將3-(2 -甲氧基苯基）丙酸（83 g，46.2 mmol)溶於四氫吱嗔 (20 mL)中，且在室溫下向其中逐滴添加4_氣苯氧基乙胺 (1 0_3 g，60_0 mmol)。隨後，在冰冷卻下，向其中緩慢地逐 95844-981225.doc -88- 1324599 滴添加WSC.HC1(11.5 g，60.0mmol)在二氯甲校：中的溶液， 隨後攪拌隔夜。在冰冷卻下，向其中逐滴添加稀鹽酸，隨 後用氣仿萃取。用鹽水洗滌有機層，且使所得混合物經受 在無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析法 (氯仿/甲醇= 20/1)純化，藉此獲得目標化合物（12.8 g， 83%) 〇 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.50 (t, J=8Hz, 2H), 2.95 (t, J=8Hz, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.91 (t, J=5Hz, 2H), 5.87(br s, 1H), 6.75-6.84 (m5 4H), 7.12 (d, J=7Hz, 2H), 7.23 (d，J=9Hz, 2H)。 製造實例9 N-(4-氯苯氧基乙基）_3_(2_羥苯基）丙醯胺之合成
將N-(4-氯苯氧基乙基曱氧基苯基）丙醯胺（12 8 g，38.3 mmol)溶於二氯甲烷（1〇 〇 mL)t。隨後，在冰冷卻 下，向其中緩慢地逐滴添加丨·〇 M三溴化硼/二氯曱烷溶液 mL，49·8 mmol) ’隨後在室溫下攪拌}小時。隨後， 在冰冷部下，向其中緩慢地逐滴添加水，隨後攪拌30分鐘。 用乳仿萃取所得昆合物。用鹽水洗蘇有機層，且使所得混 合物經受在無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下濃縮且藉由管 柱層析法（正己院/乙酸乙醋=2〇/1)純化，#此獲得白色固 95844-981225.doc •89- 1324599 體（11.6 g，95%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.64 (t, J=6Hz, 2H), 2.92 (t, J=6Hz, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.94 (t, J=5Hz, 2H), 5.99 (br s, 1H), 6.75 (d, J=9Hz, 2H), 6.82 (t, J=7Hz, 1H), 6.88 (d, J=7Hz, 1H), 7.04 (d, J=7Hz, 1H), 7.07 (t, J=7Hz, 1H), 7.21 (d, J=9Hz，2H)，8.66 (s，1H)。 製造實例10 2-[2-[2·[Ν-2-(4-氯苯氧基）乙基胺基幾基]乙基]笨氧基]-2_ 甲基丙酸第三丁酯之合成
11 α 將Ν-(4-乳本氧基乙基）-3-(2-經苯基）丙酿胺（11.6 g，36.3 mmol)溶於乙腈中（15 mL)中，且向其中添加碳酸鉀（15〇 g ’ 109 mmol)。隨後，向其中添加2-溴異丁酸第三丁酯（2〇 2 g ’ 90.7 mmol)，隨後在70°C下攪拌4天。隨後，向其中添加 水’且用乙酸乙S旨萃取所得混合物。用鹽水洗務有機層， 且使所得混合物經受在無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下濃 縮，且藉由矽膠層析法（氯仿/甲醇：=5〇/1)純化，藉此獲得 目標化合物（7.4 g，44%)。 製造貫例11 2-[2-[3·[Ν-2-(4-氣苯氧基）乙基]胺丙基]笨氧基]2-甲基丙 酸第三丁酯之合成 95844-981225.doc •90- t S] 1324599
η U 將2-[2-[2-[2-(4-氣苯氧基）6基胺基艘基]乙基]苯氧 基]-2-甲基丙酸第三丁酯（74 g，16.0 mm〇1)溶於四氫吱味 (5.0 mL)t。隨後’在室溫下逐滴添加四氫呋喃溶液（32〇 mL，32.0 mmol)中的1.〇 μ硼烷-四氫呋喃錯合物，且將混 a物在5 0 C下擾拌3小時。在冰冷卻下添加濃鹽酸，且將混 合物在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下逐滴添加8〇%乙胺水 /容液，且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，隨 後在無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析 法（氯仿/甲醇=50/1)純化，藉此獲得目標化合物（3 9 g， 54%) 〇 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.40 (s, 9H), 1.58 (s, 6H), 1.83 (五重峰 ’ J=7Hz，2H)，2.67 (t，J=8Hz，2H)，2.70 (t, J=7Hz, 2H), 2.99 (t, J=5Hz, 2H), 4.03 (t, J=5Hz, 2H), 6.68 (d, J=8Hz, 1H), 6.82 (t, J=9Hz, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.05 (t, J=8Hz, 1H)，7.12 (d, J=8Hz, 1H)，7.22 (d，J=9Hz, 2H)。 製造實例12 2-[2-[3-[>1-(苯幷哼唑-2-基）->1-2-(4-氣苯氧基）乙基]胺丙基] 苯氧基]-2-曱基丙酸第三丁酯之合成 95844-981225.doc
將2-[2-[3-[N-2-(4-氣苯氧基）乙基]胺丙基]苯氧基]_2_曱 基丙酸第三丁酯（3·9 g, 8.71 mmol)溶於DMF(5.0 mL)中， 且向其中滴添加二異丙基乙胺（14 g，l〇5 mm〇l)。隨後， 向其中滴添加2-氯苯幷崎嗤（丨6 g，10.5 mmol),且將混合 物在70 C下攪拌隔夜。隨後，向其中添加水，且用乙酸乙 醋萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，隨後在無水硫酸鈉上 乾燥。使乾燥混合物經受減壓下濃縮，且藉由矽膠層析法 (正己烧/乙酸乙酯=4/1)純化，藉此獲得目標化合物（4 5 g，90%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.37 (s, 9H), 1.57 (s, 6H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.71 (t, J=8Hz, 2H), 3.70 (t} J=8Hz, 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.22 (t, J=5Hz, 2H), 6.68 (d, J=8Hz, 1H), 6.78 (t, J=9Hz, 2H), 6.87 (t, J=8Hz, 1H), 7.〇〇 (t} J = 8Hz, 1H), 7.04-7.22 (m, 3H), 7.20 (d, J=9Hz, 2H), 7.23 (d, J=8Hz, 1H), 7.35 (d，J=8Hz，1H)。 實例74 2-[2-[3-[N-(苯幷哼唑-2-基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺丙基] 苯氧基]-2-甲基丙酸之合成 95844-981225.doc •92- [S1
將2-[2-[3-[N-(苯幷<»号《坐-2-基）-Ν·2-(4·氣苯氧基）乙基]胺 丙基]苯氧基]_2_甲基丙酸第三丁酯（4.5 g，7·87 mmol)溶於 二氣甲垸（10.0 mL)中。隨後，向其中逐滴添加50%三氟乙 酸/二氯曱烷溶液（6.8 g)，且將混合物在室溫下攪拌三小 時。使所得混合物經受減壓、甲苯共沸物下濃縮，且藉由 石夕膠層析法（氯仿/甲醇= 50/1)純化，藉此獲得目標化合物 (3.3 g，83%) β ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.61 (s, 6H), 1.94-2.14 (br, 2H), 2.69 (t, J=8Hz, 2H), 3.64 (t, J=8Hz, 2H), 3.85 (t, J=5Hz, 2H), 4.09 (t, 5Hz, 2H), 6.70 (d, J=9Hz, 2H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.89 (t, J=7Hz, 1H), 7.00 (t, J=7Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.16 (d, J=9Hz, 2H), 7.21 (d, J=8Hz, 1H), 7.35 (d, J=8Hz, 1H) 〇 2-[2-[3-[N-(苯幷嘮唑-2-基）-N_2_(4-氯苯氧基）乙基]胺丙基] 苯氧基]-2 -甲基丙酸納 95844-981225.doc •93-
ONa 將2-[2-[3-[N-(苯幷嘮唑-2-基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺 丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸（3.2 g，6_28 mmol)溶於甲醇中。 在至溫下，向其中添加NaOMe(340 mg，6·28 mmol)在甲醇 中的溶液，接著將所得混合物授拌1時。隨後，使反應混 合物在減壓下經受濃縮，且將正己烷添加至所得濃縮物 中。純化由此獲得之固體’藉此獲得白色非晶系粉末（2 7 g，81%)。 〗H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.35 (s，6H)，1.80-2.00 (br， 2Η), 2.48-2.60 (br, 2H), 3.45-3.60 (br, 2H), 3.80 (br s, 2H), 4.05-4.13 (br, 2H), 6.70 (d, J=9Hz, 2H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.87-7.01 (m, 3H), 7.08 (t, J=8Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.14 (d，J=9Hz, 2H)，7.28 (t，J=8Hz, 1H)。 MS (FAB) m/z : 533 [ (m++1)+2]，531(M++1)。 以實例74中所描述之相似方式，合成實例75之化合物。 實例75 2-[2-[3-[N-(苯幷α号唑_2-基）-N-2-苯氧基乙基]胺丙基]苯氧 基]-2 -甲基丙酸之合成 95844-981225.doc -94· [S]
1324599 MS(m/z) 474 (M+) 製造實例13 2-[4-(氰曱基）苯氧基；|_2·曱基丙酸第三丁酯之合成
將4-輕笨基乙腈（13.3 g，100 mmol)及碳酸鉀（20.73 g，15〇 mmol)添加至二甲基曱醯胺（75 mL)中。隨後，向其中添加 2-溴異丁酸第三丁酯（5〇_41 mL，250 mmol)，且將混合物在 80 C下擾拌24小時。使反應混合物之溫度回至室溫，且向 其中添加乙酸乙酯。相繼用水與鹽水進行洗滌，隨後在硫 酸鈉上乾燥。使所得混合物經受減壓下濃縮及藉由矽膠管 柱層析法（正己烧/乙酸乙g旨二7/1)純化，藉此獲得目標化合 物（18.62 g ’ 67.62 mmol，67.6%)。 製造實例14 2-[4·(2·胺乙基）苯氧基]_2_曱基丙酸第三丁酯之合成 95844-981225.doc -95- 1324599
h2N-X>〇X^〇%U 將2-[4-(氰甲基）苯氧基]_2曱基丙酸第三丁酯（5 5〇吕， 20.0 mmol)溶於四氫呋喃（9〇 mL)中隨後，在氮氣體環境 中，向其中添加四氫呋喃溶液中的硼烷-四氫呋喃錯合物 [1.08 M BH3-THF在 THF (92.6 mL，100 mmol)中]，且將混 合物在50 C下攪拌3小時。隨後，在ye下逐漸添加丨 酸’且將所得混合物在室溫下麟Η、時。此後，用碳酸納 使反應混合物呈鹼性。蒸發四氫呋喃，接著添加氯仿。相 繼用水與鹽水進行洗滌，隨後在硫酸鈉上乾燥。使反應混 合物經受減壓下濃縮及藉由矽膠管柱層析法（氯仿/甲醇= 1〇/1)純化，藉此獲得目標化合物（516 g，13 〇2麵〇】， 65.1%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.45(s, 9H), 1.55 (s, 6H), 2.67 (t, J=7Hz, 2H), 2.92( t, J=7HZj 2H), 6.80(dt, J=9 , 3Hz, 2H), 7.05(dt，J=9，3Hz，2H) 〇 製造實例1 5 2-[4-[2-N-(苯幷十坐·2_基）胺乙基]苯氧基]·2·甲基丙酸第 三丁酯之合成
95844-98I225.doc -96· 1324599
將2-[4-(2-胺乙基）苯氧基]_2_甲基丙酸第三丁酯（29〇 mg，1·04 mmol)溶於四氫呋喃（4 mL)中。隨後，向其中添 加二異丙基乙胺（272 μί，1·56 mmoi)，接著添加2-氣苯幷 亏唑（145 μί，1.25 mmol) ’且將混合物在氬氣體環境中於 室溫下攪拌1 5小時。將乙酸乙酯添加至反應混合物中。相 繼用水與鹽水進行洗滌，隨後在硫酸鈉上乾燥。使反應混 合物過濾，在減壓下濃縮，並藉由凝膠管柱層析法（正己烷 /乙酸乙醋=10/1)分離，藉此獲得目標化合物（367 mg，〇.925 mmol，88.9%)。 製造實例16 2·[4-[2-[Ν-(苯幷噚唑冬基）_N_2_(4_氯苯氧基）乙基]胺乙基] 苯氧基]-2-甲基丙酸第三丁酯之合成
JJ 將2-[4-[2-N-(苯幷呤唑·2-基）胺乙基]苯氧基;J-2-甲基丙 酸第三丁酯（50 mg，0.126 mmol)溶於乙腈（3 mL)中。隨後， 95844-981225.doc -97- 1324599 向其中添加碳酸绝（62 mg，0.189 mmol)及2-(4 -氯苯氧基）_ι_ 溴乙貌（59 mg，0.252 mmol)，且將混合物在7〇°C下授拌14 小時。使混合物之溫度回至室溫，且添加乙酸乙酯。相繼 用水與鹽水洗滌所得混合物，隨後在硫酸鈉上乾燥。使混 合物經受減壓下濃縮及藉由製備式TLC(矽膠，正己烷/乙酸 乙醋=10/1)純化，藉此獲得目標化合物（26 mg，〇 〇474 mmol，37.60/〇)。 實例76 2-[4-[2-[N-(苯幷唠唑_2-基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺乙基] 本氧基]-2-甲基丙酸之合成
將 -基）-N-2-(4-氣笨氧基）乙基]胺 2-[4-[2-[N-(苯幷嘮唑 _2 0.0474 mmol) 乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸第三丁酯（26 mg 溶於二氣甲烷（6 mL)中。隨後，向其中添加三氟乙酸（0_5 niL)，且將混合物在室溫下攪拌5小時。使混合物在減壓及 曱苯共沸物下經受濃縮。此後’向其中添加氣仿，且相繼 用水與鹽水洗滌混合物，隨後在硫酸鈉上乾燥。使所得混 合物經受減壓下濃縮及藉由製備式TLC(矽膠，氯仿/甲醇2 衝）純化，藉此獲得目標化合物（23 mg，〇 〇467麵〇1， 95844-9S1225.doc -98- [S3 1324599 98.5%) ° MS(FAB)m/z ： 495(Μ + +1) 〇 以實例76中所描述之相 物〇 似方式，合成實例77至79之化合 實例77 基）苯氧基乙基]胺乙基]苯氧 2-[4-[2-[Ν-(苯幷崎嗅、2 基]-2 -甲基丙酸之合成
Cr° MS(m/z) 460 (M+) 實例78 '基）-N-2-苯氧基乙基]胺乙基]苯氧 2-[3-[2-[N-(苯幷 号嗅 基]_2·甲基丙酸之合成
MS(m/z) 460 (M+) 實例79 95844-981225.doc -99- 1324599 2-[3-[2-[N-(苯幷〇号唑-2-基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺乙基] 苯氧基]-2 -甲基丙酸之合成
MS (FAB) m/z : 495(M++1), 497[(Μ++1)+2] 製造實例17 2-甲氧基苯基乙醯胺之合成
將2-甲氧基苯基乙酸（i〇〇g，6〇1 mrn〇l)溶於乙腈（15 mL) 中隨後’向其中添加0比0定（2.84 g ’ 36· 1 mmol)及二碳酸二 第二丁酯[Boc20 (19.6 g，90.2 mmol)]。將混合物在室溫下 攪拌ίο分鐘，接著添加碳酸氫銨（7」g，9〇 2 mm〇1)。反應 元成後，將反應混合物在減壓下濃縮。此後，將所得濃縮 物添加至水中’且用氣仿萃取所得混合物，隨後相繼用1 Μ 鹽酸與鹽水洗務。使所得混合物經受在硫酸鎂上乾燥及在 減壓下濃縮。將所得濃縮物不經純化用於製造實例丨8。 製造實例1 8 95844-981225.doc •100- 1J24599 2-經苯基乙酿胺之合成 Η2Νπ5 將2-甲氧基苯基乙酿胺（13〇 、·υ g，78.6 mmol)溶於二氯甲烷 (10.0 mL)中。隨後，在冰冷卻下緩慢地逐滴添加二氯甲烧 溶液（⑸社，157mmol)中的i請三溴化硼，且將混合物 在室溫下㈣L隨後，在冰冷卻下向其中緩慢添加 水’且將混合物授拌30分鐘。用氯仿萃取混合物，隨後用 鹽水洗滌有機層，在無水硫酸鈉上乾燥。使反應混合物經 受減壓下濃縮及藉由管柱層析法（正己烷/乙酸乙醋=2〇/1) 純化’藉此獲得白色固體（1.8 g , U 9匪〇卜15%)。 製造實例19 2-[2-(胺基羰基曱基）苯氧基]_2_曱基丙酸第三丁酯之合成
將2-羥苯基乙醯胺（1.2 g, 7.93 mmol)溶於乙腈（10 mL) 中’且將碳酸鉀（5.5 g，39.6 mmol)添加至溶液中。隨後， 向混合物中添加2-溴異丁酸第三丁酯（8.9 g，39.6 mmol)， 隨後在80°C下攪拌。反應完成後，將水添加至混合物中。 用乙酸乙酯萃取所得混合物，隨後用水洗滌有機層。使混 95844-981225.doc .丨〇1 - 1324599 合物經受在硫酸鈉上乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層 析法（氯仿/曱酵=40/1)純化，藉此獲得目標化合物（1.4 g， 4.87 mmol，61%)。 JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.43 (s, 9H), 1.65 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 6.10-6.35 (br, 2H), 6.75 (d, J=8Hz, 1H), 6.94 (t, J=7Hz, 1H), 7.17 (t, J=8Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7Hz, 1H) ° 製造實例20 2-[2-(2-胺乙基）笨氧基]-2-甲基丙酸第三丁酯之合成
將2-[2-(胺基羰基甲基）苯氧基]·2-曱基丙酸第三丁酯（1.4 g，4.87 mmol)溶於四氫呋喃（5.0 mL)中。隨後，在氮氣體 環境下，向其中添加THF溶液中的硼烷_Thf錯合物[1.0 Μ
BHyTHF在 THF (14.6 mL ’ 14.6 mmol)中]，將混合物在 50°C 下攪拌3小時。此後，在〇°c下向其中添加濃鹽酸。將所得 混合物在室溫下撥拌1小時，且用乙胺水溶液使其呈驗性。 向其中添加乙酸乙酯。相繼用水與鹽水洗滌混合物，隨後 在硫酸鈉上乾燥。使混合物經受減壓下濃縮及藉由矽膠管 柱層析法（氯仿/甲醇= 30/1)純化，藉此獲得目標化合物（83〇 mg，2·97 mmol，61%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.43 (s, 9H), 1.65 (s, 6H), 2.09 (br s. > 2H), 2.79 (t, J=7Hz, 2H), 2.97 (t, J=7Hz, 2H), 6.69 (d, 95844-981225.doc •102- 1324599 J=8Hz, 1H), 6.88 (t, J=7Hz5 (d, J=7Hz, 1H) 〇 製造實例21 1H), 7.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.14 2-[2-[2-N-(苯幷„号唑 2悬〇胺乙基]本氧基]_2-f基丙酸第 三丁酯之合成
將2-[2-(2-胺乙基）苯氧基]_2•甲基丙酸第三丁酯（762 mg’ 2.73 mmol)溶於四氫呋喃（5〇mL)中。隨後，向其中添 加二異丙基乙胺（422.6 mg，3.27 mmol)，接著添加2-氣苯幷 今嗤（502.4 mg，3.27 mmol)，且將混1合物在室溫下授拌隔 仪。將乙酸乙醋添加至反應混合物中。相繼用水與鹽水進 行洗蘇，隨後在硫酸鈉上乾燥。此後，使反應混合物經受 過遽’在減壓下濃縮’且錯由碎耀管柱層析法（正己烧/乙酸 乙自旨=6/1)純化’藉此獲得目標化合物（977 mg，2.46 mmol，90%) 〇 製造實例22 2-[2-[2-[N-(苯幷呤唑-2-基）-N-2-苯氧基乙基]胺乙基]笨氧 基]-2-甲基丙酸第三丁酯之合成 95844-981225.doc •103- 1324599
σ 將2-[2-[2·(Ν-苯幷噚唑_2_基）胺乙基]苯氧基]_2甲基丙 酸第三丁酯（157 mg，〇.4〇 mmol)溶於乙腈（3.0 mL)中。隨 後，向其中添加碳酸铯（282 mg，0.87 mmol)及2-苯氧基乙 基溴（160 mg，0.80 mmol)，且將混合物在8(rc下攪拌隔 伏。使反應混合物之溫度回至室溫’且添加乙酸乙酯。相 繼用水與鹽水進行洗滌，隨後在硫酸鈉上乾燥。使反應混 合物經受減壓下濃縮及藉由石夕勝管柱層析法（正己烧/乙酸 乙酯=4/1)純化，藉此獲得目標化合物（85 3 mg , 〇 17 mmol，4 1 %)。 製造實例80 2-[2-[2-[N-(苯幷咩唑_2-基）·Ν_2_苯氧基乙基]胺乙基]苯氧 基]-2 -甲基丙酸之合成
氯甲统（3.0 mL)中。隨後，向 曰 mg ’ 0.17 mmol)溶於二 向其中添加二氯甲烷溶液中的
95844-981225.doc -104- C 1324599 50%三氟乙酸’且將混合物在室溫下攪拌3小時。使所得混 合物在減壓及甲苯共沸物下經受濃縮。將氯仿添加至所得 混合物中，且相繼用水與鹽水進行洗滌，隨後在硫酸納上 乾燥’在減壓下濃縮，且藉由製備式TLC〇夕膠，氯仿/曱醇 = 20/1)純化’藉此獲得目標化合物（63 5 mg，0.14 mmol， 81%)。 MS(m/z) 460 (M+) 以實例80中所描述之相似方式，合成實例8丨之化合物。 製造實例81 2-[2-[2-[Ν·(苯幷呤唑_2_基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺乙基] 本氧基]-2-曱基丙酸之合成
MS(m/z) 494 (M+), 496(M++ 2) 製造實例23 3 -第二丁基二甲基甲石夕燒基氧基苯甲搭之合成 〇HC>|^〇'SiMe2tBu 將3-羥基苯曱醛（5 0 g，4〇 9 ^^οΐ)溶於乙腈中（lo.o mL) 中。隨後’向其中添加碳酸卸（113g，8ΐ·9 mmol)，接著添 95844-981225.doc •105- 加第三丁基二曱基氯矽烷（7.4 g，49.1 mmol),且將所得混 合物在室溫下攪拌。反應完成後，向其中添加乙酸乙酯， 隨後相繼用水與鹽水洗滌，且在無水硫酸鈉上乾燥。使反 應混合物經受過濾，在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析 法（正己烷/乙酸乙酯=20/1)純化，藉此獲得目標化合物（9.1 g，94%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.00 (s, 6Η), 0.77 (s, 9H), 6.88 (d, J=8Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.18 (t, J=8Hz, 1H), 7.25 (d, J=8Hz，1H)，9.73 (s，1H)。 製造實例24 N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基_3_第三丁基二甲基甲矽烷基氧 基苯曱基胺之合成
將3·第三丁基二曱基甲矽烷基氧基苯甲醛（1 5 g，634 mmol)溶於l，2-二氣乙烷（no mL)中。隨後，向其中添加 3-(4-甲氧基苯氧基）丙胺（I」g’ 8.25 mmol)，且將所得混合 物授拌20分鐘。在室溫下，向其中添加三乙醯氧基硼氫化 鈉（1.75 g，8.25 mmol)與乙酸（495 mg，8.25 mmol)，且將混 合物攪拌隔夜。向其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用氣仿 萃取反應混合物，且用鹽水洗滌有機層。使所得混合物經 受在無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下濃縮，且藉由石夕膠層析 95844-981225.doc -106· 法（氯仿/甲醇= 50/1)純化，藉此獲得目標化合物（1.9 g， 78%)。 】H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.00 (s，6H)，0.73 (s，9H)， 1·81 (m, 2Η), 2.66 (br.s, 2Η), 3.58 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.81 (t, J=6Hz, 2H), 6.55 (d, J=7Hz, 1H), 6.63 (br.s, 5H), 6.73 (d, J=7Hz} 1H), 6.99 (t, J=7Hz, 1H) « 製造實例25 N-(苯幷噚唑·2_*)_Ν_3·(4_曱氧基苯氧基）丙基_3_第三丁基 二甲基甲矽烷基氧基苯甲基胺之合成
vN^^V°kSiMe2*Bu 將N-3-(4-曱氧基笨氧基）丙基-3-第三丁基二曱基曱矽烷 基氧基苯甲基胺（1.9 g’ 5.0 mmol)溶於n，N-二甲基甲醯胺 (3.0 mL)中。隨後，向其中逐滴添加ν，ν·二異丙基乙胺（768 mg，5.9mmol)。向溶液中添加2_氯笨幷呤唑（912mg，5 94 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著在7〇c>c下攪拌 隔夜。用己酸己酯萃取所得混合物，隨後用鹽水洗滌有機 層，在無水硫酸鈉上乾燥，且在減壓下濃縮。使所得混合 物經受藉由矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=1〇/丨）純 化’精此獲得目標化合物（l_9g，73%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.05 (s, 9H), 〇.85 (s> 6H)s 95844-98l225.doc -107- 1324599 1.97-2.03 (m, 2H), 3.60 (t, J=7Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.87 (t, J=6Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.65-6.80 (m, 7H), 6.91 (t, J=7Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.12 (d, J=8Hz, 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 1H)。 製造實例26 N_(笨幷噚唑-2-基）-N-3-(4-曱氧基苯氧基）丙基-3-羥基苯曱 基胺之合成
將N-(苯幷嘮唑_2-基）·Ν_3_(4_甲氧基苯氧基）丙基_3_第三 丁基二曱基甲矽烷基氧基苯曱基胺（1.9 g’ 3.6 mmol)溶於 N，N-二曱基甲醯胺/H2〇(1〇/1)之溶劑混合物（5〇〇11^中。隨 後’向其中添加碳酸铯（l_2g，3.6 mmol)。將混合物在室溫 下授拌3小時’隨後在減壓下濃縮。向其中添加鹽酸（1 .〇 mol/L)。用乙酸乙酯萃取所得混合物，隨後用鹽水洗滌有 機層’在無水硫酸鈉上乾燥，且在減壓下濃縮。使所得混 合物經受藉由矽膠層析法（正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，藉 此獲得目標化合物（1.3 g，89%)。 】H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1·98 (五重峰，j = 7Hz，2H)， 3.37 (t, J=7Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (t, J=6Hz, 2H), 4.61 (s，2H)，6.65-6.81 (m, 7H)，6.90-7.13 (m, 5H)。 i S3 95844-981225.doc •108· 1324599 製造實例27 (R)-2-[3-[[N-(苯幷噚唾_2·基）_N_3_(4_曱氧基苯氧基）丙基] 胺曱基]苯氧基]丙酸乙酯之合成
將N-(苯幷喝唑-2-基）-Ν-3-(4·甲氧基苯氧基）丙基羥基 苯甲基胺（244 mg，0.6 mmol)溶於曱苯（5.0 mL)中。隨後， 向其中添加（S)-乳酸乙酯（78_4 mg，0.66 mmol)及三苯膦 (174 mg，0.66 mmol) »在氬氣體環境中，於〇°c下向其中緩 慢添加甲苯溶液（289 mL，0.66 mmol)中的40%偶氮二叛酸 一乙醋’且將混合物在室溫下搜拌。反應完成後，使所得 混合物在減壓下經受濃縮，隨後添加水，用乙酸乙酯萃取， 且用鹽水洗蘇有機層。將混合物在無水疏酸納上乾燥，隨 後在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析法（正己烷/乙酸乙酿= 9/1)純化，藉此獲得目標化合物（180 mg，60%)。 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.16 (t, J=7Hz, 3H), 1.56 (d, J=7Hz, 3H)，2.12 (五重峰 ’ J=7Hz，2H)，3.67 (t，J=7Hz，2H)， 3.74 (s，3H)，3.94 (t，J=6Hz，2H)，4.07 - 4.18 (m, 2H)，4.68 (q, J=7Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.75 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (s, 4H), 6.83 (br.s, 1H), 6.88 (d, J=8Hz, 1H), 6.99 (t, J=8Hz, 95844-981225.doc •109- 【S] 1H)，7.14 (t，J=8Hz，iH)，7.18 · 7.22 (m，2H)，7.35 (d，J = 8Hz, 1H) 〇 ’ 實例82 ()2 [3-[[Ν·(苯幷tr号吐_2_基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基] 胺甲基]本氧基]丙酸之合成
將（R)-2-[3-[[N-(笨幷哼唑-2-基）-N-(3-(4-曱氧基苯氧基） 丙基）胺曱基]本氧基]丙酸乙醋（18〇 mg ’ 〇·36 mmol)溶於四 氫°夫喃/ H2〇(6/l)之溶劑混合物（4.0 mL)中。隨後，向其中 添加氫氧化鐘·Η2〇(25.9 mg，0.43 mmol),且將混合物在〇。〇 下授拌1小時。在冰冷卻下，用1 M HC1水溶液酸化所得混 合物，接著使其經受用乙酸乙酯萃取，且相繼用水與鹽水 洗滌。在硫酸鈉上乾燥混合物，隨後在減壓下濃縮，且藉 由矽膠管柱層析法（氣仿/甲醇=1〇/1)純化，藉此獲得目標 化合物（112 mg，65%)。 CDC13) δ 1.40 (br.s, 3H), 1.98-2.03 (m,
*H-NMR (400 MHz, 2H), 3.58 (t, J=7Hz, 95844-98I225.doc -110« i S3 1324599 物。 實例83 (R)-2-[[3-[N-(苯幷呤唑-2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺甲基]笨 氧基]丁酸之合成
NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.99 (t，J=7Hz，3H)，1.91 (五 重峰，J=7Hz，2H)，1·99 (五重峰，J=7Hz，2H)，3.53 (td，J=7， 2Hz, 2H), 3.85 (t, J=4Hz, 2H), 4.46 (t, J=6Hz, 1H), 4.53 (d, J=16Hz, 1H), 4.61 (d, J=16Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 5H), 6.85 (t, J=7Hz, 1H), 6.92 (t, J=7Hz, 1H), 7.05-7.19 (m, 5H), 7.28 (d, J=7Hz, 1H) ° 實例84 (R)-2-[[3-[N-(苯幷哼唑-2-基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺曱 基]苯氧基]丁酸之合成
]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (t, J=7Hz, 3H), 95844-981225.doc •111· 1324599 1.77-1.88 (m, 2H), 3.87 (t, J=6Hz, 2H), 4.23 (t, J=5Hz, 2H), 4-57 (br.s, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.76 (d, J=8Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 3H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 7.16 (t, J=8Hz, 2H), 7.23 (t, J=8Hz，1H)，7.28-7.32 (m, 3H)，7.40 (d，J=8Hz，1H)。 實例85 (R)-2-[[3-[N-(苯幷噚唑-2-基）·Ν-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基] 胺曱基]苯氧基]丁酸之合成
!H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.81 (m, 2H)，1.99 (五重峰，j=6.1Hz，2H)，3.60 (t，J=6.8Hz，2H), 3.61(s, 3H), 3.85 (t, J=5.9Hz, 2H), 4.40 (t, J=5.9Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 6.69-6.80 (m, 7H), 6.91 (dt, J=7.2 > 1.0Hz, 1H), 7-05(dt，J=7.2，1.2Hz，1H)，7.12-7.18 (m，4H)。 實例86 (R)-2-[[3-[N-(苯幷u号唑_2-基）-N-2-(4-氟苯氧基）乙基]胺曱 基]苯氧基]丁酸之合成
FJ〇r〇 95844-981225.doc -112- 1324599 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (t, J=7Hz, 3H), 1.77-1.82 (m, 2H), 3.86 (t, J=6Hz, 2H), 4.21 (t, J=6Hz, 2H), 4.46 (br.s, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.75 (d, J=9Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 4H), 7.02 (t, J=8Hz, 1H), 7.06 (t, J=9Hz, 2H), 7.16 (t, J=8Hz, 1H), 7.21 (t, J=8Hz, 1H), 7.30 (d, J=8Hz, 1H), 7.40 (d，J=8Hz，1H)。 實例87 (R)-2-[[3-[N-(苯幷噚唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺甲 基]苯氧基]丁酸之合成
lK NMR (400 MHz, DMSO-d6 > 60°C) δ 0.94 (t, J=7Hz, 3H), 1.73-1.88 (m，2H), 2.06 (五重峰，J=7Hz, 2H), 3.65 (t，J=7Hz， 2H), 3.98 (t, J=7Hz, 2H), 4.35 (t, J=7Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.76 (d, J=8Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 4H), 6.97 (t, J=8Hz, 1H), 7.04 (t, J=8Hz, 2H), 7.12 (t, J=8Hz, 1H), 7.17 (t, J=8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8Hz，1H)，7.31 (d，J=8Hz, 1H)。 實例88 (R)-2-[[3-[N-(苯幷嘮唑-2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺甲基]苯 氧基]丙酸 95844-981225.doc -113- 1324599
Qn
]U NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (d, J=7Hz, 3H), 2.09 (五重峰，J=7Hz，2H) 3.66 (t，J=7Hz，2H)，4.00 (t，J=6Hz， 2H)，4.73 (s，2H)，4.78 (q，J=7Hz，1H)，6.78(dd，J=8，2Hz， 1H)，6.86 (Br.s，1H)，6.90-6.93 (m，4H)，6.98 (td，J=8，1Hz， 1H)，7.14 (td，J=8，1Hz，1H)，7.23-7.34 (m，5H)。 製造實例28 3-[[3-[N-(苯幷嘮唑_2-基）-N-3-苯基亞璜醯基丙基]胺甲基] 苯氧基]丙酸乙酯之合成
在室溫下，將間-氣過笨曱酸（18 mg，〇 j mm〇1)添加至二 氯甲烷溶液中的3-[[3-[N-(苯幷嘮唑-2-基）-N-3-苯基硫丙基] 胺曱基]苯氧基]丙酸乙酯（5〇〇 mg，〇」mm〇1)中，且將混合 物攪拌2小時。反應完成後，將反應溶液添加至1〇%硫代硫 酸鈉溶液（10 ml)中，並用氣仿萃取，獲得有機層。用飽和 含水碳酸氫鈉洗滌經萃取之有機層，且在硫酸鈉上乾燥， 隨後在減壓下移除溶劑。藉切膠層析法（正己烧/乙酸乙醋 95844-9Sl225.doc -114· 1324599 =1 : 1)純化由此獲得之淺黃色油狀化合物，藉此獲得無色 油狀目標化合物（49 mg，0.096 mmol，96.3%)。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ： 1.19 (t, J=7Hz, 3H), 1.58 (d, J=7Hz, 3H), 1.97-2.16 (m, 2H), 2.72-2.91 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 2H)} 4.64-4.74 (m, 3H), 6.78 (d, J=8Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 1H), 7.03 (t, J=8Hz, 1H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.35 (d, Ι=8Ηζ, 1H), 7.47-7.56 (m, 5H)。 實例89 3-[[3-[N-(苯幷哼唑-2-基）-N-3-笨基亞璜醯基丙基]胺甲基] 苯氧基]丙酸之合成
將3-[[3-[N-(苯幷哼唑-2-基）-N-3-苯基亞璜醯基丙基]胺 甲基]苯氧基]丙酸乙酯（49 mg ’ 0.096 mmol)溶於乙醇（1 ml) 中。將混合物添加至1 Μ氫氧化鈉溶液中，且在80。〇下攪拌 1小時。在減壓下减縮反應;谷液’且向其中添加飽和氯化 銨’隨後用氣仿萃取。在無水硫酸鈉上乾燥經萃取之氯仿 層’在減壓下濃縮，此後藉由製備式TLC(矽膠，氣仿/曱醇 -10/1)純化。由此獲付目標化合物（45 mg，98.0%)。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.53 (d, J=7Hz, 3H), 95844-981225.doc -115· [S] i·89’2·10 (m，2H)，2 8l 3 4.63-4.75 (m，3H) 6 m'3.10 (m，2H)，3.61 (t，J=7Hz，2H)， 7.17 (t，J=8H "6·86 (m, 3H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), )，7·19 (t τ 7-31 (d} J = 8Hz 5 J"8Hz, 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 1H) W)，7·52、7 以實例89中所描述之相〇n，5H)。 化合物。 似方式，合成實例90與實例91之 實例90 2-[3-[[N-(苯幷喝唑- 氧基]丁酸之合成 土）-化3-笨亞璜醯基丙基]胺曱基]苯
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 (t5 J=7Hzs 3H), 1.89-2.05 (m，4H)，2.80-3.00 (m，2H)，3.59 (t，J=7Hz，2H)，4.49 (t， J=6Hz，1H)，4.68(s，2H)，6.80-6.86 (m, 3H)，7.03 (t，J=8Hz， 1H), 7.15 (d, J=8Hz, 1H), 7.19 (d, J=8Hz, 1H), 7.27 (d, J=8Hz，1H), 7.30 (d，J=8Hz，1H)，7.50-7.59 (m，5H)。 實例91 2-[3-[[N-(苯幷11号唾-2-基）-N-3 -苯亞績醯基丙基]胺甲基]苯 氧基]丙酸之合成 95844-981225.doc • 116. [ 1324599
4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.52 (d，J=7Hz，3H)，1.98(五 重峰，J=7Hz, 2H)，3.21 (t，J=7Hz，2H)，3.58 (t，J=7Hz，2H)， 4.64-4.67 (m，3H), 6.78-6.84 (m，3H), 7.04 (t, J=8Hz，1H)， 7.16 (t, J = 8Hz, 1H), 7.19 (t, J=8Hz} 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 1H), 7.31 (d, J=8Hz, 1H), 7.58 (t, J=8Hz, 2H), 7.67 (t, J=7Hz, 1H), 7.85 (d，J=8Hz, 2H) ° 製造實例29 4-疊氮丁醯苯之合成
N3 在室溫下，將4-氯丁醯苯（300.0 mg，1.64 mmol)溶於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（20 ml)中，且隨後在相同溫度下將其添加至 疊氮化鈉（1.07 g’ 16.42 mmol)中，此後在1〇〇。(：下搜拌24 小時。將反應溶液添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，接著用 乙酸乙酿萃取’獲得有機層。相繼用水與鹽水洗滌經萃取 之有機層’在無水硫酸鈉上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由 矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化所得物質，藉 此獲得無色油狀目標化合物（285.5 mg，91.9❶/〇)。 95844-981225.doc 1324599 NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.05 (五重峰，J=7Hz，2H)， 3.09 (t,J=7Hz, 2H), 3.43 (t, J=7Hz, 2H), 7.48 (t, J=8Hz, 2H), 7.58 (t, J=8Hz, 2H)，7.97 (dd，J=6, 1Hz，1H)。 製造實例30 4,4-伸乙基二氧基-4-苯丁基疊氮之合成
在室溫下，將4-疊氮丁醯笨（100.0 mg，0.53 mmol)溶於 甲苯（5 ml)中，且在相同溫度下以相繼次序向其中添加乙二 醇（0.06 ml，1.06 mmol)及對甲苯績酸.單水合物（1〇. 1 mg， 0.05 mmol)，此後使用迪恩·斯塔克（Dean Stark)管將混合物 回流24小時。將反應溶液冷卻至室溫，此後將其添加至水 中，隨後使用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經萃取之有機層， 在無水硫酸鈉上乾燥，且在減壓下濃縮。由此獲得無色油 狀目標化合物（133 mg)。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.67 (五重峰，J=7Hz，2H)， 1.94-1.98 (m, 2H), 3.26 (t, J=7Hz, 2H), 3.78 (t, J=7Hz, 2H), 4.02 (t, J=lHz, 2H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.45(dd, J=7 1Hz, 2H)。 製造實例3 1 4,4-伸乙基二氧基-4-苯丁基胺之合成
95844-981225.doc -118- [S1 1324599 將4，4-伸乙基二氧基_4_苯丁基疊氣（130.〇 mg，0.56 mmol) 溶於四氫呋喃（5 mi)中，且在相同溫度下以相繼次序向其中 添加水（0.01 ml，0.56 mmol)及四氫呋喃溶液（2 mi)中的三 本膦（146.2 mg，0.56 mmol)，此後將溶液在室溫下授拌24 小時。將反應溶液添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，接著用 氯仿萃取，獲得有機層。用鹽水洗滌經萃取之有機層，在 無水硫酸鈉上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析 法（氯仿/甲醇=10/1)純化所得物質，藉此獲得無色油狀目 標化合物（61.8 mg，5 6.4%(2個步驟））。 4 NMR (270 MHz，CDC13) δ 1.47 (五重峰，J=7Hz，2H)， 1.89 (t, J=7Hz, 2H), 2.14 (br.s, 2H), 2.63 (t, J=7Hz, 2H), 3.57-3.83 (m，2H)，3.85-4.10 (m，2H)，7.26-7.67 (m, 5H)。 製造實例32 2-[3-[>1-(4,4-伸乙基二氧基-4-笨丁基）胺甲基]苯氡基]丁酸 第三丁酯之合成
在室溫下’將4,4-伸乙基二氧基_4_苯丁基胺（27.〇 mg， 〇_ 13 mmol)溶於氣仿（3 ml)中，且在相同溫度下以相繼次序 向其中添加氯仿溶液（2 ml)中的2·(3·甲醯基苯氧基）丁酸第 三丁酯（34.4 g，0.13 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（41 4 95844-981225.doc -119- [S3 1324599 mg，0.20 mmol),此後將混合物在室溫下授拌12小時。將 反應溶液添加至飽和破酸氫納水溶液中，此後用氯仿萃 取。用鹽水洗滌經萃取之有機層，在無水硫酸納上乾燥， 且在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析法（氯仿/曱醇= 10/1) 純化所得物質，藉此獲得無色油狀目標化合物（3 8 5 ， 64.9%) ° !H NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.06 (t, J = 7Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)，1·56 (五重峰，J=7Hz，2H), 1.81-2.05 (m, 4H)，2.24 (br.s， 1H), 2.59 (t, J=7Hz, 2H), 3.62-3.82 (m, 4H), 3.99 (S) 2H), 4.43 (t，J=6Hz, 1H), 6.70-6.89 (m，3H)，7.15-7.41 (m，6H)。 製造實例33 2-[3-[[>}-(苯幷4。坐-2-基）->«1-(4,4-伸乙基二氧基-4_苯丁基）] 胺甲基]苯氧基]丁酸第三丁酯之合成 0
O'Bu 在室溫下’將2-[3-[>1-(4,4-伸乙基二氧基-4-苯丁基）]胺甲 基]本氧基]丁酸第三丁酷（38.0 mg，0.08 mmol)溶於n N-二 曱基曱醯胺（5 ml)中，且藉由向其中添加二異丙基乙胺 (0-022 ml ’ 0.13 mmol)且隨後向其中逐滴添加2-氯苯幷号嗤 (0-014 m卜0.13 mmol)來將混合物完全溶解。將所得混合物 在80C下授拌1小時’接著冷卻至室溫。將反應溶液添加至 水中，此後使其經受使用乙酸乙酯萃取。相繼用水與鹽水 95844-981225.doc •120· 洗滌經萃取之有機層，在無水硫酸納上乾燥，且在減壓下 /農縮。藉由矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=2/丨）純化所 得物質’藉此獲得無色油狀目標化合物（47.8 mg，100%)。 H NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.06 (t, J=7Hz, 3H), 1.38(s, 9H), 1.70-1.95 (m, 6H), 3.48 (t, J=7Hz, 2H), 3.68-3.72 (m, 2H), 3.92-4.04 (m, 2H), 4.40 (t, J=7Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 6.74-6.85 (m, 3H)} 7.00 (t, J=7Hz, 1H), 7.12-7.43 (m, 9H) 〇 製造實例34 2-[3-[[N-(苯幷呤唑-2-基）-N-(4-氧基-4-苯丁基）]胺甲基]苯 氧基]丁酸第三丁酯之合成
Ο 在室溫下，將2-[3-[[N-(苯幷p号吐_2_基）_Ν-(4,4·伸乙基二 氧基-4-苯丁基）]胺甲基]苯氧基]丁酸第三丁酯（48 〇 ， 0.08 mmol)溶於丙酮/水（10 : !，5 5 ml)中，且在相同溫度 下向其中添加對甲苯磺酸吡錠（2 2 mg , 〇 〇1 mm〇1)，此後 將混合物回流24小時。將反應溶液冷卻至室溫，接著將其 添加至水中，隨後使用乙酸乙酯萃取。相繼用水與鹽水洗 滌經萃取之有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，且在減壓下濃 縮β藉由矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=2/1)純化所得 物質，藉此獲得無色油狀目標化合物（4〇6 mg，89 8%)。 95844-981225.doc -121 - 1324599 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.03 (t, J = 7Hz, 3H), 1.35(s, 911)，1.91(五重峰’】=7112，211)，2.12(五重峰，】=71^,211)， 2.99 (t, J=7Hz, 2H), 3.59 (t, J=7Hz, 2H), 4.39 (t, J=6Hz, 1H), 4.74(dd, J = 16 » 20Hz, 2H), 6.75 (d, J=8Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.90 (d, J = 8Hz, 1H), 6.96 (t, J=8Hz, 1H), 7.12 (t, J=8Hz, 2H), 7.19 (t, J=8Hz, 1H), 7.31 (d, J=8Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8Hz, 2H), 7.49 (t，J=8Hz，1H)，7.87 (d，J = 7Hz，2H)。 實例92 2-[3-[[N-(苯幷呤唑·2-基）-N-(4-氧基-4-苯丁基）]胺曱基]苯 氧基]丁酸之合成
在室溫下’將2-[3-[[N-(苯幷嘮唑-2-基）-N-(4-氧基-4-苯丁 基）]胺甲基]苯氧基]丁酸第三丁酯（4〇.〇 mg，0.08 mmol)溶 於二氯甲烧（2 ml)中’且在〇。(：下向其中逐滴添加三氟乙酸 (2 ml)。此後，將混合物在室溫下攪拌丨小時。將反應溶液 在減壓下濃縮’且添加甲苯（丨ml)，接著使其在減壓下經受 二氟乙酸共沸。藉由矽膠管柱層析法（氯仿/甲醇=1〇/1)純 化所得物質，藉此獲得白色固體目標化合物（3 5 8 mg， 100%) ° ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.93 (t, J=7Hz, 3H), 1.76-1.84 (m, 2H)，1.98(五重峰，j=7Hz，2H)，2 95 (t, J=7Hz，2H)，3 5〇 [S] 95844-981225.doc -122- 1324599 (t, J=7Hz, 2H), 4.40 (t, J=6Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 6.72 (d, J=7Hz, 1H), 6.81 (d, J=7Hz, 2H), 6.89 (t, J=8Hz, 1H), 7.〇3 (t} J=8Hz, 1H), 7.11 (t, J=8Hz, 3H), 7.31 (t, J=8Hz, 2H), 7.42 (t, J=7Hz，1H), 7.80 (d，J=8Hz, 2H)。 以實例92中所描述之相似方式，合成實例93之化合物。 實例93 2-[3-[[N-(苯幷哼唑-2-基）-N-(4-氧基-4-苯丁基）]胺甲基]笨 氧基]丙酸之合成
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52 (d，J=7Hz，3H)，2.07(五 重峰，J=7Hz，2H)，3.03 (t，J=7Hz，2H)，3·59 (t，J=7Hz，2H)， 4.67-4.73 (m, 3H), 6.80 (d, J=9Hz, 1H), 6.91 (d, J=7Hz, 2H), 6.98 (t, J=8Hz, 1H), 7.12 (t, J=8Hz, 1H), 7.21 (t, J=8Hz, 3H), 7.40 (t, J=8Hz, 2H), 7.51 (t, J=7Hz, 1H), 7.80 (d, J=8Hz, 2H)。 製造實例35 2-[3-[N-(3-羥丙基）胺甲基]苯氧基]丁酸第三丁酯之合成
在室溫下’將2-(3-甲酿基苯氧基）丁酸第三丁酯（105.1 95844-981225.doc •123- 1324599 mg，0.42 mmol)溶於氣仿u〇 mi)中，且在相同溫度下以相 繼次序向其中添加3-胺基-1-丙醇（〇.〇4 ml，0.47 mmol) ' 三 乙醯氧基硼氫化鈉（134.6 mg，0.63 mmol)及乙酸（0.03 ml， 0.51 mmol)，接著在室溫下攪拌24小時。將反應混合物添加 至飽和碳酸氫鈉水溶液中，此後用氯仿萃取，獲得有機層。 用鹽水洗蘇經萃取之有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，且在 減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（氣仿/曱醇=1〇/1)純化 所得物質’藉此獲得無色油狀目標化合物（43.3 mg，33.3%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.43(s，9H)，1.57 (d，J=7Hz， 3H)，1.73(五重峰 ’ j=6Hz，2H), 2.88 (t，J=7Hz，2H)， 3.77-3.80 (m, 4H), 4.29(br.s, 2H), 4.63(q, J=7Hz, 1H), 6.75(dd, J=8, 3Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.22 (t, J=8Hz, 1H)。 製造實例36 2-[3-[[N-(苯幷呤唑-2-基）-N-3-羥丙基]胺曱基]笨氧基]丁酸 第三丁酯之合成
在室溫下’將2-[3-[N-(3-羥丙基）胺甲基]苯氧基]丁酸第 二丁酯（43.0 mg，0.14 mmol)溶於n，N-二曱基曱醯胺（5 ml) 中’且藉由向其中添加二異丙基乙胺（〇 〇2 m卜0.21 mmol) 且隨後向其中逐滴添加2-氣笨幷噚唑（〇 〇2 〇21 mmol)
ί SI 95844-981225.doc 124· 1324599 來將混合物完全溶解。將反應混合物在80°C下攪拌20小 時’接著冷卻至室溫。將反應溶液添加至水中，此後使其 經受使用乙酸乙酯萃取。相繼用水與鹽水洗滌經萃取之有 機層’在無水硫酸鈉上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠 管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化所得物質，藉此獲 得無色油狀目標化合物（47.9 mg，80.2%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.38(s，9H)，1.55 (d，J=7Hz， 3H)，1.74(五重峰，J=6Hz，2H)，3.58 (t，J=5HZ，2H)，3.68 (t， J=6Hz, 2H), 4.60(q, J=7Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 4.92(br.s, 1H), 6.77 (d, J=8Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.89 (d, J=8Hz, 1H), 7.02 (t, J=8Hz, 1H), 7.16 (t, J=8Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.32 (d, J=8Hz，1H)。 製造實例37 2-[3-[[N-(苯幷噚唑-2-基）-N-3-酞醯亞胺基丙基]胺甲基]苯 氧基]丁酸第三丁酯
將2-[3-[[Ν·(苯幷哼唑-2_基）·Ν-3·羥丙基]胺曱基]苯氧基] 丁酸第三丁醋（47_〇1118，〇-11〇1111〇1)、駄酿亞胺钟（19.5 111呂， 0.13 mmol)、三苯膦（34.7 mg’0.U mmol)溶於四氫呋喃（5 ml) 中，且在0°C下向其中逐滴添加偶氮二羧酸二乙基酯（0.06 95844-981225.doc -125- 1324599 ml，〇_13 mmol)。將反應溶液攪拌3小時，且將其添加至水 中’隨後使用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經萃取之有機層， 且在無水硫酸鈉上乾燥。將反應溶液過濾，且在減壓下濃 縮。藉由矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯=2/1)純化所得 物質，藉此獲得無色油狀目標化合物（61.2 mg，100%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.38(s, 9H), 1.55 (d, J=7Hz, 3扣，2.07(五重峰，】=71^，211),3.57((，】=11^，211)，3.74(1， J=7Hz, 2H), 4.58(q, J=7Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.86 (d, J=8Hz, 1H), 6.99 (t, J=8Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.29 (t, J=8Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.81-7.87 (m，2H)。 製造實例38 2-[3-[[Ν·3-胺丙基-N-(苯幷呤唑_2_基）]胺甲基]苯氧基]丁酸 第三丁酯之合成
mm〇1)。將混合物在8代下_24小時1反應溶液在減壓 下濃縮’且向其中添加飽和碳酸氫納水溶液，此後用乙酸 乙酯萃取，獲得有機層。 ^叹Θ曼虱鈉水溶液，此後用乙酸 用鹽水洗蘇經萃取之有機層，在 95844-981225.doc •126· 1324599 減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，藉此獲得無色油狀目標化合物（31.0 mg，63.8%)» ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.42(s, 9H), 1.57 (d, J=7Hz, 3H), 1.88-1.98 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 4H), 4.62(q, J=7Hz, 1H), 4.69(s, 2H), 5.80(br.s, 2H), 6.74 (d, J=7Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 6.80-7.02 (m，3H)，7.22-7.26 (m，2H)。 製造實例39 2-[3-[[N-(苯幷呤唑-2·基）]-N-3-雙（苯磺醯基）胺丙基]胺曱 基]苯氧基）丁酸第三丁酯之合成
在室溫下’將2-[3-[[N-3-胺丙基-N-(苯幷哼唑-2-基-)]胺 甲基]苯氧基]丁酸第三丁酯（30.0 mg，0.068 mmol)溶於四氫 咬喃（2 ml)中，且在相同溫度下以相繼次序向其中添加苯磺 酿氣（0.009 ml ’ 0.068 mmol)及三乙胺（0.009 mg，0.068 mmol)，接著在室溫下授拌24小時。此後，將反應混合物添 加至水中，接著用乙酸乙醋萃取’獲得有機層。用鹽水洗 蘇經萃取之有機層’且在無水硫酸鈉上乾燥。將反應溶液 過渡’在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析法（正己烷/乙酸 乙醋= 2/1)純化’藉此獲得無色油狀目標化合物（22 6 mg， 55.4〇/〇)。 95844-981225.doc •127· 1324599 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.44(s，9H)，1.60 (d，J=7Hz, 3H)，2.11(五重峰，J=7Hz, 2H)，3.19 (t, J=7Hz, 2H), 3.74 (t， J=7Hz, 2H), 4.48(dd, J=15 > 24Hz, 2H), 4.71(q, J=7Hz, 1H), 6.72-6.80 (m, 3H), 6.89(s, 1H), 7.03 (t, J=8Hz, 2H), 7.0B(dt, J=7»2Hz, 1H), 7.15 (d, J=7Hz, 2H), 7.21 (t, J = 8Hz, 2H), 7.28 (t, J=8Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.56 (t, J=8Hz, 1H), 7.69 (d，J=7Hz, 2H) 〇 製造實例40 2-[3-[[N-(苯幷咩唑-2-基）]-N-3-雙（苯磺醯基）胺丙基]胺曱 基]苯氧基）丁酸之合成
在室溫下，將2-[3-[[N-(苯幷哼唑-2-基）-N-3-(N，，N，-雙（苯 磺醯基）胺基）丙基]胺甲基]苯氧基]丁酸第三丁酯（26〇 mg’ 0.037 mmol)溶於二氣甲烷（2ml)中，且在〇t：下向其中 逐滴添加三氟乙酸（2 ml)。此後，將混合物在室溫下攪拌3 小時。將反應溶液在減壓下濃縮，且添加甲笨（1 ml)，接著 使其在減壓下經受三氟乙酸共沸。藉由矽膠管柱層析法（氯 仿/甲醇= 10/1)純化所得物質，藉此獲得白色固體目標化合 物（23.9 mg，100%)。 95844-98l225.doc -128 <
1324599 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.52 (d，J=7Hz，3H)，1.78 (五 重峰，J=7Hz，2H)，2.88 (t，J=6Hz，2H), 3.49 (t，J=7Hz，2H), 4.61(q, J=7Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 6.73-6.83 (m, 4H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.06 (t, J=8Hz, 1H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.46 (t, J=8Hz, 2H), 7.54 (t, J=7Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H)} 7‘79 (d，J=8Hz，2H)。 實例94 2-[3-[[N-3-苯磺醯胺基丙基-N-(苯幷呤唑-2-基）]胺甲基]苯 氧基]丁酸之合成
將2-[3-[[N-(苯幷〃号唑-2-基）-N-3-(N’，N，-雙（苯項醯基）胺 基）丙基]胺甲基]苯氧基]丁酸酯（23.9 mg，0.037 mmol)溶於 乙醇（2 ml)中，且在〇°C下向其中逐滴添加4N氫氧化鈉溶液 (1 ml)。此後，將溶液在室溫下攪拌24小時。將反應溶液在 減壓下濃縮’且用1N鹽酸溶液萃取，獲得有機層。用鹽水 洗滌經萃取之有機層，且在無水硫酸鈉上乾燥β將反應溶 液過;慮’且在減壓下濃縮。精由石夕膠管柱層析法（氣仿/甲醇 =10/1)純化所得物質，藉此獲得白色固體目標化合物（141 mg，78.2%)。 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.43 (d, J=7Hz, 3H), 1.69 95844-981225.doc •129· ]
以實例94中所描述之相似方式，合成實例％之化合物。 實例95 2-[3-[[N-3-苯磺醯胺基丙基_N_(笨幷噚唑_2_基）]胺甲基]苯 氧基]丙酸之合成
4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.43 (d，J=7Hz，3H)，1.69 (五 重峰，J=7Hz，2H)，2.78 (t，J=7Hz，2H), 3.40 (t，J=7Hz，2H)， 4.54(q, J=7Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 6.70-6.75 (m, 3H), 6.95 (t, J=7Hz, 1H), 7.08 (t, J=7Hz, 1H), 7.11 (t, J=8Hz, 1H), 7.18 (d, J=7Hz, 1H), 7.22 (d, J=8Hz, 1H), 7.37 (t, J=7Hz, 2H), 7.45 (t, J=7Hz，1H)，7.70 (d，J=7Hz，2H)。 製造實例41 3-[[N-2-碘苯基胺基羰基-Ν·3-(4-曱氧基苯氧基）丙基]胺曱 基]苯紛之合成 95844-981225.doc -130- [S]
1324599 將異硫氰酸2-碘苯基酯（2.5 mg，9 58 mm〇1)溶於四氫呋 喃（5〇1111)中，且向其中添加3_[1^[3_(4_甲氧基苯氧基）丙基] 胺甲基]苯酚（2.75 g，9.57 mmol)。將混合物在室溫下攪拌。 兩小時後，將反應溶液在減壓下濃縮，添加乙酸乙酯（2〇〇 ml)，相繼用水與鹽水洗滌，且在無水硫酸鎂上乾燥。將反 應溶液在減壓下濃縮，接著藉由矽膠管柱層析法（正己烷/ 乙酸乙0曰一2/1)純化，藉此獲得黃色油狀目標化合物（4.27 g，7.79 mmol，81.3%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.25(五重峰，j=7Hz，2H) 3.74(s, 3H), 3.97-4.05 (m, 4H), 5.10(s, 2H), 6.77(s, 5H), 6.91-6.95 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.31 (t, J=8Hz, 1H), 7.53 (d, J=8Hz, 1H)，7.78 (d, J=8Hz，1H)。 製造實例42 3-[[N-(苯幷噻唑-2-基）-Ν-3-(4·甲氧基苯氧基）丙基]胺甲基] 苯酚之合成
在氬氣體環境下，將3-[[N-2-碘笨基胺基羰基-N-3-(4-曱 乳基本乳基）丙基]胺甲基]苯紛（4.27 g，7.79 mmol)添加且 95844-981225.doc -131 - 1324599 溶於1,4-二吟烧（100 ml)中’且向其中添加參（二亞苄基丙鋼） 二纪（400 mg，0.390 mmol)、1，1’_雙（笨基膦）二茂鐵（215 mg’ 0.390 mmol)。將混合物在80°C下攪拌，用鈽矽石過濾， 且在減壓下》辰縮。藉由梦耀·官柱層析法（正己烧/乙酸乙醋= 2/1)純化所得物質’藉此獲得淺褐色粉末的目標化合物 (2.31 g，5.49 mmol，70.6%)。 H-NMR (400 MHz，CDCI3) δ 2.08 (五重峰，j=7Hz，2H)， 3.53 (t, J=7Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 6.96-6.83 (m, 7H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 7.15 (t, J=8Hz, 1H), 7.23 (t，J=8Hz，1H)，7.46 (d，J=8Hz, 2H)。 製造實例43 3-[[[3-N-(苯幷噻唑-2-基）·Ν-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]胺曱 基]苯氧基]丙酸乙i旨之合成
在氬氣體環境下，將3-[[N-(苯幷噻唑_2_基）-N-3-(4-曱氧 基苯氧基）丙基]胺甲基]笨酚（1 33 g，31 6 mm〇〗）溶於甲苯 (1〇1«1)中，且向其中添加乳酸乙酯（486 1^,411〇1111〇1)及 二苯膦（1.07 mg，4.11 mm〇1)。將混合物在〇-c下冷卻，且 向其中緩慢地逐滴添加偶氮二羧酸二乙基酯（4〇%，甲苯 中）。此後，將混合物逐漸溫至室溫，並攪拌丨2小時。將反 應溶液溶於乙酸乙酿（100 ml)中，用水與鹽水洗滌，接著在 95844-981225.doc -132 * 1324599 無水硫酸鎂上乾燥。藉由石夕膠管柱層析法（正己炫/乙酸乙酯 一 4/1)純化所得物質，藉此獲得黃色非晶系目標化合物 (1.17 g，2.25 mmo卜 71.1%)。 W-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.57 (d，J=7Hz，3H)，2.16(五 重峰，J = 7Hz，2H), 3.70 (t，J=7Hz，2H)，3.76 (S，3H)，3.96 (t， J=6Hz, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.68(q, J=7Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.75 (dd，J=9，2 Hz，1H)，6.81-6.83 (m, 5H), 6.89 (d， J=7Hz, 1H), 7.05(dt, J=7 > 1Hz, 1H), 7.21 (t, J=8Hz, 1H), 7.28 (dt，J=7，1Hz，1H), 7.55 (dd，J=7，1Hz, 2H)。 實例96 3-[[3-N-(苯幷嘆唾-2-基）-N-3-(4-曱氧基笨氧基）丙基]胺甲 基]苯氧基）丙酸之合成
將3-[[3-N-(苯幷噻唑-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基] 胺曱基]本氧基]丙酸乙醋（1.17 mg，2.25 mmol)溶於乙醇（2. ml)中，且向其中逐滴添加4 n氫氧化鈉溶液（113 mi)。將溶 液在室溫下攪拌1小時。此後’用2 Μ鹽酸（5 ml)酸化溶液， 且藉由添加氣仿（20 ml)來萃取，獲得有機層。相繼用水與 鹽水洗滌經萃取之有機層，接著在無水硫酸鈉上乾燥。藉 由矽膠管柱層析法（氯仿/甲醇= 20/1)純化所得物質，藉此 -133- 95844-981225.doc [S] 獲得淺褐色非晶系目標化合物U0() Ιττ … H-NMR (400 MHz，CDC13) δ j 53 2H),3.61 (br, 2H), 3.72(S>3H), 3 : 4.62 (s, 2H)，6.72-6.81 (m，7h) 7 ( 1H), 7.24 (t, J=8Hz, 1H), 7.5〇 (d
1 5 !-53 (d, J=7Hz, 3H), 2.04 (br, 3H)> 3.86 (br, 2H), 4.56 (br, 1H), 1H), ，以 A J=8Hz，1H)，7.50 (d, 實例96中所描述之相似方式 n)，7.00 (t，J=8Hz，1H)，7.08 (br， 50 (d，J=8Hz，2H)。 化合物 方式，合成實例97至實例U it 實例97 2-[3-[[N-(苯幷噻唑_2_基）_N_2_苯氧基乙基]胺甲基]苯氧基] 丁酸之合成
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.91 (t, J=8Hz, 3H), 1.75-1.82 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 2H), 4.11 (t, J=6Hz, 2H), 4.38 (t, J=6Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 6.70 (d, J=9Hz, 1H), 6.74-6.79 (m, 4H), 6.95 (t, J=7Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 4H), 7.16 (t, J=7Hz, 1H)，7.39 (d, J=8Hz，1H)，7·50 (d, J=8Hz, 1H)。 實例98 2-[3-[[N-(苯幷噻唑-2-基）-N-2-(4-氟苯氧基）乙基]胺甲基] 苯氧基]丁酸之合成 95844-981225.doc -134· [S)
1324599 *H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 0.92 (t, J=7Hz, 3H), 1.76-1.82 (m, 2H), 3.84 (t, J=5Hz, 2H), 4.10 (t, J=5Hz, 2H), 4.36 (t, J=6Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 6.70-6.87 (m, 7H), 6.96 (td, J=8 * 2Hz, 1H), 7.10 (t, J=8Hz, 1H), 7.17 (td, J=8^ 2Hz, 1H), 7.39 (d，J=8Hz，1H), 7.52 (d，J=8Hz，1H)。 實例99 2-[3-[[N-(苯幷噻唑-2-基）-N-2-(4-氯苯氧基）乙基]胺甲基] 苯氧基]丁酸之合成
NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 0.92 (t, J=7Hz, 3H), 1.76-1.82 (m, 2H), 3.85 (t, J=6Hz, 2H), 4.12 (t5 J=5Hz, 2H), 4.33 (t, J=6Hz，1H), 4.74(s，2H)，6.70-6.79 (m，5H), 6.95 (td，J=8， 2Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 7.18 (td, J=8 > 2Hz, 1H), 7.39 (d, J=8Hz, 1H), 7.52 (d, J=8Hz, 1H) ° 實例100 95844-98l225.doc •135· 1324599 2-[3-[[>1-(苯幷°塞°坐-2-基）->1-2-(4-甲氧基苯氧基）乙基]胺甲 基]苯氧基]丁酸之合成
]Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.01 (t, J=7Hz, 3H), 1.85-1.90 (m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.91 (t, J=5Hz, 2H), 4.17 (t, J=5Hz, 2H), 4.42 (t, J=6Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 6.79-6.81 (m, 5H), 6.86-6.88 (m, 2H), 7.06 (td, J=8 » 2Hz, 1H), 7.19 (t, J=8Hz, 1H), 7.26 (td, J=8 > 2Hz, 1H), 7.48 (d, J=8Hz, 1H), 7.61 (d, J=7Hz，1H)。 實例101 2-[3-[[N-(苯幷噻唑-2-基）-N-2-苯氧基乙基]胺曱基]笨氧基] 丙酸之合成
lU NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 1.49 (d, J=7Hz, 3H), 3.93 (t, J=5Hz, 2H), 4.21 (t, J=5Hz, 2H), 4.62 (q, J=6Hz, 1H), 4.83(s 2H), 6.79 (d, J=9Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 5H), 7.05 (td, J=g . 95844-981225.doc •136· [ 1324599 2Hz，1H)，7.17-7.21 (m，3H)，7.26 (td, J=8, 2Hz，1H)，7.48 (d， J=8Hz，1H)，7.60 (d，J=8Hz, 1H)。 實例102 2-[3-[[Ν·(笨幷噻唑-2_基）_;^_2_(4_氟笨氧基）乙基]胺甲基] 苯氧基]丙酸之合成
XT lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.41 (d, J=6Hz, 3H), 3.81-3.90 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 2H), 4.56 (q, J=7Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 6.15 (brd, 1H), 6.70-6.75 (m, 2H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.89 (t, J=8Hz, 2H), 7.02 (t, J=8Hz, 1H), 7.09 (t, J=8Hz, 1H), 7.24 (t, J=7Hz，2H)，7.49 (d，J=8Hz, 1H), 7.51 (d, J=8Hz, 1H)。 實例103 2-[3-[[1^-(笨幷噻唑-2-基）->^2-(4-氣苯氡基）乙基]胺曱基] 苯氧基]丙酸之合成
iJ 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (d, J=7Hz, 3H), 3.94 (t, 95844-981225.doc •137- 1324599 J=5Hz, 2H), 4.21 (t, J=5Hz, 2H), 4.55 (q, J=7Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.79 (d, J=8Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 4H), 7.06 (t, J=8Hz, 1H), 7.18 (t, J=8Hz, 3H), 7.27 (t, J=8Hz, 1H), 7.48 (d, J=8Hz，1H)，7.61 (d，J=8Hz，1H)。 實例104 2-[3 -[[N-(苯幷噻唑-2-基）-N-2-(4-甲氧基苯氧基）乙基]胺甲 基]苯氧基]丙酸之合成
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.49 (d, J=7Hz, 3H), 3.71(s, 3H), 3.92 (t, J=5Hz, 2H), 4.19 (t, J=5Hz, 2H), 4.51 (q, J=7Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 6.77-6-88 (m, 7H), 7.06 (td, J=8, 2Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8Hz, 1H), 7.27 (td, J = 8 > 2Hz, 1H), 7.48 (d, J=8Hz, 1H)，7.61 (d, J=8Hz，1H)。 實例105 2-[3-[[N-(苯幷噻唑-2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺甲基]苯氧基] 丁酸之合成 95844-981225.doc •138-
1324599 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 (t, J=7Hz, 3H), 1.85-1.96 (m, 2H)，2.12(五重峰，j=7Hz，2H)，3.69 (t, J = 7Hz，2H)，3,97 (t, J=6Hz, 2H), 4.49 (t, J=6Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 4H), 7.04 (td, J=8 > 2Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 5H), 7.46 (d, J=8Hz, 1H), 7.58 (d, J=8Hz, 1H)。 實例106 2-[3-[[(N-苯幷噻唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺曱基] 苯氧基]丁酸之合成
]H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 1.03 (t, J=7Hz, 3H), 1.85-1.96 (m，2H)，2.13(^i，，j=6Hz，2H)，3.72(t，J=7Hz，2H)，3.97 (t，J=6Hz，2H)，4.51 (t，J=6Hz，1H)，4.77(s，2H)，6.80-6.97 (m, 7H), 7.05 (t, J=8Hz, 1H), 7.22 (t, J=8Hz, 1H), 7.26 (td, J=8, 2Hz，1H), 7.46 (d, J=8Hz，1H)，7.59 (d，J=8Hz, 1H)。 實例107 95844-981225.doc -139· 1324599 2-[3-[[(N-苯幷噻唑_2_基）_Ν_3·(4_氯苯氧基）丙基]胺曱基] 苯氧基]丁酸之合成
'Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.94 (t, J=7Hz, 3H), 1.78-1.83 (m，2H)，2.05(五重峰，j=7Hz，2H)，3.62 (t，J=7Hz，2H)，3 89 (t, J=6Hz, 2H), 4.36 (t, J=6Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 6.70-6.79 (m, 5H), 6.96 (td, J = 8> 2Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 3H), 7.16 (td, J=8, 2Hz，1H)，7.36 (d, J=8Hz, 1H)，7.50 (d，J=8Hz，1H)。 實例108 2-[3-[[(N-苯幷噻唑-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]胺甲 基]苯氧基]丁酸之合成
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 (t, J=7Hzs 3H), 1.87-1.93 (m，2H), 2.11(五重峰，j = 6Hz，2H)，3.68-3.71 (m，5H), 3·94 (t，J=6Hz，2H)，4.47 (t，J=6Hz，1H)，4.75 (s，2H)，6.78-6.82 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 7.21 (t, J=8Hz, 1H), 7.26 (td, J=8, 2Hz, 1H), 7.46 (d, J=8Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8Hz，1H)。
[SI 95844-981225.doc •140- 1324599 實例109 2_[3-[[(N-苯幷噻唑-2-基）·Ν-3-笨氧基丙基]胺甲基]苯氧基] 丙酸之合成
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.42 (d，J=7Hz，3Η)，2.05 (五 重峰，J=7Hz，2H)，3.62 (t，J=7Hz，2H)，3.90 (t，J=6Hz，2H)， 4.56 (q, J=7Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 6.71 (d, J=8Hz, 1H), 6.77-6.81 (m, 5H), 6.95 (t, J=8Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 4H), 7.36 (d，J=8Hz，1H)，7.50 (d，J=8Hz，1H)。 實例110 2-[3-[[(N-苯幷噻唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺甲基] 苯氧基]丙酸之合成
NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.37 (d，J=5Hz，3H)，2.07 (五 重峰 ’ J=6Hz，2H)，3.62 (t，J=7Hz，2H)，3.87 (t，J=6Hz，2H)， 4.52 (q, J=7Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.69-6.80 (m, 5H), 6.91 (t, J=8Hz, 2H), 7.00 (t, J=8Hz, 1H), 7.06 (t, J=8Hz, 1H), 7.22 (t, J=8Hz，1H)，7.48 (t，J=8Hz，2H)。 95844-981225.doc -141 - 1324599 實例111 2-[3-[[(N-笨幷噻唑-2-基）-N-3-(4-氯苯氧基）丙基]胺甲基] 苯氧基]丙酸之合成
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51 (d，J=7Hz，3H)，2.12 (五 重峰，J=7Hz，2H)，3.70 (t，J=7Hz，2H)，3.96 (t，J=6Hz, 2H), 4.62 (q, J=7Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.79-6.87 (m, 5H), 7.04 (t, J=7Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 3H), 7.25 (td, J=8, 2Hz, 1H), 7.45 (d，J=8Hz, 1H)，7.58 (d，J=8Hz, 1H)。 製造實例44 2-[3-[[N-2-硝基苯基胺基羰基-Ν-3-(4·曱氧基苯氧基）丙基] 胺曱基]苯氧基]丙酸乙S旨之合成
將2-[3-[[N-3-(4-曱氧基苯氧基）丙基]胺甲基]苯氧基]丙 酸乙酯（754 mg，1.94 mmol)溶於四氫呋喃（3 〇 ml)中，且向 其中添加2-确基本基異鼠酸醋（290 mg，1.76 mmol)。將混 合物擾拌5小時’此後添加至水中，且用乙酸乙酯萃取，獲 -142- 95844-981225.doc [S1 1324599 得有機層。用鹽水洗滌經萃取之有機層，在無水硫酸鈉上 乾燥’且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（正丁烷/乙酸 乙醋=4/1)純化所得物質’藉此獲得目標化合物（1〇 g， 96%) 〇 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.21 (t, J=7Hz, 3H), 1.60 (d, J=7Hz，3H), 2.14 (五重峰 t，j=7Hz，2H)，3.64 (t, J=7Hz, 2H)， 3.76 (s, 3H), 3.99 (t, J=7Hz, 2H), 4.18 (q, J=7Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4.74 (q, J=7Hz, 1H), 6.76-6.93 (m, 7H), 7.04 (t, J=8Hz, 1H), 7.25 (t, J=8Hz, 1H), 7.59 (t, J=7Hz, 1H), 8.17 (d, J=8Hz，1H)，8.68 (d，J=9Hz，1H), 10.21 (s, 1H)。 製造實例45 2-[3-[[Ν·2·胺基苯基胺基羰基_N_3_(4_甲氧基苯氧基）丙基] 胺曱基]苯氧基]丙酸乙醋之合成
將2·[3-[[Ν-2-硝基苯基胺基羰基-N-3-(4_甲氧基苯氧基） 丙基]胺曱基]苯氧基]丙酸乙醋（1.0 g，1.81 mmol)溶於乙酸 乙酯（3.0ml)中，接著添加至鈀碳催化比例）中，且在室 溫下於氫氣體環境中攪拌3小時。在使用鈽矽石移除鈀後， 將所得混合物在減壓下濃縮，且藉由石夕膠管柱層析法（氯仿 /曱醇=30/1)純化，藉此獲得目標化合物（892 mg，99%)。 ί S3 95844-981225.doc -143- 1324599 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.22 (t, J=7Hz, 3H), 1.61 (d, J=7Hz, 3H), 2.04 (五重峰，J=6Hz，2H)，3.60 (t，j=7Hz，2H)， 3.76 (s, 3H), 3.80(br s. > 2H), 4.02 (t, J=6Hz, 2H), 4.17-4.22 (m, 2H), 4.55 (d, J=l6Hz, 1H), 4.75 (d, J=16Hz, 1H), 6.65-6.97 (m，12H), 7.26 (t，J=8Hz，1H)。 製造實例46 2-[3-[[Ν·(苯幷咪唑-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]胺甲 基]笨氧基]丙酸乙酯之合成
將2-[3-[[N-2-胺基笨基胺基羰基N_3_(4_曱氧基苯氡基） 丙基]胺甲基]苯氧基]丙酸乙酯（108 mg，0.20 mmol)溶於曱 本（3.0 ml)中’且在室溫下向其中添加填酿氯（0.02 ml，0.20 mmol)。將混合物授拌2小時，接著添加至飽和含水碳酸氫 鈉中，此後用乙酸乙酯萃取，獲得有機層。用鹽水洗滌經 萃取之有機層，在無水硫酸鈉上乾燥，且在減壓下濃縮。 藉由矽膠管柱層析法（氯仿/甲醇=5 〇/丨）純化所得物質，藉 此獲得目標化合物（50.5 mg，48%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.16 (t, J=7Hz, 3H), 1.58 (d, J = 7Hz, 3H), 1.97-2.00 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.03-4.13 (m, 2H), 4.69 (q, J=lHz, 2H), 4.72 (d, 95844-981225.doc -144- i S3 1324599 J=16Hz，1H)，4.82 (d，J=16Hz，1H)，6.76 (dd，J=16, 3Hz, 1H) 6.84-6.95 (m, 10 H)，7.21 (t，J=8Hz，1H) 〇 製造實例47 2-[3-[[N-(l-甲基苯幷咪喷-2-基）-N-3-(4_甲氧基苯氧基）丙 基]胺甲基]苯氧基]丙酸乙酯之合成
將2-[3-[[N-(苯幷》米唾1基）-N_3_⑷甲氧基苯氧基）丙基] 胺甲基]苯氧基]丙酸乙酯（49.0 mg，〇.〇9 mm〇1)溶於二甲基 甲醯胺（3.0 ml)中，隨後在（TC下添加至55%氫化鈉（425 mg，0.097 mmol)中，且攪拌20分鐘。在在〇<t下向其中逐 滴添加甲基碘（0.007 m卜0.12 mmol)後，將混合物在室溫下 攪拌2小時。將所得混合物添加至水中，且用乙酸乙酯萃 取，獲得有機層。用鹽水洗滌經萃取之有機層，在無水硫 酸鈉上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（正己 烷/乙酸乙酯=1Π)純化所得物質，藉此獲得目標化合物 (40_7 mg，81%)。 !H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, J=7Hz, 3H), 1.58 (d, J=7Hz，3H)，2.02 (五重峰，j=6Hz，2H)，3 44 (t，J=7Hz，2H)， 3-63 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.88 (t, J=6Hz, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.68 (q, J=7Hz, 1H), 6.68-6.77 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (d, J=8Hz, 1H), 7.14-7.21 (m? 4H), I S3 95844-981225.doc •145· 1324599 7.58-7.61 (m，1H)。 實例112 2·[3-[[Ν-(1-甲基苯幷咪唑_2-基）-N-3-(4-甲氧基笨氧基）丙 基]胺甲基]本氧基]丙酸之合成
將2-[3-[[Ν-(1-甲基苯幷咪唑-2-基）-N-3-(4-曱氧基苯氧基） 丙基]胺甲基]苯氧基]丙酸乙酯（3 9.0 mg，0.075 mmol)溶於 乙醇（3.〇1111)中’且向其中逐滴添加2111〇1/1^氫氧化鈉（0〇75 ml ’ 0.15 mmol)。將混合物攪拌5小時，且在減壓下濃縮。 此後’將所得混合物添加至飽和氯化敍中，接著用氯仿萃 取’獲得有機層》用鹽水洗滌經萃取之有機層，在無水硫 酸鈉上乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（氣仿 /曱醇=30/1)純化所得物質，藉此獲得目標化合物（29.3 mg ， 79%)〇 】H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1_38 (d，J=7Hz，3H)，1.89 (五 重峰，J=7Hz，2H)，3.37 (t，J=6Hz，2H)，3.55 (s，3H)，3.57 (s， 3H)，3.78 (t，J=6Hz，2H)，4.35 (s，2H)，4.39 (q，J=7Hz，1H)， 6.55-6.61 (m，4H)，6.68 (dd，J=8, 2Hz，1H)，6.75 (d，J=8Hz， 1H)，6.80 (s，1H)，7.02-7.07 (m，3h), 7.14-7.17 (m，1H)， 7.29-7.32 (m, 1H)。 以實例112中所描述之相似方式，合成實例u 3至實例丨24 95844-981225.doc •146* ί S3 1324599 之化合物。 實例113 2-[3-[[N-(笨幷咪唑_2_基）_N_3_苯氧基丙基]胺甲基]笨氧基] 丁酸之合成
4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 0.92 (t，J=7Hz，3H), 1.73-1 85 (m, 2H)，2.02 (五重峰，J=6Hz，2H), 3.56-3.60 (m，2H), 3.9 i (t, J=6Hz, 2H), 4.21-4.24 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 6.69-6.80 (m, 6H)，6.93-6.97 (m, 2H)，7.06-7.16 (m，5H)。 實例114 2·[3-[[Ν-(笨幷咪唑-2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺曱基]笨氧基] 丙酸之合成
NMR (400 MHz，CD3OD) δ 1.38 (d，J=7Hz, 3H)，1.99 (五 重峰 ’ J=6Hz，2H)，3·55 (t，J=7Hz，2H)，3.87 (t，J=6Hz, 2H), 95844.981225.doi •147· 1324599 4.40 (t, J=7Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.67-6.76 (m, 6H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.05-7.14 (m, 5H) 〇 實例115 2-[3-[[N-(l_曱磺醯基苯幷咪唑_2基）_n_3_苯氧基丙基]胺甲 基]苯氧基]丁酸之合成
H NMR (400 MHz, CD3C13) δ 1.26 (d, J=7Hz, 3H), 1.83 (br.s, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.54 (br.s, 2H), 3.95 (t, J=6Hz, 2H), 4.40 (br.s, 1H), 4.52 (d, J=15Hz, 1H), 4.59 (d, J==15Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 5H), 7.08-7.29 (m, 6H), 7.46 (d, J=8Hz，1H)，7.73 (d，J=8Hz，1H)。 實例11 6 2-[3-[[N-(l- f磺酿基苯幷咪嗤_2-基）-N-3-苯氧基丙基]胺f 基]苯氧基]丙酸之合成
(br.s, !Η NMR (400 MHz, CD3C13) δ 1.43 (br.s, 3H), 2 06
95844-981225.doc -148· E S 1324599 2H), 3.55 (t, J=7Hz, 2H), 3.96 (t, J=7Hz, 2H), 3.96 (t, J=6Hz, 2H), 4.51-4.61 (m, 3H), 6.75-6.88 (m, 6H), 7.07-7.29 (m, 5H)，7.47 (d，J=8Hz，1H)，7.73 (d，J=8Hz，1H)。 實例117 2-[3-[[N-(苯幷咪唑-2-基）·Ν-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺甲基] 苯氧基]丙酸 < 合成
!H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.50 (d, J=7Hz, 3H), 2.16 (i 重峰，J=6Hz，2H), 3.73-3.77 (m，2H)，3·87 (t，J=6Hz，2H), 4.01 (t, J=6Hz, 2H), 4.52 (q, J=6Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.82-6.85 (m，5H)，6.90-7.00 (m, 2H), 7.19-7.32 (m，5H)。 實例118 2-[3-[[N-(苯幷咪唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺甲基] 苯氧基]丁酸之合成
JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 (t, J=7Hz, 3H), 1.84-1.92 95844-981225.doc •149- 1324599 (m，2H)，2.16 (五重舉 ’ J=6Hz，2H)，3.73-3.77 (m, 2H)，4.01 (t，J=6Hz，2H)，4.33-4.36 (m, 1H)，4.76 (s，2H)，6.81-6.95 (m， 7H)，7.19-7.25 (m，3H)，7·30-7_33 (m，2H)。 實例119 2-[3-[[N-(苯幷咪。坐-2-基）-N-3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]胺甲 基]苯氧基]丙酸之合成
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.39 (d，J = 7Hz，3H), 1.99 (五 重峰，J=6Hz, 2H), 3.54-3.57 (m，2H)，3.60 (s，3H)，3.84 (t， J=6Hz, 2H), 4.39 (q, J=7Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.55-6.70 (m, 7H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.07 (t, J=8Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H)。 實例120 2-[3-[[N-(苯幷咪唑-2-基）-N-3-(4-曱氧基苯氧基）丙基]胺曱 基]苯氧基]丁酸之合成
95844-981225.doc -150· 1324599 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.03 (t, J=7Hz, 3H), 1.85-1.91 (m，2H)，2.13 (五重峰，j=7Hz，2H), 3.70 (s，3H), 3.72-3.75 (m, 2H), 3.98 (t, J=5Hz, 2H), 4.32 (t, J=5Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 6.77 (d, J=lHz, 5H), 6.82 (t, J=8Hz, 2H), 7.17 (dd, J=6, 3Hz，2H)，7.21 (t，J=8Hz，1H)，7.28 (dd，J=6, 3Hz，2H)。 實例121 2-[3-[[N-(l-甲基苯幷咪唑-2d_n-3-苯氧基丙基]胺甲基] 苯氧基]丙酸之合成
'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37 (t, J=7Hz, 3H), 1.90 (i 重峰 ’ J=6Hz, 2H)，3.36 (t, J=7Hz, 2H), 3.53 (s, 3H)，3.81 (t， J=6Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.39 (q, J=7Hz, 2H), 6.62-6.79 (m, 6H), 7.00-7.06 (m, 5H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H)。 實例122 2-[3-[[N-(l-甲基苯幷咪唑_2_基）_n-3-苯氧基丙基]胺甲基] 苯氧基]丁酸之合成 95844-98l225.doc -151 -
1324599 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.91 (t, J=7Hz, 3H), 1.76-1.94 (m, 4H)5 3.38 (t, J=7Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.83 (t, J=6Hz, 2H)S 4.36 (s, 2H), 6.63-6.79 (m, 6H), 7.01-7.06 (m, 5H), 7.15-7.16 (m，1H)，7.30-7.32 (m，1H)。 實例123 2-[3-[[N-(l-甲基苯幷咪唑-2-基）-N-3-(4-氟苯氧基）丙基]胺 曱基]苯氧基]丙酸之合成
巾 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.39 (山 J=6Hz，3H)，1.93 (五 重峰，J 7Hz，2H)，3·40 (t，J=7Hz，2H)，3.59 (s，3H)，3.83 (t， J=6Hz, 2H)，4.36-4.44 (m，3H)，6.59-6.69 (m，2H), 6.72-6.81 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 6H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H)。 實例124 2-[3-[[N-(l-曱基本幷u米n坐-2-基）-N-3-(4 -氣苯氧基）丙基]胺 95844-981225.doc -152· 1324599 甲基]苯氧基]丁酸之合成
!H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 0.93 (t, J=7Hz, 3H), (m，2H)，1.94 (五重峰 ’ J=6Hz，2H)，3.41 (t，J=7Hz，2H)，3.60 (s, 3H), 3.83 (t, J=6Hz, 2H) 4 22 4 ^ λ 4-i2-4-25 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 6.61-6.81 (m,7H), 7.04-7.09 (m53m ?1〇 同樣地’用實例1中所描述之相/ . 8'7.32(m，2H)。 至4中所示之化合物。 以方式，已合成了下表1 95844-981225.doc -153 * 1324599 [表i]
實 例 Ri r2 R~3a R3b R4a ^4b NMR 125 Me H H H 4-MeS03 H 1HNMR(270 MHz, CDC13) 51.61 (d, J=7Hz，3H)，2.05 (五重峰,J=6Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.88 (t, J=6Hz, 2H), 4.61 (d, J=15Hz, 1H), 4.65-4.75 (m, 2H), 6.75-6.89 (m, 5H), 7.00 (td, J=8,1Hz, 1H), 7.07-7.22 (m，5H)，7.34 (d，J=8Hz，1H)。 126 Et H H H 4-MeS03 H !ΗΝΜΚ(270MHz, CDC13)6 1.07 (d，J=7Hz，3H)，1.99 (五重峰，J=7Hz， 2H)，2.08 (五重峰，J=6Hz，2H)，3.09 (s, 3H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.92 (t, J=6Hz, 2H), 4.51 (t, J=6Hz, 1H), 4.63 (d, J=16Hz, 1H), 4.77 ( d, J=16Hz, 1H), 6.81 ( d, J=9Hz, 2H), 6.84-6.88 (m, 3H), 7.06-7.23 (m, 6H), 7.38 (d, J=8Hz，1H)。 127 Me Me 5-C1 H H H 1H-NMR(270 MHz, CDC13) δ 1.58 (s，6H), 2_06 (五重峰,J=6Hz，2H), 3.61 (t, J=6Hz, 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.82-6.95 (m, 6H), 7.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 5H)。 ί S3 95844-981225.doc 154- 1324599 128 Me Me 5-MeO H H H ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.57 (s，6H)，2_08 (五重峰，J=6Hz，2H)， 3.60 (t, J=6Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (t, J=6Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.56 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.82-6.96 (m, 7H), 7.05 (d, J^IH), 7.16 (t, J=8Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H) ° 129 Me Me 5-F H 4-F H *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.57 (s，6H)，2.09 (五重峰,J=7Hz，2H), 3.65 (t, J=7Hz, 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.69 (dt, 1=9, 2Hz, 1H), 6.76-6.96 (m, 6H), 7.01 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.20 (t, J=8Hz, 1H) ° 130 Me Me 5-C1 H 4-F H *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.57 (s，6H)，2.07 (五重峰，J=7Hz，2H), 3.63 (t, J=7Hz, 2H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.75-6.79 (m, 2H), 6.83-6.96 (m, 5H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.19 (t，=8Hz，1H)，7.26-7.27 (m, 1H)。 131 Me Me 5-MeO H 4-F H 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.56 (s，6H)，2.07 (五重峰，J=7Hz，2H)， 3.62 (t, J=7Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (t, J=6Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.55 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 6.76-6.96 (m, 8H), 7.05 (d, J=9Hz, 1H), 7.16 (t, J=8Hz, 1H)。 132 Et H 5-F H H H 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.04 (t, J=7Hz，3H), 1_96 (五重峰,J=7Hz， 2H)，2·08 (五重峰，J=6Hz，2H)，3.63 (t, J=7Hz, 2H), 3.94 (t, J=6Hz 2H), 4.52 (t, J=6Hz, 1H), 4.67 (d, J=7Hz, 2H), 6.67 (dt, J=9, 2Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 5H), 6.92(dt, J=7, 1Hz, 1H), 7.00 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.18 (t, J=8Hz, 1H)，7.23-7.27 (m，2H)。 95844-981225.doc -155- 1324599 133 Me H 5-F H H H 'H-NMR(400 MHz, CDC13)8 1.51 (d, J=7Hz, 3H), 2.07 (五重峰,J=6Hz, 2H), 3.63 (t, J=8Hz, 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.60-4.68 (m, 3H), 6.65 (dt, J=10, 2Hz, 1H), 6.74 (d, J=9Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 4H), 6.91 (t, J=7Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.13 (t，J=8Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H)。 134 Et H 6-F H H H 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.92 (t, J=7Hz，3H), 1·70 (br.s, 2H), 2_07 (五 重峰,J=6Hz，2H)，3.62 (t, J=6Hz， 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.41 (br.s, 1H), 4.6 (s, 2H), 6.74 (d, J=7Hz, 2H), 6.59-6.93 (m, 9H), 7.09 (t, J=7Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H)。 135 Me H 6-F H H H WNMR (270 MHz, CDC13) δ 1.61 (d, J=7Hz, 3H), 1.92-2.15 (m, 2H), 3.61 (t, J=7Hz, 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.61 (d, J=16Hz, 1H), 4.64-4.76 (m, 1H), 4,71 (q, J=7Hz, 1H), 6.72-7.02 (m, 8H)，7.10-7.31 (m, 4H)。 136 Et H 7-F H H H ]H-NMR(400 MHz, CDC13) δ 1.06 (t, J=7Hz，3H), 1.99 (五重峰,J=7H，2H)， 2.11 (五重峰,J=6Hz，2H), 3.66 (t, J=7Hz, 2H), 3.96 (t, J=6Hz, 2H), 4.56 (br.s, 1H), 4.67 (d, J=16Hz, 1H), 4.73 (d, J=16Hz, 1H), 6.75-6.94 (m, 7H), 7.03-7.09 (m,lH), 7.11 (d, J=7Hz, 1H), 7.18 (d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H) 〇 137 Me H 7-F H H H ]H NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.62 (d, J=7Hz, 3H), 2.04-2.17 (m, 2H), 3.65 (t, J=7Hz, 2H), 3.96 (t, J=6Hz, 2H), 4.59-4.82 (m, 3H), 6.61-6.99 (m, 7H), 6.99-7.40 (m, 5H)。 95844-981225.doc 156- 1324599 138 Et H 5-F H 4-F H 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.05 (t, J=7Hz, 3H), 1.98 (t, J=8Hz, 2H), 2.08 (五重峰，J=6Hz，2H)，3.64 (t，J=8Hz， 2H), 3.92 (t, J=6Hz 2H), 4.55 (t, J=6Hz, 1H), 4.68 (d, J=4Hz, 2H), 6.68 (dt, J=10, 3Hz, 1H), 6.75-6.95 (m, 7H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.21 (t, J=8Hz, 1H) ° 139 Me H 5-F H 4-F H 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.55 (d，J=7Hz，3H)，2.07 (五重峰，J=6Hz， 2H), 3.64 (t, J=7Hz, 2H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.67 (d, J=4Hz, 2H), 4.69 (t, J=7Hz, 1H), 6.68 (dt, J=i0, 2Hz, 1H), 6.74-6.87 (m, 5H)S 6.93 (t, J=8Hz, 2H), 7.01 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.18 (t, J=8Hz, 1H)。 140 Et H 6-F H 4-F H *H NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.06 (t, J=8Hz, 3H),1.87-2.15 (m, 4H), 3.61 (t, J=7Hz, 2H), 3.88 (t, J=6Hz, 2H), 4.53 (t5 J=6Hz, 1H), 4.61 (d, J=16Hz, 1H), 4.68 (d, J=16Hz, 1H), 6.67-7.00(m, 9H), 7.11-7.29 (m, 2H)。 141 Me H 6-F H 4-F H 'HNMR(270 MHz, CDC13)8 1.57 (d, J=7Hz, 3H), 1.97-2.13 (m, 2H), 3.60 (t, J=7Hz, 2H), 3.87 (t, J=6Hz, 2H), 4.55-4.76 (m, 3H), 6.69-6.98 (m, 9H), 7.09-7.30 (m, 2H)。 142 Et H 7-F H 4-F H 'H-NMR (400 MHz, CDC 13) δ 1.01 (t, J=7Hz, 3H), 1.93 (br.s, 2K), 2.08 (五重峰，J=6Hz, 2H), 3.66 (t，J=7Hz, 2H), 3.90 (t, J=6Hz, 2H), 4.50 (br.s, 1H), 4.65 (d, J=16Hz, 1H), 4.70 (d, J=16Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 4H), 6.85-6.93 (m, 4H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.16(t，J=8Hz，1¾。 143 Me H 7-F H 4-F H *H NMR (270 MHz, CDC13)6 1.63 (d, J=7Hz, 3H), 2.00-2.19 (m, 2H), 3.65 (t, J=7Hz, 2H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.61-4.82 (m, 3H), 6.71-7.32 (m, 11H)。
95844-981225.doc -157- 1324599 144 Et H H H 3-N〇2 H 】HNMR(400 MHz, CDC13) δ 1.07 (t， J=7Hz, 3H), 1.82-2.05 (m, 2H), 2.05-2.32 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.96 (t, J=6Hz, 2H), 4.54 (t, J=6Hz, 1H), 4.64 (d, J=16Hz, 1H), 4.71 (d, J=16Hz, 1H), 6.78-6.93 (m, 3H), 6.99 (t, J=8Hz, 1H), 7.06-7.39 (m, 6H), 7.61 (t, J=2Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8, 2Hz, 1H)。 145 Me H H H 3-N02 H 'HNMR(400 MHz, CDC13)6 1.60 (d, J=7Hz，3H)，2.09 (五重峰,J=7Hz， 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.97 (d, J=6Hz, 2H), 4.64 (d, J=16Hz, 1H), 4.67-4.76 (m, 2H), 6.75-6.92 (m, 3H), 6.99 (t, J=8Hz, 1H), 7.06-7.22 (m, 4H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.61 (t, J=2Hz，1H)，7.75 (dd, J=8, 2Hz, 1H)。 146 Et H H H 4-Me H 'H-NMR (400 MHz, CDCls) δ 1.04 (t, J=7Hz, 3H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.05 (五重峰，J=6Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.60 (td, J=7, 3Hz, 2H), 3.90 (t, J=6Hz, 2H), 4.51 (br.s, 1H), 4.62 (d, J=16Hz, 1H), 4.67 (d, J=16Hz, 1H), 6.74 (d, J=7Hz, 2H), 6.79-6.85 (m, 3H), 6.99 (t, J=7Hz, 1H), 7.03 (d, J=7Hz, 2H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.35 (d，J=7Hz，1H)。 147 Me H H H 4-Me H 1H-NMR(400 MHz, CDC13) δ 1.54 (d，J=7Hz，3H)，2.08 (五重峰，J=6Hz， 2H), 2.26 (s, 3H), 3.65 (q, J=7Hz, 2H), 3.92 (t, J=6Hz, 2H), 4.62-4.72 (m, 3H), 6.73-6.85 (m, 5H), 6.97-7.05 (m, 3H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.32 (d, J=8Hz，1H)。
[SI 95844-981225.doc 158- 1324599 148 Et H 5-CF3 H 4-F H 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.94 (t, J-7Hz, 3H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.03 (五重峰,J=6Hz，2H)，3.66 (t， J=7Hz, 2H), 3.89 (t, J=6Hz, 2H), 4.37 (t, J=6Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.72-6.85 (m, 7H), 7.13 (t, J=8Hz, 1H), 7.22 (d, J=8Hz, 1H), 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 7.39 (s，1H) 〇 149 Me H 5-CF3 H 4-F H *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.43 (d，J=7Hz，3H)，2.03 (五重峰，J=6Hz， 2H), 3.66 (t, J=7Hz, 2H), 3.88 (t, J=6Hz, 2H), 4.55 (q, J=6Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.72-6.86 (m, 7H), 7.13 (t, J=8Hz, 1H), 7.22 (d, J=8Hz, 1H), 7.29 (d, J=8Hz，1H), 7.39 (s, 1H)。 150 Et H 5-CF3 H H H *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.94 (t, J=7Hz, 3H), 1.76-1.83 (m, 2H), 2.04 (五重峰,J=7Hz，2H), 3.66 (t， J=7Hz, 2H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.37 (t, J=6Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.73-6.82 (m, 6H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.24 (d, J=9Hz, 1H), 7.26 (d, J=9Hz, 1H), 7.39 (s，1H)。 151 Me H 5-CF3 H H H *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52 (d，J=7Hz，3H)，2.11 (五重峰，J=6Hz， 2H), 3.73 (t, J=7Hz, 2H), 3.98 (t, J=6Hz, 2H), 4.68 (q, J=6Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.80-6.91 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.29 (d, J=8Hz, 1H), 7.33 (d, J=8Hz，1H)，7.48 (s，1H)。 152 Et H 5-CH3 H 4-F H 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.04 (t, J=7Hz，3H), 1.96 (五重峰，J=6Hz， 2H), 2·03 (五重峰,J=6Hz，2H), 2.35 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.86 (t, J=6Hz, 2H), 4.50 (t, J=6Hz, 1H), 4.65 (q, J=14Hz, 2H), 6.73-6.84 (m, 6H), 6.91 (t, J=9Hz, 2H), 7.04 (d, J=8Hz, 1H)，7.13-7.16 (m, 2H)。 [Si 95844-981225.doc •159· 1324599 153 Me H 5-CH3 H 4-F H ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.58 (d，J=7Hz，3H), 2.05 (五重峰,J=7Hz， 2H), 2.36 (s, 3H), 3.57-3.65 (m, 2H), 3.88 (t, J=6Hz, 2H), 4.60-4.71 (m, 3H), 6.74-6.85 (m, 6H), 6.91 (t, J=8Hz, 2H), 7.05 (d, J=8Hz, 1H), 7.14-7.18 (m，2H)。 154 Et H 5-CHb H H H ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.07 (t, J=7Hz，3li)，2.00 (五重峰，J=7Hz， 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.66 (t, J=7Hz, 2H), 3.98 (t, J=6Hz, 2H), 4.58-4.71 (m, 3H), 6.80-6.95 (m, 7H), 7.07 (d, J=8Hz, 1H)，7.16-7.27 (m，4H)。 155 Me H 5-CH3 H H H •H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ : 1.59 (d，J=7Hz, 3H)，2.08 (五重峰,J=6Hz， 2H), 2.36 (s, 3H), 3.62 (t, J=7Hz, 2H), 3.94 (t, J=6Hz, 2H), 4.61-4.71 (m, 3H), 6.79-6.85 (m, 6H), 6.93 (t, J=7Hz, 1H), 7.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.15-7.27 (m, 4H)。 156 Et H H H 3, 4-0CH20 】H-NMR(400 MHz, CDC13) δ 1.05 (t， J=7Hz, 3H), 1.97 (五重峰，J=6Hz， 2H)，2_04 (五重峰，J=6Hz，2H), 3.59 (t, J=6Hz, 2H), 3.85 (t, J=6Hz, 2H), 4.52 (br.s, 1H), 4.63 (d, J=16Hz, 1H), 4.68 (d, J=16Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 6.24 (dd，J=9, 2Hz, 1H), 6.43 (d， J=2Hz, 1H), 6.65 (d, J=9Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 3H), 7.00 (t, J=8Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.35 (d, J=8Hz，1H)。 157 Me H H H 3, 4-OCH2O ]H-NMR(400 MHz，CDC13) δ 1.57 (d，J=6Hz, 3H), 2·02 (五重峰，J=6Hz， 2H)，3.59 (td，J=7, 2Hz，2H)，3.84 (t， J=6Hz, 2H), 4.59-4.69 (m, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.23 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.43 (d, J=2Hz, 1H), 6.66 (d, J=9Hz, 1H), 6.78-6.85 (m, 3H), 7.00 (t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.35 (d, J=8Hz, 1H)。
[SI 95844-981225.doc -160- 1324599 158 Et H 5,6-OCH20 H H ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.04 (t, J=7Hz，3H)，1.95 (五重峰，J=7Hz, 2H)，2_05 (五重峰，J=6Hz，2H)，3.57 (dt, J=7, 3Hz, 2H), 3.92 (t, J=6Hz, 2H), 4.50 (t, J=6Hz, 1H), 4.62 (q, J=16Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.79-6.84 (m, 6H), 6.92 (t, J=7Hz, 1H),7.15 (t, J=8Hz, 1H), 7.24(dt，J=7, 1Hz, 2H)。 159 Me H 5,6-0CH20 H H 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.55 (d，J=7Hz，3H)，2.06 (五重峰，J=6Hz， 2H), 3.59 (dt, J=7, 2Hz, 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.56-4.67 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.74-6.84 (m, 7H), 6.92 (t, J=7Hz, 1H), 7.16 (t, J=8Hz, 1H), 7.25 (dt, J=8, 1Hz, 2H)。 160 Et H H H 2-Me 4-Me iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.03 (t， J=7Hz, 3H)，1.95 (br.s，2H)，2.09 (五重 峰，J=6Hz, 2H), 2.16 (s，3H)，2.24 (s， 3H), 3.64 (t, J=6Hz, 2H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.51 (br.s, 1H), 4.64 (d, J=16Hz, 1H), 4.69 (d, J=16Hz, 1H), 6.60 (d, J=8Hz, 1H), 6.79 (d, J=8Hz, 1H), 6.84-6.93 (m, 4H), 6.99 (t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.35 (d，J=8Hz，1H)。 161 Me H H H 2-Me 4-Me 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.55 (d，J=6Hz, 3H)，2.07 (五重峰,J=6Hz， 2H), 2.15 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.63 (t, J=6Hz, 2H), 3.90 (t, J=6Hz, 2H), 4.61-4.70 (m, 3H), 6.60 (d, J=8Hz, 1H), 6.7 (d, J=8Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 4H), 6.99 (t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.19 (m，3H), 7.35 (d, J=8Hz, 1H)。 95844-981225.doc 161 - 1324599 162 Et H H H 3-Me 4-Me !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.04 (t, J=7Hz, 3li)，1.95 (br.s，2H)，2.05 (五 重峰，J=6Hz, 2H), 2.16 (s，3H)，2.19 (s, 3H), 3.60 (td, J=7, 3Hz, 2H), 3.90 (t, J=6Hz, 2H), 4.50 (br.s, 1H), 4.62 (d, J=16Hz, 1H), 4.68 (d, J=16Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.65 (d, J=2Hz, 1H), 6.79 (d, J=8Hz, 1H), 6.84 (d, J=7Hz, 2H), 6.96-7.00 (m, 2H),7.10-7.19 (m, 3H), 7.34 (d, J=8Hz, 1H)。 163 Me H H H 3-Me 4-Me ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.56 (d，J=6Hz, 3H), 2.05 (五重峰,J=7Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.61 (td, J=7, 2Hz, 2H), 3.90 (t, J=7Hz, 2H), 4.60-4.70 (m, 3H), 6.58 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.65 (d, J=2Hz, 1H), 6.79 (d, J=8Hz, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H), 7.35 (d，J=8Hz，1H)。 164 Et H H H 2-F 4-F ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.04 (t, J=7Hz, 3H)，1.95 (五重峰，J=7Hz， 2H), 2.07 (五重峰,J=7Hz, 2H)， 3.59-3.65 (m, 2H), 3.94 (t, J=6Hz， 2H), 4.51 (t, J=6Hz, 1H), 4.64 (d, J=16Hz, 1H), 4.70 (d, J=16Hz, 1H), 6.68-6.88 (m, 6H), 6.99 (t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.33 (d, J=8Hz, 1H)。 165 Me H H H 2-F 4-F ^-NMRC^O MHz, CDCI3) δ 1.56 (t, J=6Hz，3H)，2.07 (五重峰，J=7Hz, 2H), 3.63 (td, J=7, 2Hz, 2H), 3.94 (t, J=6Hz, 2H), 4.62-4.72 (m, 3H), 6.68-6.88 (m, 6H), 6.99 (t, J=7Hz, 1H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.34 (d, J=8Hz, 1H) ° 166 Et H H H 3-F 4-F 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.02 (t, J=7Hz，3H)，1.96 (五重峰，J=7Hz， 2H)，2.03 (五重峰,J=6Hz, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.83 (t, J=6Hz, 2H), 4.51 (t, J=6Hz, 1H), 4.62 (d, J=16Hz, 1H), 4.68 (d, J=16Hz, 1H), 95844-981225.doc -162- 1324599 6.49 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.33 (d, J=8Hz, 1H)。 167 Me H H H 3-F 4-F 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.58 (d，J=6Hz, 3H), 2.03 (五重峰,J=6Hz， 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.83 (t, J=6Hz, 2H), 4.59-4.70 (m, 3H), 6.48 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 3H), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.33 (d, J=8Hz, 1H)。 168 Et H 5,6-0CH20 4-F H JH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.06 (t, J=7Hz, 3H), 1.97-2.05 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.87 (t, J=6Hz, 2H), 4.53-4.66 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.73-6.76 (m, 3H), 6.82-6.84 (m, 4H), 6.92 (t, J=8Hz, 2H), 7.18 (t, J=8Hz, 1H)。 169 Me H 5,6-0CH20 4-F H ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.52 (d，J=6Hz，3H), 2.04 (五重峰,J=6Hz, 2H), 3.58 (t, J=8Hz, 2H), 3.87 (t, J=6Hz, 2H), 4.55-4.64 (m,3H), 5.88 (s,2H), 6.73-6.83 (m, 7H), 6.91 (t, J=9Hz, 2H)，7_13 (t, J=8Hz，1H)。 170 Me Me H H 3, 4-0CH20 'HNMR(400 MHz, CDC13)8 1.51 (s, 6H)，1.95 (五重峰，J=7Hz, 2H)，3.51 (t, J=7Hz, 2H), 3.77 (t, J=6Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.17 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.37 (d, J=2Hz, 1H), 6.58 (d, J=8Hz, 1H), 6.75-6.8 (m, 3H), 6.91 (td, J=8, 1Hz, 1H), 7.04-7.18 (m, 5H)，7.28 (d，J=8Hz，1H)。 95844-981225.doc -163- 1324599 [表2]
實 例 Ri r2 Y NMR 171 Et H S !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 (t, J=7Hz, 3H), 1.87-1.94 (m, 4H), 2.89 (t, J=7Hz, 2H), 3.58 (t, J=8Hz, 2H), 4.51-4.60 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 6.85 (d, J=7Hz, 2H)，7.01 (t，J=8Hz, 1H)，7.10-7.28 (m，9H)。 172 Me H S ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52 (d, J=6Hz, 3H), 1.92 (五重峰，J=7Hz，2H), 2.90 (t, J=7Hz，2H)，3.59 (t, J=7Hz， 2H), 4.60-4.77 (m, 3H), 6.79-6.85 (m, 3H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H)，7.13-7.29 (m, 9H)。 173 Et H CONH JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.91 (t, J=7Hz, 3H), 1.79-1.85 (m, 4H), 3.30 (t, J=7Hz, 2H), 3.48 (t, J=7Hz, 2H), 4.39 (t, J=7Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.70 (d, J=8Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 6.89 (t, J=7Hz, 1H), 7.03 (t, J=8Hz, 1H), 7.07 (t, J=8Hz, 1H), 7.13 (t, J=5Hz, 1H), 7.15 (d, J=5Hz, 1H), 7.33 (t, J=7Hz, 2H), 7.40 (t, J=7Hz, 1H), 7.72 (d, J=7Hz, 2H)。 174 Me H CONH ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.51 (d, J=7Hz, 3H), 1.95 (五重峰，J=7Hz, 2H), 3.42 (t, J=7Hz，2H), 3·60 (t, J=7Hz, 2H), 4.64 (q, J=7Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.02 (t, J=8Hz, 1H), 7.15 (t, J=8Hz, 1H), 7.19 (t, J=8Hz, 1H), 7.26 (d, J=8Hz, 2H), 7.45 (t, J=8Hz, 2H), 7.52 (t，J=7Hz, 1H)，7.82 (d，J=7Hz，2H)。 175 Et H NHCO JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 (t, J=7Hz, 3H), 1.89-1.93 (m，2H)，2.03 (五重峰，J=7Hz，2H), 2.40 (t, J=7Hz, 2H), 3.59 (t, J=7Hz, 2H), 4.50 (t, J=6Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.81 (d, J=8Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 2H), 6.79-7.06 (m, 2H), 7.14 (t, J=8Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 5H), 7.48 (d, J=8Hz, 2H)。 ί S3 95844-981225.doc -164- 1324599 176 Me H NHCO Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.42 (d, J=7Hz, 3H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.31 (t, J=7Hz, 2H), 3.50 (t, J=7Hz, 2H), 4.57 (q, J=7Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.71 (d, J=9Hz, 1H), 6.81 (d, J=7Hz, 2H), 6.89-6.97 (m, 2H), 7.05 (t, J=8Hz, 1H), 7.09-7.18 (m，5H)，7.39 (d, J=8Hz, 2H)。 177 Et H NH 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.93 (t, J=7Hz, 3H), 1.80-1.84 (m, 4H), 3.04 (t, J=7Hz, 2H), 3.50 (t, J=7Hz, 2H), 4.36-4.46 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 5.60 (br.d, 2H), 6.60 (d, J=8Hz, 2H), 6.70 (t, J=7Hz, 1H), 6.75-6.81 (m, 3H), 6.98 (t, J=7Hz, 1H), 7.07 (t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.20 (d, J=8Hz, 1H)，7·32 (d，J=8Hz，lli)。 178 Me H NH ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52 (d, J=6Hz, 3H), 1.94 (五重峰，J=7Hz, 2H)，3_10 (t, J=7Hz，2H), 3.61 (t，J=7Hz， 2H), 4.66-4.72 (m, 3H), 6.59-6.63 (m, 3H), 6.74-6.87 (m, 3H)，6.96-7.29 (m，7H)。 [表3]
實例 Ri r2 。比唆基 NMR 179 Et H 3-Py ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.07 (t, J=7Hz, 3H), 1.99 (五重峰，J=6Hz, 2H)，2.10 (五重峰，J=6Hz, 2H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.93 (br.s, 2H), 4.52 (q, J=6Hz, 1H), 4.71 (q, J=15Hz, 2H), 6.82-6.88 (m, 3H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 5H), 7.34 (d, J=8Hz, 1H), 8.12 (d, J=9Hz, 2H) ° 180 Me H 3-Py ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.56 (d, J=5Hz, 3H), 2.09 (五重峰，J=6Hz, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.94 (br.s, 2H), 4.60-4.73 (m, 3H), 6.79 (s, 2H), 6.85 (d, J=7Hz , 1H), 7.00 (t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.27 (m, 6H)，8.11(br.s，2H)。 95844-981225.doc •165· 1324599 181 Et H 2-Py 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.24 (t, J=7Hz, 3H), 1.97-2.19 (m, 4H), 3.54-3.70 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 2H), 4.53 (t, J=6Hz, 1H), 4.57 (d, J=15Hz, 1H), 4.86 (d, J=15Hz, 1H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 6.88-7.01 (m, 5H), 7.14 (dt, J=8, 1Hz , 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.33 (d, J=7Hz, 1H), 7.64 (dt, J=7, 2Hz, 1H), 8.11 (dd, J=5, 1Hz, 1H)。 182 Me H 2-Py 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.58 (d, J=6Hz, 3H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 3.53-3.60 (m5 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.50 (d, J=15Hz, 1H), 4.68 (q, J=7Hz, 1H), 4.86 (d, J=15Hz, 1H), 6.71 (d, J=8Hz, 1H), 6.86-7.00 (m, 5H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.32 (d, J=8Hz, 1H), 7.64 (t, J=8Hz, 1H), 8.11 (dd, J=5, 1Hz，1H)。 [表4]
實例 R1 R2 R3a R4a n NMR 183 Et H 6-F 4-F 2 】H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1_06 (d， J=7Hz, 3H), 1.98 (br.s, 2H), 3.79 (t, J=5Hz, 2H), 4.10 (t, J=5Hz, 2H), 4.54 (br.s, 1H), 4.79 (d, J=16Hz, 1H), 4.85 (d, J=16Hz, 1H), 6.72-6.75 (m, 2H), 6.82-6.94 (m, 6H), 7.01 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H)。 184 Me H H 2-F 3 】H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.50 (d， J=6Hz，3H)，2.09 (五重峰，J=6Hz，2H)， 3.64 (t, J=7Hz, 2H), 3.97 (t, J=6Hz, 2H), 4.61-4.70 (m, 3H), 6.73 (d, J=8Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 4H), 6.95-7.05 (m, 3H), 7.11 (t, J=7Hz, 2H), 7.15 (d, J=8Hz, 1H), 7.31 (d，J=8Hz，1H)。
[SI 95844-981225.doc -166- 1324599 185 Me Me H 4-F 2 •H-NMR (400 MHz, CDC13)6 1.56 (s, 6H), 3.82 (t, J=5Hz, 2H), 4.12 (t, J=5Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.83-6.96 (m, 4H), 7.02 (t, J=9Hz, 1H), 7.15 (t, J=8Hz, 1H), 7.20 (t, J=8Hz, 1H), 7.24-7.26 (m，2H)，7.34 (d，J=8Hz，1H)。 186 Me H H 4-F 2 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.57 (d, J=7Hz, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.11 (t, J=6Hz, 2H), 4.69 (q, J=7Hz, 1H), 4.84 (d, J=4Hz, ΐά), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.80 (d, J=8Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.02 (t, J=8Hz, 1H), 7.15 (t, J=8Hz, 1H), 7.21 (t, J=8Hz, iH), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.34 (d, J=8Hz, 1H)。 187 Me H H 4-F 3 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.58 (d, J=7Hz，3H), 2.06 (五重峰，J=6Hz，2^)， 3.60-3.64 (m, 2H), 3.89 (t, J=6Hz, 2H), 4.62-4.72 (m, 3H), 6.74-6.82 (m, 4H), 6.85 (d, J=8Hz, 1H), 6.92 (t, J=8Hz, 2H), 7.00 (t, J=7Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.34 (d, J=8Hz，1H)。 188 ME H F 4-F 2 々-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.54 (d， J=7Hz, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 4.12 (t, J=5Hz, 2H), 4.66 (q, J=7Hz, 1H), 4.82 (d, J=3Hz, 2H), 6.68 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 6.72-6.80 (m, 3H), 6.85-6.93 (m, 4H), 7.01 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.19(t, J=8Hz, 1H) ° 189 Et H F 4-F 2 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.01 (t, J=8Hz, 3H), 1.92 (五重峰，J=8Hz，2H)， 3.79-3.83 (m, 2H), 4.12 (t, J=5Hz 2H), 4.50 (t, J=6Hz, 1H), 4.82 (d, J=3Hz, 2H), 6.68 (dd, J=9,3Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8, 3Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 4H), 7.01 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, lH),7.19(t, J=8Hz，1H)。 190 Et H 4-OH H 3 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.06 (t, J=7Hz, 3H), 1.97(br, 4H), 3.39 (br, 2H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.35-4.49 (m, 3H), 6.44 (d, J=7Hz, 1H), 6.70-6.94 (m, 8H), 7.10 (t，J=8Hz，1H), 7.23-7.27 (m, 2H)。
95844-981225.doc -167- 1324599 191 Et H 5-OH H 3 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.05 (t, J=7Hz, 3H)，1.94 (五重峰，J=8Hz，2H)， 2.04-2.10 (m 2H), 3.70 (q, J=7Hz, 2H), 3.94 (t, J=5Hz, 2H), 4.41 (t, J=6Hz, 1H), 4.62 (q, J=12Hz, 2H), 6.45-6.58 (m, 1H), 6.78-6.84 (m, 6H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.15 (t，J=8Hz，1H)，7.23-7.26 (m，2H)。 192 Me H 4-OH H 3 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.59 (d, J=6Hz, 3H), 1.95-2.00 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.41 (q, J=18Hz, 2H), 4.66 (br.s, 1H), 6.65 (d, J=7Piz, 1H), 6.70-6.79 (m, 4H), 6.84-6.86 (m, 2H), 6.93 (t, J=7Hz, 2H), 7.09 (t, J=8Hz, 1H), 7.23-7.27 (m，2H)。 193 Me H 5-OH H 3 】H-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.52 (d， J=6Hz, 3H), 2.04-2.10 (m, 2H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.56-4.70 (m, 3H),6.51 (d, J=8Hz, 1H), 6.78-6.84 (m, 6H), 6.92 (m, 2H), 7.12 (t, J=8Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H)。 194 Me H 7-OH H 3 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.55 (d, J=6Hz, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.88 (t, J=6Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.65 (br.s, 1H), 6.60 (d, J=7Hz, 1H), 6.74-7.27 195 Et H H 4-OH 3 ]H NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.05 (t, J=8Hz, 3H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 3.66 (t, J=7Hz, 2H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.50 (t, J=6Hz, 1H), 4.67 (d, J=16Hz, 1H), 4.74 (d, J=16Hz, 1H), 6.65-6.90 (m, 7H), 7.01 (t, J=8Hz, 1H), 7.12-7.38 (m，3H)，7.34 (d, J=8Hz, 1H)。 196 Et H 4-OH 4-F 3 W-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.05 (t， J=7Hz，3H), 1.95 (五重峰，J=8Hz，2H)， 2.04 (五重峰，J=6Hz，2H)，3.56 (t, J=7Hz， 2H), 3.89 (t, J=6Hz, 2H), 4.48 (t, J=6Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 6.70-6.82 (m, 7H), 6.86-6.97 (m，3H), 7.16 (t，J=8Hz，1H)。 ί s] 95844-981225.doc -168 - 1324599 197 Et H 5-OH 4-F 3 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.03 (t, J=8Hz，3H)，1.94 (五重峰，J=7Hz，2H)， 2.04-2.10 (m, 2H), 3.72 (q, J=8Hz, 2H), 3.93 (t, J=6Hz, 2H), 4.51 (t, J=6Hz, 1H), 4.65-4.81 (m, 2H), 6.54 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.83-7.05 (m5 7H), 7_21 (t，J=8Hz, 1H)。 198 Et H 4-OH 4-OMe 3 *H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.07 (t, J=7Hz, 3H), 1.92-1.98 (m,4H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (t, J=6Hz, 2H), 4.44-4.51 (m, 3H), 6.66-6.88 (m, 10H), 7.12 (t, J=8Hz, 1H) ° 199 Me H 4-OH 4-OMe 3 iH-NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.55 (t, J=7Hz，3H)，1.97 (五重峰，J=6Hz，2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.86 (t, J=6Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.62 (q, J=7Hz, 1H), 6.66 (d, J=7Hz, 1H), 6.71-6.88 (m, 7H), 6.88 (t, J=8Hz, 2H), 7.11 (t, J=8Hz, im。 200 Me H 6-OH 4-OMe 3 *H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.56 (d, J=6Hz, 3H), 2.01-2.05 (m, 2H), 3.59 (br.s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.85 (br.s, 2H), 4.50-4.69 (m, 3H), 6.50 (d, J=8Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.72-6.81 (m, 7H), 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 7.13 (t, J=7Hz, 1H)= 201 Me H 5-MeC02 H 3 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.60 (d, J=7Hz, 3H), 2.09 (五重峰，J=7Hz, 2H)， 2.30 (s, 3H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.95 (t, J=6Hz, 2H), 4.59-4.74 (m, 3H), 6.60 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.73 (d, J=2Hz, 1H), 6.81-6.95 (m, 7H), 7.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H)。 202 Me H 5-C1 H 3 *H NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.59 (d, J=7Hz, 3H), 2.00-2.15 (m, 2H), 3.64 (t, J=7Hz, 2H), 3.94 (t, J=6Hz, 2H), 4.57-4.76 (m, 3H), 6.76-6.98 (m, 7H), 7.05 (d, J=8Hz, 1H)，7.14-7.34 (m, 4H)。 203 Me H 5-C1 4-C1 3 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.60 (d, J=7Hz，3H)，2.13 (五重峰，J=6Hz，2H)， 3.68 (t, J=6Hz, 2H), 3.96 (t, J=6Hz, 2H), 4.65-4.77 (m, 3H), 6.76-6.89 (m, 5H), 6.98 (d, J=9Hz, 1H), 7.19-7.31 (m, 5H)。 95844-981225.doc •169- 1324599 204 Me H 5-C1 4-MeO 3 •H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.60 (d, J=7Hz，3li)，2.05 (五重峰，J=6Hz，2H), 3.63 (t, J=6Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (t, J=6Hz, 2H), 4.60-4.72 (m, 3H), 5.56 (br.s, 1H), 6.77-6.87 (m, 7H), 6.93 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.19 (t, J=8Hz, ΐίϊ)，7.28 (d，J=2Hz，1H)。 205 Me H 5-MeO H 3 *H NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.59 (d, J=7Hz, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.60 (t, J=7Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.54-4.75 (m, 3H)，6.55 (dd，J=9, 3Hz, 1H), 6.73-6.98 (m, 7H), 7.04 (d, J=9Hz, 1H), 7.14 (t, J=8Hz, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H)。 206 Me H 5-MeO 4-C1 3 ]H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.61 (d, J=7Hz，31¾ 2.04 (五重峰，J=6Hz，2H), 3.58 (t, J=6Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (t, J=6Hz, 2H), 4.55-4.71 (m, 3H), 6.56 (dd, 1=9, 3Hz, 1H), 6.73 (d, J=9Hz, 2H), 6.79-6.85 (m, 3H), 6.94 (d, J=3Hz, 1H), 7.05 (d，J=9Hz，Ιΐί), 7.13-7.19 (m, 3H)。 207 Me H 5-MeO 4-MeO 3 ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.60 (d, J=7Hz，3H)，2.03 (五重峰，J=6Hz，2H)， 3.59 (t, J=6Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.87 (t, J=6Hz, 2H), 4.58-4.71 (m, 3H), 6.55 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 6.72-6.85 (m, 6H), 6.95 (d, J=2Hz, 1H), 7.05 (d, J=9Hz, 2H)，7.16 (t, J=8Hz，1H)。 208 Me H 7-MeO H 3 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.59 (d, J=7Hz, 3H)，2.10 (五重峰，J=6Hz, 2H)， 3.65(tt, J=8, 3Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (t, J=6Hz, 2H), 4.64-4.74 (m, 3H), 6.59 (d, J=8Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 5H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 6.98 (d, J=8Hz, 1H), 7.07 (t, J=8Hz, 1H), 7.17 (t, J=8Hz, 1H), 7.22-7.27 (m，2H) 〇 209 Me H 4-OH H 3 ^-NMR (400 MHZ, CDC13) δ 1.55 (d, J=6Hz, 3H), 1_95 (五重峰，J=7Hz，2H)， 3.43 (br, 2H), 3.84 (t, J=5Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.62 (q, J=6Hz, 1H), 6.66 (d, J=7Hz, 1H), 6.70-6.79 (m, 6H), 6.86-6.94 (m, 3H), 7.10 (t, J=8Hz, IH) 〇
ί SI 95844-981225.doc -170· 1324599 210 Me Me H 3-N〇2 3 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.58 (s, 6H), 2.04-2.16 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.79-6.93 (m, 3H), 6.98 (t, J=8Hz, 1H), 7.07-7.22 (m, 4H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.63 (d, J=2Hz，1H)，7.77 (td，J=8, 2Hz，1H)。 211 Me Me H 4-MeSOs 3 Ή NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.58 (s, 6H), 2.07 (tt, J=7, 6Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.60 (t, J=7Hz, 2H), 3.91 (t, J=6Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.79-6.92 (m, 5H), 7.00 (td, J=8, 1Hz, 1H), 7.09-7.21 (m, 5H), 7.36 (d, J=8Hz, 1H)。 212 Et H 4-MeO 4-F 3 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.05 (t, J=7Hz，3H)，1.95 (五重峰，J=7Hz, 2H)， 2·10 (五重峰，J=6Hz，2H)，3.63-3.68 (m， 2H), 3.92 (t, J=6Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.49 (t, J=6Hz, 1H), 4.73 (q, J=13Hz, 2H), 6.71 (dd, J=8, 3Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 3H), 6.84-7.00 (m, 6H), 7.18 (t, J=8Hz, ΠΤ)。 213 Me H 5-C1 4-C1 2 JH-NMR (270 MHz, CD3OD) δ 1.60 (d, J=7Hz, 3H), 3.89 (t, J=5Hz, 2H), 4.21 (t, J=5Hz, 2H), 4.70 (q, J=7Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.79 (dd, J=6, 2Hz, 2H), 6.81-6.93 (m, 3H), 7.02 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.19-7.24 (m，4H), 7.31 (d, J=2Hz，1H)。 214 Me H 5-C1 4-MeO 2 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.61 (d, J=7Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (t, J=5Hz, 2H), 4.10 (t, J=5Hz, 2H), 4.69-4.84 (m, 3H), 6.75-6.92 (m, 5H), 6.96 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.21 (d，J=9Hz，1H)，7.29 (d，J=2Hz, 1H)。 215 Me H 5-C1 H 2 ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.60 (d, J=7Hz, 3H), 3.80 (t, J=5Hz, 2H), 4.13 (t, J=5Hz, 2H), 4.71 (q, J=7Hz, 1H), 4.80 (d, J=16Hz, 1H), 4.87 (d, J=16Hz, 1H), 6.79-6.98 (m, 7H), 7.13 (d, J=8Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 3H)，7.29 (d，J=2Hz, 1H)。 95844-981225.doc 171 - 1324599 216 Me H 5-F H 2 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.51 (d, J=7Hz, 3H), 3.80-3.84 (m, 2H), 4.15 (t, J=5Hz, 2H), 4.65 (q, J=7Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 6.68 (td, J=2, 9Hz, 1H), 6.76-6.88 (m, 5H), 6.92 (t, J=8Hz, 1H), 7.00 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.17 (t, J=8Hz, 1H), 7.21-7.26 (m，2H)。 217 Me H H 3-N02 2 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.60 (d, J=7Hz, 3H), 3.79-3.90 (m, 2H), 4.19 (t, J=5Hz, 2H), 4.72 (q, J=7Hz, 1H), 4.82 (d, J=16Hz, 1H), 4.87 (d, J=16Hz, 1H), 6.84 (d, J=8Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.92 (d, J=8Hz, 1H), 7.03 (t, J=8Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.16 (t, J=8Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.63 (t，J=2Hz，1H)，7.77 (d, J=8Hz, 1H)。 218 Me H H 4-MeS03 2 lU NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.61 (d, J=7Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.73-3.85 (m, 2H), 4.09 (t, J=5Hz, 2H), 4.72 (q, J=7Hz, 1H), 4.80 (d, J=16Hz, 1H), 4.86 (d, J=16Hz, 1H), 6.85-6.93 (m, 5H), 7.03 (td, J=8, 1Hz, 1H), 7.09-7.30 (m, 5H), 7.35 (d, J=7Hz, 1H) ° 219 Me H H 4-OH 2 'H NMR (270 MHz, CDCI3-CD3OD) δ 1.57 (d, J=7Hz, 3H), 3.83 (t, J=5Hz, 2H), 4.15 (t, J=5Hz, 2H), 4.64 (q, J=7Hz, 1H), 4.78-4.92 (m, 2H), 6.66-6.88 (m, 6H), 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 7.03 (t, J=8Hz, 1H), 7.13-7.37 (m，5H)。 220 Me H 5-MeO H 2 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.60 (d, J=7Hz, 3H), 3.77 (br.s, 5H), 4.12 (t, J=5Hz, 2H), 4.70 (q, J=7Hz, 1H), 4.79 (d, J=16Hz, 1H), 4.87 (d, J=16Hz, 1H), 6.57 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 6.79-6.92 (m, 6H), 6.95 (d, J=2Hz, 1H), 7.11 (d, J=9Hz, 1H), 7.17-7.27 (m，3H)。
E SI 95844-981225.doc 172- 1324599 221 Me H 5-MeO 4-C1 2 *H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.61 (d, J=7Hz, 3H), 3.67-3.84 (m, 5H), 4.06 (t, J=5Hz, 2H), 4.70 (q, J=7Hz, 1H), 4.77 (d, J=16Hz, 1H), 4.84 (d, J=16Hz, 1H), 6.58 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 6.70 (d, J=9Hz, 2H), 6.81-6.89 (m, 3H), 6.94 (d, J=2Hz, 1H), 7.11 (d，J=9Hz，lri), 7,13-7.23 (m, 3H)。 222 Me H 5-MeO 4-MeO 2 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.61 (d, J=7Hz, 3H), 3.73-3.82 (m, 8H), 4.06 (t, J=5Hz, 2H), 4.71 (q, J=7Hz, 1H), 4.78 (d, J=16Hz, 1H), 4.85 (d, J=16Hz, 1H), 6.57 (dd, J=9, 3Hz, 1H), 6.71-6.90 (m, 7H), 6.95 (d, J=3Hz, 1H), 7.11 (d, J=9Hz, 1H), 7.20 (t，J=8Hz, 1H)。 223 Me Me 5-C1 H 2 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.58 (s, 6H), 3.80 (t, J=5Hz, 2H), 4.14 (t, J=5Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 5.71 (br.s, 1H), 6.80-6.98 (m, 6H)，7.11-7.26 (m, 6H)。 224 Me Me 5-C1 4-C1 2 'H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 6H), 3.87 (t, J=5Hz, 2H), 4.22 (t, J=5Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.82 (br.s, 1H), 6.90-6.95 (m, 3H), 7.04 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.21 (d, J=8Hz, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H), 7.36 (d, J=2Hz, 1H), 7·42 (d, J=8Hz, 1H)。 225 Me Me H 3-N〇2 2 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.58 (s, 6H), 3.80-3.92 (m, 2H), 4.16-4.27 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 2H), 6.83-7.08 (m, 4H), 7.08-7.30 (m, 4H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.65 (m，1H)，7.79 (d，J=8Hz, 1H)。 226 Me Me H 4-MeS03 2 lH NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.58 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.83 (t, J=5Hz, 2H), 4.13 (t, J=5Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 4H), 6.95 (d, J=8Hz, 1H), 7.04 (td, J=8, 1Hz, 1H), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.36 〇U=7Hz, 1H)。 227 Me Me 5-MeO H 2 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.58 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (t, J=5Hz, 2H), 4.13 (t, J=5Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.57 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 6.81 (dd, J=9, 1Hz, 2H), 6.85-6.93 (m, 5H), 7.11 (d, J=9Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 3H)。
ί SI 95844-981225.doc 173· 1324599 228 Me Me 5-MeO 4-C1 2 !H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.57 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (t, J=6Hz, 2H), 4.10 (t, J=5Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.59 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.73 (dt, J=7, 2Hz, 2H), 6.86-6.95 (m, 4H), 7.12 (d, J=9Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H)。 229 Et H 5-F H 2 •H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.02 (t, J=7Hz, 3H), 1.93 J=7Hz, 2H), 3.83 (q, J=5Hz, 2H), 4.17 (t, J=5Hz 2H), 4.48 (t, J=6Hz, 1H), 4.84 (d, J=3Hz, 2H), 6.69(dt, J=9, 2Hz, 1H), 6.79-6.88 (m, 5H), 6.93 (t, J=7Hz, 1H), 7.00 (dd, J=9, 2Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 3K)。 230 Et H H 3-N〇2 2 !H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.07 (t, J=7Hz, 3H), 1.93-2.04 (m,2H), 377-3.90 (m, 2H), 4.13-3.22 (m, 2H), 4.56 (t, J=6Hz, 1H), 4.82 (d, J=16Hz , 1H), 4.87 (d, J=16Hz, 1H), 6.80-6.96 (m, 3H), 6.98-7.30 (m, 5H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7·77 (d，J=7Hz, 1H)。 231 Et H H 4-MeS03 2 】H NMR (270 MHz, CDC13) δ 1.08 (t， J=7Hz, 3H), 2.00 (q, J=7Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.71-3.87 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 2H), 4.55 (t, J=7Hz, 1H), 4.80 (d, J=16Hz, 1H), 4.87 (d, J=16Hz, 1H), 6.74-6.93 (m, 5H), 7.02 (td, J=8, 1Hz, 1H), 7.08-7.30 (m, 5H), 7.35 (d，J=8Hz，1H)。 同樣，可合成下表5至表8中所示之化合物。 [表5]
ί S1 95844.981225.doc -174- 1324599 實例 Ri r2 R3a R3b R4a R4b 232 Me H 5-MeS03 H H H 233 Et H 5-MeS03 H H H 234 Me H 5-MeS02 H H H 235 Et H 5-MgS〇2 H H H 236 Me Me 5-F H H H 237 Me Me H H 4-F H 238 Et H 4-F H H H 239 Me H 4-F H H H 240 Et H 4-F H 4-F H 241 Me H 4-F H 4-F H 242 Et H 4-F 6-F H H 243 Me H 4-F 6-F H H [表6]
σγ 實例 Ri r2 Y 244 Et H S02 245 Et H nhso2 246 Me H nhso2 95844-981225.doc -175- 1324599 247 Et Η NMe 248 Me Η NMe [表7]
實例 Ri r2 °比咬基 249 Et H 4-Py 250 Me H 4-Py [表8]
實例 Ri r2 R3a R4a n 251 Et H 6-OH H 3 252 Et H 7-OH H 3 253 Me H 6-OH H 3 254 Me H H 4-OH 3 255 Et H 6-OH 4-F 3 256 Et H 7-OH 4-F 3 257 Et H 4-OH 4-OH 3 258 Et H 5-OH 4-OH 3 259 Et H 6-OH 4-OH 3 95844-981225.doc -176- 260 Et H 7-OH 4-OH 3 261 Et H 5-OH 4-OMe 3 262 Et H 6-OH 4-OMe 3 263 Et H 7-OH 4-OMe 3 264 Me H 5-OH 4-OMe 3 265 Me H 7-OH 4-OMe 3 1324599 測試實例1 經由下列方法來測定由式（1)所代表之本發明之化合物 及WO 02/46 176中所揭示之對照化合物（下文亦稱為化合物 A、B及 C)的 PPAR活性化效應（Proc. Nati· Acad. Sci·，92, pp. 7297-7301， 1995 ; Journal of Lipid Research， 40, pp. 2099-2110, 1999 ;及 Proc. Natl. Acad. Sci, 98, pp. 5 306-53 1 1， 2001)。
化合物A
化合物C 95844-981225.doc -177- 1324599
(1)量測方法 轉染檢定 COS-7細胞（其係非洲綠猴腎細胞系）用於所有轉染檢 定。於5%潮濕C02氣體環境下，在用10%胎牛血清、麩胺酸 及抗生素補充的DMEM培養基中培養細胞。 藉由脂質轉染胺（lipofectamine)試劑用含有表現質粒、螢 火蟲螢光素酶報告質粒之混合物來轉染細胞。且使用β-半 乳糖苷酶表現質粒作為轉染效率之内部對照物。每一表現 載體均含有Gal4 DNA-結合域（其係酵母轉錄因子）及人類 PPARa(166-467aa)、y(182-505aa)或 5(137-441aa)配位子結 合域。 用具有0.2% FCS(有或無化合物）之DMEM來培育瞬時轉 染細胞。在16小時後，量測細胞溶離產物之螢光素酶活性 及β-半乳糖苷酶活性。 用二曱亞砜（DMSO)來溶解及稀釋每一化合物，且一旦處 理細胞便將DMEM培養基（含有0.2%血清）之DMSO濃度調 整至0.1°/。。PPARa、ΡΡΑΙΙγ及ΡΡΑΙΙδ所採用之陽性對照化合 物分別為 WY 14643、曲格列酮（Journal of Medicinal Chemistry, 43, ρρ· 527-550, 2000)及 GW 501516(Proc. Natl.
l SI 95844-981225.doc -178- 1324599
Acad. Sci.，98, pp. 5306-531 1，2001) ° 表9展示了本發明之化合物及對照化合物之促效劑活性 (對 hPPARa、hPPARy、hPPAR5) ° 表9 實例號 hPPAR ； EC5〇 (μΜ) a Ύ δ 1 0.01 >100 1.6 2 0.01 7.3 2.5 3 0.01 >100 1.8 6 0.07 3.5 >100 9 0.01 1.2 2.4 12 1.2 >100 >100 13 0.01 >50 2 14 0.0002 >100 1.7 15 0.05 >100 1.5 18 0.07 1.2 >100 19 0.0001 1.2 >100 20 0.01 1.2 2.0 24 0.03 1.4 2.3 31 0.09 >100 >50 34 0.06 1.2 1.6 35 0.02 1.2 1.6 36 0.05 2.1 1.6 37 0.07 4.2 1.5 38 0.05 1.5 1.4 39 0.08 9.1 1.6 41 0.04 2 >50 43 0.07 >100 5.3 44 0.08 >100 1.6 45 0.01 6.3 1.8 46 0.01 >100 1.8 47 0.04 >50 1.5 48 0.08 5.2 2 49 0.02 1.5 1.5 50 0.04 2.6 1.4 51 0.03 3.8 1.4 52 0.01 2 0.4 53 0.06 3.9 1.9 78 0.03 1.1 >100 95844-981225.doc -179- 1324599
82 0.002 1.2 2^5 83 0.002 0.91 85 0.001 1.1 ΙΤό 87 0.001 0.94 \7ϊ 88 0.011 2.9 TJ 93 一 0.00Q >10 5ΤΓ~~^~ 96 0.001 1.1 Γ2~~~~~ 132 r_ 0.00^ 1.0 π - 140 0.007 1.3 Γδ 146 0.001 0.2 οΤ 153 0.003 2.5 γτ~ 155 o.oii >10 ΙΓδ 157 0.004 1.2 Γ3 ' 158 0.005 1.6 η~~ 159 0.009 >10 η * 169 0.004 >10 183 Ί __0^004 0.4 ~ΓΤ 186 0.02 5.5 Γο~~~ 189 H ^ 0.003 1.0 Π~~~~ 204 1.6 ιΤδ~~~~~~ 206 0.01 1.4 1?7 229 231 0.006 >10 η -__JK013 >10 >Το〇 化合物A 化合物B ~ 0.2 〇Τ4~~~~~ 0.7 〇~Q 化合物C 發現化合物A及B之hppARa選擇性較低，且詳言之，在 eCm值下其值僅為不到10倍。另外，未發現化合物c顯示對 任何hPPAR異型之活性化。相比之下，本發明之化合物顯 示出優異的hPPARa選擇性，此清楚地彼露，本發明之化合 物比W0 02/46176中所揭示之化合物A、B及C具有高的 hPPARa選擇性。 圖1至5展示了本發明之化合物（實例1及2)與對照化合物 (化合物A、B及C)在hPPARa活性化尹相應EC50值下及EC50 值之10倍濃度下關於每一 hPPAR異型之活性化因子。活性 95844-981225.doc • 180- 1324599 化因子之定義為測試化合物與僅含有溶劑（DMSO)而不含 測試化合物之對照物之活性比。由該等圖清楚地明白，實 例1及2之化合物即使在hPPARa活性化中EC50值的10倍濃 度下亦大體上未顯示出對ΙιΡΡΑΙΙγ及ΙιΡΡΑΙΙδ之活性化，而化 合物Α及Β在hPPARa之活性化中EC5〇值之10倍濃度下強烈 地活性化hPPARy及hPPARS。未發現化合物C活性化任何 hPPAR異型。該等結果表明，本發明之化合物可用作優異 的hPPARa選擇性活性化劑。 【圖式簡單說明】 圖1展示實例1之化合物關於PPAR之每一異型的活性化 因子。 圖2展示實例2之化合物關於PPAR之每一異型的活性化 因子。 圖3展示化合物A關於PPAR之每一異型的活性化因子。 圖4展示化合物B關於PPAR之每一異型的活性化因子。 圖5展示化合物C關於PPAR之每一異型的活性化因子。 95844-981225.doc 181 -

Claims (1)

  1. 公告本 f许U月Η日修正本| 十、申請專利範圍： 種由下式（1)所代表之化合物：
    (其中’ 1^與反2可彼此相同或不同，其各自代表氫原子、 甲基或乙基；Rsa、Rsb ' R4a及R#可彼此相同或不同，其 各自代表氫原子、鹵素原子、頌基、經基、c 1 _4烷基、三 氣曱基、C〗·4烷氧基、Cl_4烷基羰氧基、二-Cw烷基胺基、 C〗·4院基磺醯氧基、Cl·4烷基磺醯基、C,·4烷基亞磺醯基或 Cl-4院硫基，或尺“與尺化或尺“與尺#可連接在一起形成伸 烧基二氧基；X代表氧原子 '硫原子或N-R5(R5R表氫原 子、C!_4烧基、C!_4烧基確酿基或Cm烧氧基幾基）；Y代表 氧原子' SCO^l為0至2的數目）、羰基、羰基胺基、胺基 幾基、磺醯基胺基、胺基磺醯基或NH; Z代表CH或N ; η 為1至6的數目；且m為2至6的數目）或其鹽。 2. 如請求項1之化合物’其中X代表氧原子，γ代表氧原子， 且Ζ代表CH。 3. —種選自由下列物質組成之群的化合物： 2-[3-[[Ν-(苯幷呤唑-2-基）-Ν-3·(4-氟苯氧基）丙基]胺甲基] 苯氧基]丁酸、 95844-981225.doc 1324599 2-[3-[[N-(苯幷吟唑_2基）_Ν·2(4_氣苯氧基）乙基]胺甲基] 苯氧基]丁酸、 2-Π-[[Ν-(苯幷号唾_2_基）Ν·2_(4氟苯氧基）乙基]胺曱基] 苯氧基]丁酸、 2-[3-[[Ν-(笨幷噚。坐_2_基）卞_3苯氧基丙基]胺甲基]苯氧 基]丙酸、 2-[3-[[Ν·(苯幷呤唑_2_基）_Ν3苯氧基丙基]胺甲基]苯氧 基]乙酸、 2[3-[[1^-(苯幷3唑_2-基）|3_苯氧基丙基]胺甲基]苯氧 基]丁酸、 基）-Ν-3-(4-曱氧基苯氧基）丙基]胺 曱基]苯氧基]丁酸、 2-[3-[[Ν·(苯幷噚唑·2_基）_ν_3_(4曱氧基苯氧基）丙基]胺 甲基]苯氧基]丙酸； 及其鹽。 4. -種藥物，其包含如請求項1JL3中任一項之化合物或其 鹽作為活性成分。 5. —種用於血脂過高之治療性藥物，其包含如請求項1至3 中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。 6. -種用於動脈硬化之治療性藥物，其包含如請求項⑴ 中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。 7. —種用於糖尿病之治療性藥物，其包含如請求項丨至3中 任一項之化合物或其鹽作為活性成分。 8. —種用於糖尿病併發症之治療性藥物，其包含如請长項1 [S] 95844-981225.doc 1324599 至3中任一項之化合物或其鹽作為活性成分。 9. 10. 11. —種用於發炎之治療性藥物，其包含如請求項丨至3中任 一項之化合物或其鹽作為活性成分。 —種用於心臟病之治療性藥物，其包含如請求項丨至3中 任一項之化合物或其鹽作為活性成分。 種醫藥組合物，其包含如請求項丨至3中任 物或其鹽及藥理上可接受之載劑。 95844-981225.doc
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