NO335823B1

NO335823B1 - PPAR-aktiverende forbindelse samt anvendelse derav, og terapeutisk medikament inneholdende samme

Info

Publication number: NO335823B1
Application number: NO20060654A
Authority: NO
Inventors: Yukiyoshi Yamazaki; Tsutomu Toma; Hidefumi Ozawa; Ayumu Okuda; Masahiro Nishikawa; Takaaki Araki; Kazutoyo Abe; Soichi Oda
Original assignee: Kowa Co
Priority date: 2003-09-03
Filing date: 2006-02-09
Publication date: 2015-02-23
Also published as: AU2004270538C1; KR20060119890A; CA2535749C; CY1111867T1; US20050101636A1; HK1093975A1; US20060189667A1; AU2004270538A1; JP4226005B2; MXPA06002435A; EP1661890B1; EA009374B1; AU2004270538B2; WO2005023777A1; NO20060654L; BRPI0413991B8; US7183295B2; BRPI0413991A; NZ545692A; EP1661890A1

Abstract

Det er beskrevet en forbindelse for selektiv aktivering av PPARa som er representert ved den generelle formel (1) (hvor R, og R2, som kan være like eller forskjellige, representerer et hydrogenatom eller lignende; R3a, R3b, R4a og R4b, kan være like eller forskjellige, og representerer et hydrogenatom eller lignende; X representerer et oksygenatom eller lignende; Y representerer et oksygenatom, S(O)i (I er tallene 0 til 2), en karbonylgruppe, en karbonylaminogruppe, en aminokarbonylgruppe, en sulfonylaminogruppe eller en NH-gruppe; Z representerer CH eller lignende; n er tallene 1 til 6; og m er tallene 2 til 6) eller et salt derav. Det er også beskrevet et terapeutisk medikament inneholdende en slik forbindelse.

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår en PPAR-aktiverende forbindelse som selektivt aktiverer, blant peroksisom proliferator-aktiverte reseptorer (PPAR), a-type PPAR (dvs. PPARa) og er anvendelig som et medikament for forebygging og/eller behandling av patologiske tilstander omfattende hyperlipidemi, arteriosklerose, diabetes, komplikasjoner ved diabetes, inflammasjon og hjertesykdommer. Oppfinnelsen angår også anvendelse av ovennevte forbindelse og et terapeutisk medikament inneholdende forbindelsen.

Kjent teknikk

PPAR er kjent for å danne en familie av nukleære reseptorer og tre sub-typer derav (a, y, 8) er allerede identifisert (Nature, 347, 645-650, 1990; Cell, 68, s. 879-887, 1992; Cell, 97, s. 161-163, 1999; Biochim. Biophys. Acta., 1302, s. 93-109, 1996; og Journal of Medicinal Chemistry, 43, s. 527-550, 2000).

Blant de tre sub-typer er PPARa uttrykt overveiende i leveren og er kjent å bli aktivert av myknere og/eller fibrater, så som Wy 14643, clofibrat, fenofibrat, bezafibrat eller gemfibrosil (Journal of the National Cancer Institute, 90, 1702-1709, 1998, Current Opinion in Lipidology, 10, s. 245-257,1999).

Hos pattedyr er aktivering av PPARa kjent for å fremme p-oksydasjon av fettsyrer og nedsette blod-triglyceridnivået. Hos mennesker reduserer aktivering av PPARa nivåer av blodlipider så som lav-densitet lipoprotein (LDL) kolesterol og meget lav-densitet lipoprotein (VLDL) kolesterol. Således er PPARa-aktivator anvendelig som et medikament for forebygging og/eller behandling av en sykdom så som hyperlipidemi. I tillegg er PPARa-aktivator antatt å være anvendelig som et medikament for forebygging og/eller behandling av patologiske tilstander så som arteriosklerose på grunn av økning av høydensitet lipoprotein- (HDL) kolesterol og undertrykking av VCAM-1 (et av celleadhesjonsmolekylene). Videre er PPARa-aktivator antatt å være anvendelig som et medikament for forebygging og/eller behandling av patologiske tilstander så som diabetes, inflammatorisk sykdom og hjertesykdommer (Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, s. 81-89, 1996; Current Pharmaceutical Design, 3, s. 1-14, 1997; Current Opinion in Lipidology, 10, s. 151-159, 1999; Current Opinion in Lipidology, 10, s. 245-257, 1999; The Lancet, 354, s. 141-148, 1999; Journal of Medicinal Chemistry, 43, s. 527-550, 2000; og Journal of Cardiovascular Risk, 8, s. 195-201, 2001).

PPARy, som er uttrykt overveiende i adipocytter, er kjent å spille en viktig rolle i differensiering og proliferering av adipocytter. Eksempler på kjente aktivatorer for PPARy omfatter tiazolidinderivat-medikamenter så som troglitazon, pioglitazon og rosiglitazon. Disse medikamenter er kjent for å transformere fullstendig differensierte adipocytter som har redusert insulin-sensitivitet til små adipocytter som har høy insulinsensitivitet, for derved å forbedre insulinresistens (Journal of Biological Chemistry, 270, 12953-12956,1995; Endocrinology, 137, s. 4189-4195, 1996; Trends Endocrinol. Metab., 10, s. 9-13,1999; og J. Clin. Invest., 101, s. 1354-1361,1998). Imidlertid er aktivering av PPARy rapportert å ha ugunstige effekter på mennesker ved å øke fett og kroppsvekt og forårsake fedme (The Lancet, 349, s. 952,1997). Nylig har det også vært angitt at å antagonisere PPARy muligens forbedrer insulinresistens (Proe. Nati. Acad. Sei., 96, s. 6102-6106, 1999; The Journal of Biological Chemistry, 275, s. 1873-1877, 2000; og J. Clin. Invest., 108, 1001-1013, 2001).

PPAR8, som er til stede ubikvitært i kroppen, er kjent for å ta del i lipid-metabolisme. Imidlertid er bare noen få meget selektive PPARS-aktivatorer rapportert og den biologiske betydning av PPAR8 er fortsatt uklar. Hittil er strukturene av PPARS-aktivatorer rapportert i omfattende litteratur (Diabetes, 46, 1319-1327, 1997; og Journal of Medicinal Chemistry, 43, s. 527-550, 2000). I en nyere report hever en PPAR8 aktivator GW 501516 HDL-nivå i aper (Proe. Nati. Acad. Sei., 98, s. 5306-5311, 2001). Videre er adipocytter eller skjelettmuskel-celler som har uttrykt aktivert PPAR8, rapportert å fremme brenning av fett (Cell, 113, s. 159-170, 2003). Imidlertid har en forbindelse F, en PPAR8- aktivator, beskrevet i WO 97/28149 en ufordelaktig effekt av akkumulering av lipider i humane makrofager (Journal of Biological Chemistry, 276, s. 44258-44265, 2001). I tillegg indikerer forsøk ved anvendelse av PPAR8-manglende mus at aktivering av PPAR8 fremkaller lipid-akkumulering (Proe. Nati. Acad. Sei., 99, s. 303-308, 2002). Disse fenomener representerer to motstridende effekter når det gjelder utvikling og lindring av arteriosklerose. Således er betydningen av PPAR8 for behandling av arteriosklerose fortsatt uklar.

Som beskrevet ovenfor er PPARa-selektiv aktivator som har lav selektivitet for PPARy og for PPAR8 forventet å være anvendelig for forebygging og/eller behandling, uten å forårsake fedme eller økning i kroppsvekt, patologiske tilstander så som hyperlipidemi, arteriosklerose, diabetes, komplikasjoner ved diabetes, inflammasjon og hjertesykdommer.

WO 02/46176 beskriver en PPAR-aktivator som har en struktur representert ved den følgende formel:

(hvor hver av Ri og R2representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en C1-C8 alkylgruppe, en C1-C8 alkoksygruppe eller en C6-C10 arylgruppe eller Ri og R2, sammen med karbonatomene som de er bundet til, kan danne en benzenring; X representerer et oksygenatom, et svovelatom, -NR0- (Ro representerer et hydrogenatom eller en C1-C8 alkylgruppe) eller -CH=CH-; G

representerer en enkeltbinding eller en karbonylgruppe; R3representerer en C1-C8 alkylgruppe, en C2-C8 alkenylgruppe, en C2-C8 alkynylgruppe, en C3-C7 cykloalkylgruppe, en C1-C8 alkylgruppe substituert med en C3-C7 cykloalkylgruppe, en C6-C10 arylgruppe, en arylalkylgruppe (dannet av en C6-C10 arylgruppe, med en alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer), en heterocyklisk gruppe eller en heterocyklylalkylgruppe (inneholdende en alkylgruppe som har 1 til 8 karbonatomer); n er et helt tall på 0 til 5; Y representerer -CH2-, en karbonylgruppe eller -CH=CH-; Z representerer et oksygenatom eller et svovelatom; p representerer et helt tall på 0 til 5; hver av R4og R5representerer et hydrogenatom eller en C1-C8 alkylgruppe; og W representerer en karboksylgruppe, en C2-C8 alkoksykarbonylgruppe, en sulfonsyregruppe, en fosfonsyregruppe, en cyanogruppe eller en tetrazolylgruppe).

WO 04/00762 beskriver en PPAR-aktivator som har en struktur representert ved den følgende formel:

(hvor hver av Ri og R2representerer et hydrogenatom eller en C1-C3 alkylgruppe; X representerer en enkeltbinding, CH2eller et oksygenatom; hver av R3og R4representerer et hydrogenatom, en C1-C6 alkylgruppe, -OCH3-, -CF3, en allylgruppe eller et halogenatom; X1representerer CH2, SO2eller C=0; R5representerer en C1-C6 alkylgruppe (som kan være substituert med en C1-C6 alkoksygruppe eller en C1-C6 alkyltiogruppe), en C2-C6 alkenylgruppe, en C0-C6 alkylfenylgruppe (fenylgruppen kan ha én eller flere substituenter valgt fra CF3, halogenatomer, C1-C3 alkylgrupper og C1-C3 alkoksygrupper), en -CO-(C1-C6

alkyl) gruppe eller -S02-(C1-C6 alkyl)-gruppe; og R6representerer en fenylgruppe eller en 6-leddet heteroarylgruppe inneholdende ett til tre nitrogenatomer (fenylgruppen og heteroarylgruppen kan være substituert med én til tre funksjonelle grupper valgt fra C1-C6 alkylgrupper, halogenatomer, -0-(C1-C6 alkyl)-grupper, -SC>2-(C1-C3 alkyl)-grupper og en fenylgruppe (som kan være substituert med én eller flere funksjonelle grupper valgt fra halogenatomer, CF3, C1-C3 alkylgrupper, -0-(C1-C3 alkyl)-grupper, en acetylgruppe og en nitrilgruppe)).

Imidlertid virker forbindelsene beskrevet i WO 02/46176 på hvilken som helst sub-type av PPAR (dvs. PPARa, PPARy og PPAR8) og er således ikke betraktet som PPARa-selektive aktivatorer, mens forbindelsene beskrevet i WO 04/00762 er beskrevet å være preferensielt PPARS-selektiv og i betraktning av at ingen testdata er gitt der, kan forbindelsene ikke betraktes som PPARa-selektive.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Oppfinnerene har utført omfattende undersøkelser for å oppnå en forbindelse som selektivt aktiverer a-type PPAR blant andre PPAR og har funnet at en forbindelse representert ved den følgende formel (1) selektivt aktiverer PPARa og er anvendelig som et medikament for forebygging og/eller behandling, uten å forårsake fedme eller økning i kroppsvekt, av patologiske tilstander omfattende hyperlipidemi, arteriosklerose, diabetes, komplikasjoner ved diabetes, inflammasjon og hjertesykdommer. Foreliggende oppfinnelse blir fullført på basis av dette funn.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbindelse som selektivt aktiverer PPARa og et medikament inneholdende forbindelsen.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse representert ved den følgende formel (1):

(hvor hver av Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe; hver av R3a, Rab, R4aog R4t>, som kan være like eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en hydroksylgruppe, en C1-4alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en C1-4alkoksygruppe, en C1-4alkylkarbonyloksygruppe, en di-C1-4alkylaminogruppe, en C1-4alkylsulfonyloksygruppe, en C1-4alkylsulfonylgruppe, en C1-4alkylsulfinylgruppe eller en C1-4alkyltiogruppe eller R3aog R3beller R4aog R4bkan være bundet sammen for å danne en alkylendioksygruppe; X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller N-R5(R5representerer et hydrogenatom, en C1-4alkylgruppe, en C1-4alkylsulfonylgruppe eller en C1-4alkyloksykarbonylgruppe); Y representerer et oksygenatom, S(0)i(I er tallene 0 til 2), en karbonylgruppe, en karbonylaminogruppe, en aminokarbonylgruppe, en sulfonylaminogruppe, en aminosulfonylgruppe eller NH; Z representerer CH eller N; n er tallene 1 til 6; og m er tallene 2 til 6) eller et salt derav.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre forbindelse ifølge krav 1, idet X representerer et oksygenatom, Y representerer et oksygenatom og Z representerer CH. Idet forbindelsen er

2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksyjsmørsyre,

2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminometyl]fenoksy]smørsyre, 2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-fluorfenoksy)etyl]aminometyl]fenoksy]smørsyre, 2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksy]propionsyre, 2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksy]eddiksyre, 2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksy]smørsyre, 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre eller

2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]fenoksy]-propionsyre.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et terapeutisk medikament, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen omfatter også forbindelsen eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for hyperlipidemi, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for arteriosklerose, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for diabetes, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en

farmakologisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for komplikasjoner ved diabetes, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for inflammasjon, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre det terapeutiske medikamentet for hjertesykdommer, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av patologiske tilstander valgt fra hyperlipidemi, arteriosklerose, diabetes, komplikasjoner ved diabetes, inflammasjon og hjertesykdommer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gir en selektiv aktiveringseffekt på PPARa fremfor andre PPAR og er anvendelige som terapeutiske medikamenter for forebygging og/eller behandling, uten å føre til økning i kroppsvekt eller fedme, av patologiske tilstander så som hyperlipidemi, arteriosklerose, diabetes, komplikasjoner ved diabetes, inflammasjon og hjertesykdommer.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Fig. 1 viser aktiveringsfaktor av forbindelsen i eksempel 1 med hensyn til

hver isoform av PPAR.

Fig. 2 viser aktiveringsfaktor av forbindelsen i eksempel 2 med hensyn til hver isoform av PPAR. Fig. 3 viser aktiveringsfaktor av forbindelse A med hensyn til hver isoform av PPAR. Fig. 4 viser aktiveringsfaktor av forbindelse B med hensyn til hver isoform av PPAR. Fig. 5 viser aktiveringsfaktor av forbindelse C med hensyn til hver isoform av PPAR.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Som åpenbart fra formel (1) er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelsekarakterisert vedå ha en struktur hvor en gruppe:

er bundet til et nitrogenatom. Inntil foreliggende oppfinnelse er det faktum at en forbindelse som har den ovenfor beskrevne struktur selektivt aktiverer PPARa har vært ukjent.

Når R3a, Rsb, R4aeller R4bi formel (1) er et halogenatom, kan halogenatomet være fluor, klor eller brom, idet fluor og klor er foretrukket.

Når R3a, Rsb, R4a, R4beller R5er en C-m alkylgruppe kan alkylgruppen være metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller butyl. Av disse er metyl spesielt foretrukket.

Når R3a, R3b, R4aeller R4ber en C-m alkoksygruppe, kan alkoksy-gruppen være metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy eller butoksy. Av disse er metoksy spesielt foretrukket.

Når R3a, R3b, R4aeller R4ber en C-m alkylkarbonyloksygruppe, kan alkylkarbonyloksygruppen være metylkarbonyloksy, etylkarbonyloksy, n-propylkarbonyloksy, isopropylkarbonyloksy eller butylkarbonyloksy. Av disse er metylkarbonyloksy spesielt foretrukket.

Når R3a, Rsb, R4aeller R4ber en di-Ci-4 alkylaminogruppe, kan dialkylaminogruppen være dimetylamino, dietylamino eller diisopropylamino. Av disse er dimetylamino spesielt foretrukket.

Når R3a, Rsb, R4aeller R4ber en Cm alkylsulfonyloksygruppe, kan alkylsulfonyloksygruppen være metylsulfonyloksy eller etylsulfonyloksy. Av disse er metylsulfonyloksy spesielt foretrukket.

Når R3a, R3b, R4a, R4beller R5er en C-m alkylsulfonylgruppe, kan alkylsulfonylgruppen være metylsulfonyl eller etylsulfonyl. Av disse er metylsulfonyl spesielt foretrukket.

Når R3a, R3b, R4aeller R4ber en C-m alkylsulfinylgruppe kan alkylsulfinylgruppen være metylsulfinyl eller etylsulfinyl. Av disse er metylsulfinyl spesielt foretrukket.

Når R3a, R3b, R^ eller R4ber en C-m alkyltiogruppe kan alkyltiogruppen være metyltio eller etyltio. Av disse er metyltio spesielt foretrukket.

Eksempler på alkylendioksygruppen som blir dannet ved binding av R3amed R3beller ved binding av R4amed R4bomfatter metylendioksy og etylendioksy. Av disse er metylendioksy spesielt foretrukket.

Når R5er en Cm alkyloksykarbonylgruppe, kan alkyloksykarbonylgruppen være metyloksykarbonyl eller etyloksykarbonyl. Av disse er metyloksykarbonyl spesielt foretrukket.

I forbindelse med Ri og R2er de følgende tilfeller spesielt foretrukket: de er begge hydrogenatomer; de er begge metylgrupper; én er en metylgruppe og den andre er et hydrogenatom; eller én er en etylgruppe og den andre er et

hydrogenatom.

X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller N-R5, idet et oksygenatom er foretrukket. Y representerer et oksygenatom, S(0)i, en karbonylgruppe, en karbonylaminogruppe, en aminokarbonylgruppe, en sulfonylaminogruppe, en aminosulfonylgruppe eller NH. Av disse er et oksygenatom foretrukket. Z representerer CH eller N, idet CH er foretrukket. I er tallene 0 til 2, idet tallet 2 er foretrukket, n er tallene 1 til 6, idet tallene 1 til 3 er foretrukket, m er tallene 2 til 6, idet tallene 2 til 4 er foretrukket og 2 eller 3 er spesielt foretrukket.

Eksempler på saltene av forbindelsene representert ved formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter alkalimetallsalter så som natriumsalter og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter så som kalsiumsalter og magnesiumsalter; organiske basesalter så som ammoniumsalter og trialkylaminsalter; mineralsyresalter så som saltsyresalter og svovelsyresalter; og organiske syresalter så som eddiksyresalter.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i form av et solvat så som et hydrat eller en geometrisk (cis, trans) isomer eller en optisk isomer. Disse isomerer faller også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter eksempler på forbindelser som er foretrukket på grunn av deres høye PPARa-selektivitet de følgende forbindelser eller salter derav: 2-[3-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-fluorfenoksy)propyl)aminometyl]-fenoksy]smørsyre,

2-[3-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-2-(4-klorfenoksy)etyl)aminoetyl]fenoksy]smørsyre, 2-[3-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-2-(4-fluorfenoksy)etyl)aminoetyl]fenoksy]smørsyre, 2- [3-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-fenoksypropyl)aminometyl]fenoksy]propionsyre, 3- [[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-fenoksypropyl)aminometyl]fenoksyeddiksyre,

2-[3-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-fenoksypropyl)aminometyl]fenoksy]smørsyre, 2-[3-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl)aminometyl)fenoksy)-smørsyre,

2-[3-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl)aminometyl]fenoksy]-propionsyre,

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås i henhold til for eksempel de følgende fremstillingsmetoder beskrevet i reaksjonsskjemaer A til K.

(i de følgende skjemaer har Ri, R2, R3a, R3t>, R4a, R4b, R5, m, n, X, Y og Z samme betydninger som beskrevet ovenfor; R6representerer en substituent som kan beskytte hydroksylgrupper så som en C1-4alkylgruppe og en trialkylsilylgruppe (se for eksempel "Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc.)"); R7representerer en C-m alkylgruppe; R3representerer R3aog R3b!R4representerer R4aog R4b!Hal representerer et halogenatom; og p er 1 eller 2).

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema A omfatter de følgende trinn: En fenol-forbindelse (a) blir omsatt med 2-halogenalkylkarboksylsyreester (b), for derved å produsere en aldehydforbindelse (c); aldehydforbindelsen (c) blir omsatt med en aminforbindelse, fulgt av reduksjon; den således oppnådde aminoforbindelse (d) blir omsatt med 2- halogenbenzoksazol, for derved å produsere en esterforbindelse (e); og esterforbindelsen (e) blir underkastet hydrolyse, for derved å produsere forbindelsen (1a) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (A-1) forløper som følger. En fenolforbindelse (a) blir oppløst i et løsningsmiddel så som A/,A/-dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioksan eller acetonitril. En nødvendig mengde av en uorganisk base så som kaliumkarbonat (K2CO3), natriumkarbonat (Na2CC>3) eller cesiumkarbonat (CS2CO3) eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin blir tilsatt dertil. Videre blir en nødvendig mengde av en 2-halogenalkylkarboksylsyreester (b) så som 2-bromisosmørsyreester, 2-brom-n-smørsyreester eller 2-brompropionsyreester tilsatt og den resulterende blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer. Esteren blir passende valgt fra fert-butylestere, etylestere, metylestere, etc.

I det andre trinn (A-2) blir aldehydforbindelse (c) oppløst i et løsningsmiddel så som 1,2-dikloretan, kloroform, diklormetan, DMF, THF, dioksan eller acetonitril. Deretter blir en hensiktsmessig valgt aminforbindelse og en syre så som eddiksyre tilsatt, fulgt av reduksjon med et reduksjonsmiddel så som natrium-triacetoksyborhydrid (NaBH(OAc)3). Reaksjonen blir utført ved omrøring av blandingen under avkjøling eller ved romtemperatur i flere timer til 24 timer (i en inert gassatmosfære hvis nødvendig).

Det tredje trinn (A-3) forløper som følger. Utgangs-aminoforbindelse (d) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. 2-halogenbenzoksazol så som 2-klorbenzoksazol blir tilsatt dertil i nærvær av en nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2CO3, Na2CC>3 eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer (i en inert gassatmosfære, hvis nødvendig).

Det fjerde trinn (A-4) forløper som følger. I tilfellet hvor en metylester, etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali blir anvendt i det første trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelsen for fjerde trinn, oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt dertil; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. På den annen side, i tilfellet hvor en fert-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre blir anvendt i det første trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelse for fjerde trinn, oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform, fulgt av tilsetning av en syre så som trifluoreddiksyre og den resulterende blandingen blir omrørt i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema B omfatter de følgende trinn: Utgangs-karboksylsyre (f) blir omsatt med et amin, for derved å produsere en amidofenolforbindelse (g); amidofenol-forbindelsen (g) blir omsatt med en 2-halogenalkylkarboksylsyreester (b), for derved å produsere en amidforbindelse (h); amidforbindelsen (h) blir kjemisk redusert for derved å produsere en sekundær aminoforbindelse (i); den sekundære aminoforbindelse (i) blir omsatt med 2-halogenbenzoazol, for derved å produsere en esterforbindelse (j); og esterforbindelsen (j) blir underkastet hydrolyse, for derved å produsere forbindelsen (1b) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (B-1) forløper som følger. Utgangs-karboksylsyren (f) blir oppløst i et løsningsmiddel så som A/,A/-dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioksan, acetonitril eller en blanding av løsningsmidler hensiktsmessig valgt fra disse. Et hensiktsmessig valgt amin blir oppløst i løsningsmidlet og en nødvendig mengde av et kondenseringsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid eller vann-oppløselig karbodiimid (WSC • HCI) (f.eks. 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-HCI) blir satt til blandingen under avkjøling. Deretter, etter behov, blir en forbindelse så som 1-hydroksy-1H-benztriazol (HOBt) eller dimetylaminopyridin tilsatt. Den resulterende blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer.

Det andre trinn (B-2) forløper som følger. Fenolforbindelsen (g) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. En nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2CO3, Na2CC>3eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin blir tilsatt dertil. Deretter blir en nødvendig mengde av en 2-halogenalkylkarboksylsyreester så som 2-bromisosmørsyreester, 2-brom-n-smørsyreester eller 2-brompropionsyreester tilsatt og den resulterende blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer. Esteren er passende valgt fra ferf-butylestere, etylestere, metylestere, etc.

Det tredje trinn (B-3) forløper som følger. Utgangs-amidforbindelsen (h) blir oppløst i et løsningsmiddel så som THF eller dioksan. Deretter, hvis nødvendig, blir i en inert gassatmosfære, en nødvendig mengde av et reduksjonsmiddel så som boran-tetrahydrofuran-kompleks (BH3 THF) tilsatt dertil og reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur eller under oppvarmning i flere timer til 24 timer.

Det fjerde trinn (B-4) forløper som følger. Sekundær amino

utgangsforbindelsen (i) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. 2-halogenbenzoazol så som 2-klorbenzoksazol blir tilsatt dertil i nærvær av en nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2CO3, Na2CC>3eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer (i en inert gassatmosfære, hvis nødvendig).

Det femte trinn (B-5) forløper som følger. I tilfellet hvor en metylester, etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali er anvendt i det andre trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelsen for det femte trinn, oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt dertil; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. På den annen side, i tilfellet hvor en fert-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre er anvendt i det andre trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelse for det femte trinn, oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform, fulgt av tilsetning av en syre så som trifluoreddiksyre og den resulterende blandingen blir omrørt i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Reaksjonsskjema C

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema C omfatter de følgende trinn: en karboksylsyre (k) blir omsatt med et amin, for derved å produsere en amidforbindelse (I); den hydroksyl-beskyttende gruppen blir fjernet fra amidforbindelsen (I), for derved å produsere en fenolforbindelse (g); fenol-forbindelsen (g) blir omsatt med 2-halogenalkylkarboksylsyreester; den resulterende forbindelse blir redusert for derved å produsere en aminoforbindelse (i); aminoforbindelsen (i) blir omsatt med 2-halogenbenzoazol; og den resulterende forbindelse blir underkastet hydrolyse, for derved å produsere forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (C-1) forløper som følger. Utgangs-karboksylsyren (k) blir oppløst i et løsningsmiddel så som A/,A/-dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioksan, acetonitril eller en blanding av løsningsmidler hensiktsmessig valgt fra disse. Et hensiktsmessig valgt amin blir oppløst i løsningsmidlet og en nødvendig mengde av et reagens så som dicykloheksylkarbodiimid eller WSC • HCI blir satt til blandingen under avkjøling. Deretter, etter behov, blir en forbindelse så som HOBt eller dimetylaminopyridin tilsatt. Den resulterende blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer.

Det andre trinn (C-2) forløper som følger. Amidforbindelse (I) fremstilt i det første trinn blir oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller

klorbenzen. Deretter blir en Lewis-syre så som bortribromid eller aluminiumklorid tilsatt dertil og blandingen blir omrørt under avkjøling eller ved rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer. Hvis R.6 = H er reaksjonen i det andre trinn ikke nødvendig.

Det tredje trinn (C-3) forløper som følger. Fenolforbindelsen (g) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. En nødvendig mengde av en uorganisk base så som kaliumkarbonat (K2C03), natriumkarbonat (Na2CC>3) eller cesiumkarbonat (CS2CO3) eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin blir tilsatt dertil. Deretter blir en nødvendig mengde av en 2-halogenalkylkarboksylsyreester så som 2-bromisosmørsyreester, 2-brom-n-smørsyreester eller 2-brompropionsyreester tilsatt og den resulterende blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer. Esteren er hensiktsmessig valgt fra ferf-butylestere, etylestere, metylestere, etc.

Det fjerde trinn (C-4) forløper som følger. Utgangs-amidforbindelsen (h) blir oppløst i et løsningsmiddel så som THF eller dioksan. Deretter, hvis nødvendig i en inert gassatmosfære, blir en nødvendig mengde av et reduksjonsmiddel så som boran-tetrahydrofuran-kompleks (BH3 THF) tilsatt dertil og reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur eller under oppvarmning i flere timer til 24 timer.

Det femte trinn (C-5) forløper som følger. Utgangs-aminoforbindelsen (i) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. 2-halogenbenzoazol så som 2-klorbenzoksazol blir tilsatt dertil i nærvær av en nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2CO3, Na2CC>3eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer (i en inert gassatmosfære, hvis nødvendig).

Det sjette trinn (C-6) forløper som følger. I tilfellet hvor en metylester, etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali er anvendt i det tredje trinn, blir den resulterende ester-forbindelse som tjener som utgangsforbindelse for det sjette trinn, oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt dertil; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. På den annen side, i tilfellet hvor en fert-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre blir anvendt i det tredje trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelse for det sjette trinn, oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform, fulgt av tilsetning av en syre så som trifluoreddiksyre og den resulterende blandingen blir omrørt i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema D omfatter de følgende trinn: En fenolforbindelse (m) blir omsatt med en 2-halogenalkylkarboksylsyreester, for derved å produsere en cyanoforbindelse (n); cyanoforbindelsen (n) blir redusert for derved å produsere en aminoforbindelse (o); aminoforbindelsen (o) blir omsatt med 2-halogenbenzoazol, for derved å produsere en aminoforbindelse (p); og aminoforbindelsen (p) blir omsatt med et halogenid; og reaksjonsforbindelsen blir underkastet hydrolyse, for derved å produsere forbindelse (1 b) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (D-1) forløper som følger. En fenolforbindelse (m) blir oppløst i et løsningsmiddel så som A/,A/-dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioksan eller acetonitril. En nødvendig mengde av en uorganisk base så som kaliumkarbonat (K2CO3), natriumkarbonat (Na2CC>3) eller cesiumkarbonat (CS2CO3) eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin blir tilsatt. Deretter blir en nødvendig mengde av en 2-halogenalkylkarboksylsyreester så som 2-bromisosmørsyreester, 2-brom-n-smørsyreester eller 2-brompropionsyreester tilsatt og den resulterende blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer. Esteren er passende valgt fra fert-butylestere, etylestere, metylestere, etc.

Det andre trinn (D-2) forløper som følger. Utgangs-cyanoforbindelsen (n) blir oppløst i et løsningsmiddel så som THF eller dioksan. Deretter, hvis nødvendig i en inert gassatmosfære, blir en nødvendig mengde av et reduksjonsmiddel så som boran-tetrahydrofuran-kompleks (BH3 THF) tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur eller under oppvarmning i flere timer til 24 timer.

Det tredje trinn (D-3) forløper som følger. Utgangs-aminoforbindelsen (0) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. 2-halogenbenzoazol så som 2-klorbenzoksazol blir tilsatt i nærvær av en nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2C03, Na2CC>3eller Cs2C03eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer (i en inert gass atmosfære, hvis nødvendig).

Det fjerde trinn (D-4) forløper som følger. Utgangs-aminoforbindelsen (p) blir oppløst i et inert løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril.

Et hensiktsmessig valgt halogenid blir tilsatt i nærvær av en nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2CO3, Na2CC>3eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer.

Det femte trinn (D-5) forløper som følger. I tilfellet hvor en metylester, etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali er anvendt i det første trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelse i det femte trinn, oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. På den annen side, i tilfellet hvor en fert-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre blir anvendt i det første trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelse for det femte trinn, oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform, fulgt av tilsetning av en syre så som trifluoreddiksyre og den resulterende blandingen blir omrørt i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema E omfatter de følgende trinn: Utgangs-karboksylsyre (k) blir omsatt med ammoniakk eller et annmoniumsalt, for derved å produsere en amidforbindelse (q); den hydroksyl-beskyttende gruppe blir fjernet fra amidforbindelse (q), for derved å produsere en fenolforbindelse (r); fenol-forbindelsen (r) blir omsatt med 2-halogenalkylkarboksylsyreester, for derved å produsere en amidforbindelse (s); amidforbindelsen (s) blir redusert for derved å produsere en aminoforbindelse (t); aminoforbindelsen (t) blir omsatt med 2-halogenbenzoazol, for derved å produsere en aminoforbindelse (p); aminoforbindelsen (p) blir omsatt med et halogenid, for derved å produsere en aminoforbindelse Q); og aminoforbindelsen (j) blir underkastet hydrolyse, hvorved forbindelsen (1b) ifølge foreliggende oppfinnelse blir oppnådd.

Det første trinn (E-1) forløper som følger. Utgangs-karboksylsyre (k) blir oppløst i et løsningsmiddel så som A/,A/-dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioksan, acetonitril eller en blanding av løsningsmidler hensiktsmessig valgt fra disse. En uorganisk base så som kaliumkarbonat (K2CO3), natriumkarbonat

(Na2C03) eller cesiumkarbonat (Cs2C03) eller en organisk base så som trietylamin, diisopropyletylamin eller pyridin blir tilsatt. Et anhydrid så som diferf-butyl-dikarbonat blir satt til blandingen, fulgt av omrøring i flere minutter til 3 timer under avkjøling eller ved romtemperatur. Ammoniakk eller et ammonium-salt (f.eks. ammonium-hydrogenkarbonat) blir tilsatt. Den resulterende blandingen blir omrørt i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Det andre trinn (E-2) forløper som følger. Amidforbindelsen (q) fremstilt i det første trinn blir oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan, kloroform eller klorbenzen, etter behov. Deretter blir en Lewis-syre så som bortribromid eller aluminiumklorid tilsatt og blandingen blir omrørt under avkjøling eller ved rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer. Hvis R6= H er reaksjonen i det andre trinn ikke nødvendig.

Det tredje trinn (E-3) forløper som følger. Fenolforbindelsen (r) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. En nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2CO3, Na2CC>3eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin blir tilsatt. Deretter blir en nødvendig mengde av en 2-halogenalkylkarboksylsyreester så som 2-bromisosmørsyreester, 2-brom-n-smørsyreester eller 2-brompropionsyreester tilsatt og den resulterende blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer. Esteren er hensiktsmessig valgt fra fert-butylestere, etylestere, metylestere, etc.

Det fjerde trinn (E-4) forløper som følger. Utgangs-amidforbindelse (s) blir oppløst i et løsningsmiddel så som THF eller dioksan. Deretter, hvis nødvendig i en inert gassatmosfære, blir en nødvendig mengde av et reduksjonsmiddel så som boran-tetrahydrofuran-kompleks (BH3 THF) tilsatt og reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur eller under oppvarmning i flere timer til 24 timer.

Det femte trinn (E-5) forløper som følger. Utgangs-aminoforbindelse (t) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. 2-halogenbenzoazol så som 2-klorbenzoksazol blir tilsatt i nærvær av en nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2CO3, Na2CC>3 eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer (i en inert gassatmosfære, hvis nødvendig).

Det sjette trinn (E-6) forløper som følger. Utgangs-aminoforbindelsen (p) blir oppløst i et inert løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril.

Et hensiktsmessig valgt halogenid blir tilsatt i nærvær av en nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2C03, Na2C03eller Cs2C03eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer.

Det syvende trinn (E-7) forløper som følger. I tilfellet hvor en metylester, etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali er anvendt i det tredje trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelse for det syvende trinn oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. På den annen side, i tilfellet hvor en fert-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre er anvendt i det tredje trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelse for det syvende trinn oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform, fulgt av tilsetning av en syre så som trifluoreddiksyre og den resulterende blandingen blir omrørt i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema F omfatter de følgende trinn: Utgangs-aldehydforbindelse (u) blir omsatt med en aminforbindelse, fulgt av reduksjon; den således oppnådde amino-forbindelse (v) blir omsatt med 2-halogenbenzoazol, for derved å produsere forbindelsen (w); den hydroksyl-beskyttende gruppen blir fjernet fra forbindelse (w), for derved å produsere en fenolforbindelse (x); fenolforbindelsen blir omsatt med 2-hydroksykarboksylsyreester, for derved å produsere en forbindelse (j); og forbindelse (j) blir underkastet hydrolyse, for derved å produsere forbindelse (1b) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (F-1) forløper som følger. Utgangs-aldehydforbindelse (u) blir oppløst i et løsningsmiddel så som 1,2-dikloretan, kloroform, diklormetan, N, N- dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioksan eller acetonitril. Deretter blir en hensiktsmessig valgt aminforbindelse og en syre så som eddiksyre tilsatt, fulgt av reduksjon med et reduksjonsmiddel så som natrium-triacetoksyborhydrid (NaBH(OAc)3). Reaksjonen blir utført ved omrøring av blandingen under avkjøling eller ved romtemperatur i flere timer til 24 timer (i en inert gassatmosfære, hvis nødvendig).

Det andre trinn (F-2) forløper som følger. Aminoforbindelsen (v) fremstilt i det første trinn blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. 2-halogenbenzoazol så som 2-klorbenzoksazol blir tilsatt i nærvær av en nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2CO3, Na2CC>3eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer (i en inert gassatmosfære, hvis nødvendig).

Det tredje trinn (F-3) forløper som følger. I tilfellet hvor R6danner hvilken som helst ester (f.eks. CH3CO-) som lett blir hydrolysert med alkali, blir forbindelse (w) oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat eller en vandig løsning derav blir tilsatt; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen nøytralisert eller surgjort ved anvendelse av en syre så som en vandig ammoniumklorid-løsning eller fortynnet saltsyre. I tilfellet hvor esteren lett blir dekomponert av en syre, som i tilfellet av en ester som har en metoksymetylgruppe, blir forbindelse (w) oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform og en syre så som saltsyre blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur. I tilfellet hvor R6er en silylgruppe så som fe/t-butyldimetylsilyl, blir forbindelsen (w) oppløst i et løsningsmiddel så som THF, dioksan, acetonitril, diklormetan eller kloroform og en fluorid-forbindelse så som tetrabutylammonium-fluorid blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt koketemperaturen til løsningsmidlet. I dette tilfellet kan reaksjonen utføres ved oppløsning av forbindelsen (w) i et løsningsmiddel så som DMF, etanol eller metanol, tilsetning av en base så som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller litiumhydroksyd til løsningen og omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet.

Det fjerde trinn (F-4) forløper som følger. Fenolforbindelsen (x) oppnådd i det tredje trinn og en 2-hydroksykarboksylsyreester så som fe/t-butyl-2-hydroksybutyrat eller etyl-laktat oppløses i et løsningsmiddel så som THF, dioksan, acetonitril eller toluen. Under Mitsunobu reaksjonsbetingelser blir løsningen omrørt ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer. Alternativt blir 2-hydroksykarboksylsyreester så som fe/t-butyl-2-hydroksybutyrat eller etyl-laktat oppløst i et løsningsmiddel så som THF, dioksan, acetonitril, toluen eller DMF. Deretter blir en uorganisk base eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin tilsatt. Deretter blir sulfonylklorid så som metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid tilsatt. Den resulterende blandingen og fenol-forbindelsen (x) produsert i det tredje trinn blir blandet sammen og den resulterende blandingen blir omrørt i flere timer til 24 timer under is-avkjøling eller ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Esteren blir hensiktsmessig valgt fra ferf-butylestere, etylestere, metylestere, etc.

Det femte trinn (F-5) forløper som følger. I tilfellet hvor en metylester, etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali er anvendt i det fjerde trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelse for det femte trinn oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. På den annen side, i tilfellet hvor en ferf-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre er anvendt i det fjerde trinn, blir den resulterende esterforbindelse som tjener som utgangsforbindelse for det femte trinn oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform, fulgt av tilsetning av en syre så som trifluoreddiksyre og den resulterende blandingen blir omrørt i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Denne synteserute tillater en vellykket syntese av forbindelser (1b), selv når R6er et hydrogenatom. I dette tilfellet (R6= H) er prosessen i det tredje trinn F-3 ikke nødvendig.

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema G omfatter de følgende trinn: Forbindelsen (z) oppnådd i reaksjonsskjema A blir oksydert; og den oksyderte forbindelse blir underkastet hydrolyse, for derved å produsere forbindelsen (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (G-1) forløper som følger. Forbindelse (z) produsert i det fjerde trinn av reaksjonsskjema A blir oppløst i et løsningsmiddel så som kloroform eller diklormetan. Deretter blir forbindelsen (z) oksydert ved anvendelse av et peroksyd så som m-klorperbenzosyre eller H2O2under omrøring i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Det andre trinn (G-2) forløper som følger. I tilfellet hvor R7danner en metylester, en etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali, blir esterforbindelsen oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. I tilfellet hvor R7danner en fert-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre, blir esterforbindelsen oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform og en syre så som trifluoreddiksyre blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema H omfatter de følgende trinn: et halogenid (ab) blir omsatt med natriumazid, for derved å produsere en azidforbindelse (ac); karbonylgruppen i azidforbindelsen (ac) er beskyttet med en forbindelse så som acetal, for derved å produsere en acetal-forbindelse (ad); acetalforbindelsen (ad) blir redusert for derved å produsere en aminforbindelse (ae); aminforbindelsen (ae) blir omdannet til en forbindelse (ag) på en måte lignende den beskrevet i reaksjonsskjemaer (A-2) og (A-3); forbindelsen (ag) blir omdannet til en ketoforbindelse (ah) gjennom avbeskyttelse; og ketoforbindelsen (ah) blir underkastet hydrolyse, for derved å produsere forbindelsen (1d) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (H-1) forløper som følger. Et halogenid (ab) blir oppløst i et løsningsmiddel så som A/,A/-dimetylformamid (DMF), dioksan eller acetonitril. En nødvendig mengde av natriumazid blir tilsatt og den resulterende blandingen blir omrørt ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til

løsningsmidlet i flere timer til 24 timer.

Det andre trinn (H-2) forløper som følger. Azidforbindelse (ac) blir oppløst

i et løsningsmiddel så som benzen, toluen, kloroform eller diklormetan. I nærvær av en syrekatalysator så som p-toluensulfonsyre eller pyridinium-p-toluensulfonat (PPTS), blir løsningen omsatt med etylenglykol under omrøring ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Den beskyttende gruppen med hensyn til karbonylgruppen er ikke begrenset til en etylendioksygruppe og en egnet alkandiol kan anvendes for å beskytte karbonylgruppen.

Det tredje trinn (H-3) forløper som følger. Acetalforbindelsen (ad) blir oppløst i en blanding av et løsningsmiddel så som THF eller 1,4-dioksan og vann eller en vandig løsning av natriumhydroksyd. En nødvendig mengde av triarylfosfin så som trifenylfosfin blir tilsatt og blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer.

Det fjerde trinn (H-4) kan forløpe på en måte lignende den beskrevet i reaksjonsskjemaet (A-2).

Det femte trinn (H-5) kan forløpe på en måte lignende den beskrevet i reaksjonsskjemaet (A-3).

Det sjette trinn (H-6) forløper som følger. Den resulterende forbindelse (ag) oppnådd i det femte trinn blir oppløst i et løsningsmiddel så som dioksan, THF eller aceton. En nødvendig mengde av en syre så som PPTS eller saltsyre blir tilsatt og blandingen får reagere ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet under omrøring i flere timer til 24 timer.

Det syvende trinn (H-7) forløper som følger. I tilfellet hvor en metylester, etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali er anvendt i det fjerde trinn, blir ketoforbindelsen (ah) som tjener som utgangsforbindelsen for det syvende trinn oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. På den annen side, i tilfellet hvor en fert-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre er anvendt i det fjerde trinn, blir ketoforbindelsen som tjener som utgangsforbindelse for det syvende trinn oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform, fulgt av tilsetning av en syre så som trifluoreddiksyre og den resulterende blandingen blir omrørt i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema I omfatter de følgende trinn: Aldehydforbindelse (c) produsert i reaksjonsskjema (A-1) blir omsatt med en aminoalkohol og reaksjonsblandingen blir redusert for derved å produsere en aminoalkohol-forbindelse (ai); aminoalkohol-forbindelsen (ai) blir omsatt med 2-halogenbenzoksazol, for derved å produsere en alkohol-forbindelse (aj); kaliumftalimid blir innført i alkoholforbindelsen (aj); den resulterende forbindelse blir omsatt med hydrazin, for derved å produsere en aminoforbindelse (al); aminoforbindelsen (al) blir omdannet til en sulfonamidforbindelse (am); sulfonamidforbindelsen (am) blir hydrolysert; og den resulterende forbindelse blir underkastet hydrolyse, for derved å produsere forbindelsen (1e) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (1-1) forløper som følger. Aldehydforbindelsen (c) blir oppløst i et løsningsmiddel så som 1,2-dikloretan, kloroform, diklormetan, DMF, THF, dioksan eller acetonitril. Deretter blir en hensiktsmessig valgt aminoalkohol og en syre så som eddiksyre tilsatt, fulgt av reduksjon med et reduksjonsmiddel så som natrium-triacetoksyborhydrid (NaBH(OAc)3). Reaksjonen blir utført ved omrøring av blandingen under avkjøling eller ved romtemperatur i flere timer til 24 timer (i en inert gassatmosfære, hvis nødvendig).

Det andre trinn (I-2) forløper som følger. Aminoalkohol-forbindelse (ai) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan eller acetonitril. 2-halogenbenzoksazol så som 2-klorbenzoksazol blir tilsatt i nærvær av en nødvendig mengde av en uorganisk base så som K2CO3, Na2CC>3eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen blir omrørt ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer (i en inert gassatmosfære, hvis nødvendig).

Det tredje trinn (I-3) forløper som følger. Alkoholforbindelsen (aj) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan, acetonitril eller toluen. Deretter blir kaliumftalimid tilsatt. Under Mitsunobu-reaksjonsbetingelser blir blandingen omrørt ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer.

Det fjerde trinn (1-4) forløper som følger. Ftalimid-forbindelsen (ak) blir oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller isopropanol. Deretter blir hydrazin tilsatt og blandingen blir omrørt ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer.

Det femte trinn (1-5) forløper som følger. Aminoforbindelsen (al) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, acetonitril, 1,4-dioksan, THF eller kloroform. Arylsulfonylklorid blir tilsatt i nærvær av en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin eller en uorganisk base så som Na2CC>3, K2CO3eller CS2CO3. Reaksjonsblandingen blir omrørt under avkjøling eller ved rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer.

Det sjette trinn (I-6) forløper som følger. Sulfonamidforbindelsen (am) blir oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform. Deretter blir en syre så som trifluoreddiksyre tilsatt og den resulterende blandingen omrørt i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Det syvende trinn (I-7) forløper som følger. Karboksylsyreforbindelsen (en) blir oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF. Deretter blir en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav tilsatt og blandingen blir omrørt under avkjøling eller mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet i flere timer til 24 timer.

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema J omfatter de følgende trinn: Forbindelsen (v) produsert i reaksjonstrinnet F-1 blir omsatt med 2-halogenfenyl-isotiocyanat, for derved å produsere en tiourinstoff-forbindelse (ao); tiourinstoff-forbindelsen (ao) blir omsatt med palladium for derved å produsere en benzotiazol-forbindelse (ap); benzotiazol-forbindelse (ap) blir omdannet til en fenolforbindelse (vandig), som deretter blir omdannet til en esterforbindelse (ar); og esterforbindelsen (ar) blir underkastet hydrolyse, for derved å produsere forbindelsen (1f) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (J-1) forløper som følger. Forbindelsen (v) produsert i reaksjonstrinnet F-1 blir oppløst i et løsningsmiddel så som A/,A/-dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioksan, acetonitril eller kloroform og 2-halogen-fenyl-isotiocyanat blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur. Eksempler på halogen omfatter brom og jod.

Det andre trinn (J-2) forløper som følger. Tiourinstoff-forbindelse (ao) blir oppløst i et løsningsmiddel så som THF, dioksan, DMF, toluen eller diklormetan og en palladium-katalysator så som Pd2(dba)3, Pd(Ph3P)4eller Pd(OAc)2og, hvis nødvendig, en hensiktsmessig valgt ligand så som dppf, dppp, dppe eller Ph3P blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet (i en inert gassatmosfære, hvis nødvendig).

Det tredje trinn (J-3) forløper som følger. I tilfellet hvor R6danner hvilken som helst ester (f.eks. CH3CO-) som lett blir hydrolysert med alkali, blir forbindelsen (ap) oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat eller en vandig løsning derav blir tilsatt; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen nøytralisert eller surgjort ved anvendelse av en syre så som en vandig ammoniumklorid-løsning eller fortynnet saltsyre. I tilfellet hvor R$danner en metoksymetylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre, blir forbindelsen (ap) oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform og en syre så som saltsyre blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur. I tilfellet hvor R6er en silylgruppe så som fert-butyldimetylsilyl, blir forbindelsen (ap) oppløst i et løsningsmiddel så som THF, dioksan, acetonitril, diklormetan eller kloroform og en fluoridforbindelse så som tetrabutylammonium-fluorid blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt koketemperaturen til løsningsmidlet. I dette tilfellet kan reaksjonen utføres ved oppløsning av forbindelsen (ap) i et løsningsmiddel så som DMF, etanol eller metanol, tilsetning av en base så som kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller litiumhydroksyd til løsningen og omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet.

Det fjerde trinn (J-4) forløper som følger. Utgangs-fenolforbindelse (vandig) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan, acetonitril eller toluen og deretter omsatt med en 2-hydroksykarboksylsyreester så som en melkesyreester eller en 2-hydroksysmørsyreester under Mitsunobu reaksjonsbetingelser. Alternativt blir en utgående gruppe så som en metansulfonylgruppe eller en p-toluensulfonylgruppe innført i utgangs-fenol-forbindelsen (vandig) og produktet blir omsatt med 2-hydroksylkarboksylsyreester under omrøring i flere timer til 24 timer ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet i nærvær av en uorganisk base så som Na2CC>3, K2CO3eller CS2CO3eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin. Alternativt blir utgangs-fenolforbindelsen (vandig) oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, THF, dioksan, acetonitril eller toluen og løsningen blir omsatt med en 2-halogenkarboksylsyreester så som etyl-2-brompropionat eller etyl-2-brombutyrat under omrøring i flere timer til 24 timer ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet i nærvær av en uorganisk base så som Na2CC>3, K2C03eller Cs2C03eller en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin.

Det femte trinn (J-5) forløper som følger. I tilfellet hvor R7danner en metylester, en etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali, blir esterforbindelsen oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. I tilfellet hvor R7danner en fert-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre, blir esterforbindelsen oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform og en syre så som trifluoreddiksyre blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Det skal bemerkes at når reaksjonsskjemaet J blir anvendt kan målforbindelsen (1f) produseres fra utgangsforbindelse (v) hvor R6er et hydrogenatom. I dette tilfellet er det tredje trinn (J-3) ikke nødvendig.

Fremstillingsmetoden representert ved reaksjonsskjema K omfatter de følgende trinn: en aminoforbindelse (d) oppnådd i reaksjonsskjema A blir omsatt med 2-nitrofenyl-isocyanat, for derved å produsere en nitroforbindelse (as); nitroforbindelsen blir redusert for derved å produsere en urinstoff-forbindelse (at); urinstoff-forbindelsen (at) blir omsatt med en syre for derved å produsere en ester-forbindelse (au); hvis nødvendig blir esterforbindelsen (au) omsatt med et halogenid for derved å produsere en N-substituert forbindelse (av); og forbindelsen (av) blir hydrolysert for derved å produsere forbindelsen (1 g) ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det første trinn (K-1) forløper som følger. Aminoforbindelsen (d) blir oppløst i et løsningsmiddel så som A/,A/-dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioksan, acetonitril eller kloroform og en nødvendig mengde av 2-nitrofenyl-isocyanat som kan ha en substituent blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur.

Det andre trinn (K-2) forløper som følger. Nitroforbindelsen (as) blir oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol, etylacetat eller dioksan og deretter redusert gjennom anvendelse av en metall-katalysator så som palladium-karbon under hydrogen eller i nærvær av maursyre.

Det tredje trinn (K-3) forløper som følger. Utgangs-urinstoff-forbindelsen (at) blir oppløst i et løsningsmiddel så som kloroform eller toluen og løsningen blir omrørt i flere timer til 24 timer i nærvær av en nødvendig mengde av en syre så som fosforoksyklorid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt koketemperaturen til løsningsmidlet.

Det fjerde trinn (K-4) forløper som følger. Esterforbindelsen (au) blir oppløst i et løsningsmiddel så som DMF, acetonitril, 1,4-dioksan eller THF og løsningen blir omsatt med et halogenalkan så som jodmetan, et sulfonylklorid så som metansulfonylklorid eller en lignende forbindelse under omrøring i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved en temperatur rundt kokepunktet til løsningsmidlet i nærvær av en organisk base så som trietylamin eller diisopropyletylamin eller en uorganisk base så som Na2CC>3, K2CO3eller CS2CO3.

Det femte trinn (K-5) forløper som følger. I tilfellet hvor R7danner en metylester, en etylester eller hvilken som helst ester som lett blir hydrolysert med alkali, blir den N-substituerte forbindelse (av) oppløst i et løsningsmiddel så som metanol, etanol eller THF; en base så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en vandig løsning derav blir tilsatt; og blandingen får reagere i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved en temperatur mellom romtemperatur og rundt kokepunktet til løsningsmidlet. Etter fullføring av reaksjonen blir reaksjonsblandingen surgjort ved anvendelse av en syre så som saltsyre. I tilfellet hvor R7danner en fert-butylester eller hvilken som helst ester som lett blir dekomponert av en syre, blir forbindelsen (av) oppløst i et løsningsmiddel så som diklormetan eller kloroform og en syre så som trifluoreddiksyre blir satt til løsningen, fulgt av omrøring av blandingen i flere timer til 24 timer under avkjøling eller ved romtemperatur. Det skal bemerkes at når R5er et hydrogenatom er fjerde trinn (K-4) ikke nødvendig.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan produseres ved hvilken som helst av ovennevnte metoder. De således oppnådde produkter kan renses etter behov ved en vanlig rensningsmetode så som omkrystallisering eller kolonnekromatografi. Forbindelsene kan omdannes til ovennevnte ønskede salter eller solvater ved en rutinemessig prosess, i henhold til behov.

Som beskrevet i forbindelse med det nedenfor angitte Testeksempel, utøver de således produserte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse en selektiv aktiveringseffekt på PPARa. Således er disse forbindelser anvendelige som et medikament for forebygging og/eller behandling av patologiske tilstander hos pattedyr (omfattende mennesker) så som hyperlipidemi, arteriosklerose, diabetes, komplikasjoner ved diabetes (f.eks. diabetisk nefropati), inflammasjon og hjertesykdommer, uten å forårsake økning i kroppsvekt eller fedme.

De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder, som aktiv bestanddel, foreliggende forbindelse (1) eller et salt derav. Ingen spesiell begrensning gjelder for administreringsformen og administreringsformen kan hensiktsmessig bestemmes i henhold til formålet med behandling og velges fra for eksempel, perorale faste former, perorale flytende former, injeksjoner, suppositorier, utvortes preparater, oftalmiske løsninger, nesedråper, øredråper og plastere. Disse administreringsformer kan produseres ved blanding av den aktive bestanddel med en farmakologisk akseptabel bærer og ved hvilke som helst fremstillingsmetoder kjent på området.

Når et oralt fast medikamentprodukt blir fremstilt, blir foreliggende forbindelse (1) blandet med et fortynningsmiddel (og, hvis nødvendig, et additiv så som et bindemiddel, et desintegreringsmiddel, et glattemiddel, etfargemiddel, et søtningsmiddel eller et smaksgivende middel) og den resulterende blandingen blir prosessert ved en rutinemessig metode, for derved å produsere et oralt fast medikamentprodukt så som tabletter, granuler, pulver eller kapsler. Et slikt additiv kan være et additiv generelt anvendt på området. Eksempler på fortynningsmidler omfatter laktose, natriumklorid, glukose, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose og kiselsyre; eksempler på bindemidler omfatter vann, etanol, propanol, enkel sirup, flytende gelatin, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, skjellakk, kalsiumfosfat og polyvinylpyrrolidon; eksempler på desintegreringsmidler omfatter agarpulver, natriumhydrogenkarbonat, natriumlaurylsulfat og monoglycerylstearat; eksempler på glattemidler omfatter renset talk, stearatsalt, boraks og polyetylenglykol; eksempler på fargemidler omfatter p-karoten, gult jern-seskvioksyd og karamell; og eksempler på søtningsmiddel omfatter sakkarose og appelsinskall.

Når et flytende medikament-produkt for oral administrering blir fremstilt, blir foreliggende forbindelse (1) blandet med et additiv så som et søtningsmiddel, en buffer, en stabilisator eller et konserveringsmiddel og den resulterende blandingen blir prosessert ved en rutinemessig metode, for derved å produsere et oralt administrert flytende medikamentprodukt så som indre løsningsmedisin, sirup eller eliksir. Et slik additiv kan være et additiv generelt anvendt på området. Eksempler på søtningsmiddel omfatter sakkarose; eksempler på bufferen omfatter natriumcitrat; eksempler på stabilisatoren omfatter tragant; og eksempler på konserveringsmiddel omfatter p-hydroksybenzoatester.

Når et injeksjonspreparat blir fremstilt, blir foreliggende forbindelse (1) blandet med et additiv så som en pH-regulator, en stabilisator eller et isotonisitetsregulerende middel og den resulterende blandingen blir prosessert ved en rutinemessig metode, for derved å produsere et injeksjonspreparat så som en subkutan injeksjon, en intramuskulær injeksjon eller en intravenøs injeksjon. Et slikt additiv kan være et additiv generelt anvendt på området. Eksempler på pH-regulator omfatter natriumfosfat; eksempler på stabilisatoren omfatter natrium-pyrosulfitt; og eksempler på det isotonisitetsregulerende middel omfatter natriumklorid.

Når et suppositorium blir fremstilt, blir foreliggende forbindelse (1) blandet med et additiv så som en bærer eller et overflateaktivt middel og den resulterende blandingen blir prosessert ved en rutinemessig metode, for derved å produsere et suppositorium. Et slikt additiv kan være et additiv generelt anvendt på området. Eksempler på bæreren omfatter polyetylenglykol og hardt fett og eksempler på det overflateaktive midlet omfatter polysorbat 80.

Når et utvortes medikamentprodukt blir fremstilt blir foreliggende forbindelse (1) blandet med et additiv så som en base, en vann-oppløselig polymer, et løsningsmiddel, et overflateaktivt middel eller et konserveringsmiddel og den resulterende blandingen blir prosessert ved en rutinemessig metode, for derved å produsere utvortes preparater så som væsker eller løsninger, kremer, geler eller salver. Eksempler på basen omfatter flytende paraffin, hvit vaselin og renset lanolin; eksempler på vann-oppløselig polymer omfatter karboksyvinyl-polymer; eksempler på løsningsmidlet omfatter glycerol og vann; eksempler på det overflateaktive midlet omfatter polyoksyetylen-fettsyreester; og eksempler på konserveringsmiddel omfatter p-hydroksybenzoatester.

Når en oftalmisk løsning blir fremstilt blir foreliggende forbindelse (1) blandet med et additiv så som en pH-regulator, en stabilisator, et isotonisitetsregulerende middel eller et konserveringsmiddel og den resulterende blandingen blir prosessert ved en rutinemessig metode, for derved å produsere en oftalmisk løsning. Et slikt additiv kan være et additiv generelt anvendt på området. Eksempler på pH-regulator omfatter natriumfosfat; eksempler på stabilisatoren omfatter natriumpyrosulfitt og EDTA; eksempler på det isotonisitetsregulerende middel omfatter natriumklorid; og eksempler på konserveringsmiddel omfatter klorbutanol.

Når nesedråper blir fremstilt blir foreliggende forbindelse (1) blandet med et additiv så som en pH-regulator, en stabilisator, et isotonisitetsregulerende middel eller et konserveringsmiddel og den resulterende blandingen blir prosessert ved en rutinemessig metode, for derved å produsere nesedråper. Et slikt additiv kan være et additiv generelt anvendt på området. Eksempler på pH-regulator omfatter natriumfosfat; eksempler på stabilisatoren omfatter natrium-pyrosulfitt og EDTA; eksempler på det isotonisitetsregulerende middel omfatter natriumklorid; og eksempler på konserveringsmiddel omfatter benzalkoniumklorid.

Når øredråper blir fremstilt blir foreliggende forbindelse (1) blandet med et additiv så som en pH-regulator, en buffer, en stabilisator, et

isotonisitetsregulerende middel eller et konserveringsmiddel og den resulterende blandingen blir prosessert gjennom en rutinemessig metode, for derved å produsere øredråper. Et slik additiv kan være et additiv generelt anvendt på området. Eksempler på pH-regulator og buffer omfatter natriumfosfat; eksempler

på stabilisator omfatter natrium-pyrosulfitt og EDTA; eksempler på det isotonisitetsregulerende middel omfatter natriumklorid; og eksempler på konserveringsmiddel omfatter benzalkoniumklorid.

Når et plaster blir fremstilt blir foreliggende forbindelse (1) blandet med et additiv så som et klebemiddel, et løsningsmiddel, et kryssbindingsmiddel eller et overflateaktivt middel og den resulterende blandingen blir prosessert ved en rutinemessig metode, for derved å produsere et plaster så som en hydratisert lapp eller plasterlapp. Et slik additiv kan være et additiv generelt anvendt på området. Eksempler på klebemidlet omfatter delvis nøytralisert poly(akrylsyre), natrium-polyakrylat, poly(2-etylheksylakrylat) og styren-isopren-styren-blokk-kopolymer; eksempler på løsningsmidlet omfatter glycerol og vann; eksempler på kryssbindingsmiddel omfatter dihydroksyaluminium-aminoacetat og tørket aluminiumhydroksyd-gel; og eksempler på det overflateaktive midlet omfatter polyoksyetylen-fettsyreester.

Dosen av medikamentet ifølge foreliggende oppfinnelse avviker avhengig av alder, kroppsvekt og tilstanden til pasienten og rute og administreringshyppighet, etc. Den daglige dosen av foreliggende forbindelse (1) for en voksen er typisk 1

til 1000 mg og medikamentet blir fortrinnsvis administrert peroralt eller parenteralt én gang pr. dag eller flere ganger pr. dag på en oppdelt måte.

EKSEMPLER

Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet i detalj ved eksempler.

Fremstillingseksempel 1

Syntese av etyl-2-(3-formylfenoksy)butyrat

3-hydroksybenzaldehyd (18,3 g, 0,150 mol) ble oppløst i N, N-dimetylformamid (150 ml). Deretter ble kaliumkarbonat (22,80 g, 0,165 mol) og deretter etyl-2-brombutyrat (29,26 g, 0,150 mol) tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt natten over ved 80°C. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble returnert til romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt. Vasking ble utført sekvensielt med vann og saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat. Reaksjonsblandingen ble underkastet filtrering, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kolonnekromatografi ( n-heksan/etylacetat = 5/1), hvorved en fargeløs olje ble oppnådd (35,29 g, 0,149 mol, 99,6%).

<1>H-NMR (400MHz,CDCI3) 5: 1,10 (t, J= 7Hz, 3H ), 1,26 (t, J=7Hz, 3H), 1,99-2,06 (m, 2H), 4,23 (q, J=7Hz, 2H), 4,65 (t, J=6Hz, 1H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,35( s, 1H ), 7,45-7,49 (m, 2H), 9,95 ( s, 1H).

Fremstillingseksempel 2

Syntese av etyl-2-[3-[/V-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]fenoksy]butyrat

Etyl-2-(3-formylfenoksy)butyrat (5,0 g, 21,2 mmol) ble oppløst i 1,2-dikloretan (20 ml). Deretter ble 3-(4-fluorfenoksy)propylamin (4,65 g, 27,5 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i 20 minutter. Deretter ble natrium-triacetoksyborhydrid (95%, 7,1 g, 31,8 mmol) og en liten mengde av eddiksyre tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform og det organiske laget ble vasket med saltvann. Den resulterende blandingen ble underkastet tørking over vannfritt natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kromatografi (kloroform/metanol = 30/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (6,7 g, 81%).

<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,07 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,93-2,01 (m, 4H), 2,80 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,74-6,84 (m, 3H), 6,89-6,98 (m, 4H), 7,21 (t, J =

8 Hz, 1H)

Fremstillingseksempel 3

Syntese av etyl-2-[3-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-fluorfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]butyrat

Etyl-2-[3-[/V-[3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]fenoksy]butyrat (6,2 g, 15,9 mmol) ble oppløst i A/./V-dimetylformamid (10 ml) og /V,A/-diisopropyletylamin (3,1 g, 23,8 mmol) ble tilsatt dråpevis. Deretter ble 2-klorbenzoksazol (2,9 g, 19,0 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur, fulgt av omrøring natten over ved 50°C. Deretter ble en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med saltvann. Den resulterende blandingen ble underkastet tørking over vannfritt natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kromatografi ( n-heksan/etylacetat = 4/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (7,5 g, 93%).<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,96 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 2,14 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,12 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,75-6,81 (m, 3H), 6,86-7,00 (m, 4H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7 Hz, 1H)

Eksempel 1

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

Etyl-2-[3-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksyjbutyrat (7,3 g, 14,4 mmol) ble oppløst i et metanol-tetrahydrofuran blandet løsningsmiddel (25 ml) og en vandig løsning av 2 mol/L natriumhydroksyd (21,6 ml, 43,2 mmol) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60°C og underkastet konsentrasjon under redusert trykk. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med saltvann. Den resulterende blandingen ble underkastet tørking over vannfritt natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kromatografi (kloroform/metanol = 60/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (6,7 g, q.).<1>H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,04 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,95 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 2,04 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,73-6,93 (m, 7H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H)

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 1 ble forbindelsene i Eksempler 2 til Eksempel 30 syntetisert.

Eksempel 2

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

<1>H-NMR (400MHz,CDCI3) 5:1,09(t, J = 7 Hz, 3H), 2,00(kvintett, J = 7Hz, 2H), 3,79-3,81 (m, 2H), 4,13(t, J = 5 Hz, 2H ), 4,57(t, J = 7 Hz, 1H), 4,84(d, J = 6Hz, 2H), 6,73(d, J = 9Hz, 2H), 6,86(d, J= 8Hz, 1H), 6,87(s,1H), 6,92(d, J = 8 Hz, 1H), 7,02(t, J = 8 Hz, 1H ), 7,13-7,25(m, 5H), 7,36(d, J = 8Hz, 1H).

Eksempel 3

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-fluorfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 0,96 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,79-1,89 (m, 2H), 3,8 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,21 (t, J= 5 Hz, 2H), 4,61 (t, J= 7Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 4H), 7,02 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8Hz, 1H).

Eksempel 4

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksyjsmørsyre 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1,59 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,78 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,71-6,81 (m, 4H), 6,81-7,05 (m, 5H), 7,10-7,25 (m, 2H), 7,35 (d, J=8 Hz, 1H).

Eksempel 5

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]-2-metylpropionsyre

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,56 (s, 6H), 2,04 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,74-6,94 (m, 7H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 3H), 7,36 (d, J = 7 Hz, 1H)

Eksempel 6

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]-2-metylpropionsyre

1 H-NMR (400MHz,CDCI3) 5 1,56(s, 6H), 3,81 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,13(t, J = 5 Hz, 2H ), 4,83(s, 2H), 6,74(d, J = 9Hz, 2H), 6,85(d, J = 8Hz, 1H), 6,89(s,1H), 6,96(d, J = 8 Hz, 1H), 7,02(t, J = 8 Hz, 1H ), 7,13-7,25(m, 5H), 7,36(d, J = 7 Hz, 1H).

Eksempel 7

Syntese av 2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(3-dimetylaminofenoksy)etyl]-aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,52 (s, 6H), 2,87 (s, 6H), 3,81 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,40 (d, 8 Hz, 1H), 6,79 ( d, J = 8 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 8Hz, 1H).

Eksempel 8

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metansulfonyloksyfenoksy)-propyl]aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,53 (s, 6H), 2,12 (br s, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,74 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,80-6,91 (m, 5H), 7,11-7,26 (m, 6H), 7,44 (d, J = 7Hz, 1H)

Eksempel 9

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,06 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,60-4,73 (m, 3H), 6,80-6,95 (m, 6H), 7,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,26 (m, 5H), 7,36 (d, J = 7 Hz, 1H)

Eksempel 10

Syntese av 2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metansulfonyloksyfenoksy)-propyl]aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,58 (s, 6H), 2,15 (br s, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,80 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21 -7,29 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), 11,40 (br s, 1H) Natrium 2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metansulfonyloksyfenoksy)-propyl]aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionat

2-[4-[[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-metansulfonyloksyfenoksy)propyl]-

aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre (5,96 g, 10,7 mmol) ble oppløst i metanol. En løsning av NaOMe (580 mg, 10,7 mmol) i metanol ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble den resulterende blandingen omrørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen underkastet konsentrasjon under redusert trykk og n-heksan ble satt til det resulterende konsentrat. Det således oppnådde faste stoff ble renset, hvorved et hvitt amorft pulver ble oppnådd (5,2 g, 84%).

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,61 (s, 6H), 2,03 (br s, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,56 (br s 2H), 3,88 (brs, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,81-6,83 (m, 4H), 7,01 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14-1,18 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H)

Eksempel 11

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 460(M<+>) Natrium-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionat 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,36 (s, 6H), 2,80 (kvintett, J =7Hz, 2H), 3,64 (t, J =7Hz, 2H), 3,94 (t, J =6Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,73 (d, J =8Hz, 1H), 6,82-6,86 (m, 4H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,30 (d, J =8Hz, 1H). Eksempel 12 Syntese av 3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksyeddiksyre MS(m/z) 432(M<+>) Natrium-3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksyacetat 1 H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 2,09 (kvintett, J=7Hz, 2H), 3,69 (t, J=7Hz, 2H), 3,97 (t, J=6Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,83-6,91 (m, 6H), 6,99 (td, J=8, 1Hz, 1H), 7,13 (td, J=8, 1Hz, 1H), 7,18-7,27 (m, 5H).

Eksempel 13

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 460(M<+>)

Natrium-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksy]butyrat 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 0,90 (t, J =7Hz, 3H), 1,67-1,75 (m, 2H), 2,09-2,11 (m, 2H), 3,67 (t, J =7Hz, 2H), 3,99-4,03 (m, 3H), 4,69 (s, 2H), 6,65-6,75 (m, 3H), 6,90-7,00 (m, 4H), 7,13 (t, J =8Hz, 2H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,33 (d, J =7Hz, 1H).

Eksempel 14

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 490(M<+>) Natrium-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]butyrat 1 H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 1,03 (t, J =7Hz, 3H), 1,87-1,92 (m, 2H), 2,09 (kvintett, J=6,6Hz, 2H), 3,67-3,73 (m, 5H), 3,95 (t, J =6Hz, 2H), 4,35 (t, J =6Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 6,78-6,90 (m, 7H), 7,00 (td, J =8, 1Hz, 1H), 7,14-7,27 (m, 4H). Eksempel 15 Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 490(M<+>)

Natrium 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionat

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,35 (s, 6H), 2,03 (kvintett, J =7Hz, 2H), 3,60 (t, J =7Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,87 (t, J =6Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,70-6,83 (m, 6H), 6,93 (t, J =8Hz, 1H), 7,00-7,02 (m, 2H), 7,08 (t, J =8Hz, 1H), 7,13 (d, J =8Hz, 1H), 7,29 (d, J =8Hz, 1H).

Eksempel 16

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-klorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 494(M<+>), 496(M<+>+2)

Natrium-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-klorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]-2-metylpropionat 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 1,35 (s, 6H), 2,08 (kvintett, J =7Hz, 2H), 3,64 (t, J =7Hz, 2H), 4,01 (t, J =6Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,71 (d, J =8Hz, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 3H), 7,08 (t, J =8Hz, 1H), 7,13 (t, J =8Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H).

Eksempel 17

Syntese av 2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(3-dimetylaminofenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 489(M<+>) Natrium-2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(3-dimetylaminofenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionat 1 H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 1,52 (s, 6H), 2,05-2,08(m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,86 (t, J=5Hz, 2H), 4,18 (t, J=5Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,30-6,47 (m, 3H), 6,84 (dd, J=7, 2Hz, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,15-7,31 (m, 5H).

Eksempel 18

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminometyl]fenoksy]-propionsyre

MS(m/z) 432(M<+>) Natrium-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminometyl]fenoksy]propionat 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 1,46(d, J=7Hz, 3H), 3,87 (t, J=6Hz, 2H), 4,23 (t, J=6Hz, 2H), 4,75-4,80 (m, 3H), 6,76 (dd, J=8, 2Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 4H), 7,02 (t, J=8Hz, 1H), 7,16 (t, J=8Hz, 1H), 7,24 (t, J=8Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,40 (d, J=8Hz, 1H).

Exsample 19

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(3-dimetylaminofenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 489(M<+>) Natrium-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(3-dimetylaminofenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]propionat 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,38 (d, J =7Hz, 3H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,93 (t, J =6Hz, 2H), 4,51-4,55 (m, 1H), 4,57 (d, J =16Hz, 1H), 4,66 (d, J =16Hz, 1H), 6,25-6,28 (m, 2H), 6,36 (dd, J =11, 2Hz, 1H), 6,70(d, J =8Hz, 1H), 6,77(d, J =8Hz, 2H), 6,94 (t, J =8Hz, 1H), 7,02-7,11 (m, 3H), 7,15 (d, J =8Hz, 1H), 7,31 (d, J =8Hz, 1H). Exsample 20 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 476(M<+>)

Natrium-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]propionat 1 H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 1,50 (d, J =7Hz, 3H), 2,09 (kvintett, J =7Hz, 2H), 3,68-3,75 (m, 5H), 3,94 (t, J =6Hz, 2H), 4,58 (q, J =7Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 6,78-6,87(m, 7H), 7,00(td, J =8, 1Hz, 1H), 7,12-7,27 (m, 4H).

Eksempel 21

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 446(M<+>)

Eksempel 22

Syntese av 2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 446(M<+>)

Eksempel 23

Syntese av 2-[2-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 446(M<+>)

Eksempel 24

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 446(M<+>)

Eksempel 25

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(3-dimetylaminofenoksy)etyl]-aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 489(M<+>)

Eksempel 26

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(3-dimetylaminofenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 503(M<+>)

Eksempel 27

Syntese av 2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 476(M<+>)

Eksempel 28

Syntese av 2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 490(M<+>)

Eksempel 29

Syntese av 2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 480(M+), 482(M++2)

Eksempel 30

Syntese av 2-[4-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-klorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 494(M<+>), 496(M<+>+2)

Fremstillingseksempel 4

N-2-fenoksyetyl-3-hydroksyfenylacetamid

3-hydroksyfenylacetat (1,5 g, 9,88 mmol) ble oppløst i diklormetan. WSC HCI (2,82 g, 14,76 mmol) og 2-fenoksyetylamin (1,5 g, 10,95 mmol) ble tilsatt og deretter ble den resulterende blandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Etter fullføring av reaksjonen ble vann satt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med kloroform, fulgt av vasking med saltvann. Den resulterende blandingen ble underkastet tørking over vannfritt natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved kromatografi, hvorved 2,85 g, en støkiometrisk mengde, av målforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje. 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 3,38 (s, 2H), 3,61 (q, J=5Hz, 2H), 4,00(t, J=5Hz, 2H), 5,97(br, 1H), 6,71-6,86 (m, 4H), 6,96(t, J=8Hz, 1H), 7,07-7,30(m, 4H).

Fremstillingseksempel 5

Syntese av fert-butyl 2-[3-(N-2-fenoksyetylaminokarbonylmetyl)fenoksy]propionat

A/-2-fenoksyetyl-3-hydroksyfenylacetoamid (1,4 g, 5,16 mmol) ble oppløst i acetonitril (10 ml). Tert-butyl 2-brompropionat (1,3 g, 6,19 mmol) og kaliumkarbonat (1,07 g, 7,74 mmol) ble tilsatt og deretter ble den resulterende blandingen omrørt natten over ved 80°C. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen underkastet konsentrasjon under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vann og saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Den tørkede blanding ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved kromatografi, hvorved 1,14 g av målforbindelsen ble oppnådd som en blekgul olje (utbytte 54%).

Fremstillingseksempel 6

Syntese av feAf-butyl-2-[3-[2-(N-2-fenoksyetyl)aminoetyl]fenoksy]propionat

feAf-butyl-2-[3-(2-fenoksyetylaminokarbonylmetyl)fenoksy]propionat (1,14 g, 2,86 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) under argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til 0°C og deretter ble 1M boran-THF-kompleks i THF-løsning (8,5 ml, 8,5 mmol) tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter, fulgt av omrøring i 3 timer ved 50°C. Etter fullføring av reaksjonen fikk reaksjonsblandingen avkjøles. Deretter ble metanol tilsatt og underkastet konsentrasjon under redusert trykk. Deretter ble kloroform satt til konsentratet. Blandingen ble vasket med vann og saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Den tørkede blanding ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved kromatografi, hvorved 940 mg av målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (utbytte 85%). 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,43 (s, 9H,) 1,56(d, J=7Hz, 3H), 2,79(t, J=7Hz, 2H), 2,93(t, J=7Hz, 2H), 3,01 (t, J=5Hz, 2H), 4,05(t, J=5Hz, 2H), 4,60(q, J=7Hz, 1H), 6,69(dd,J=2, 8Hz, 1H), 6,75(s, 1H), 6,82(d, J=8Hz, 1H), 6,86-6,97(m, 3H), 7,18(t, J=8Hz, 1H), 7,25-7,29(m, 2H).

Fremstillingseksempel 7

Syntese av fert-butyl-2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]-aminoetyl]fenoksy]propionat

feAt-butyl-2-[3-[2-(A/-2-fenoksyehtyl)aminoetyl]fenoksy]propionat (200 mg, 0,519 mmol) ble oppløst i A/,A/-dimetylformamid. Deretter ble 2-klorbenzoksazol (95 mg, 0,623 mmol) og diisopropyletylamin (0,1 ml, 0,623 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved 80°C. Etter fullføring av reaksjonen ble etylacetat tilsatt. Vasking ble utført med vann og saltvann, fulgt av tørking over magnesiumsulfat. Reaksjonsblandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved kromatografi, hvorved 266 mg, en støkiometrisk mengde, av målforbindelsen ble oppnådd som en gul olje. 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,43 (s, 9H) 1,57(d, J=8Hz, 3H), 3,02(t, J=8Hz, 2H), 3,82-3,90(m, 4H), 4,20(t, J=5Hz, 2H), 4,60(q, J=7Hz, 1H), 6,69(dd, J=2, 8Hz, 1H), 6,72-7,02(m, 6H), 7,18(t, J=8Hz, 1H), 7,14-7,29(m, 4H), 7,36(d, J=8Hz, 1H).

Eksempel 31

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminoetyl]fenoksy]-propionsyre

7ert-butyl-2-[3-[2-[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-2-fenoksyetyl]arninoetyl]fenoksy]-propionat (266 mg, 0,530 mmol) ble oppløst i diklormetan (3 ml). Deretter ble trifluoreddiksyre (1 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen underkastet konsentrasjon under redusert trykk og residuet ble underkastet rensning ved preparativ TLC, hvorved 115 mg av målforbindelsen ble oppnådd som en gul olje (utbytte 54%).

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,60(d, J=7Hz, 3H), 3,02(t, J=6Hz, 2H), 3,68-4,19(m, 6H), 4,60(q, J=7Hz, 1H), 6,58(s, 1H), 6,79(d, J=8Hz, 1H), 6,85(d, J=8Hz, 2H), 6,90-6,97(m, 2H), 7,12(t, J=8Hz, 1H), 7,20-7,28(m, 5H), 7,44(d, J=8Hz, 1H)

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 31, ble forbindelsene i Eksempler 32 til Eksempel 73 syntetisert.

Eksempel 32

Syntese av 2-[3-[3-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminopropyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 474(M<+>)

Eksempel 33

Syntese av 2-[4-[3-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminopropyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 474(M<+>)

Eksempel 34

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-fluorfenoksy)etyl]aminoetyl]-fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 464(M<+>)

Eksempel 35

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-fluorbenzoksazol-2-yl)-N-2-(4-fluorfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]propionsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,57(d, J=7Hz, 3H), 2,90(t, J=7Hz, 2H), 3,64-3,80(m, 6H), 4,65(q, J=7Hz, 1H), 6,67-7,12(m, 11H).

Eksempel 36

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-klorbenzoksazol-2-yl)-N-2-(4-fluorfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 498(M<+>), 500(M<+>+2)

Eksempel 37

Syntese av 2-[3-[2-[N-2-(4-fluorfenoksy)etyl-N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)]aminoetyl]fenoksy]propionsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,50(d, J=7Hz, 3H), 2,84(t, J=7Hz, 2H), 3,53-3,95(m, 9H), 4,61 (q, J=7Hz, 1H), 6,51 (dd, J=3, 9Hz, 1H), 6,63-6,92(m, 7H), 7,02-7,30(m, 3H)

Eksempel 38

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminoetyl]-fenoksy]smørsyre 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,07(t, J=7Hz, 3H), 1,98-2,06(m, 4H), 2,87(t, J=7Hz, 2H), 3,45-3,74(4H, m), 3,92(t, J=6Hz, 2H), 4,55(t, J=6Hz, 1H), 6,76-6,80(m, 2H), 6,85(d, J=8Hz, 2H), 6,91-7,03(m, 3H), 7,09-7,19(m, 4H), 7,25(t, J = 8 Hz, 1H), 7,33(d, J=8Hz, 1H).

Eksempel 39

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-fluorbenzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminoetyl]-fenoksy]smørsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,07(t, J=8 Hz, 3H), 1,98-2,06(m, 4H), 2,91 (t, J=7Hz, 2H), 3,49-3,74(m, 4H), 3,95(t, J=6Hz, 2H), 4,56(q, J=6Hz, 1H), 6,65-7,26(m, 11H), 8,06(d, J=7Hz, 1H)

Eksempel 40

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-klorbenzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminoetyl]-fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 508(M<+>), 510(M<+>+2)

Eksempel 41

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminoetyl]-fenoksy]smørsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,08(t, J=7Hz, 3H), 1,96-2,02(m, 2H), 2,95(t, J=7Hz, 2H), 3,58-3,64(m, 1H), 3,77-4,14(m, 5H), 4,52(q, J=6Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79-6,82(m, 2H), 6,85(d, J=7Hz, 1H), 6,92(t, J=7Hz, 1H), 7,04(t, J=8Hz, 1H), 7,16-7,26(m, 6H), 7,37(d, J=8Hz, 1H)

Eksempel 42

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]-aminoetyl]fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 490(M<+>)

Eksempel 43

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-fluorbenzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminoetyl]-fenoksy]propionsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,60(d, J=7Hz, 3H), 3,00(t, J=7Hz, 2H), 3,70-4,18(m, 6H), 4,67(q, J=7Hz, 1H), 6,62(s, 1H), 6,72-6,81 (m, 2H), 6,85(d, J=8Hz, 2H), 6,90(d, J=8Hz, 1H), 6,95(t, J=7Hz, 1H), 7,10-7,30(m, 5H)

Eksempel 44

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminoetyl]-fenoksy]propionsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,59(d, J=7Hz, 3H), 3,00(t, J=6Hz, 2H), 3,62-3,70(m, 1H), 3,80(s, 3H), 3,90-4,21 (m, 5H), 4,58(q, J=7Hz, 1H), 6,49(s, 1H), 6,72(dd, J=2, 9Hz, 1H), 6,79-6,98(m, 6H), 7,09(d, J=9Hz, 2H), 7,21-7,30(m, 2H)

Eksempel 45

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 490(M<+>)

Eksempel 46

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-fluorbenzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 508(M<+>)

Eksempel 47

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-klorbenzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 524(M<+>),526(M<+>+2)

Eksempel 48

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)-etyl]aminoetyl]fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 520(M<+>)

Eksempel 49

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-fluorbenzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminoetyl]fenoksy]smørsyre

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,07(t, J=8Hz, 3H), 1,94-2,06(m, 4H), 2,88-2,95(m, 2H), 3,49-3,74(m, 7H), 3,91 (t, J=6Hz, 2H), 4,56(q, J=6Hz, 1H), 6,74-7,26(m, 11H) Eksempel 50 Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminoetyl]-fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 492(M<+>)

Eksempel 51

Syntese av 2-[3-[2-[N-3-(4-fluorfenoksy)propyl- N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)]aminoetyl]fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 522(M<+>)

Eksempel 52

Syntese av 2-[3-[2-[N-3-(4-klorfenoksy)propyl- N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)]aminoetyl]fenoksy]smørsyre

MS(m/z) 538(M<+>), 540(M<+>+2)

Eksempel 53

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-klorfenoksy)propyl]aminoetyl]-fenoksyjsmørsyre

MS(m/z) 508(M+), 510(M<+>+2)

Eksempel 54

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminoetyl]-fenoksy]smørsyre

1 H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 0,94(t, J=7Hz, 3H), 1,77-1,85(m, 2H), 2,88(t, J=7Hz, 2H), 3,71 (t, J=5Hz, 2H), 3,74(t, J=7Hz, 2H), 4,03(t, J=5Hz, 2H), 4,45(t, J=5Hz, 1H), 6,61-7,19(m, 12H).

Eksempel 55

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-klorbenzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]smørsyre

1 H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 0,94(t, J=7Hz, 3H), 1,77-1,87(m, 2H), 2,89(t, J=7Hz, 2H), 3,71-3,77(m, 4H), 4,04(t, J=5Hz, 2H), 4,44(t, J=6Hz, 1H), 6,61-7,14(m, 11H).

Eksempel 56

Syntese av 2-[3-[2-[N-2-(4-klorfenoksy)etyl-N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)]aminoetyl]fenoksy]smørsyre

1 H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 0,94(t, J=7Hz, 3H), 1,77-1,85(m, 2H), 2,88(t, J=7Hz, 2H), 3,68(s, 3H), 3,70-3,74(m, 4H), 4,02(t, J=5Hz, 2H), 4,45(t, J=6Hz, 1H), 6,48-7,12(m, 11H).

Eksempel 57

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzotiazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminoetyl]-fenoksy]smørsyre 1 H-NMR (400MHz, CD3OD) 5 1,04(t, J=7Hz, 3H), 1,88-1,93(m, 2H), 3,00(t, J=7Hz, 2H), 3,80(t, J=7Hz, 2H), 3,84(t, J=5Hz, 2H), 4,15(t, J=5Hz, 2H), 4,53(t, J=5Hz, 1H), 6,74-7,63(m, 12H).

Eksempel 58

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]aminoetyl]-fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 476(M<+>)

Eksempel 59

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-fluorbenzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 494(M<+>)

Eksempel 60

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-klorbenzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 510(M<+>), 512(M<+>+2)

Eksempel 61

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)-etyl]aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 506(M<+>)

Eksempel 62

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminoetyl]fenoksy]-propionsyre

MS(m/z) 460(M<+>)

Eksempel 63

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-fluorbenzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminoetyl]-fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 478(M<+>)

Eksempel 64

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-klorbenzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminoetyl]-fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 494(M<+>), 496(M<+>+2)

Eksempel 65

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]- aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 490(M<+>)

Eksempel 66

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-klorfenoksy)propyl]aminoetyl]-fenoksyjpropionsyre

MS(m/z) 494(M<+>), 496(M<+>+2)

Eksempel 67

Syntese av 2-[3-[2-[N-3-(4-klorfenoksy)propyl-N-(5-fluorbenzoksazol-2-yl)]aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 512(M<+>), 514(M<+>+2)

Eksempel 68

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-klorbenzoksazol-2-yl)-N-3-(4-klorfenoksy)propyl]-aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 528(M+),530(M++2),532(M++4)

Eksempel 69

Syntese av 2-[3-[2-[N-3-(4-klorfenoksy)propyl-N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)]aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 524(M<+>), 526(M<+>+2)

Eksempel 70

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]-aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 478(M<+>)

Eksempel 71

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-fluorbenzoksazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]-aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 496(M<+>)

Eksempel 72

Syntese av 2-[3-[2-[N-(5-klorbenzoksazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]-aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 512(M<+>),514(M<+>+2)

Eksempel 73

Syntese av 2-[3-[2-[N-3-(4-fluorfenoksy)propyl-N-(5-metoksybenzoksazol-2-yl)]aminoetyl]fenoksy]propionsyre

MS(m/z) 508(M<+>)

Fremstillingseksempel 8

Syntese av N-(4-klorfenoksyetyl)-3-(2-metoksyfenyl)propanamid

3-(2-metoksyfenyl)propionsyre (8,3 g, 46,2 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og 4-klorfenoksyetylamin (10,3 g, 60,0 mmol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Deretter ble en løsning (10 ml) av WSC • HCI (11,5 g, 60,0 mmol) i metylenklorid langsomt tilsatt dråpevis under is-avkjøling, fulgt av omrøring natten over. Under isavkjøling ble fortynnet saltsyre tilsatt dråpevis, fulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med saltvann og den resulterende blandingen ble underkastet tørking over vannfritt natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel kromatografi (kloroform/metanol = 20/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (12,8 g, 83%).<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 2,50 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,59-3,63 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,87 (br s, 1H), 6,75-6,84 (m, 4H), 7,12 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9 Hz, 2H)

Fremstillingseksempel 9

Syntese av N-(4-klorfenoksyetyl)-3-(2-hydroksyfenyl)propanamid

A/-(4-klorfenoksyetyl)-3-(2-metoksyfenyl)propanamid (12,8 g, 38,3 mmol) ble oppløst i metylenklorid (10,0 ml). Deretter ble en 1,0 M bortribromid/metylenklorid-løsning (49,8 ml, 49,8 mmol) langsomt tilsatt dråpevis under is-avkjøling, fulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble vann langsomt tilsatt dråpevis under is-avkjøling, fulgt av omrøring i 30 minutter. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med saltvann og den resulterende blandingen ble underkastet tørking over vannfritt natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 20/1), hvorved et hvitt, fast stoff ble oppnådd (11,6 g, 95%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 2,64 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6 Hz, 2H,), 3,61-3,65 (m, 2H), 3,94 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,99 (br s, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,82 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,21 (d,J = 9Hz, 2H), 8,66 (s, 1H)

Fremstillingseksempel 10

Syntese av ferf-butyl-2-[2-[2-[N-2-(4-klorfenoksy)etylaminokarbonyl]etyl]fenoksy]-2-metylpropionat

A/-(4-klorfenoksyetyl)-3-(2-hydroksyfenyl)propanamid (11,6 g, 36,3 mmol) ble oppløst i acetonitril (15 ml) og kaliumkarbonat (15,0 g, 109 mmol) ble tilsatt. Deretter ble tert-butyl-2-bromisobutyrat (20,2 g, 90,7 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring i 4 dager ved 70°C. Deretter ble vann tilsatt og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann og den resulterende blandingen ble underkastet tørking over vannfritt natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel- kromatografi (kloroform/metanol = 50/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (7,4 g, 44%).

Fremstillingseksempel 11

Syntese av feAt-butyl-2-[2-[3-[N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminopropyl]fenoksy]-2-metylpropionat

ferf-butyl-2-[2-[2-[2-(4-klorfenoksy)etylaminokarbonyl]etyl]fenoksy]-2-metylpropionat (7,4 g, 16,0 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (5,0 ml). Deretter ble et 1,0M boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran-løsning (32,0 ml, 32,0 mmol) tilsatt dråpevis ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i tre timer ved 50°C. Konsentrert saltsyre ble tilsatt under is-avkjøling og blandingen ble omrørt i tre timer ved romtemperatur. Vandig 80% etylaminløsning ble tilsatt dråpevis under is-avkjøling og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, fulgt av tørking over vannfritt natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kromatografi (kloroform/metanol = 50/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (3,9 g, 54%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,40 (s, 9H), 1,58 (s, 6H), 1,83 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,84-6,88 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 2H)

Fremstillingseksempel 12

Syntese av feAt-butyl-2-[2-[3-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]- aminopropyl]fenoksy]-2-metylpropionat

feAt-butyl-2-[2-[3-[A/-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminopropyl]fenoksy]-2-metylpropionat (3,9 g, 8,71 mmol) ble oppløst i DMF (5,0 ml) og diisopropyletylamin (1,4 g, 10,5 mmol) ble tilsatt dråpevis. Deretter ble 2-klorbenzoksazol (1,6 g, 10,5 mmol) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt natten over ved 70°C. Deretter ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, fulgt av tørking over vannfritt natriumsulfat. Den tørkede blandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kromatografi (n-heksan/etylacetat = 4/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (4,5 g, 90%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,37 (s , 9H), 1,57 (s, 6H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,71 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,22 (t, J = 5 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,78 (t, J= 9 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04-7,22 (m, 3H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H)

Eksempel 74

Syntese av 2-[2-[3-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminopropyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

ferf-butyl-2-[2-[3-[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-2-(4-klorfenoksy)etyl]-aminopropyl]fenoksy]-2-metylpropionat (4,5 g, 7,87 mmol) ble oppløst i metylenklorid (10,0 ml). Deretter ble 50%-trifluoreddiksyre/metylenklorid-løsning (6,8 g) tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i tre timer ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk, toluen-azeotropbehandling og rensning ved silikagel-kromatografi (kloroform/metanol = 50/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (3,3 g, 83%).<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,61 (s, 6H), 1,94-2,14 (br, 2H), 2,69 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,09 (t, 5 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H) Natrium-2-[2-[3-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminopropyl]-fenoksy]-2-metylpropionat

2-[2-[3-[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminopropyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre (3,2 g, 6,28 mmol) ble oppløst i metanol. En løsning av

NaOMe (340 mg, 6,28 mmol) i metanol ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble den resulterende blandingen omrørt i 1 time. Deretter ble reaksjonsblandingen underkastet konsentrasjon under redusert trykk og n-heksan ble satt til det resulterende konsentrat. Det således oppnådde faste stoff ble renset, hvorved et hvitt amorft pulver ble oppnådd (2,7 g, 81%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,35 (s, 6H), 1,80-2,00 (br, 2H), 2,48-2,60 (br, 2H), 3,45-3,60 (br, 2H), 3,80 (br s, 2H), 4,05-4,13 (br, 2H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,87-7,01 (m, 3H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 8 Hz, 1H)

MS(FAB) m/z : 533[(M<+>+1)+2], 531(M<+>+1)

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 74 ble forbindelsen i Eksempel 75 syntetisert.

Eksempel 75

Syntese av 2-[2-[3-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminopropyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 474(M<+>)

Fremstillingseksempel 13

Syntese av tert-butyl-2-[4-(cyanometyl)fenoksy]-2-metylpropionat

4-hydroksyfenylacetonitril (13,3 g, 100 mmol) og kaliumkarbonat (20,73 g, 150 mmol) ble satt til dimetylformamid (75 ml). Deretter ble ferf-butyl-2-bromisobutyrat (50,41 ml, 250 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 24 timer ved 80°C. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble returnert til romtemperatur og etylacetat ble tilsatt. Vasking ble utført sekvensielt med vann og saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat. Den resulterende blandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 7/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (18,62 g, 67,62 mmol, 67,6%).

Fremstillingseksempel 14

Syntese av fert-butyl-2-[4-(2-aminoetyl)fenoksy]-2-metylpropionat

feAt-butyl-2-[4-(cyanometyl)fenoksy]-2-metylpropionat (5,50 g, 20,0 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (90 ml). Deretter ble, under en nitrogen-atmosfære, boran-tetrahydrofuran-kompleks i tetrahydrofuran-løsning [1,08M BH3-THF i THF (92,6 ml, 100 mmol)] tilsatt og blandingen ble omrørt i tre timer ved 50°C. Deretter ble 1M saltsyre gradvis tilsatt ved 0°C og den resulterende blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen gjort basisk med natriumkarbonat. Tetrahydrofuran ble inndampet og deretter ble kloroform tilsatt. Vasking ble utført sekvensielt med vann og saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat. Reaksjonsblandingen ble underkastet konsentrasjon

under redusert trykk og rensning ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (5,16 g, 13,02 mmol, 65,1%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,45(s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,67(t, J=7Hz, 2H), 2,92( t, J=7Hz, 2H), 6,80(dt, J = 9, 3 Hz, 2H), 7,05(dt, J = 9, 3 Hz, 2H).

Fremstillingseksempel 15

Syntese av feAf-butyl-2-[4-[2-N-(benzoksazol-2-yl)aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionat

fer^butyl-2-[4-(2-aminoetyl)fenoksy]-2-metylpropionat (290 mg, 1,04 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (4 ml). Deretter ble diisopropyletylamin (272 pL, 1,56 mmol) og deretter 2-klorbenzoksazol (145 [ iL, 1,25 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt under argonatmosfære i 15 timer ved romtemperatur. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen. Vasking ble utført sekvensielt med vann og saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat. Reaksjonsblandingen ble underkastet filtrering, konsentrasjon under redusert trykk og separering ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (367 mg, 0,925 mmol, 88,9%).

Fremstillingseksempel 16

Syntese av feAt-butyl-2-[4-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionat

feAt-butyl-2-[4-[2-N-(benzoksazol-2-yl)aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionat (50 mg, 0,126 mmol) ble oppløst i acetonitril (3 ml). Deretter ble cesium karbonat (62 mg, 0,189 mmol) og 2-(4-klorfenoksy)-1-brometan (59 mg, 0,252 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i 14 timer ved 70°C. Temperaturen på blandingen ble returnert til romtemperatur og etylacetat ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble sekvensielt vasket med vann og saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat. Blandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved preparativ TLC (silikagel, n-heksan/etylacetat = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (26 mg, 0,0474 mmol, 37,6%).

Eksempel 76

Syntese av 2-[4-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminoetyl]-fenoksy]-2-metylpropionsyre

ferf-butyl-2-[4-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]-aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionat (26 mg, 0,0474 mmol) ble oppløst i diklormetan (6 ml). Deretter ble trifluoreddiksyre (0,5 ml) tilsatt og blandingen ble

omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og toluen azeotropbehandling. Deretter ble kloroform tilsatt og blandingen ble sekvensielt vasket med vann og saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat. Den resulterende blandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved preparativ TLC (silikagel, kloroform/metanol = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (23 mg, 0,0467 mmol, 98,5%).

MS(FAB) m/z : 495(M<+>+1)

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 76 ble forbindelsene i Eksempler 77 til 79 syntetisert.

Eksempel 77

Syntese av 2-[4-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 460(M<+>)

Eksempel 78

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 460(M<+>)

Eksempel 79

Syntese av 2-[3-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminoetyl]-fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(FAB) m/z : 495(M<+>+1), 497[(M<+>+1)+2]

Fremstillingseksempel 17

Syntese av 2-metoksyfenylacetamid

2-metoksyfenyleddiksyre (10,0 g, 60,1 mmol) ble oppløst i acetonitril (15 ml). Deretter ble pyridin (2,84 g, 36,1 mmol) og di-ferf-butyl-dikarbonat [B0C2O (19,6 g, 90,2 mmol)] tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur og deretter ble ammonium-hydrogenkarbonat (7,1 g, 90,2 mmol) tilsatt. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert under

redusert trykk. Deretter ble det resulterende konsentrat satt til vann og den resulterende blandingen ble ekstrahert med kloroform, fulgt av vasking sekvensielt med 1M saltsyre og saltvann. Den resulterende blandingen ble underkastet tørking over magnesiumsulfat og konsentrasjon under redusert trykk. Det resulterende konsentrat ble anvendt i Fremstillingseksempel 18 uten rensning.

Fremstillingseksempel 18

Syntese av 2-hydroksyfenylacetamid

2-metoksyfenyl-acetamid (13,0 g, 78,6 mmol) ble oppløst i metylenklorid (10,0 ml). Deretter ble 1,0 M bortribromid i metylenklorid-løsning (157 ml, 157 mmol) langsomt tilsatt dråpevis under is-avkjøling og blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Deretter ble vann langsomt tilsatt under is-avkjøling og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, fulgt av vasking av det organiske laget med saltvann og tørking over vannfritt natriumsulfat. Reaksjonsblandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 20/1), hvorved et hvitt, fast stoff ble oppnådd (1,8 g, 11,9 mmol, 15%).

Fremstillingseksempel 19

Syntese av tert-butyl-2-[2-(aminokarbonylmetyl)fenoksy]-2-metylpropionat

2-hydroksyfenyl-acetamid (1,2 g, 7,93 mmol) ble oppløst i acetonitril (10 ml) og kaliumkarbonat (5,5 g, 39,6 mmol) ble satt til løsningen. Deretter ble tert-butyl- 2-bromisobutyrat (8,9 g, 39,6 mmol) satt til blandingen, fulgt av omrøring ved 80°C. Etter fullføring av reaksjonen ble vann satt til blandingen. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat, fulgt av vasking av det organiske laget med vann. Blandingen ble underkastet tørking over natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kromatografi (kloroform/metanol = 40/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (1,4 g, 4,87 mmol, 61%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,43 (s, 9H), 1,65 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 6,10-6,35 (br, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7 Hz, 1H)

Fremstillingseksempel 20

Syntese av fert-butyl-2-[2-(2-aminoetyl)fenoksy]-2-metylpropionat

feAt-butyl-2-[2-(aminokarbonylmetyl)fenoksy]-2-metylpropionat (1,4 g, 4,87 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (5,0 ml). Deretter ble, under nitrogen-atmosfære, boran-THF-kompleks i THF-løsning [1,0M BH3-THF i THF (14,6 ml, 14,6 mmol)] tilsatt, og blandingen ble omrørt i tre timer ved 50°C. Deretter ble konsentrert saltsyre gradvis tilsatt ved 0°C. Den resulterende blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur og gjort basisk med en vandig etylamin-løsning. Etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble sekvensielt vasket med vann og

saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat. Blandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 30/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (830 mg, 2,97 mmol, 61%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,43 (s, 9H), 1,65 (s, 6H), 2,09 (br s., 2H), 2,79 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7 Hz, 1H)

Fremstillingseksempel 21

Syntese av feAf-butyl-2-[2-[2-N-(benzoksazol-2-yl)aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionat

feAt-butyl-2-[2-(2-aminoetyl)fenoksy]-2-metylpropionat (762 mg, 2,73 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (5,0 ml). Deretter ble diisopropyletylamin (422,6 mg, 3,27 mmol) og deretter 2-klorbenzoksazol (502,4 mg, 3,27 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen. Vasking ble utført sekvensielt med vann og saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat. Deretter ble reaksjonsblandingen underkastet filtrering, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 6/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (977 mg, 2,46 mmol, 90%).

Fremstillingseksempel 22

Syntese av fert-butyl-2-[2-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]- aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionat

feAt-butyl-2-[2-[2-(N-benzoksazol-2-yl)aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionat (157 mg, 0,40 mmol) ble oppløst i acetonitril (3,0 ml). Deretter ble cesiumkarbonat (282 mg, 0,87 mmol) og 2-fenoksyetylbromid (160 mg, 0,80 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved 80°C. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble returnert til romtemperatur og etylacetat ble tilsatt. Vasking ble utført sekvensielt med vann og saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat. Reaksjonsblandingen ble underkastet konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 4/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (85,3 mg, 0,17 mmol, 41%).

Fremstillingseksempel 80

Syntese av 2-[2-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionsyre

feAt-butyl-2-[2-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminoetyl]fenoksy]-2-metylpropionat (85,3 mg, 0,17 mmol) ble oppløst i metylenklorid (3,0 ml). Deretter ble 50% trifluoreddiksyre i metylenklorid-løsning tilsatt og blandingen ble omrørt i tre timer ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble

underkastet konsentrasjon under redusert trykk og toluen-azeotropbehandlet. Kloroform ble satt til den resulterende blandingen og vasking ble utført sekvensielt med vann og saltvann, fulgt av tørking over natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved preparativ TLC (silikagel, kloroform/metanol = 20/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (63,5 mg, 0,14 mmol, 81%).

MS (m/z) 460(M<+>)

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 80 ble forbindelsen i eksempel 81 syntetisert.

Fremstillingseksempel 81

Syntese av 2-[2-[2-[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminoetyl]-fenoksy]-2-metylpropionsyre

MS(m/z) 494(M<+>), 496(M<+>+2)

Fremstillingseksempel 23

Syntese av 3-feAf-butyldimetylsilyloksybenzaldehyd

3-hydroksybenzaldehyd (5,0 g, 40,9 mmol) ble oppløst i acetonitril (10,0 ml). Deretter ble kaliumkarbonat (11,3 g, 81,9 mmol) og deretter tert-butyldimetylklorsilan (7,4 g, 49,1 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter fullføring av reaksjonen ble etylacetat tilsatt,

fulgt av vasking sekvensielt med vann og saltvann og tørking over vannfritt natriumsulfat. Reaksjonsblandingen ble underkastet filtrering, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kolonnekromatografi ( n-heksan/etylacetat = 20/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (9,1 g, 94%).<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 0,00 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H) Fremstillingseksempel 24

Syntese av N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl-3-feAt-butyldimetylsilyloksybenzylamin

3-fert-butyldimetylsilyloksybenzaldehyd (1,5 g, 6,34 mmol) ble oppløst i 1,2-dikloretan (10,0 ml). Deretter ble 3-(4-metoksyfenoksy)propylamin (1,5 g, 8,25 mmol) tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt i 20 minutter. Ved romtemperatur ble natrium-triacetoksyborhydrid (1,75 g, 8,25 mmol) og eddiksyre (495 mg, 8,25 mmol) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt natten over. En mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med kloroform og det organiske laget ble vasket med saltvann. Den resulterende blandingen ble underkastet tørking over vannfritt natriumsulfat, konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kromatografi (kloroform/metanol = 50/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (1,9 g, 78%).<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 0,00 (s, 6H), 0,73 (s, 9H), 1,81 (m, 2H), 2,66 (br. s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,81 (t, J = 6 Hz, 2H ), 6,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,63 (br. s, 5H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7 Hz, 1H)

Fremstillingseksempel 25

Syntese av N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl-3-feAf- butyldimetylsilyloksybenzylamin

A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl-3-feAt-butyldimetylsilyloksybenzylamin (1,9 g, 5,0 mmol) ble oppløst i A/,A/-dimetylformamid (3,0 ml). Deretter ble N, N-diisopropyletylamin (768 mg, 5,9 mmol) tilsatt dråpevis. Til løsningen ble satt 2-klorbenzoksazol (912 mg, 5,94 mmol). Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur og deretter omrørt natten over ved 70°C. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat, fulgt av vasking av det organiske laget med saltvann, tørking over vannfritt natriumsulfat og konsentrasjon under redusert trykk. Den resulterende blandingen ble underkastet rensning ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (1,9 g, 73%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 0,05 (s, 9H), 0,85 (s, 6H), 1,97-2,03 (m, 2H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 7H), 6,91 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H)

Fremstillingseksempel 26

Syntese av N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl-3-hydroksybenzylamin

A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl-3-feAt-butyldimetylsilyloksybenzylamin (1,9 g, 3,6 mmol) ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av A/,A/-dimetylformamid/H20 (10/1) (5,0 ml). Deretter ble cesiumkarbonat (1,2 g, 3,6 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, fulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Saltsyre (1,0 mol/L) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat, fulgt av vasking av det organiske laget med saltvann, tørking over vannfritt natriumsulfat og konsentrasjon under redusert trykk. Den resulterende blandingen ble underkastet rensning ved silikagel-kromatografi ( n-heksan/etylacetat = 5/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (1,3 g, 89%).<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,98 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,65 - 6,81 (m, 7H), 6,90 - 7,13 (m, 5H)

Fremstillingseksempel 27

Syntese av etyl-(R)-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]propionat

A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl-3-hydroksybenzylamin (244 mg, 0,6 mmol) ble oppløst i toluen (5,0 ml). Deretter ble (S)-etyllaktat (78,4 mg, 0,66 mmol) og trifenylfosfin (174 mg, 0,66 mmol) tilsatt. Under argonatmosfære ble 40% dietylazodikarboksylat i toluenløsning (289 ml, 0,66 mmol) langsomt tilsatt ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter fullføring av reaksjonen ble den resulterende blandingen underkastet konsentrasjon under redusert trykk, fulgt av tilsetning av vann, ekstraksjon med etylacetat og vasking av det organiske laget med saltvann. Blandingen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, fulgt av konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel-kromatografi (n-heksan/etylacetat = 9/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (180 mg, 60%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,56 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,12 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,94 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,07 - 4,18 (m, 2H), 4,68 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,79 (s, 4H), 6,83 (br. s, 1H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 - 7,22 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H)

Eksempel 82

Syntese av (R)-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]propionsyre

Etyl (R)-2-[3-[[/V-(benzoksazol-2-yl)-A/-(3-(4-metoksyfenoksy)propyl)-aminometyl]fenoksy]propionat (180 mg, 0,36 mmol) ble oppløst i en løsningsmiddelblanding av tetrahydrofuran/H20 (6/1) (4,0 ml). Deretter ble litiumhydroksyd-H20 (25,9 mg, 0,43 mmol) tilsatt og blandingen ble omrørt i én time ved 0°C. Under isavkjøling ble den resulterende blandingen surgjort med vandig 1M HCI-løsning og deretter underkastet ekstraksjon med etylacetat og sekvensiell vasking med vann og saltvann. Blandingen ble tørket over natriumsulfat, fulgt av konsentrasjon under redusert trykk og rensning ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (112 mg, 65%).

<1>H-NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,40 (br.s, 3H), 1,98-2,03 (m, 2H), 3,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,84 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,55 (br.s, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,70 - 6,81 (m, 7H), 6,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,03 - 7,14 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H)

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 82 ble forbindelsene i Eksempel 83 til 88 syntetisert.

Eksempel 83

Syntese av (R)-2-[[3-[/V-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksyjsmørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 0,99(t, J = 7 Hz, 3H), 1,91 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 1,99 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,53 (td, J = 7, 2 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,73-6,78(m, 5H), 6,85 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,92(t, J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,19 (m, 5H), 7,28(d, J = 7 Hz, 1H).

Eksempel 84

Syntese av (R)-2-[[3-[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksyjsmørsyre

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,95(t, J = 7 Hz, 3H), 1,77-1,88(m, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,57 (br.s, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 3H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28-7,32(m, 3H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 85

Syntese av (R)-2-[[3-[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 8 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,81(m, 2H), 1,99(kvintett, J= 6,1 Hz, 2H), 3,60(t, J=6,8 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,85 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 4,40(t, J= 5,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,69-6,80 (m, 7H), 6,91 (dt, J=7,2, 1,0 Hz, 1H), 7,05(dt, J=7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,12-7,18 (m, 4H).

Eksempel 86

Syntese av (R)-2-[[3-[/V-(benzoksazol-2-yl)-A/-2-(4-fluorfenoksy)etyl]-aminometyl]fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,94(t, J = 7 Hz, 3H), 1,77-1,82(m, 2H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,46 (br.s, 1H), 4,81 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 87

Syntese av (R)-2-[[3-[/V-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-(4-fluorfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60°C) 8 0,94(t, J = 7 Hz, 3H), 1,73-1,88(m, 2H), 2,06 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,86-6,92 (m, 4H), 6,97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 88

(R)-2-[[3-[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,46 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,09 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,78 (q, J = 7 Hz, 1H), 6,78(dd, J = 8, 2Hz, 1H), 6,86 (Br.s, 1H), 6,90-6,93(m, 4H), 6,98 (td, J = 8, 1Hz, 1H), 7,14(td,J = 8, 1Hz, 1H), 7,23-7,34(m, 5H).

Fremstillingseksempel 28

Syntese av etyl-3-[[3-[/V-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-fenylsulfinylpropyl]-aminometyl]fenoksy]propionat

m-klorperbenzosyre (18 mg, 0,1 mmol) ble satt til etyl-3-[[3-[/v-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-fenyltiopropyl]aminometyl]fenoksy]propionat (50,0 mg, 0,1 mmol) i en metylenklorid-løsning ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 2 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble reaksjonsløsningen satt til 10% natrium-tiosulfat-løsning (10 ml) og ekstrahert med kloroform for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med mettet vandig

natriumhydrogenkarbonat og tørket over natriumsulfat, fulgt av fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk. Den blekgule oljeaktige forbindelse således oppnådd ble renset ved silikagel-kromatografi (n-heksan/etylacetat =1:1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (49 mg, 0,096 mmol, 96,3%).

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 : 1,19(t, J=7Hz, 3H), 1,58(d, J=7Hz, 3H), 1,97-2,16(m, 2H), 2,72-2,91 (m, 2H), 3,55-3,69(m, 2H), 4,12-4,21 (m, 2H), 4,64-4,74(m, 3H), 6,78(d, J= 8Hz, 1H), 6,81(s, 1H), 6,86(d, J=8Hz, 1H), 7,03(t, J=8Hz, 1H), 7,16-7,27(m, 3H), 7,35(d, J=8Hz, 1H), 7,47-7,56(m, 5H).

Eksempel 89

Syntese av 3-[[3-[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-fenylsulfinylpropyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

Etyl-3-[[3-[A/-(benzoksazol-2-yl)-A/-3-fenylsulfinylpropyl]aminometyl]-fenoksyjpropionat (49 mg, 0,096 mmol) ble oppløst i etanol (1 ml). Blandingen ble satt til en 1M natriumhydroksyd-løsning og omrørt ved 80°C i 1 time. Reaksjonsløsningen ble kondensert under redusert trykk og mettet ammoniumklorid ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med kloroform. Det ekstraherte kloroformlag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og deretter renset ved preparativ TLC (silikagel, kloroform /metanol = 10/1). Målforbindelsen ble således oppnådd (45 mg, 98,0%).

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,53(d, J = 7 Hz, 3H), 1,89-2,10(m, 2H), 2,81-3,10(m, 2H), 3,61(t, J = 7 Hz, 2H), 4,63-4,75(m, 3H), 6,79-6,86(m, 3H), 7,04(t, J = 8 Hz, 1H), 7,17(t, J = 8 Hz, 1H), 7,19(t, J = 8 Hz, 1H), 7,27(d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8Hz, 1H), 7,52-7,61 (m, 5H).

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 89 ble forbindelsene i Eksempler 90 og 91 syntetisert.

Eksempel 90

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-benzensulfinylpropyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,03(t, J = 7Hz, 3H), 1,89-2,05(m, 4H), 2,80-3,00(m, 2H), 3,59(t, J = 7 Hz, 2H), 4,49(t, J = 6 Hz, 1H), 4,68(s, 2H), 6,80-6,86(m, 3H), 7,03(t, J = 8 Hz, 1H), 7,15(d, J = 8 Hz, 1H), 7,19(d, J = 8 Hz, 1H), 7,27(d, J = 8 Hz, 1H), 7,30(d, J = 8 Hz, 1H), 7,50-7,59(m, 5H).

Eksempel 91

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-benzensulfonylpropyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,52(d, J = 7 Hz, 3H), 1,98(kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,58(t, J= 7 Hz, 2H), 4,64-4,67(m, 3H), 6,78-6,84(m, 3H), 7,04(t, J = 8 Hz, 1H), 7,16(t, J = 8 Hz, 1H), 7,19(t, J = 8 Hz, 1H), 7,27(d, J = 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58(t, J = 8 Hz, 2H), 7,67(t, J = 7 Hz, 1H), 7,85(d, J = 8 Hz, 2H).

Fremstillingseksempel 29

Syntese av 4-azidobutyrofenon

4-klorbutyrofenon (300,0 mg, 1,64 mmol) ble oppløst i N, N-dimetylformamid (20 ml) ved romtemperatur og deretter satt til natriumazid (1,07 g, 16,42 mmol) ved samme temperatur og deretter omrørt ved 100°C i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble satt til en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter ekstrahert med etylacetat for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte

organiske lag ble vasket med vann og saltvann sekvensielt, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende stoff ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 5/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (285,5 mg, 91,9 %).

<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 2,05 (kvintett, J= 7 Hz, 2H), 3,09 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,43 (t, J= 7 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,58 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,97 (dd, J= 6 , 1 Hz, 1H).

Fremstillingseksempel 30

Syntese av 4,4-etylendioksy-4-fenylbutylazid

4-azidobutyrofenon (100,0 mg, 0,53 mmol) ble oppløst i toluen (5 ml) ved romtemperatur og ble tilsatt etylenglykol (0,06 ml, 1,06 mmol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (10,1 mg, 0,05 mmol) i sekvensiell rekkefølge ved samme temperatur og deretter ble blandingen tilbakeløpskokt ved anvendelse av et Dean Stark rør i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur og satt til vann, deretter fulgt av ekstraksjonen ved anvendelse av etylacetat. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Målforbindelsen ble således oppnådd som en fargeløs olje (133 mg).

<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 1,67 (kvintett, J= 7 Hz, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 3,26 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,78 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,02 (t, J= 7 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,45 (dd, J= 7, 1 Hz, 2H).

Fremstillingseksempel 31

Syntese av 4,4-etylendioksy-4-fenylbutylamin

4,4-etylendioksy-4-fenylbutylazid (130,0 mg, 0,56 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) og ble tilsatt vann (0,01 ml, 0,56 mmol) og trifenylfosfin (146,2 mg, 0,56 mmol) i en tetrahydrofuran-løsning (2 ml) i sekvensiell rekkefølge ved samme temperatur og deretter ble løsningen omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble satt til en mettet vandig

natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter ekstrahert med kloroform for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (61,8 mg, 56,4% i 2 trinn ).

<1>H NMR (270MHz, CDCI3) 8 1,47 (kvintett, J= 7 Hz, 2H), 1,89 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,14 (br.s, 2H), 2,63 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,57-3,83 (m, 2H), 3,85-4,10 (m, 2H), 7,26-7,67 (m, 5H).

Fremstillingseksempel 32

Syntese av fert-butyl-2-[3-[N-(4,4-etylendioksy-4-fenylbutyl)aminometyl]-fenoksyjbutyrat

4,4-etylendioksy-4-fenylbutylamin(27,0 mg, 0,13 mmol) ble oppløst i kloroform (3 ml) ved romtemperatur og ble tilsatt fert-butyl-2-(3-formylfenoksy)butyrat (34,4 g, 0,13 mmol) i en kloroform-løsning (2 ml) og natrium-triacetoksyborhydrid (41,4 mg, 0,20 mmol) i sekvensiell rekkefølge ved samme temperatur og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer.

Reaksjonsløsningen ble satt til en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter ekstrahert med kloroform. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (38,5 mg, 64,9%).

<1>H NMR (270MHz, CDCI3) 8 1,06 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,56 (kvintett, J= 7 Hz, 2H), 1,81-2,05 (m, 4H), 2,24 (br.s, 1H), 2,59 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,62-3,82 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 4,43 (t, J= 6 Hz, 1H), 6,70-6,89 (m, 3H), 7,15-7,41 (m, 6H).

Fremstillingseksempel 33

Syntese av fert-butyl-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-(4,4-etylendioksy-4-fenylbutyl)]aminometyl]fenoksy]butyrat

ferf-butyl-2-[3-[N-(4,4-etylendioksy-4-fenylbutyl)]aminometyl]fenoksy]butyrat (38,0 mg, 0,08 mmol) ble oppløst i /V,A/-dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur og blandingen ble fullstendig oppløst ved tilsetning av diisopropyletylamin (0,022 ml, 0,13 mmol), fulgt av dråpevis tilsetning av 2-klorbezoksazol (0,014 ml, 0,13 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble satt til vann og deretter underkastet ekstraksjon ved anvendelse av etylacetat. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med vann og saltvann sekvensielt, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 2/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (47,8 mg, 100%).

<1>H NMR (270MHz, CDCI3) 8 1,06 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,70-1,95 (m, 6H), 3,48 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,68-3,72 (m, 2H), 3,92-4,04 (m, 2H), 4,40 (t, J= 7 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 7,00(t, J= 7 Hz, 1H), 7,12-7,43 (m, 9H).

Fremstillingseksempel 34

Syntese av feAf-butyl-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-(4-okso-4-fenylbutyl)]aminometyl]fenoksy]butyrat

fert-butyl-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-(4,4-etylendioksy-4-fenylbutyl)]aminometyl]fenoksy]butyrat (48,0 mg, 0,08 mmol) ble oppløst i aceton/vann (10:1, 5,5 ml) ved romtemperatur og pyridinuim-p-toluensufonat (2,2 mg, 0,01 mmol) ble tilsatt ved samme temperatur og deretter ble blandingen tilbakeløpskokt i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble avkjølt til romtemperatur og deretter satt til vann, fulgt av ekstraksjon ved anvendelse av etylacetat. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med vann og saltvann sekvensielt, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 2/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (40,6 mg, 89,8%).

<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 1,03 (t, J= 7 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,91 (kvintett, J= 7 Hz, 2H), 2,12 (kvintett, J= 7 Hz, 2H), 2,99 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,59 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,39 (t, J= 6 Hz, 1H), 4,74 (dd, J= 16, 20 Hz, 2H), 6,75 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90(d, J= 8 Hz, 1H), 6,96(t, J= 8 Hz, 1H), 7,12 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,19 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8 Hz, 1H ), 7,38 (t, J= 8 Hz, 2H ), 7,49 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 7 Hz, 2H).

Eksempel 92

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-(4-okso-4-fenylbutyl)]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

fert-butyl-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-(4-okso-4-fenylbutyl)]aminometyl]fenoksy]butyrat (40,0 mg, 0,08 mmol) ble oppløst i diklormetan (2 ml) ved romtemperatur og trifluoreddiksyre (2 ml) ble dråpevis tilsatt ved 0°C. Deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og tilsatt toluen (1 ml) og deretter underkastet azeotrop-behandling med trifluoreddiksyre under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (35,8 mg, 100%).

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 0,93(t, J=7Hz, 3H), 1,76-1,84(m, 2H), 1,98(kvintett, J=7Hz, 2H), 2,95(t, J=7Hz, 2H), 3,50(t, J=7Hz, 2H), 4,40(t, J=6Hz, 1H), 4,64(s, 2H), 6,72(d, J=7Hz, 1H), 6,81 (d, J=7Hz, 2H), 6,89(t, J=8Hz, 1H), 7,03(t, J=8Hz, 1H), 7,11(t, J=8Hz, 3H), 7,31 (t, J=8Hz, 2H), 7,42(t, J=7Hz, 1H), 7,80(d, J=8Hz, 2H).

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 92 ble forbindelsen i eksempel 93 ble syntetisert.

Eksempel 93

Syntese av 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-(4-okso-4-fenylbutyl)]aminometyl]-fenoksyjpropionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,52(d, J = 7 Hz, 3H), 2,07(kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,03(t, J = 7 Hz, 2H), 3,59(t, J= 7 Hz, 2H), 4,67-4,73(m, 3H), 6,80(d, J = 9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,98(t, J = 8 Hz, 1H), 7,12(t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 3H), 7,40(t, J = 8 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,80(d, J = 8 Hz, 2H).

Fremstillingseksempel 35

Syntese av feAf-butyl-2-[3-[N-(3-hydroksypropyl)aminometyl]fenoksy]butyrat

feAf-butyl-2-(3-formylfenoksy)butyrat (105,1 mg, 0,42 mmol) ble oppløst i kloroform (10 ml) ved romtemperatur og ble tilsatt 3-amino-1-propanol (0,04 ml, 0,47 mmol), natrium-triacetoksyborhydrid (134,6 mg, 0,63 mmol) og eddiksyre (0,03 ml, 0,51 mmol) i sekvensiell rekkefølge ved samme temperatur og deretter omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter ekstrahert med kloroform for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (43,3 mg, 33,3%).

<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 1,43 (s, 9H), 1,57 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,73 (kvintett, J= 6 Hz, 2H), 2,88 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,77-3,80 (m, 4H), 4,29 (br.s, 2H), 4,63 (q, J= 7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J= 8, 3 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,91 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 8 Hz, 1H).

Fremstillingseksempel 36

Syntese av fert-butyl-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-hydroksypropyl]-aminometyl]fenoksy]butyrat

feAt-butyl-2-[3-[N-(3-hydroksypropyl)aminometyl]fenoksy]butyrat (43,0 mg, 0,14 mmol) ble oppløst i A/,A/-dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur og blandingen ble fullstendig oppløst ved tilsetning av diisopropyletylamin (0,02 ml, 0,21 mmol), fulgt av dråpevis tilsetning av 2-klorbenzoksazol (0,02 ml, 0,21 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 20 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble satt til vann og deretter underkastet ekstraksjon ved anvendelse av etylacetat. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med vann og saltvann sekvensielt, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 2/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (47,9 mg, 80,2%).<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 1,38 (s, 9H), 1,55 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,74 (kvintett, J= 6 Hz, 2H), 3,58 (t, J= 5 Hz, 2H), 3,68 (t, J= 6 Hz, 2H), 4,60 (q, J= 7 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,92 (br.s, 1H), 6,77 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,89 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,02 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,32 (d, J= 8 Hz, 1H). Fremstillingseksempel 37 fert-butyl-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-ftalimidopropyl]aminometyl]-fenoksyjbutyrat

feAt-butyl-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-hydroksypropyl]aminometyl]-

fenoksy]butyrat (47,0 mg, 0,11 mmol), kaliumftalimido (19,5 mg, 0,13 mmol), trifenylfosfin (34,7 mg, 0,13 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml), og dietylazodikarboksylat (0,06 ml, 0,13 mmol) ble dråpevis tilsatt ved 0°C. Reaksjonsløsningen ble omrørt i 3 timer og satt til vann, fulgt av ekstraksjon ved anvendelse av etylacetat. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Reaksjonsløsningen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 2/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (61,2 mg, 100%).

<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 1,38 (s, 9H), 1,55 (d, J= 7 Hz, 3H), 2,07 (kvintett, J= 7 Hz, 2H), 3,57 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,74 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,58 (q, J= 7 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 6,73 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,86 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,99 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,29 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 2H).

Fremstillingseksempel 38

Syntese av fert-butyl-2-[3-[[N-3-aminopropyl-N-(benzoksazol-2-yl)]aminometyl]fenoksy]butyrat

ferf-butyl-2-[3-(N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-ftalimidopropyl)aminometyl]-fenoksyjbutyrat (60 mg, 0,11 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) ved romtemperatur og ble tilsatt hydrazin-monohydrat (0,03 ml, 0,55 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80°C i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning ble tilsatt og deretter ekstrahert med etylacetat for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann, konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-

kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 2/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (31,0 mg, 63,8%).

<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 1,42 (s, 9H), 1,57 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,88-1,98 (m, 2H), 3,20-3,33 (m, 4H), 4,62 (q, J= 7 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,80 (br.s, 2H), 6,74 (d, J= 7 Hz, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,80-7,02 (m, 3H), 7,22-7,26 (m, 2H).

Fremstillingseksempel 39

Syntese av feAf-butyl-2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)]-N-3-bis(benzensulfonyl)-aminopropyl]aminometyl]fenoksy)butyrat

fert-butyl-2-[3-[[N-3-aminopropyl-N-(benzoksazol-2-yl)]aminometyl]-fenoksyjbutyrat (30,0 mg, 0,068 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) ved romtemperatur og ble tilsatt benzensulfonylklorid (0,009 ml, 0,068 mmol) og trietylamin (0,009 mg, 0,068 mmol) i sekvensiell rekkefølge ved samme temperatur og deretter omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen satt til vann og deretter ekstrahert med etylacetat for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Reaksjonsløsningen ble filtrert, konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 2/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (26,6 mg, 55,4%).

(26,6 mg, 55,4%)

<1>H NMR (400MHz, CDCI3) 8 1,44 (s, 9H), 1,60 (d, J= 7 Hz, 3H), 2,11 (kvintett, J= 7 Hz, 2H), 3,19 (t, J= 7 Hz, 2H), 3,74 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,48 (dd, J= 15, 24 Hz, 2H), 4,71 (q, J= 7 Hz, 1H), 6,72-6,80 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,03 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,08

(dt, J= 7, 2 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 7 Hz, 2H), 7,21 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,28 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,56 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7 Hz, 2H).

Fremstillingseksempel 40

Syntese av 2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)]-N-3-bis(benzensulfonyl)aminopropyl]-aminometyl]fenoksy)smørsyre

fert-butyl-2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(N\N^

bis(benzensulfonyl)amino)propyl]aminometyl]fenoksy]butyrat (26,0 mg, 0,037 mmol) ble oppløst i diklormetan (2 ml) ved romtemperatur og ble dråpevis tilsatt trifluoreddiksyre (2 ml) ved 0°C. Deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og tilsatt toluen (1 ml) og deretter underkastet azeotrop-behandling med trifluoreddiksyre under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (23,9 mg, 100%).

<1>H NMR (400MHz, CD3OD) 8 1,52 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,78 (kvintett, J= 7 Hz, 2H), 2,88 (t, J= 6 Hz, 2H), 3,49 (t, J= 7 Hz, 2H), 4,61 (q, J= 7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 6,73-6,83 (m, 4H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,06 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,15-7,32 (m, 6H), 7,46 (t, J= 8 Hz, 2H), 7,54 (t, J= 7 Hz, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,79 (d, J= 8 Hz, 2H).

Eksempel 94

Syntese av 2-[3-[[N-3-benzensulfonamidopropyl-N-(benzoksazol-2-yl)]aminometyl]fenoksy]smørsyre

2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(N',N'- bis(benzensulfonyl)amino)propyl]-aminometyl]fenoksy]butyrat (23,9 mg, 0,037 mmol) ble oppløst i etanol (2 ml), og en 4N natriumhydroksyd-løsning (1 ml) ble dråpevis tilsatt ved 0°C. Deretter ble løsningen omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og ekstrahert med en 1N saltsyreløsning, for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Reaksjonsløsningen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 10/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (14,1 mg, 78,2%).

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,43(d, J=7Hz, 3H), 1,69(kvintett, J=7Hz, 2H), 2,78(t, J=7Hz, 2H), 3,40(t, J=7Hz, 2H), 4,54(q, J=7Hz, 1H), 4,57(s, 2H), 6,70-6,75(m, 3H), 6,95(t, J=7Hz, 1H), 7,08(t, J=7Hz, 1H), 7,11 (t, J=8Hz, 1H), 7,18(d, J=7Hz, 1H), 7,22(d, J=8Hz, 1H), 7,37(t, J=7Hz, 2H), 7,45(t, J=7Hz, 1H), 7,70(d, J=7Hz, 2H).

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 94 ble forbindelsen i eksempel 95 syntetisert.

Eksempel 95

Syntese av 2-[3-[[N-3-benzensulfonamidopropyl-N-(benzoksazol-2-yl)]aminometyl]fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,43(d, J = 7 Hz, 3H), 1,69(kvintett, J = 7 Hz, 2H), 2,78(t, J = 7 Hz, 2H), 3,40(t, J= 7 Hz, 2H), 4,54(q, J = 7 Hz, 1H), 4,57(s, 2H), 6,70-6,75(m, 3H), 6,95(t, J = 7 Hz, 1H), 7,08(t, J = 7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18(d, J = 7 Hz, 1H), 7,22(d, J = 8 Hz, 1H), 7,37(t, J = 7 Hz, 2H), 7,45(t, J = 7 Hz, 1H), 7,70(d, J = 7 Hz, 2H).

Fremstillingseksempel 41

Syntese av 3-[[A/-2-jodfenylaminokarbonyl-A/-3-(4-metoksyfenoksy)-propyl]aminometyl]fenol

2-jodfenylisochiocyanat (2,5 mg, 9,58 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og 3-[N-[3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]fenol (2,75 g, 9,57 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur. To timer senere ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk, tilsatt etylacetat (200 ml), vasket med vann og saltvann sekvensielt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 2/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som en gul olje (4,27 g, 7,79 mmol, 81,3%). 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 2,25(kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,74(s, 3H), 3,97-4,05(m, 4H), 5,10(s, 2H), 6,77(s, 5H), 6,91-6,95(m, 3H), 7,22-7,26(m, 1H), 7,31(t, J= 8 Hz, 1H), 7,53(d, J = 8 Hz, 1H), 7,78(d, J = 8 Hz, 1H).

Fremstillingseksempel 42

Syntese av 3-[[A/-(benzotiazol-2-yl)-/V-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyljfenol

3-[[N-2-jodfenylaminokarbonyl-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenol (4,27 g, 7,79 mmol) ble tilsatt under en argonatmosfære og oppløst i 1,4-dioksan (100 ml) og ble tilsatt tris(dibenzylideneaceton)dipalladium (400 mg, 0,390 mmol), 1,1'-bis(fenylfosfino)ferrocen (215 mg, 0,390 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80°C, filtrert med celite og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi ( n-heksan/etylacetat = 2/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som et blekbrunt pulver (2,31 g, 5,49 mmol, 70,6%). 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 2,08(kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,53(t, J = 7 Hz, 2H), 3,76(s. 3H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,67(s, 2H), 6,96-6,83(m, 7H), 7,04(t, J = 8 Hz, 1H), 7,15(t, J = 8 Hz, 1H), 7,23(t, J = 8 Hz, 1H), 7,46(d, J = 8 Hz, 2H).

Fremstillingseksempel 43

Syntese av etyl-3-[[3-/V-(benzotiazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy)propionat

3-[[A/-(benzotiazol-2-yl)-/V-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]-fenol(1,33 g, 31,6 mmol) ble oppløst i toluen (10 ml) under en argonatmosfære og ble tilsatt etyllaktat (486 mg, 4,11 mmol) og trifenylfosfin (1,07 mg, 4,11 mmol). Blandingen ble avkjølt ved 0°C og dietylazodikarboksylat (40% i toluen) ble dråpevis tilsatt langsomt. Deretter ble blandingen gradvis oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 12 timer. Reaksjonsløsningen ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket med vann og saltvann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-

kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 4/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som et gult amorft stoff (1,17 g, 2,25 mmol, 71,1%). 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,57(d, J = 7 Hz, 3H), 2,16(kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,70(t, J= 7 Hz, 2H), 3,76(s, 3H), 3,96(t, J= 6 Hz, 2H), 4,07-4,17(m, 2H), 4,68(q, J = 7 Hz, 2H), 4,74(s, 2H), 6,75(dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,81-6,83(m, 5H), 6,89(d, J = 7 Hz, 1H), 7,05(dt, J = 7, 1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28(dt, J = 7, 1 Hz, 1H), 7,55(dd, J=7, 1 Hz, 2H).

Eksempel 96

Syntese av 3-[[3-A/-(benzotiazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyljfenoksy) propionsyre

Etyl-3-[[3-/V-(benzotiazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]propionat (1,17 mg, 2,25 mmol) ble oppløst i etanol (2 ml), og en 4N natriumhydroksyd-løsning (1,13 ml) ble dråpevis tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble løsningen surgjort med 2M saltsyre (5 ml) og ekstrahert ved tilsetning av kloroform (20 ml) for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med vann og saltvann sekvensielt og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 20/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd som et blekbrunt amorft stoff (1,00 g, 2,03 mmol, 90,3%).

1 H-NMR (400MHz, CDCI3) 5 1,53(d, J = 7 Hz, 3H), 2,04(br, 2H), 3,61 (br, 2H), 3,72(s, 3H), 3,86(br, 2H), 4,56(br, 1H), 4,62(s, 2H), 6,72-6,81 (m, 7H), 7,00(t, J = 8

Hz, 1H), 7,08(br, 1H), 7,24(t, J = 8 Hz, 1H), 7,50(d, J = 8 Hz, 2H).

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 96 ble forbindelsene i Eksempler 97 til 111 syntetisert.

Eksempel 97

Syntese av 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminometyl]fenoksy]-smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 0,91 (t, J = 8 Hz, 3H), 1,75-1,82(m, 2H), 3,77-3,87(m, 2H), 4,11 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,38(t, J = 6 Hz, 1H), 4,73(s, 2H), 6,70(d, J = 9 Hz, 1H), 6,74-6,79(m, 4H), 6,95(t, J = 7 Hz, 1H), 7,08-7,13(m, 4H), 7,16(t, J = 7 Hz, 1H), 7,39(d, J = 8 Hz, 1H), 7,50(d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 98

Syntese av 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-yl)-N-2-(4-fluorfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 0,92(t, J = 7 Hz, 3H), 1,76-1,82(m, 2H), 3,84(t, J = 5 Hz, 2H), 4,10(t, J = 5 Hz, 2H), 4,36(t, J= 6 Hz, 1H), 4,74(s, 2H), 6,70-6,87(m, 7H), 6,96(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,10(t, J = 8 Hz, 1H), 7,17(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,39(d, J

= 8 Hz, 1H), 7,52(d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 99

Syntese av 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 0,92(t, J = 7 Hz, 3H), 1,76-1,82(m, 2H), 3,85(t, J = 6 Hz, 2H), 4,12(t, J = 5 Hz, 2H), 4,33(t, J = 6 Hz, 1H), 4,74(s, 2H), 6,70-6,79(m, 5H), 6,95(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,08-7,12(m, 3H), 7,18(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,39(d, J = 8 Hz, 1H), 7,52(d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 100

Syntese av 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,01(t, J = 7 Hz, 3H), 1,85-1,90(m, 2H), 3,70(s, 3H), 3,91 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,17(t, J = 5 Hz, 2H), 4,42(t, J = 6 Hz, 1H), 4,84(s, 2H), 6,79-6,81 (m, 5H), 6,86-6,88(m, 2H), 7,06(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,19(t, J = 8Hz, 1H), 7,26(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,48(d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7 Hz, 1H).

Eksempel 101

Syntese av 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-yl)-N-2-fenoksyetyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,49(d, J = 7Hz, 3H), 3,93(t, J = 5Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5Hz, 2H), 4,62(q, J = 6Hz, 1H), 4,83(s, 2H), 6,79(d, J = 9Hz, 1H), 6,84-6,90(m, 5H), 7,05(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,17-7,21 (m, 3H), 7,26(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,48(d, J = 8 Hz, 1H), 7,60(d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 102

Syntese av 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-yl)-N-2-(4-fluorfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,41(d, J = 6 Hz, 3H), 3,81-3,90(m, 2H), 4,07-4,16(m, 2H), 4,56(q, J = 7 Hz, 1H), 4,72(s, 2H), 6,15(brd, 1H), 6,70-6,75(m, 2H), 6,82-6,84(m, 2H), 6,89(t, J = 8 Hz, 2H), 7,02(t, J = 8Hz, 1H), 7,09(t, J = 8 Hz, 1H), 7,24(t, J = 7 Hz, 2H), 7,49(d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 103

Syntese av 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,50(d, J = 7 Hz, 3H), 3,94(t, J = 5 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,55(q, J = 7 Hz, 1H), 4,82(s, 2H), 6,79(d, J = 8 Hz, 1H), 6,83-6,87(m, 4H), 7,06(t, J = 8 Hz, 1H), 7,18(t, J = 8 Hz, 3H), 7,27(t, J = 8 Hz, 1H), 7,48(d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 104

Syntese av 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-yl)-N-2-(4-metoksyfenoksy)etyl]-aminometyl]fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,49(d, J = 7Hz, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,92(t, J = 5 Hz, 2H), 4,19(t, J = 5 Hz, 2H), 4,51 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,84(s, 2H), 6,77-6-88(m, 7H), 7,06(td, J =8, 2 Hz, 1H), 7,18(t, J = 8Hz, 1H), 7,27(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,48(d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8Hz, 1H).

Eksempel 105

Syntese av 2-[3-[[N-(benzotiazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,02(t, J = 7 Hz, 3H), 1,85-1,96(m, 2H), 2,12(kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,69(t, J = 7 Hz, 2H), 3,97(t, J = 6 Hz, 2H), 4,49(t, J = 6 Hz, 1H), 4,74(s, 2H), 6,80(d, J = 8 Hz, 1H), 6,86-6,91 (m, 4H), 7,04(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,18-7,27(m, 5H), 7,46(d, J = 8 Hz, 1H), 7,58(d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 106

Syntese av 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,03(t, J = 7Hz, 3H), 1,85-1,96(m, 2H), 2,13(kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,72(t, J = 7 Hz, 2H), 3,97(t, J = 6 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,77(s, 2H), 6,80-6,97(m, 7H), 7,05(t, J = 8 Hz, 1H), 7,22(t, J = 8 Hz, 1H), 7,26(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,46(d, J = 8 Hz, 1H), 7,59(d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 107

Syntese av 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-yl)-N-3-(4-klorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 0,94(t, J = 7 Hz, 3H), 1,78-1,83(m, 2H), 2,05(kvintett,

J = 7 Hz, 2H), 3,62(t, J = 7 Hz, 2H), 3,89(t, J = 6 Hz, 2H), 4,36(t, J = 6 Hz, 1H), 4,67(s, 2H), 6,70-6,79(m, 5H), 6,96(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,10-7,13(m, 3H), 7,16(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,36(d, J = 8 Hz, 1H), 7,50(d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 108

Syntese av 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]smørsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,02(t, J = 7 Hz, 3H), 1,87-1,93(m, 2H), 2,11 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,68-3,71 (m, 5H), 3,94(t, J = 6 Hz, 2H), 4,47(t, J = 6 Hz, 1H), 4,75(s, 2H), 6,78-6,82(m, 5H), 6,87(m, 2H), 7,04(t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,26(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,46(d, J = 8 Hz, 1H), 7,59(d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 109

Syntese av 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,42(d, J = 7 Hz, 3H), 2,05(kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,62(t, J = 7 Hz, 2H), 3,90(t, J = 6 Hz, 2H), 4,56(q, J = 7 Hz, 1H), 4,66(s, 2H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77-6,81 (m, 5H), 6,95(t, J = 8 Hz, 1H), 7,09-7,18(m, 4H), 7,36(d, J = 8 Hz, 1H), 7,50(d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 110

Syntese av 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]- fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 1,37(d, J = 5 Hz, 3H), 2,07(kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,62(t, J = 7 Hz, 2H), 3,87(t, J = 6 Hz, 2H), 4,52(q, J = 7 Hz, 1H), 4,62(s, 2H), 6,69-6,80(m, 5H), 6,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,00(t, J = 8 Hz, 1H), 7,06(t, J = 8 Hz, 1H), 7,22(t, J = 8 Hz, 1H), 7,48(t, J = 8 Hz, 2H).

Eksempel 111

Syntese av 2-[3-[[(N-benzotiazol-2-yl)-N-3-(4-klorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 1,51(d, J = 7 Hz, 3H), 2,12(kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,70(t, J = 7 Hz, 2H), 3,96(t, J = 6 Hz, 2H), 4,62(q, J = 7 Hz, 1H), 4,74(s, 2H), 6,79-6,87(m, 5H), 7,04(t, J = 7 Hz, 1H), 7,17-7,22(m, 3H), 7,25(td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7,45(d, J = 8 Hz, 1H), 7,58(d, J = 8 Hz, 1H).

Fremstillingseksempel 44

Syntese av etyl-2-[3-[[A/-2-nitrofenylaminokarbonyl-A/-3-(4-metoksyfenoksy)-propyl]-aminometyl]fenoksy]propionat

Etyl-2-[3-[[A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]fenoksy]propionat (754 mg, 1,94 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (3,0 ml) og 2-nitrofenylisocyanat (290 mg, 1,76 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 timer, deretter satt til vann og ekstrahert med etylacetat for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 4/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (1,0 g, 96%).

<1>H NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,14 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,74 (q, J = 7 Hz, 1H), 6,76-6,93 (m, 7H), 7,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H)

Fremstillingseksempel 45

Syntese av etyl-2-[3-[[/V-2-aminofenylaminokarbonyl-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]fenoksy]propionat

Etyl-2-[3-[[A/-2-nitrofenylaminokarbonyl-A/-3-(4-metoksyfenoksy)-propyl]aminometyl]fenoksy]propionat (1,0 g, 1,81 mmol) ble oppløst i etylacetat (3,0 ml), deretter satt til palladium-karbon (5% i katalytisk forhold) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer under en hydrogenatmosfære. Etter at palladium var fjernet ved anvendelse av celite ble den resulterende blandingen konsentrert under redusert trykk og renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 30/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (892 mg, 99%).<1>H NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,04 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,80 (br s., 2H), 4,02 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,17-4,22 (m, 2H), 4,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,65-6,97 (m, 12H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H)

Fremstillingseksempel 46

Syntese av etyl-2-[3-[[A/-(benzimidazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyljfenoksy] propionat

Etyl-2-[3-[[/V-2-aminofenylaminokarbonyl A/-3-(4-metoksyfenoksy)-propyl]aminometyl]fenoksy]propionat (108 mg, 0,20 mmol) ble oppløst i toluen (3,0 ml) og fosforoksyklorid (0,02 ml, 0,20 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer, deretter satt til mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og deretter ekstrahert med etylacetat for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 50/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (50,5 m g, 48%).

<1>H NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,97-2,00 (m, 2H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,03-4,13 (m, 2H), 4,69 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 16 , 3 Hz, 1H), 6,84-6,95 (m, 10H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H)

Fremstillingseksempel 47

Syntese av etyl-2-[3-[[A/-(1 -metylbenzimidazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)-propyl]aminometyl]fenoksy] propionat

Etyl-2-[3-[[A/-(benzimidazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]propionat (49,0 mg, 0,09 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (3,0 ml), deretter satt til 55% natriumhydrid (4,25 mg, 0,097 mmol) ved 0°C og omrørt i 20 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer etter at metyljodid (0,007 ml, 0,12 mmol) var dråpevis tilsatt ved 0°C. Den resulterende blandingen ble satt til vann og ekstrahert med etylacetat for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende stoff ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (n-heksan/etylacetat = 1/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (40,7 mg, 81%).

<1>H NMR(400MHz, CDCI3) 5 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,02 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,13-4,18 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,68 (q, J = 7 Hz, 1H), 6,68-6,77 (m, 5H), 6,91 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14-7,21 (m, 4H), 7,58-7,61 (m, 1H)

Eksempel 112

Syntese av 2-[3-[[A/-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]propionsyre

Etyl-2-[3-[[A/-(1-metylbenzimidazol-2-yl)-A/-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]propionat (39,0 mg, 0,075 mmol) ble oppløst i etanol (3,0 ml) og 2 mol/L natriumhydroksyd (0,075 ml, 0,15 mmol) ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 timer og konsentrert under redusert trykk. Deretter ble den resulterende blandingen satt til mettet ammoniumklorid og deretter ekstrahert med kloroform for å oppnå et organisk lag. Det ekstraherte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende substans ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform/metanol = 30/1), hvorved målforbindelsen ble oppnådd (29,3 mg, 79%).

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,89 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,78 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,39 (q, J = 7 Hz, 1H), 6,55-6,61 (m, 4H), 6,68 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,02-7,07 (m, 3H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H)

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 112 ble forbindelsene i Eksempler 113 til 124 syntetisert.

Eksempel 113

Syntese av 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 2,02 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 3,91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,21-4,24 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 6,69-6,80 (m, 6H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,06-7,16 (m, 5H).

Exampele 114

Syntese av 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 1,38 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,99 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,67-6,76 (m, 6H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,05-7,14 (m, 5H).

Eksempel 115

Syntese av 2-[3-[[N-(1 -metansulfonylbenzimidazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]-aminometyl]fenoksy]smørsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3CI3) 5 1,26 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,83 (br.s, 2H), 2,02-2,06 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,54 (br.s, 2H), 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,40 (br. s, 1H), 4,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,74-6,87 (m, 5H), 7,08-7,29 (m, 6H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 116

Syntese av 2-[3-[[N-(1 -metansulfonylbenzimidazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]-aminometyl]fenoksy]propionsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3CI3) 5 1,43 (br.s, 3H), 2,06 (br.s, 2H), 3,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,51-4,61 (m, 3H), 6,75-6,88 (m, 6H), 7,07-7,29 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H).

Eksempel 117

Syntese av 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 1,50 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,16 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,73-3,77 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,52 (q, J = 6 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,82-6,85 (m, 5H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,19-7,32 (m, 5H).

Eksempel 118

Syntese av 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksyjsmørsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,84-1,92 (m, 2H), 2,16 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,73-3,77 (m, 2H), 4,01 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,33-4,36 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,81-6,95 (m, 7H), 7,19-7,25 (m, 3H), 7,30-7,33 (m, 2H).

Eksempel 119

Syntese av 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]propionsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 1,39 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,99 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,84 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7 Hz, 1H), 4,60

(s, 2H), 6,55-6,70 (m, 7H), 6,93-6,95 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H).

Eksempel 120

Syntese av 2-[3-[[N-(benzimidazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]smørsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,85-1,91 (m, 2H),

2,13 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,72-3,75 (m, 2H), 3,98 (t, J = 5 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 6,77 (d, J = 1 Hz, 5H), 6,82 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H), 7,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6, 3 Hz, 2H).

Eksempel 121

Syntese av 2-[3-[[N-(1 -metylbenzimidazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]-fenoksy]propionsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 1,37 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,90 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,81 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,39 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,62-6,79 (m, 6H), 7,00-7,06 (m, 5H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H).

Eksempel 122

Syntese av 2-[3-[[N-(1 -metylbenzimidazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]- fenoksy]smørsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,76-1,94 (m, 4H), 3,38 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,63-6,79 (m, 6H), 7,01-7,06 (m, 5H), 7,15-7,16 (m, 1H), 7,30-7,32 (m, 1H).

Eksempel 123

Syntese av 2-[3-[[N-(1 -metylbenzimidazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]propionsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 1,39 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,93 ( kvintett, J 7 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,36-4,44 (m, 3H), 6,59-6,69 (m, 2H), 6,72-6,81 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 6H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H).

Eksempel 124

Syntese av 2-[3-[[N-(1 -metylbenzimidazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]-aminometyl]fenoksy]smørsyre

<1>H NMR(400MHz, CD3OD) 5 0,93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,94 (kvintett, J = 6 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,83 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,22-4,25 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 6,61-6,81 (m, 7H), 7,04-7,09 (m, 3H), 7,18-7,32 (m, 2H).

På en måte lignende den beskrevet i Eksempel 1 ble også forbindelsene vist i Tabeller 1 til 4 nedenfor syntetisert.

Forbindelsene vist i Tabeller 5 til 8 nedenfor kan også syntetiseres.

Testeksempel 1

PPAR-aktiverende effekter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved formel (1) og komparative forbindelser beskrevet i WO 02/46176 (nedenfor referert til som forbindelser A, B og C) ble bestemt ved den følgende metode (Proe. Nati. Acad. Sei., 92, s. 7297-7301, 1995; Journal of Lipid Research, 40, s. 2099-2110, 1999; og Proe. Nati. Acad. Sei, 98, s. 5306-5311, 2001).

Forbindelse A

Forbindelse B Forbindelse C

(1) Målingsmetoder

Transfeksjonsforsøk

COS-7-celler, som er afrikansk grønn ape nyrecellelinje ble anvendt for alle transfeksjonsforsøk. Celler ble dyrket i DMEM-medium supplert med 10% føtalt bovint serum, glutaminsyre og et antibiotikum under fuktet 5% CCvatmosfære.

Celler ble transfektert med lipofectamin-reagens med en blanding inneholdende ekspresjonsplasmid, ildflue luciferase rapportør-plasmid og et p- galaktosidase ekspresjonsplasmid anvendt som en indre kontroll for transfeksjons-effektivitet. Hver ekspresjonsvektor inneholdt Gal4 DNA-bindingsdomene, som er gjær transkripsjonsfaktor og human PPARa (166-467aa), y (182-505aa) eller 8 (137-441 aa) ligand-bindende domene.

Transient transfekterte celler ble inkubert med DMEM med 0,2% FCS med eller uten forbindelse. Etter 16 timer ble luciferase-aktivitet og p-galaktosidase-aktivitet til cellelysat målt.

Hver forbindelse ble oppløst i og fortynnet med dimetylsulfoksyd (DMSO) og DMSO-konsentrasjon i DMEM-medium (inneholdende 0,2% serum) ble regulert til 0,1 % etter behandling av celler. De positive kontrollforbindelser anvendt er WY 14643, troglitazon (Journal of Medicinal Chemistry, 43, s. 527-550, 2000) og GW 501516 (Proe. Nati. Acad. Sei., 98, s. 5306-5311, 2001) for henholdsvis PPARa, PPARy og PPAR8.

Tabell 9 viser agonistaktivitet (til hPPARa, hPPARy, hPPAR8) av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og de komparative forbindelser.

hPPARa-selektiviteter av forbindelser A og B ble funnet å være lave og spesifikt er deres nivåer bare mindre enn 10 ganger ved EC50verdier. I tillegg ble forbindelse C funnet å vise ingen aktivering av noen som helst hPPAR isoform. I motsetning viste forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utmerket hPPARa selektivitet, hvilket klart viste at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har høy hPPARa-selektivitet sammenlignet med forbindelser A, B og C beskrevet i WO 02/46176. Fig. 1 til 5 viser aktiveringsfaktorer, med hensyn til hver hPPAR-isoform, av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (Eksempler 1 og 2) og de komparative forbindelser (forbindelser A, B og C) som bestemt ved tilsvarende EC5o-verdier for aktivering av hPPARa og i konsentrasjoner 10 ganger de av EC50-verdier. Den aktiverende faktor er definert som et forhold av aktivitet til testforbindelse til den av kontroll, som inneholder bare løsningsmidlet (DMSO) og ingen testforbindelse. Som det er klart fra disse Figurer viste forbindelsene i Eksempler 1 og 2 hovedsakelig ingen aktivering av hPPARy og hPPARS selv ved 10 ganger konsentrasjon for ECso-verdi i aktivering av hPPARa, mens forbindelser A og B sterkt aktiverer hPPARy og hPPARS ved 10 ganger konsentrasjon av EC50- verdi i aktivering av hPPARa. Forbindelse C ble funnet ikke å ha aktivert noen hPPAR isoform. Resultatene indikerer at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som utmerkede hPPARa-selektive aktivatorer.

Claims

1. Forbindelse, idet den er representert ved den følgende formel (1):

(hvor hver av Ri og R2, som kan være like eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe; hver av R3a, Rab, R4aog R4b, som kan være like eller forskjellige, representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en hydroksylgruppe, en C1-4alkylgruppe, en trifluormetylgruppe, en C1-4alkoksygruppe, en C1-4alkylkarbonyloksygruppe, en di-C1-4alkylaminogruppe, en C1-4alkylsulfonyloksygruppe, en C1-4alkylsulfonylgruppe, en C1-4alkylsulfinylgruppe eller en C1-4alkyltiogruppe eller R3aog R3beller R4aog R4bkan være bundet sammen for å danne en alkylendioksygruppe; X representerer et oksygenatom, et svovelatom eller N-R5(R5representerer et hydrogenatom, en Cm alkylgruppe, en Cm alkylsulfonylgruppe eller en Cm alkyloksykarbonylgruppe); Y representerer et oksygenatom, S(0)i(I er tallene 0 til 2), en karbonylgruppe, en karbonylaminogruppe, en aminokarbonylgruppe, en sulfonylaminogruppe, en aminosulfonylgruppe eller NH; Z representerer CH eller N; n er tallene 1 til 6; og m er tallene 2 til 6) eller et salt derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, idet X representerer et oksygenatom, Y representerer et oksygenatom og Z representerer CH.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, idet forbindelsen er 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-fluorfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre, 2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-klorfenoksy)etyl]aminometyl]fenoksy]smørsyre,

2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)-N-2-(4-fluorfenoksy)etyl]aminometyl]fenoksy]smørsyre, 2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksy]propionsyre, 2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksy]eddiksyre, 2-[3-[[ N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-fenoksypropyl]aminometyl]fenoksy]smørsyrer2-[3-[[N-(benzoksazol-2-yl)-N-3-(4-metoksyfenoksy)propyl]aminometyl]-fenoksy]smørsyre eller

4. Et terapeutisk medikament, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

5. Det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for hyperlipidemi, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

6. Det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for arteriosklerose, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

7. Det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for diabetes, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

8. Det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for komplikasjoner ved diabetes, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

9. Det terapeutiske medikamentet ifølge krav 4 for inflammasjon, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

10. Det terapeutiske medikamentet for hjertesykdommer, idet det omfatter en forbindelse eller et salt derav som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3 som et aktivt ingrediens og en farmakologisk akseptabel bærer.

11. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse eller et salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til og med 3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av patologiske tilstander valgt fra hyperlipidemi, arteriosklerose, diabetes, komplikasjoner ved diabetes, inflammasjon og hjertesykdommer.