JP2004527546A - 新しい化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、インスリン抵抗性に伴う臨床的症状において用途を有する、ある種の新規なグアニジン及びアミジン酸誘導体及び類似体、このような化合物を調製するための方法、その療法的使用及びこれらを含有する医薬的組成物に関する。
【0002】
発明の背景
全身又は骨格筋、心筋層、脂肪組織及び肝臓のような個々の組織におけるインスリンの作用に対する減少した感受性として定義されるインスリン抵抗性は、糖尿病の又はそうでない多くの個人において明らかにされている。インスリン抵抗性症候群、IRSは、高インスリン血症を伴うインスリン抵抗性、おそらく2型糖尿病、動脈性高血圧、中心(内臓性)肥満症、典型的には上昇したVLDL(超低比重リポタンパク質)及び減少したHDL(高比重リポタンパク質)濃度、小さい濃厚なLDL(低密度リポタンパク質)粒子の存在、並びに減少した線維素溶解によって特徴付けられる異常なリポタンパク質水準として観察される異脂質血症を含む発症の集団を指す。
【0003】
最近の疫学の研究は、インスリン抵抗性を持つ個人が、特に心筋梗塞及び発作にかかる心臓血管の罹病率及び死亡率の大幅に増加した危険性を冒していることを文書化している。
非インスリン依存性糖尿病において、これらのアテローマ性動脈硬化症に関係する症状は、全ての死の80%までを起こしている。
【0004】
臨床医学において、現在、IRSにおけるインスリン感受性を増加し、そして従ってアテローマ性動脈硬化症の加速された進行を起こすと考えられる異脂質血症を補正することに対する必要性の、限られた意識しか存在しない。
【0005】
更に、現在、IRSに伴う代謝性疾患を充分に補正するために利用可能な薬物治療法は存在しない。今日まで、2型糖尿病の治療は、疾病に伴う炭水化物の代謝の異常な調節の補正に焦点が当てられている。スルホニル尿素のような分泌促進薬による内因性インスリン分泌の刺激、及び必要な場合の外因性インスリンの投与が、血糖値を正常化するためにしばしば使用される方法であるが、しかしこれは、むしろ更にインスリン抵抗性を促進するものであり、そしてIRSの他の発症を補正するものではなく、更に心臓血管の罹病率及び死亡率を減少するものでもない。更に、このような治療は、合併症を伴う低血糖症の有意な危険性を含む。
【0006】
メトホルミン(methformin)のようなビグアニド、又はアカルボースのようなグルコシダーゼ阻害剤を含む他の療法的戦略は、グルコース代謝又は吸収における異常に焦点が当てられている。これらの薬剤は、ある程度の効力を有するが、その制約された臨床効果は副作用を伴う。
【0007】
新規な療法的戦略は、チアゾリジンジオンのようなインスリン感作化剤の使用を含み、これは、少なくとも部分的にその効果を核受容体のアゴニスト的作用により仲介する。シグリタゾン(Ciglitazone)は、この群のプロトタイプである。IRSの動物モデルにおいて、これらの化合物は、インスリン抵抗性並びに付随する高トリグリセリド血症及び高インスリン血症、並びに糖尿病における高血糖症を、主として脂肪細胞における脂質の運搬及び取り扱いに対する効果によりインスリン感受性を改良し、骨格筋、肝臓及び脂肪組織における促進されたインスリンの作用に導くことによって、補正するように見受けられる。
【0008】
シグリタゾン、並びに後で記載されるチアゾリジンジオンの臨床開発は、報告によれば受容不可能な毒性又は不充分な効力を示すかのいずれかのために中止されている。従って、インスリン感作化特性を伴う新しい、そして更に良好な化合物に対する必要性が存在する。
【0009】
発明の説明
本発明は、以下の一般式(I):
【0010】
【化1】
【0011】
[式中、
式Aは、オルト、メタ又はパラ位(好ましくはメタ又はパラ位、理想的にはパラ位)に位置し、そして以下の式:
【0012】
【化2】
【0013】
を表し、式中、
Rは、水素;
Raが水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ORa;
Ra及びRbが同一又は異なっており、そしてRaが上記で定義した通りであり、そしてRbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−OH、−Oアルキル、−Oアリール、−Oアルキルアリール、−CORc又は−SO2Rdを表し、ここにおいてRcは水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてRdはアルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−NRaRbであり;
R1は、アルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ;
Reがアルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールである−ORe;
Rfが水素、アルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてmが整数1−8を表す−O−[CH2]m−ORf;
Ra及びRcが上記で定義した通りである−OCONRaRc;
Rdが上記で定義した通りである−SRd;
Rf及びRaが上記で定義した通りである−SO2NRaRf;
Rdが上記で定義した通りである−SO2ORd;
Rdが上記で定義した通りである−COORdであり;
R2は、水素、ハロゲン(好ましくはフッ素)、アルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
R3及びR4は、同一又は異なっており、そしてそれぞれが水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールを表し、
nは、整数1−6であり、
Dは、オルト、メタ又はパラ位(好ましくはメタ又はパラ位、理想的にはパラ位)に位置し、そして以下の式:
(U)(T)C(H)−NH−
を表し、
Uは、=NRf又はNRaRfから選択され、ここにおいてRaは上記で定義した通りであり、そしてRfは上記で定義した通りであり、そして更に−COORd、−CN、−OH、−SO2Rd及び−CORaを含んでなることができ、ここにおいてRa及びRdは上記で定義した通りであり;
Tは、Uにおいて定義した基(Uが=NRfである場合、Tは=NRfであることはできないことを除く)であるか、或いは水素、又はR1から選択される基であり、ここにおいてR1は上記で定義されており;
D’は、オルト、メタ又はパラ位(好ましくはオルト又はメタ位)に位置し、そして
水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−CN、−NO2、Rf及びRbが上記で定義した通りである−NRfRb;
Rfが上記で定義した通りである−ORf;
Rdが上記で定義した通りである−OSO2Rdを表し;
D’’は、オルト、メタ又はパラ位(好ましくはオルト又はメタ位)に位置し、そして
水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−CN、−NO2、Rf及びRbが上記で定義した通りである−NRfRb;
Rfが上記で定義した通りである−ORf;
Rdが上記で定義した通りである−OSO2Rdを表す;]
の化合物並びに立体及び光学異性体、及びこれらのラセミ体、並びに医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、及びこれらの結晶質形態に関する。
【0014】
言及の容易さのために、上記の式Iの定義は、以後カテゴリーAで定義した通りと言及される。他に記述しない限り、各種の置換基の定義は、本出願を通してカテゴリーAにおいて定義した通りである。
【0015】
式Iの化合物は、インスリン抵抗性に伴う症状において驚くほど有効である。
カテゴリーA2:本発明の好ましい化合物は、
Aが、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
【0016】
【化3】
【0017】
[式中、
Rは、水素;
RaがカテゴリーAで定義した通りである−ORa;
Ra及びRbが同一又は異なっており、そしてRaがカテゴリーAで定義した通りであり、そしてRbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−OH、−Oアルキル又は−Oアルキルアリールを表す−NRaRbであり;
R1は、シアノ;
RdがカテゴリーAで定義された通りである−ORd;
m及びRaがカテゴリーAで定義された通りである−O−[CH2]m−ORaであり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素であり;
nは、整数2−4であり;
Dは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
【0018】
【化4】
【0019】
を表し、式中、Raは上記で定義された通りであり、そしてRfはカテゴリーA定義した通りであり、そして更にCOORd、−CN、−OH−、−SO2Rd及び−CORaを含んでなることができ、ここにおいてRa及びRdは上記で定義した通りであり;
D’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−CN又は−NO2;
Rhが水素又はアルキルである−ORhを表し;
D’’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−CN又は−NO2;
Rhが上記で定義した通りである−ORhを表す;]
を表す、式Iのものである。
【0020】
カテゴリー3:本発明の更に好ましい化合物は、
Aが、メタ又はパラ位に位置し;
Rが、Raが水素、アルキル又はアルキルアリールである−ORa;
Rbが水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Oアルキル又は−Oアルキルアリールである−NHRbであり;
R1が、−Oアルキルであり;
R2が、水素又はアルキルであり;
R3が、水素又はアルキルであり;
R4が、水素であり;
nが、整数2−4であり;
Dが、パラ位に位置し、そして以下の式:
【0021】
【化5】
【0022】
を表し、ここにおいてRa及びRfはカテゴリーA2で定義した通りであり;
D’が、水素であり、
D’’が、水素である、カテゴリーA2に含まれるものである。
【0023】
カテゴリーA4:本発明の更に好ましい化合物は、
Aが、パラ位に位置し;
Rが、−OH、−Oアルキル又は−Oアルキルアリール;
−NH2、−NHOアルキルアリール又は−NHCNであり;
R1が、−Oアルキル、好ましくは−O低級アルキルであり;
R2が、水素であり;
R3が、水素であり;
nが、整数2ないし3であり;
Dが、パラ位に位置し、そして以下の式:
【0024】
【化6】
【0025】
を表し、式中、RaはカテゴリーAで定義した通りであり、そしてRfは、水素、アルキル、アリール又は−COORdを表し、ここにおいてRaはカテゴリーAで定義した通りである、カテゴリーA3に含まれるものである。
【0026】
カテゴリーA5:本発明の更に好ましい化合物は、
Dが、以下の式:
【0027】
【化7】
【0028】
を表し、式中、Raはアルキル又はアリールである、カテゴリーA4に含まれるものである。
カテゴリーA6:本発明の更に好ましい化合物は、
Rが、−OH、−Oアルキル又は−Oアルキルアリールである、カテゴリーA5に含まれるものである。
【0029】
カテゴリーA7:本発明の更に好ましい化合物は、
Dが、以下の式:
【0030】
【化8】
【0031】
を表し、式中、Raはアルキル又はアリールを表し、そしてRfは水素、アルキル、アリール又は−COORdを表し、ここにおいてRdはカテゴリーAで定義した通りである、カテゴリーA6に含まれるものである。
【0032】
カテゴリーA8:本発明の更に好ましい化合物は、
Dが、以下の式:
【0033】
【化9】
【0034】
を表し、式中、Raはカテゴリー7で定義した通りであり、そしてRfは水素、アルキル、アリール又は−COORdを表し、ここにおいてRdはアルキル又はアリールを表す、
カテゴリーA7に含まれるものである。
【0035】
カテゴリーA9:本発明の更に好ましい化合物は、実施例1、2、3及び4から選択される。
カテゴリーA10:本発明の更に好ましい化合物は、可能性のある鏡像異性体の一つである化合物である。
【0036】
式Iの化合物のin vivoで加水分解可能なエステルは、母体分子のプロドラッグのほんの一つの型である。母体分子の他のプロドラッグは、アミドプロドラッグのようなものが考えられ、そして充分に当業者の能力の範囲で日常的方法によって調製することができる。式Iの化合物のプロドラッグは、本発明の範囲である。各種のプロドラッグが当技術において既知である。このようなプロドラッグ誘導体の例については:
a)Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology.42:309−396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard−Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,by H.Bundgaard
p.113−191 (1991);
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8:1−38(1992);
d)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77:285(1988);and
e)N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32:692(1984);
を参照されたい。
【0037】
プロドラッグの好ましい例は、式Iの化合物のin vivoで加水分解可能なエステルを含む。カルボキシのために適した医薬的に受容可能なエステルは、C1-8アルキルエステル、C5-8シクロアルキルエステル、環式アミンエステル、C1-6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタラジルエステル、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル、例えば1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;及びC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば1−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、ここにおいてアルキル、シクロアルキル及び環式アミノ基は、例えばにフェニル、ヘテロシクリル、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ又はベンジルオキシよって所望により置換され、そして本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基においても形成することができる。
【0038】
本発明のある種の化合物が、溶媒和された、例えば水和された形態、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることも更に了解されることである。本発明が全てのこのような溶媒和された形態を包含することは了解されることである。
【0039】
本明細書及び特許請求項を通して、一定の化学式又は名称は、全ての立体及び光学異性体及びそのラセミ体、並びに別個の鏡像異性体の異なった比率の、このような異性体及び鏡像異性体が存在する場合の混合物、並びに医薬的に受容可能なその塩及び例えば水和物のようなその溶媒和物を包含するものである。異性体は、慣用的な技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば分別結晶化、分割又はHPLCによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、異性体の混合物の分離によって、例えば分別結晶化、HPLC又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。別の方法として、立体異性体は、キラル出発物質からのラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下のキラル合成によって、或いはキラル試薬による誘導によって製造することができる。全ての立体異性体は、本発明の範囲に含まれる。
【0040】
以下の定義は、本明細書及び特許請求項を通して適用されるものである。
他に記述又は指示しない限り、用語“アルキル”は、1ないし6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換のアルキル基、或いは3ないし6個の炭素原子を有する環式アルキルを示す。好ましくは用語“アルキル”は、1ないし3個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換のアルキル基、或いは3個の炭素原子を有する環式アルキルを示す。前記のアルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、並びに直鎖及び分枝鎖のペンチル及びヘキシル、並びにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【0041】
他に記述又は指示しない限り、用語“アルコキシ”は、O−アルキル基を示し、ここにおいてアルキルは上記で定義した通りである。
他に記述又は指示しない限り、用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものである。
【0042】
他に記述又は指示しない限り、用語“アリール”は、置換された又は非置換のフェニル、フリル、チエニル又はピリジル基、或いはナフチルのような、いずれものこのような基の縮合環系を示す。好ましくは“アリール”は、フェニル又はナフチル基である。
【0043】
他に記述又は指示しない限り、用語“置換された”は、一つ又はそれより多いアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリール若しくはシアノ基によって置換された、上記で定義した通りのアルキル又はアリール基を示す。
【0044】
他に記述又は指示しない限り、用語“アルキルアリール”は、以下の式:
【0045】
【化10】
【0046】
を示し、式中、nは整数1ないし6であり、そしてRr及びRiは同一又は異なっており、そしてそれぞれは水素或いは上記で定義した通りのアルキル又はアリールを表す。
他に記述又は指示しない限り、用語“アシル”は、以下の式:
【0047】
【化11】
【0048】
の基を示し、式中、Rjは水素、上記で定義した通りのアルキル、アルコキシ、アリール及びアルキルアリールである。
他に記述又は指示しない限り、用語“アルケニル”及び“アルキニル”は、一つ又はそれより多い二重又は三重結合を有し、そして最大6個の炭素原子、好ましくは3個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、置換された又は非置換の不飽和炭化水素基を示す。
【0049】
他に記述又は指示しない限り、用語“保護基”(Rp)は、標準的教科書“Protecting groups in Organic Synthesis”,2nd Edition(1991)by Greene and Wutsに記載されているような保護基を示す。保護基は、更にWang樹脂又は2−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂であることもできる。
【0050】
式Iの特定の化合物は:
3−{4−[(4−{[アニリノ(メチルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸;
3−{4−[(4−{[アニリノ(フェニルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸;
3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;
3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2(S)−エトキシプロパン酸;
(2S)−3−(4−{4−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}−アミノ)フェニル]ブトキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;及び
(2S)−3−(4−{3−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)フェニル]プロポキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;並びに
医薬的に受容可能なその塩;
を含む。
【0051】
調製の方法
本発明の化合物は、以下に概略記載するように、方法A−Jのいずれによっても調製することができる。然しながら、本発明は、これらの方法に制約されず、化合物は、更に、従来の技術における構造的に関連する化合物のために記載されているようも調製することもできる。
【0052】
A.R2及びR4が水素である式Iの化合物は、以下の式II:
【0053】
【化12】
【0054】
のカルボニル化合物の、以下の式III又はIV:
【0055】
【化13】
【0056】
の化合物との、Knoevenagel又はWittig型反応のような縮合反応によって調製し、そして所望する場合、続いて、得られた二重結合を還元し、そして保護基を除去することができ、式中、式D、D’、D’’、n、R、R1及びR3は、カテゴリーAで定義した通りであり、そしてL1=L2=L3がフェニルであるか、又はL1=L2がORd(ここにおいてRdはカテゴリーAで定義した通りである)であり、そしてL3が=Oである。
【0057】
A1.縮合工程において、概略等モル量の反応物が、酢酸ナトリウム、酢酸ピペリジン、LDA又はカリウムtert−ブトキシドのような塩基の存在中で混合されて、Aが不飽和部分である式Iの化合物が得られる。この工程は、不活性溶媒の存在中で、又は溶媒の非存在中で行うことができ、この場合温度は、反応混合物の少なくとも部分的な融解を起こすために充分に高くなければならず、好ましいこのような温度は100℃ないし250℃の範囲である。
【0058】
時には、二重結合の形成を達成するために、p−トルエンスルホン酸のような脱水剤を加えることが必要である。
典型的なこのような反応においては、概略等モル量のアルデヒド又はケトン出発物質及び式IIIの化合物、並びにモル過剰の、好ましくは1−5倍の無水の酢酸ナトリウムを混合し、そして混合物を、必要な場合真空下で、溶融するまで加熱する。次いでAが不飽和部分である式Iの化合物は、水及びアセトンと混合することによって単離し、、続いて形成された沈殿物を濾過することができる。粗製生成物は、所望する場合、例えば再結晶化又は標準的なクロマトグラフィー的方法によって精製することができる。
【0059】
この反応は、更にトルエンのような溶媒中で、酢酸ピペリジンの存在中で都合よく行うこともできる。反応混合物をDean−Stark装置中で還流して、水を除去する。次いで溶液を冷却し、そして標準的な方法によってオレフィン生成物を単離し、そして精製する。
【0060】
この反応は、更にアルデヒド又はケトン及び式IIIの化合物を乾燥テトラヒドロフラン中で混合し、カリウムtert−ブトキシドを−20℃でゆっくりと加え、そして反応を酢酸でクエンチすることによって調製することもできる。粗製生成物を単離し、そして次いでトルエン中に溶解し、そしてp−トルエンスルホン酸とDean−Stark装置中で還流して、水を除去する。次いで生成物を標準的な方法によって単離し、そして精製する。
【0061】
A2.この反応は、更にクロロホルムのような不活性溶媒中の塩化チタン(IV)及びピリジンの存在中で行うこともできる。
A3.この縮合工程は、更にWittig型反応(Comprehensive Organic Synthesis vol.1 p.755−781 Pergamon Press参照)又は実験の部に記載されているように調製することもできる。
【0062】
概略等モル量の反応物II及びIVを、テトラメチルグアニジン又は炭酸カリウムのような塩基の1−5倍のモル過剰の存在中で混合する。この反応は、ジクロロメタン又はイソプロパノールのような不活性溶媒の存在中で、適した温度(−10℃−+60℃)及び充分に長い時間で行うことができる。
【0063】
式IIの化合物は、以下の式V:
【0064】
【化14】
【0065】
の化合物を、以下の式VI:
【0066】
【化15】
【0067】
の化合物と、例えばアルキル化条件又はMitsunobu反応(Tsunoda,Tetr.Lett.34,1639−42(1993)によってカップリングし、必要な場合続いてD基を修飾し、そして保護基を除去することによって調製され、式中、D、D’、D’’、n及びR3は、カテゴリーAで定義した通り(D’’が−NRfRbであってはならないことを除く)である。
【0068】
R1基は、−OH或いはハロゲン、スルホン酸基又はトリフリル基のような脱離基であることができる。
アルキル化反応及びMitsunobu反応は、以下に記載するように行うことができる。
【0069】
式III、IV、V又はVIの化合物は、商業的に入手可能であるか、当業者にとって既知である標準的な手順によって商業的に入手可能な出発物質から調製することができるかのいずれかである。
【0070】
オレフィンの還元は、適当な触媒の存在中の接触水素化、メタノールのような低級アルコール中のマグネシウム又はナトリウムアマルガム、或いはジエチル−2,5−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸のような水素転移試薬のような、炭素−炭素二重結合を還元することが知られている広範囲な各種の還元法を使用して行うことができる。
【0071】
接触水素化は、単独で又は混合物のいずれかで使用されるアルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル、低級脂肪酸中で、そして特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、酢酸エチル又は酢酸中で行うことができる。使用される触媒の例は、パラジウム黒、活性炭上のパラジウム、酸化白金又はWilkinsonの触媒を含む。反応は、目指す反応の反応性によって異なった温度及び圧力において進行することができる。
【0072】
ジエチル−2,5−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸による水素転移反応の場合、当モル量の反応物を混合し、そして混合物を溶融する(140℃−250℃)まで不活性雰囲気又は真空下で温める。
【0073】
B.R4が水素であるA=−CR3R4−CR1R2−CORである式Iの化合物は、以下の式II:
【0074】
【化16】
【0075】
のカルボニル化合物を、以下の式VII:
【0076】
【化17】
【0077】
の化合物と反応させ、続いて脱ヒドロキシル化し、そして必要な場合、保護基を除去することによって調製することができ、式中、式D、D’、D’’、n、R1及びR3は、カテゴリーAで定義した通りであり、そしてR2は、アルキル、アリール又はアルキルアリールである。
【0078】
この反応において、式IIの化合物を、式VIIの化合物と、不活性溶媒中のLDAのような強塩基の存在中で反応させ、続いてエーテル付加三フッ化ホウ素のような脱ヒドロキシル化剤を加える。
【0079】
この反応は、実験の部中で記載するように、又は当業者にとって既知の標準的な方法によって行うことができる。
式VIIの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は標準的な手順によって調製することができるかのいずれかである。
【0080】
C.A=CR3R4−CR1R2−CORである式Iの化合物は、Xが、ハロゲン、スルホン酸基又はトリフリル基のような脱離基である以下の式VIII:
【0081】
【化18】
【0082】
の化合物と、以下の式VII:
【0083】
【化19】
【0084】
の化合物のアルキル化反応によって、所望する場合、続いて保護基を除去することによって調製することができ、式中、式D、D’、D’’、n、R1、R2、R3及びR4は、カテゴリーAで定義した通りである。
【0085】
アルキル化工程において、式VIIの化合物を、式VIIIの化合物と、炭酸カリウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、水素化ナトリウム、LDA、ブチルリチウム又はLHMDSのような一つ又はそれより多い塩基の存在中で、そしてアセトニトリル、DMF又はジクロロメタンのような不活性溶媒中で、適した温度及び時間で反応させる。反応は、実施例中に記載されるように、又は文献中の既知の標準的方法によって行うことができる。(Synth.Comm.19(788)1167−1175(1989))。
【0086】
式VIIIの化合物は、以下の式IX:
【0087】
【化20】
【0088】
のアルコールから、標準的な方法又は実験の部に記載されているように調製することができ、式中、式D、D’、D’’、n、R3及びR4は、カテゴリーAで定義した通りである。
【0089】
式IXの化合物は、式IIの化合物から、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムのような、カルボニル基をヒドロキシル基に転換することが知られている還元剤で還元するか、或いは有機リチウム又はグリニャール試薬のような有機金属化合物と標準的な方法によって反応させるかのいずれかによって、或いは実験の部に記載されているように調製することができる。
【0090】
D.式Iの本発明の化合物は、以下の式:
【0091】
【化21】
【0092】
の化合物の、以下の式X:
【0093】
【化22】
【0094】
の化合物との、アルキル化反応又はMitsunobu反応のいずれかの反応によって、必要な場合、続いて保護基を除去することによって調製することができ、式中、D、D’、D’’、n及びAは、カテゴリーAで定義した通りであり、そしてR1は−OH又はハロゲン、スルホン酸基、トリフリル基のような脱離基である。
【0095】
式Xの化合物は、先に記載したように、方法Aに従って、そして式VIIIの化合物の調製と類似の方法で、商業的に入手可能な出発物質及び式III又はIVの化合物から調製することができる。
【0096】
D1.アルキル化反応において、脱離基R1は、メシル基、ノシル基、トシル基のようなスルホン酸基或いは臭素又はヨウ素のようなハロゲンであることができる。概略等モル量の又は一方の化合物の過剰の式V及びXの化合物を、イソプロパノール又はアセトニトリルのような不活性溶媒中で、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在中で還流温度まで加熱する。
【0097】
混合物を必要な時間、典型的には0.5時間ないし24時間の間還流し、後処理手順は、通常、固体塩の除去のための濾過、蒸発、並びに水及びジクロロメタン、酢酸エチル、又はジエチルエーテルのような有機溶媒による抽出を含む。粗製生成物を、所望する場合、例えば再結晶化又は標準的なクロマトグラフィー的方法によって精製する。
【0098】
D2.Mitsunobu反応は、標準的な方法によって行うことができる。
典型的なMitsunobu反応において、R1基がヒドロキシル基である式Vの化合物、及び式Xの化合物を、概略等モル量又は一方の化合物の過剰で、クロロホルム、ジクロロメタン、又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で混合する。僅かにモル過剰の(1−4当量)DEAD又はADDPのようなアゾジカルボン酸塩、及びトリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンのようなホスフィン(1−4当量)を加え、そして反応混合物を充分高い温度、例えば室温で、そして充分に長い時間(1−24時間)撹拌して、粗製生成物を得て、これを標準的な文献的方法によって後処理し、そして所望する場合、例えば標準的なクロマトグラフィー的方法によって精製する。
【0099】
E.R、R2、R3及びR4がカテゴリーAで定義した通りであり、そしてR1が、
ReがカテゴリーAが定義した通りである−ORe、
m及びRfがカテゴリーAが定義した通りである−O−[CH2]m−ORf、
Ra及びRcがカテゴリーAで定義した通りである−OCONRaRc
であるAが−CR3R4−CR1R2−CORである式Iの化合物は、以下の式XI:
【0100】
【化23】
【0101】
の化合物を転換し、続いて必要な場合、保護基を除去することによって調製することができ、式中、D、D’、D’’、n、R、R2、R3及びR4はカテゴリーAで定義した通りであり、そしてX’’は−OHである。
【0102】
反応は、アルキル化反応、Mitsunobu反応、エステル化反応として又はイソシアネートとの反応によって行うことができる。アルキル化反応は、ハロゲン化アルキルのような各種のアルキル化剤を使用して行うことができる。エステル化反応は、Cl−CO−Rd(ここにおいてRdはカテゴリーAで定義した通りである)のような各種のアシル化剤を使用して行うことができ、そしてMitsunobu反応は、フェノールのようなアルコールを使用して行うことができる。反応は、当業者にとって既知の方法によって、又は実施例中に記載されるように行うことができる。
【0103】
式XIの化合物は、以下の式V:
【0104】
【化24】
【0105】
の化合物の、以下の式XII:
【0106】
【化25】
【0107】
の化合物との反応によって、続いて必要な場合、保護基を除去することによって調製することができ、式中、D、D’、D’’、n、R、R2、R3、R4は、カテゴリーAで定義した通りであり、そしてR1は、−OH或いはハロゲン、スルホン酸基又はトリフリル基のような脱離基であり、そしてX’’は−OHである。
【0108】
反応は、先に記載したように、又は当業者にとって既知の標準的方法によって行うことができる。
式XIIの化合物は、文献的方法によって商業的に入手可能な出発物質から調製することができる。
【0109】
F.Aが−CR3R4−CR1R2−CORであり、そしてR、R2、R3及びR4がカテゴリーAで定義した通りであり、そしてR1が、
RdがカテゴリーAで定義した通りである−SRd
である式Iの化合物は、以下の式XIII:
【0110】
【化26】
【0111】
の化合物を、チオールと置換反応で反応させることによって調製することができ、式中、D、D’、D’’、n、R、R2、R3、R4は、カテゴリーAで定義した通りであり、そしてX’はハロゲンである。反応は、当業者にとって既知の方法によって、又は実施例中に記載されるように行われる。
【0112】
式XIIIの化合物は、方法Dによって、商業的に入手可能な出発物質から、又は商業的に入手可能な出発物質から標準的な方法によって調製された出発物質からのいずれかから調製することができる。
【0113】
G.Rが−OHである式Iの化合物は、Rが−ORpである式Iの化合物から、保護基の加水分解による除去によって調製することができ、ここにおいてRpは、アルキル、アリール、アルキルアリール或いはWang樹脂又は2−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂のような保護基である。加水分解は、塩基性又は酸性のいずれかの条件下で、標準的な方法によって行うことができる。
【0114】
H.Rが−NRaRbである式Iの化合物は、Rが−OHである式Iの化合物を、式HNRaRbの化合物と、ペプチドカップリング系(例えばEDC、DCC、HBTU、TBTU、又はPyBop或いはDMF中の塩化オキサリル)、適当な塩基(例えばピリジン、DMAP、TEA又はDiPEA)及び適した有機溶媒(例えばジクロロメタン、アセトニトリル又はDMF)の存在中で、当業者にとって既知の方法によって、又は実施例中に記載されるように反応させることによって調製することができる。
【0115】
I.Sが=NRfであり、そしてTが−NRaRfである式Iの化合物は、以下の式XVI:
【0116】
【化27】
【0117】
の化合物を、グアニル化試薬と、文献中で既知の方法(Alan R.Katritzky et al.,Comprehensive Organic Functional Group Transformation,Vol.6,p.640−)によって、そして実施例中に記載されるように反応させることによって調製することができる。試薬は、既製のものを使用するか、又はin situで生成することができる。
【0118】
この反応は、S−アルキルイソチオウロニウム塩、又はO−アルキルイソウロニウム塩、又はO−ホスホリルイソウロニウム塩、又はクロホルムアミジニウム塩(Vilsmeier塩)のようなアミジン又はアミジニウム塩(Rathke法として知られる)の使用を含むことができる。更にアミノイミノメタンスルホン酸(N−置換又は非置換)であることもできる。3,5−ジメチル−1−H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン(硝酸塩)1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジン(塩酸塩)、又はN,N’−ビスウレタン−カルボキシアミジン(例えばN,N’−ジ−boc−N’−トリフリルグアニジン、N,N’−ジ−Cbz−N’−トリフリルグアニド、(J.Org Chem.1998,3804))のような他の型のカルボキシアミジンも、更にこの合成において使用することができる。
【0119】
この反応は、尿素誘導体(チオ尿素誘導体)の、塩基(例えばEt3N、ヨウ化2−クロロ−1−メチルピリジニウム)及び/又は金属触媒(例えばAgNO3、HgCl2)を伴う使用を含むことができる。
【0120】
この反応は、シアナミド及びアミン、又は二ハロゲン化物及びアミン、或いはカルボジイミドの使用を含むことができる。
J.Sが=NRFであり、そしてTが−NRaRfである式Iの化合物は、式XVIの化合物を、その非置換のアミジン又はグアニジン(例えばN,N’−ジ−boc−N’−トリフリルグアニジン又はN,N’−ジ−Cbz−N’−トリフリルグアニドと反応させ、続いて脱保護することによって)に転換し、続いてアルキル化、アシル化し、そして塩化スルホニルと反応させること、及び置換された誘導体のための文献中の他の既知の方法によって調製することができる。
【0121】
Sが=NRfであり、そしてTが−NRaRfである式Iの化合物は、式XVIの化合物を、そのイソチオ尿素誘導体、又はチオ尿素誘導体、又は尿素誘導体、又はシアナミド誘導体、又はカルボジイミド誘導体に転換し、次いでこれを、先に記載した方法を使用して更に反応させることができる。
【0122】
K.Sが=NRfであり、そしてTが−Hである式Iの化合物は、式XVIの化合物を適した試薬と、文献中の既知の方法(Alan R.Katritzky et al.,Comprehensive Organic Functional Group Transformation,Vol.5,p.742−)によって反応させることによって調製することができる。反応は、オルトエステル、或いはアセタール又はチオエステルの使用を含むことができる。反応は、PCl5のような塩素化剤又は硫酸ジメチルのような活性化剤を伴う、ホルムアミド又はチオホルムアミドの使用を含むことができる。
【0123】
本発明の化合物は、その反応混合物から、慣用的な技術を使用して単離することができる。
別の方法、そしてある場合には更に都合のよい様式で本発明の化合物を得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を異なった順序で行うことができ、及び/又は個々の反応を全体の経路の異なった段階で行うことができる(即ち化学的転換を、本明細書中の先の特定の反応に関連した異なった中間体に行うことができる)ことを当業者は認識するものである。
【0124】
前記の調製方法A−Kのいずれにおいても、必要な場合、ヒドロキシ、アミノ又は他の反応性の基は、保護基を使用して標準的教科書“Protective groups in Organic Synthesis”,2ndEdition(1991)by Greene and Wutsに記載されているように、保護することができる。保護基は、更にWang樹脂又は2−クロロトリチルクロリド樹脂のような樹脂であることもできる。官能基の保護及び脱保護は、本明細書中で先に記載した反応工程のいずれもの前又は後で行うことができる。保護基は、当業者にとって公知である技術によって除去することができる。
【0125】
表現“不活性溶媒”は、出発物質、試薬、中間体又は生成物と所望する生成物の収率に不都合に影響する様式で反応しない溶媒を指す。
【0126】
医薬的製剤
本発明の化合物は、通常、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下又は他の注射可能な方法、口腔内、直腸、膣、経皮及び/又は鼻腔経路及び/又は吸入により、活性成分を遊離の酸、又は医薬的に受容可能な有機又は無機塩基の付加塩のいずれかとして含んでなる医薬製剤の形態で、医薬的に受容可能な投与剤形で投与されるものである。疾患及び治療される患者並びに投与の経路によって、組成物は、投与量を変化させて投与することができる。
【0127】
本発明の化合物は、更に高血圧、高脂質血症、異脂質血症、糖尿病及び肥満症のようなアテローマ性動脈硬化症の発症及び進行に伴う疾患の治療に有用である、他の療法剤とも組み合わせることができる。
【0128】
ヒトの療法的治療における本発明の化合物の適した一日当たり投与量は、約0.0001−100mg/kg体重、好ましくは0.001−10mg/kg体重である。
本発明の更なる側面によれば、従って本発明のいずれもの化合物、又は医薬的に受容可能なその誘導体を、医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤及び/又は担体との混合物として含む医薬製剤が提供される。
【0129】
薬理学的特性
式(I)の本発明の化合物は、インスリンに対する減少した感受性(インスリン抵抗性)及び付随する代謝性疾患に伴う臨床的症状の予防及び/又は治療に対して適合するものである。これらの臨床的症状は、制約されるものではないが、腹部肥満症、動脈性高血圧、高インスリン血症、高血糖症、非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)及びインスリン抵抗性に伴い特徴的に発生する異脂質血症を含むものである。更に表現型Bのアテローム発生のリポタンパク質側面としても知られる異脂質血症は、中程度に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した超低比重リポタンパク質(VLDL)トリグリセリド、低い高比重リポタンパク質(HDL)コレステロール及び小さい濃厚な低比重リポタンパク質(LDL)の存在によって特徴付けられる。本発明の化合物による治療は、アテローマ性動脈硬化に伴う心臓血管の罹病率及び死亡率を低下させることが期待される。これらの心臓血管疾病の症状は、心筋梗塞を起こす大血管障害、脳血管性疾病及び下肢の末梢動脈不全を含む。そのインスリン感作効果化合物のために、式(1)の化合物は、更に腎臓疾病及び網膜損傷を起こす大血管障害のような糖尿病における慢性の高血糖症に伴う臨床的症状の進行を減少することが期待される。更にこの化合物は、多嚢胞性卵巣症候群のようなインスリン抵抗性に伴う心臓血管系以外の各種の症状の治療において有用であることができる。
【0130】
実施例
1H NMR及び13C NMR測定は、BRUKER ACP 300又はVarian UNITY plus 400、500又は600分光計で、それぞれ300、400、500及び600MHzの1H周波数、及びそれぞれ75、100、125及び150MHzの13C周波数で操作した。
他に記述しない限り、化学シフトは溶媒を内部標準としたppmで与えられる。
【0131】
生物学的活性
本発明の化合物の生物学的活性を、Umea ob/ob系の肥満体の糖尿病のマウスで試験した。マウスのグループは、試験化合物を摂食によって一日一回7日間受けた。実験の最後の日に、マウスを投与の2時間後の絶食状態で麻酔し、そして血液を切開した動脈から収集した。血漿をグルコース、インスリン及びトリグリセリド濃度に対して分析した。同じ年齢の治療されない肥満体の糖尿病のマウスのグループを対照として使用した。マウスの体重を実験の前後に測定し、そして得られた体重の増加を対照マウスの体重増加と比較した。試験グループのマウスのグルコース、インスリン及びトリグリセリドの水準の個々の値を、対照グループの対応する値のパーセントの範囲として表示した。
【0132】
所望する“療法的効果”を、対照マウスの水準より低い三つの変数、グルコース、インスリン及びトリグリセリドの減少の平均パーセントとして計算した。本発明による試験化合物の療法的効果を、摂食によって100μモル/kgの経口的投与量で7日間投与された、従来の技術の化合物トログリタゾンの同様な効果と比較した。
【0133】
本発明による試験化合物の優れた効果は、同じ経口投与量を与えた場合のトログリタゾンのそれと比較して、特許請求される化合物の増加した力価及び効力を証明する。
【0134】
略語
IRS インスリン抵抗性症候群
VLDL 超低比重リポタンパク質
HDL 高比重リポタンパク質
LHMDS リチウムヘキサメチルジシリルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
HOBtxH2O 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物
DMSO ジメチルスルホキシド
DIBAL 水素化ジイソブチルアルミニウム
t 三重線
s 単一線
d 二重線
q 四重線
qvint 五重線
m 多重線
br 幅広線。
【0135】
実施例1 3−{4−[(4−{[アニリノ(メチルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸
3−{4−[(4−アミノフェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸(20mg、0.061ミリモル)及びN’−メチル−N−フェニルカルバミミドチオ酸(phenylcarbamimidothioate)メチル(11.5mg、0.064ミリモル)を、0.3mlのDMF中で混合した。トリエチルアミン(25.5ml、0.183ミリモル)を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却し、そして塩化水銀(II)(18mg、0.066ミリモル)を加えた。30分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水(1ml)及び酢酸エチル(0.5ml)を加え、そして次いでハイドロマトリックス(hydromatrix)(約0.5g)を加えた。しばらくたった後、混合物を濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発した。残留物の、酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75、そして次いで50:50)を溶出剤として使用した、ISOLUTEカラム(SI、500mg/3ml)のクロマトグラフィーにより、5mg、収率18%の所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.10(t,J=7Hz,3H),2.76(dd,J=14,7Hz,1H),2.91(dd,J=14,5Hz,1H),2.93(d,J=5Hz,3H),2.98(t,J=7Hz,2H),3.15−3.23(m,1H),3.33−3.41(m,1H),3.61(s,br,2H),3.83(dd,J=7,5Hz,1H),4.06−4.10(m,2H),6.66(d,J=8.4Hz,2H),6.76(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),6.92(s,br,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),及び7.39−7.43(m,3H)。
【0136】
実施例2 3−{4−[(4−{[アニリノ(フェニルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸
3−{4−[(4−アミノフェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸(20mg、0.061ミリモル)及びN’,N−ジフェニルカルバミミドチオ酸メチルヨウ化水素酸塩(23.7mg、0.064ミリモル)を、0.3mlのN,N−ジメチルホルムアミド中で混合した。トリエチルアミン(34ml、0.244ミリモル)を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却した。塩化水銀(II)(18mg、0.066ミリモル)を加えた。30分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水(1ml)及び酢酸エチル(0.5ml)を加え、そして次いでハイドロマトリックス(約0.5g)を加えた。しばらくたった後、混合物を濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発した。残留物の、酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75、そして次いで50:50)を溶出剤として使用した、ISOLUTEカラム(SI、500mg/3ml)のクロマトグラフィーにより、16mg、収率50%の所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.20(t,J=7Hz,3H),2.95(dd,J=15,7Hz,1H),2.98(t,J=7Hz,2H),3.16(dd,J=15,4Hz,1H),3.48−3.62(m,2H),4.02−4.07(m,3H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),7.01−7.05(m 1H),7.14(d,J=8.8Hz,4H),7.20−7.36(m,9H),7.48(d,J=8.8Hz,2H)及び8.32(s,1H)。
【0137】
実施例3 3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸
3−{4−[(4−アミノフェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸(20mg、0.061ミリモル)及びtert−ブチル−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](メチルスルファニル)メチリデンカルバメート(18.6mg、0.064ミリモル)を、0.3mlのDMF中で混合した。トリエチルアミン(25.5ml、0.183ミリモル)を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却した。塩化水銀(II)(18mg、0.066ミリモル)を加えた。30分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水(1ml)及び酢酸エチル(0.5ml)を加え、そして次いでハイドロマトリックス(約0.5g)を加えた。しばらくたった後、混合物を濾過した。濾液を乾燥状態まで蒸発した。残留物の、酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75、そして次いで50:50)を溶出剤として使用した、ISOLUTEカラム(SI、500mg/3ml)のクロマトグラフィーにより、15.4mg、収率44%の所望の生成物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.15(t,J=7Hz,3H),1.49(s,9H),1.54(s,9H),2.85(dd,J=15,8Hz,1H),3.06(t,J=7Hz,2H),3.09(dd,J=15,4Hz,1H),3.37−3.54(m,2H),3.95(dd,J=8,4Hz,1H),4.13(t,J=7Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),8.31(s,1H)及び9.87(s,1H)。
【0138】
実施例4 3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2(S)−エトキシプロパン酸
3−{4−[(4−アミノフェネチル)オキシ]フェニル}−2(S)−エトキシプロパン酸(223mg、0.61ミリモル)及びtert−ブチル−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](メチルスルファニル)メチリデンカルバメート(186mg、0.64ミリモル)を、3mlのDMF中で混合した。トリエチルアミン(0.34ml、2.44ミリモル)を加えた。次いで混合物を氷浴中で冷却した。塩化水銀(II)(180mg、0.66ミリモル)を加えた。30分後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを混合物に加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発した。酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75)を溶出剤として使用した、残留物のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、135mg、収率39%の所望の生成物を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):d 1.14(t,J=7Hz,3H),1.48(s,9H),1.53(s,9H),2.84(dd,J=15,8Hz,1H),3.05(t,J=7Hz,2H),3.08(dd,J=15,4Hz,1H),3.37−3.53(m,2H),3.94(dd,J=8,4Hz,1H),4.12(t,J=7Hz,2H),6.82(d,J=8.4Hz,2H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H)8.33(s,1H)及び9.87(s,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):d 15.05,27.90(3C),28.03(3C),35.17,38.02,66.99,68.62,81.68,82.52,83.30,114.35(2C),120.17(2C),128.83,129.44(2C),130.50(2C),133.93,135.75,149.0,150.66,153.25,157.62及び171.16。
【0139】
出発物質
(a)3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−(S)−2−エトキシプロパン酸
3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸の鏡像異性体を、キラル分離用HPLC(Chiralpak AD 250x20mm)で、ヘプタン、イソプロパノール及びトリフルオロ酢酸(80/20/0.5)を移動層として使用して分離して、3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−(S)−2−エトキシプロパン酸を純粋な鏡像異性体として得た。
1H−NMR(600MHz;CDCl3):( 1.17(t,3H),1.51(s,9H),2.93(dd,1H),3.02(t,2H),3.07(dd,1H),3.42−3.47(m,1H),3.55−3.6(m,1H),4.04(dd,1H),4.1(t,2H),6.5(bs,1H),6.8(d,2H),7.13(d,2H),7.19(d,2H),7.28(d,2H)。
13C−NMR(100MHz;CD3OD):( 15.3,28.7,36.1,39.3,67.1,69.9,80.7,81.3,115.4,120.0,130.3,130.7,131.4,134.2,138.8,155.4,159.1,176.0。
【0140】
(b)3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸
水(5.5ml)中の水酸化リチウム水和物(77mg;1.85ミリモル)を、3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸エチルエステル(0.77g;1.68ミリモル)のテトラヒドロフラン(7.6ml)中の溶液にゆっくりと加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を冷凍庫内で4日間保った。テトラヒドロフランを真空中の蒸発によって除去した。更に水を加え、そして混合物を塩酸でpH1に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で2回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発して、0.716gの3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸を得た。
1H−NMR(400MHz;CDCl3):d 1.18(t,3H,J=7Hz),1.54(s,9H),2.93−3.10(m,4H),3.36−3.45(m,1H),3.60−3.69(m,1H),4.02−4.07(m,1H),4.12(t,2H,J=7Hz),6.83(dm,2H,J=8.8Hz,分離せず),7.15−7.23(m,4H),7.27−7.34(m,2H),10.28(bs,1H)。
13C−NMR(100MHz;CDCl3):d 15.0,28.3,35.2,38.0,66.7,68.8,79.9,80.7,114.6,119.1,129.0,129.4,130.4,133.1,136.8,153.2,157.8,175.3。
【0141】
(c)3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸エチルエステル
4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル(1.03g;4.34ミリモル)及び2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル(1.03g;4.34ミリモル)を、ジクロロメタン中にアルゴン下の室温で溶解した。アゾジカルボニルジピペリジン(1.65g;6.5ミリモル)、そしてその後トリフェニルホスフィン(1.37g;5.2ミリモル)を加えた。室温で6時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。ヘプタン:酢酸エチル(2:1)を溶出剤として使用したシリカゲルのクロマトグラフィーによる精製により、1.78g(収率89%)の3−{4−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノフェニル)エトキシ]−フェニル}−2−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(400MHz;CDCl3):d 1.17(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),1.53(s,9H),2.94−2.97(m,2H),3.03(t,2H,J=7.1Hz),3.31−3.40(m,1H),3.56−3.65(m,1H),3.95−4.0(m,1H),4.11(t,2H,J=7.1Hz),4.17(q,2H,J=7Hz),6.60(s,1NH),6.81(dm,2H,J=8.3Hz,分離せず),7.15(dm,2H,J=8.3Hz,分離せず),7.20(dm,2H,J=8.3Hz,分離せず),7.31(dm,2H,J=8.3Hz,分離せず)。
13C−NMR(100MHz;CDCl3):d 14.1,15.0,28.3,35.0,38.4,60.7,66.1,68.6,80.26,80.32,114.3,118.7,128.2,129.4,130.3,132.8,136.7,152.8,157.5,172.4。
【0142】
(d)4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル
二炭酸ジ−tert−ブチル(7.95g;36ミリモル)を、p−アミノフェネチルアルコール(5g;36ミリモル)のテトラヒドロフラン中の0℃の混合物に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発して、8g(収率94%)の4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
1H−NMR(400MHz;DMSO−d6):d 1,5(s,9H),2,65(dd,2H),3,55(dd,2H),4,6(bs,1OH),7,1(分離せず,2H),7,35(分離せず,2H),9,1(s,1NH)。
13C−NMR(100MHz;DMSO−d6):d 28.3,38.6,62.5,78.9,118.3,129.1,133.2,136.6,153.0。
【0143】
(e)2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル
3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステル(62g;0.19モル)を、酢酸エチル(400ml)中で、常圧でPd/C(10%)を触媒として使用して水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、そして真空中で蒸発して、45.6g(収率100%)の2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(600MHz;CDCl3):d 1.17(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),2.95(d,2H,J=6.6Hz),3.35−3.42(m,1H),3.58−3.64(m,1H),4.0(t,1H,J=6.6Hz),4.17(q,2H,J=7 Hz),5.97(s,1OH),6.74(dm,2H,J=8.5Hz,分離せず),7.08(dm,2H,J=8.5Hz,分離せず)。
13C−NMR(125MHz;CDCl3):d 14.0,14.8,38.3,61.0,66.1,80.3,115.1,128.2,130.3,154.8,173.0。
【0144】
(f)3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステル
テトラメチルグアニジン(33g;0.286モル)を、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(59.1g;0.278モル)及び101.8g;0.237モル)の塩化(1,2−ジエトキシ−2−オキシエチル)(トリフェニル)ホスホニウムの、ジクロロメタン(600ml)中の0℃の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発した。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、不溶性物質を濾過して除去し、そして濾液を蒸発した。残留物を重硫酸ナトリウム(飽和水溶液)及びジエチルエーテルと一晩撹拌した。固体物質を濾過して除去した。濾液をジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして溶媒を真空中で蒸発した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー及びイソプロパノール中の再結晶化によって精製して、66.8g(収率86.3%)の3−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。
13C−NMR(125MHz;CDCl3):d 14.4,15.6,61.0,67.5,70.0,114.8,124.0,126.7,127.5,128.1,128.6,131.7,136.7,143.1,159.2,165.0。
【0145】
実施例5 (2S)−3−(4−{4−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}−アミノ)フェニル]ブトキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸
(2S)−3−{4−[4−(4−アミノフェニル)ブトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸(140mg、0.392ミリモル)を、THF(10ml)中に溶解した。1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(116mg、0.392ミリモル)を加え、そして次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(126mg、0.979ミリモル)を加えた。混合物を室温で12日間撹拌し、そしてその後、真空中で乾燥状態まで蒸発した。水及び酢酸エチルを残留物に加えた。次いで混合物を1%の塩酸でpH約3に酸性化した。二相を分離した。水相を酢酸エチル(×2)で抽出した。全ての有機相を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発した。残留物の、DCM、そして次いでMeOH/DCM(1:99)を溶出剤として使用したISOLUTEカラム(SI、2g/6ml)のクロマトグラフィーにより、油状物を得た。油状物の、DCM、そして次いでMeOH/DCM(0.5:99.5)を溶出剤として使用したISOLUTEカラム(SI、2g/6ml)の再度のクロマトグラフィーにより、88mgの所望の生成物を37.5%の収率で得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):d 1.17(t,J=7Hz,3H),1.50(s,9H),1.54(s,9H),1.73−1.83(m,4H),2.64(t,J=7Hz,2H),2.94(dd,J=8,14Hz,1H),3.06(dd,J=4,14Hz,1H),3.40−3.46(m,1H),3.57−3.63(m,1H),3.94(t,J=6Hz,2H),4.03(dd,J=8,4Hz,1H),6.82(d,J=8.5Hz,2H),7.15(d,J=7.5Hz,4H),7.49(d,J=8.5Hz,2H)及び10.27(s,br,1H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3):d 15.01,27.79,28.13(6C),28.75,34.96,37.83,66.75,67.65,79.53,79.83,83.58,114 32(2C),122.32(2C),128.53,128.76(2C),130.38(2C),134.45,138.78,153.29,153.55,157.95,163.48及び175.05。
【0146】
出発物質
(a)(2S)−3−{4−[4−(4−アミノフェニル)ブトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸
(2S)−2−エトキシ−3−{4−[4−(4−ニトロフェニル)ブトキシ]フェニル}プロパン酸(805mg、2.078ミリモル)を酢酸エチル(20ml)中に溶解した。少量のPd/C(10%、56%水分)を加えた。水素化を常圧下の室温で行い、そして反応をHPLCによって追跡した。2.5時間後、反応は完結した。混合物を濾過(セライト)した。濾液を真空中で蒸発した。残留物の、DCM、次いでMeOH/DCM(2:98)を溶出剤として使用したISOLUTEカラム(SI、2g/6ml)のクロマトグラフィーにより、655mgの所望の生成物を88%の収率で得た。
1H NMR(500MHz,CD3OD):d 1.11(t,J=7Hz,3H),1.70−1.76(m,4H),2.56(t,J=7Hz,2H),2.83(dd,J=14,8Hz,1H),2.95(dd,J=14,4Hz,1H),3.30−3.35(m,1H),3.55−3.61(m,1H),3.92(t,J=6Hz,2H),3.96(dd,J=8,4Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,2H),6.78(d,J=8.6Hz,2H),6.99(d,J=8Hz,2H)及び7.13(d,J=8.6Hz,2H)。
【0147】
(b)(2S)−2−エトキシ−3−{4−[4−(4−ニトロフェニル)ブトキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸
(2S)−2−エトキシ−3−{4−[4−(4−ニトロフェニル)ブトキシ]フェニル}プロパン酸エチル(1.05g、2.527ミリモル)を、THF(20ml)中に溶解した。撹拌下で、水(10ml)中の水酸化リチウム(78.7mg、3.285ミリモル)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。これを真空中で蒸発して、THFを除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出した。得られた水相を10%の塩酸でpH約3に酸性化し、そして次いで酢酸エチル(×2)で抽出した。有機相を混合し、そして水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した。所望する生成物(926mg)を95%の収率で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.19(t,J=7Hz,3H),1.80−1.91(m,4H),2.81(t,J=7Hz,2H),2.97(dd,J=14,7Hz,1H),3.09(dd,J=14,4Hz,1H),3.44−3.51(m 1H),3.58−3.66(m,1H),3.98(t,J=6Hz,2H),4.07(dd,J=7,4Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H)及び8.16(d,J=8.8Hz,2H)。
【0148】
(c)(2S)−2−エトキシ−3−{4−[4−(4−ニトロフェニル)ブトキシ]フェニル}プロパン酸エチル
(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル(1.0g、4.197ミリモル)及びメタンスルホン酸4−(4−ニトロフェニル)ブチル(1.204g、4.406ミリモル)を、アセトニトリル(20ml)中で混合した。炭酸カリウム(無水、870mg、6.295ミリモル)を加えた。混合物を還流で一晩加熱した。次いで真空中で蒸発した。水及び酢酸エチルを残留物に加えた。二相を分離した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中に蒸発によって除去した。残留物の、酢酸エチル/ヘプタン(25:75)を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物(1.62g)を収率93%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.17(t,J=7Hz,3H),1.24(t,J=7Hz,3H),1.80−1.90(m,4H),2.80(t,J=7Hz,2H),2.94−2.98(m,2H),3.32−3.40(m 1H),3.57−3.65(m 1H),3.95−4.0(m,3H),4.18(q,J=7Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.36(d,J=8.8Hz,2H)及び8.15(d,J=8.8Hz,2H)。
【0149】
(d)メタンスルホン酸4−(4−ニトロフェニル)ブチル
4−(4−ニトロフェノール)−1−ブタノール(2.5g、12.166ミリモル)を、DCM(50ml)中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン(2.45ml、15.2ミリモル)を加え、そして次いで塩化メタンスルホニル(1.533g、13.382ミリモル)を滴下した。1時間後、氷浴を取り除いた。混合物を更に4時間撹拌した。反応混合物を水、炭酸水素ナトリウム水溶液(1%)及び水(×3)で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、そして所望の生成物(3.25g)を収率98%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.79−1.83(m,4H),2.76−2.80(m,2H),3.02(s,3H),4.25−4.29(m,2H),7.35(d,J=7Hz,2H)及び8.16(d,分割を伴う,2H)。
【0150】
実施例6 (2S)−3−(4−{3−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)フェニル]プロポキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸
塩化4−(3−{4−[(2S)−2−カルボキシ−2−エトキシエチル]フェノキシ}プロピル)ベンゼナミニウム(152mg、0.4ミリモル)をイソプロピルアルコール(3ml)中に入れた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.28ml、1.6ミリモル)を加えた。混合物を5分間撹拌し、次いで1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオプソイド尿素(290mg、0.4ミリモル)を加えた。混合物を室温で7日間撹拌し、そしてその後真空中で乾燥状態まで蒸発した。水及び酢酸エチルを残留物に加えた。混合物を1%の塩酸でpH約5に酸性化し、そしてある程度の沈殿物を得た。二相の混合物を濾過し、そして次いで分離した。水相のpHを更に約3に調節し、そして水相を酢酸エチル(×2)で抽出した。全ての有機相を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した。残留物の、ヘプタン/DCM(50:50)、次いでDCM、そしてMeOH/DCM(0.5:99.5)を溶出剤として使用した、ISOLUTEカラム(SI、2g/6ml)のクロマトグラフィーにより、所望の生成物(63mg)を27%の収率で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.18(t,J=7Hz,3H),1.52及び1.54(s,s,頭部で分離,18H),2.04−2.11(m,2H),2.78(t,J=7Hz,2H),2.95(dd,J=14,8Hz,1H),3.07(dd,J=14,4Hz,1H),3.40−3.48(m,1H),3.57−3.65(m,1H),3.94(t,6.3Hz,2H),4.04(dd,J=8,4 Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),7.16(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.3Hz,2H) 及び10.28(br,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):d 15.0,28.09(6C),30.80,31.55,37.84,66.73,66.78,79.53,79.83,83.59,114.39(2C),122.37(2C),128.59,128.86(2C),130.40(2C),134.62,138.06,153.28,153.54,157.91,163.48及び175.17。
【0151】
出発物質
(a)塩化4−(3−{4−[(2S)−2−カルボキシ−2−エトキシエチル]フェノキシ}プロピル)ベンゼナミニウム
(2S)−3−[4−(3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロポキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸(301mg、0.679ミリモル)を、酢酸エチル(15ml)中に溶解し、そして溶液を氷浴中で冷却した。塩化水素(ガス)を10分間泡状で通した酢酸エチル(氷浴中で冷却、55ml)を滴下した。添加後、混合物を1時間撹拌した。HPLCは反応が完結したことを示し、そしてある程度の沈殿物ができた。次いで混合物を真空中で濃縮し、そして更に沈殿が起こった。白色の固体を濾過によって収集した。次いでこれをジエチルエーテル(×2)で洗浄し、そして真空中で乾燥し、そして230mgの所望の生成物を収率89%で得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):d 1.02(t,J=7Hz,3H),1.95−2.01(m,2H),2.73(t,J=7.5Hz,2H),2.78(dd,J=14,8Hz,1H),2.87(dd,J=14,5Hz,1H),3.26−3.32(m,1H),3.47−3.53(m,1H),3.86−3.94(m,3H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.20(br,2H),7.31(d,J=8Hz,2H)及び9.77(br,3H)。
【0152】
(b)(2S)−3−[4−(3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロポキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸
(2S)−3−[4−(3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロポキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸エチル(350mg、0.742ミリモル)をTHF(10ml)中に溶解した。撹拌下で、水(5ml)中の水酸化リチウムを加えた。混合物を室温で撹拌し、そしてHPLCで追跡した。4時間後、反応は停止した。更に水酸化リチウム(9mg)を加えた。混合物を一晩撹拌した。次いでこれを蒸発して、THFを除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出し、そして次いで10%の塩酸でpH約3に酸性化し、そして酢酸エチル(×2)で抽出した。有機相を混合し、そして食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、そして白色の固体生成物(315mg)が収率96%で残った。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.19(t,J=7Hz,3H),1.54(s,9H),2.03−2.10(m,2H),2.76(t,J=7Hz,2H),2.97(dd,J=14,8Hz,1H),3.07(dd,J=14,4Hz,1H),3.39−3.46(m,1H),3.61−3.68(m,1H),3.93(t,6.3Hz,2H),4.05(dd,J=8,4Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),7.13(d,J=8.8Hz,2H),7.18(d,J=8.8Hz,2H)及び7.26(br,2H)。
【0153】
(c)(2S)−3−[4−(3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロポキシ)フェニル]−2−エトキシプロパン酸エチル
メタンスルホン酸3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロピル(360mg、1.093ミリモル)及び(S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパン酸エチルエステル(260mg、1.093ミリモル)を、アセトニトリル(30ml)中で混合した。炭酸カリウム(無水、226.6mg、1.639ミリモル)を加えた。混合物を還流で一晩加熱し、そしてその後、これを乾燥するまで蒸発した。酢酸エチル(20ml)及び水(5ml)を残留物に加えた。二相を分離し、そして水相を酢酸エチル(10ml×2)で抽出した。有機相を混合し、そして0.1Mの水酸化ナトリウム水溶液、水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発し、そして油状の混合物が残った。油状混合物の、酢酸エチル/ヘプタン(20:80)を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物(389mg)を収率75.5%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.18(t,J=7Hz,3H),1.24(t,J=7Hz,3H),1.53(s,9H),2.03−2.10(m,2H),2.76(t,J=7Hz,2H),2.96(d,J=6.3Hz,2H),3.33−3.41(m,1H),3.58−3.65(m,1H),3.93(t,6.3Hz,2H),3.99(t,J=6.3Hz,1H),4.18(q,J=7Hz,2H),6.46(s,br,1H),6.81(d,J=8Hz,2H),7.13(d,J=8Hz,2H),7.15(d,J=8Hz,2H)及び7.27(d,分割を伴う,J=8Hz,2H)。
【0154】
(d)メタンスルホン酸3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロピル
DCM(15ml)中の4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルカルバミン酸tert−ブチル(327mg、1.301ミリモル)を、氷浴中で冷却した。トリエチルアミン(0.23ml、1.626ミリモル)を加え、そして次いで塩化メタンスルホニル(164mg、1.431ミリモル)を加えた。混合物を一晩撹拌し、そして温度を室温まで上がらせた。次いでこれを水、炭酸水素ナトリウム水溶液(1%)、水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。真空中の蒸発により溶媒を除去して、所望の生成物(394mg)を収率92%で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d 1.53(s,9H),2.02−2.09(m,2H),2.71(t,J=7Hz,2H),3.00(s,3H),4.22(t,J=6.4Hz,2H),6.43(s,br,1H),7.12(d,J=8.4Hz,2H)及び7.30(d,J=8.4Hz,2H)。
【0155】
(e)4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルカルバミン酸tert−ブチル
3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸(1.33g、5.013ミリモル)及びBOP試薬(2.882g、6.517ミリモル)を、THF(30ml)中で混合した。DIPEA(907mg、7.018ミリモル)を加えた。混合物を10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(246mg、6.517ミリモル)を加えた。混合物を更に30分間撹拌し、そして次いで乾燥状態まで蒸発した。酢酸エチル及び水を残留物に加えた。有機相を水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、そして油状混合物を得た。油状物の、酢酸エチル/ヘプタン(10:90、次いで25:75)を溶出剤として使用したシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、所望の油状生成物(616mg)を収率49%で得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):d 1.53(s,9H),1.84−1.90(m,2H),2.66(t,J=6.7Hz,2H),3.66(t,J=6.4Hz,2H),6.61(s,br,1H),7.12(d,J=8Hz,2H)及び7.28(d,分割を伴う,2H)。
【0156】
(f)3−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}プロパン酸
THF(50ml)中のアミノヒドロケイ皮酸(1.652g、10.0ミリモル)を、氷浴中で冷却した。二炭酸ジ−t−ブチル(2.183g、10.0ミリモル)を加えた。混合物を週末にかけて撹拌し、そして温度を室温まで上がらせた。HPLCは反応が完結していないことを示した。更に100mgの二炭酸ジ−t−ブチルを加えた。混合物を更に3時間撹拌し、そして真空中で乾燥するまで蒸発した。残留物をDCM中に溶解し、そして水及び食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、所望の固体生成物(2.632g)を収率99%で得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD):d 1.50(s,9H),2.55(t,J=7.8Hz,3H),2.84(t,J=7.8Hz,2H),7.11(d,J=8.5Hz,2H)及び7.28(d,J=8.5Hz,2H)。
Claims (12)
- 以下の式(I):
Aは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
Rは、水素;
Raが水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−ORa;
Ra及びRbが同一又は異なっており、そしてRaが上記で定義した通りであり、そしてRbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−OH、−Oアルキル、−Oアリール、−Oアルキルアリール、−CORc又は−SO2Rdを表し、ここにおいてRcは水素、アルキル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてRdはアルキル、アリール又はアルキルアリールを表す−NRaRbであり;
R1は、アルキル、アリール、アルケン、アルキン、シアノ;
Reがアルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールである−ORe;
Rfが水素、アルキル、アシル、アリール又はアルキルアリールを表し、そしてmが整数1−8を表す−O−[CH2]m−ORf;
Ra及びRcが上記で定義した通りである−OCONRaRc;
Rdが上記で定義した通りである−SRd;
Rf及びRaが上記で定義した通りである−SO2NRaRf;
Rdが上記で定義した通りである−SO2ORd;
Rdが上記で定義した通りである−COORdであり;
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、又はアルキルアリールであり、
R3及びR4は、同一又は異なっており、そしてそれぞれが水素、アルキル、アリール、又はアルキルアリールを表し、
nは、整数1−6であり、
Dは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
(U)(T)C(H)−NH−
を表し、
Uは、=NRf又はNRaRfから選択され、ここにおいてRaは上記で定義した通りであり、そしてRfは上記で定義した通りであり、そして更に−COORd、−CN、−OH、−SO2Rd及び−CORaを含んでなることができ、ここにおいてRa及びRdは上記で定義した通りであり;
Tは、Uにおいて定義した基(Uが=NRfである場合、Tは=NRfであることはできないことを除く)であるか、或いは水素又はR1から選択される基であり、ここにおいてR1は上記で定義されており;
D’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−CN、−NO2、Rf及びRbが上記で定義した通りである−NRfRb;
Rfが上記で定義した通りである−ORf;
Rdが上記で定義した通りである−OSO2Rdを表し;
D’’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−CN、−NO2、Rf及びRbが上記で定義した通りである−NRfRb;
Rfが上記で定義した通りである−ORf;
Rdが上記で定義した通りである−OSO2Rdを表す;]
の化合物並びに立体及び光学異性体、及びこれらのラセミ体、並びに医薬的に受容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、及びこれらの結晶質形態。 - Aが、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
Rは、水素;
−ORa;
Rbが水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−OH、−Oアルキル又は−Oアルキルアリールである−NRaRbであり;
R1は、シアノ;
−ORd;
−O−[CH2]m−ORaであり;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素であり;
nは、整数2−4であり;
Dは、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして以下の式:
D’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−CN又は−NO2;
−ORhを表し;
D’’は、オルト、メタ又はパラ位に位置し、そして
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−CN又は−NO2;
−ORhを表し;
ここにおいてRa、Rb、Rd、Rf、Rh及びmは定義した通りである;]
を表す、請求項1に記載の式Iの化合物。 - Rが、−OH、−Oアルキル又は−Oアルキルアリールである、請求項5に記載の式Iの化合物。
- 3−{4−[(4−{[アニリノ(メチルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸;
3−{4−[(4−{[アニリノ(フェニルイミノ)メチル]アミノ}フェネチル)オキシ]フェニル}−2−エトキシプロパン酸;
3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;
3−(4−{[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)−フェネチル]オキシ}フェニル)−2(S)−エトキシプロパン酸;
(2S)−3−(4−{4−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}−アミノ)フェニル]ブトキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;又は
(2S)−3−(4−{3−[4−({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][(tert−ブトキシカルボニル)イミノ]メチル}アミノ)フェニル]プロポキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸;及び
医薬的に受容可能なその塩;
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬剤として使用するための請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式Iの化合物、及び医薬的に受容可能なアジュバント、希釈剤又は担体を含んでなる医薬製剤。
- インスリンに対する減少した感受性を有する患者に伴う症状の治療及び予防のための薬剤の調製における、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
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