JP3723739B2 - 新規３−アリールプロピオン酸誘導体および類似体 - Google Patents

新規３−アリールプロピオン酸誘導体および類似体 Download PDF

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Description

【０００１】
技術分野
本発明はインシュリン耐性に関連する臨床状態に有用性を持っているある種の新規３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体および類似体、そのような化合物を合成するための方法、それらの治療的使用のための方法、およびそれらを含んでいる医薬組成物に関している。
背景技術
全身または骨格筋、心筋、脂肪および肝臓のような個々の組織におけるインシュリン作用の感度減少として定義されるインシュリン抵抗性が、糖尿病を持つまたは持っていない多くの個体で観察されている。インシュリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）とは高インシュリン血症、非インシュリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、動脈性高血圧症、中心性（臓器性）肥満、典型的には上昇したＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）および減少したＨＤＬ（高密度リポタンパク質）濃度により特徴付けられる、障害を受けたリポタンパク質レベルが観察される異脂肪血症および減少した線維素溶解を伴うインシュリン抵抗性を含む一群の症状発現を示している。
【０００２】
最近の疫学的研究はインシュリン抵抗性を持つ個体は心臓血管性疾患罹病率および死亡率の危険性、特に心筋梗塞および卒中が非常に増加していると述べている。非インシュリン依存型糖尿病において、これらのアテローム性動脈硬化関連状態はすべての死亡原因の８０％に及んでいる。
【０００３】
臨床医薬において、現在の所、ＩＲＳでインシュリン感度を増加させる、従って、アテローム性動脈硬化の進行を促進する原因となる異脂肪血症を正す必要性はほとんど気づかれていない。
【０００４】
さらに、現在の所、ＩＲＳ関連の代謝的障害を適切に正すために利用可能である薬物療法は存在しない。現在まで、ＮＩＤＤＭの処置は該疾患に関連する炭水化物代謝の攪乱された制御の補正に焦点が当てられてきた。スルホニル尿素のような分泌促進薬による内因性インシュリン分泌の刺激、および必要に応じての外因性インシュリンの投与が血糖を正常化するためにしばしば使用された方法であるが、それはむしろインシュリン抵抗性をさらに促進するであろうし、ＩＲＳの症状発現を直さないだけでなく心臓血管性疾患罹病率および死亡率を増加させるであろう。加えて、そのような処置は合併症を伴う低血糖症の著しい危険性を含んでいる。
【０００５】
別の治療法はグルコース代謝または吸収の異常に焦点を合わせており、メトホルミンのようなビグアナイド剤またはアカルボースのようなグルコシダーゼ阻害剤を投与している。これらの薬剤はある程度有効であったが、付随する副作用のため臨床的効果は制限されている。
【０００６】
新規治療法はチアゾリジンジオンのようなインシュリン感作薬の使用を含み、それは少なくとも部分的には核レセプターに対する反発的作用によりその効果を仲介している。シグリタゾンはこの種類の原型である。ＩＲＳの動物モデルにおいて、これらの化合物は脂質の輸送および取り扱いに対して影響し、骨格筋、肝臓および脂肪組織でのインシュリン作用の促進を導いてインシュリン感受性を改良することにより、糖尿病における高グリセリド血症および高インシュリン血症ならびに高血糖症に付随するインシュリン抵抗性を補正しているようである。
【０００７】
臨床開発において、シグリタゾンならびに後で説明されるチアゾリジンジオンはどちらも受容できない毒性のためまたは不適合の効力を示したため中止されたと伝えられている。従って、インシュリン感作特性を持つ新規でより良い化合物が必要とされている。
背景技術
式
【０００８】
【化１８】
Figure 0003723739
【０００９】
および
【００１０】
【化１９】
Figure 0003723739
【００１１】
の化合物およびそのある種の誘導体はＵＳ５，３０６，７２６およびＷＯ９１／１９７０２に開示されており、血糖降下薬およびコレステロール降下薬として有用であると言われており、およびＵＳ５，２３２，９４５において高血圧の処置に有用であると言われている。
【００１２】
ＡＵ６５０，４２９は構造的に相関した化合物を開示しているが、異なった特性（利尿、抗高血圧、血小板抗凝集および抗リポキシゲナーゼ特性）を持つと特許請求している。
【００１３】
ＥＰ１３９，４２１は血液脂質および血糖レベルを低下させる能力を持っている化合物を開示している。これらの化合物の内、化合物トログリタゾンがＮＩＤＤＭまたは減少したグルコース耐性の処置用として市場に送り出された。
【００１４】
ＷＯ９７／３１９０７は良好な血糖低下活性を示し、それ故高血糖症の処置および／または予防での使用に有用であると特許請求され、特にＩＩ型糖尿病の処置に有用である化合物を開示している。
【００１５】
これらの化合物はまた、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インシュリン抵抗性、心不全、糖尿病性異脂肪血症、高脂肪血症、高コレステロール血症、高血圧および心臓血管性疾患（特に動脈硬化）を含む他の疾患の処置および／または予防のための使用が特許請求されている。
発明の説明
本発明は一般式（Ｉ）
【００１６】
【化２０】
Figure 0003723739
【００１７】
の化合物およびその立体および光学異性体およびラセミ体、ならびにその医薬として受容可能な塩、溶媒和物および結晶形に関しており、式中、
Ａはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
【００１８】
【化２１】
Figure 0003723739
【００１９】
または
【００２０】
【化２２】
Figure 0003723739
【００２１】
を表しており、式中
Ｒは水素；
−ＯＲa、式中Ｒaは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表している；
−ＮＲaＲb、式中ＲaおよびＲbは同じであるかまたは異なっており、Ｒaは前に定義した通りであり、Ｒbは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、−Ｏアリール、−Ｏアルキルアリール、−ＣＯＲcまたは−ＳＯ2Ｒd（式中、Ｒcは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表し、Ｒdはアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表している）を表している；であり、
Ｒ1はアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シアノ；
−ＯＲe、式中Ｒeはアルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリールである；
−Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲf、式中Ｒfは水素、アルキル、アシル、アリールまたはアルキルアリールを表し、ｍは整数１−８を表している；
−ＯＣＯＮＲaＲc、式中ＲaおよびＲcは前に定義した通りである；
−ＳＲd、式中Ｒdは前に定義した通りである；
−ＳＯ2ＮＲaＲf、式中ＲfおよびＲaは前に定義した通りである；
−ＳＯ2ＯＲa、式中Ｒaは前に定義した通りである；
−ＣＯＯＲd、式中Ｒdは前に定義した通りである；であり、
Ｒ2は水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、
Ｒ3およびＲ4は同じであるかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表しており、
ｎは整数１−６であり、
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである；
−ＯＣＯＮＲfＲa、式中ＲfおよびＲaは前に定義した通りである；
−ＮＲcＣＯＯＲd、式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである；
−ＮＲcＣＯＲa、式中ＲcおよびＲaは前に定義した通りである；
−ＮＲcＲd、式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである；
−ＮＲcＳＯ2Ｒd、式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである；
−ＮＲcＣＯＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkは同じであるかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表している；
−ＮＲcＣＳＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkは同じであるかまたは異なっており、および各々水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表している；
−ＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである；
−ＳＯＲd、式中Ｒdは前に定義した通りである；
−ＳＲc、式中Ｒcは前に定義した通りである；
−ＳＯ2ＮＲaＲf、式中ＲfおよびＲaは前に定義した通りである；
−ＳＯ2ＯＲa、式中Ｒaは前に定義した通りである；
−ＣＮ、
−ＣＯＮＲcＲa、式中ＲcおよびＲaは前に定義した通りである；を表しており、
Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲfＲb（式中ＲfおよびＲbは前に定義した通りである）；
−ＯＲf、式中Ｒfは前に定義した通りである；
−ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである；であり、
Ｄ’’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
水素、アルキル、アシル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲfＲb（式中ＲfおよびＲbは前に定義した通りである）；
−ＯＲf、式中Ｒfは前に定義した通りである；
−ＯＳＯ2Ｒd、式中Ｒdは前に定義した通りである；である。
【００２２】
前記式Ｉの定義への参照を容易にするため、以後カテゴリーＡで定義されたと記載されれる。特に記載されない限り、本出願を通して種々の置換基の定義はカテゴリーＡで定義されたごとくである。
【００２３】
式Ｉの化合物はインシュリン抵抗性に関連する状態に驚くほど有効である。
カテゴリーＡ２：本発明の一つの態様では（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸および３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸は含まれていない。
【００２４】
カテゴリーＡ３：本発明の好適な化合物は式Ｉの化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し、および
【００２５】
【化２３】
Figure 0003723739
【００２６】
を表しており、式中
Ｒは水素；
−ＯＲa、式中ＲaはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＮＲaＲb、式中ＲaおよびＲbは同じであるかまたは異なっており、ＲaはカテゴリーＡに定義した通りであり、Ｒbは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールを表している；であり、
Ｒ1はシアノ；
−ＯＲd、式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである；
−Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲa、式中ｍおよびＲaはカテゴリーＡに定義した通りである；であり、
Ｒ2は水素またはアルキルであり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＯＳＯ2Ｒd、式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＯＣＯＮＲaＲc、式中ＲaおよびＲcはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＮＲcＣＯＯＲd、式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＮＲcＣＯＲa、式中ＲcおよびＲaはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＮＲcＲd、式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＮＲcＳＯ2Ｒd、式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＮＲcＣＯＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＮＲcＣＳＮＲaＲk、式中Ｒa、ＲcおよびＲkはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＳＯ2Ｒd、式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＳＲc、式中ＲcはカテゴリーＡに定義した通りである；
−ＣＮ、
−ＣＯＮＲaＲc、式中ＲaおよびＲcはカテゴリーＡに定義した通りである；であり、
Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
−ＯＲh、式中Ｒhは水素またはアルキルである；であり、
Ｄ’’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＮＯ2；
−ＯＲh、式中Ｒhは前に定義した通りである。
【００２７】
カテゴリーＡ４：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素またはアルキルであり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＮＲcＣＯＯＲd（式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００２８】
カテゴリーＡ５：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ４内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲhＣＯＯＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りでありＲhは水素またはアルキルを表している）を表している。
【００２９】
カテゴリーＡ６：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ５内の化合物であり、式中、
Ｄが−ＮＲjＣＯＯアルキル（式中Ｒjは水素または低級アルキルを表している）である。
【００３０】
カテゴリーＡ７：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素またはアルキルであり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＮＲcＣＯＲa（式中ＲcおよびＲaはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００３１】
カテゴリーＡ８：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ７内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲhＣＯＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りであり、Ｒhは水素またはアルキルを表している）を表している。
【００３２】
カテゴリーＡ９：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ８内の化合物であり、式中、
Ｄが−ＮＨＣＯＲdアルキル（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通り）である。
【００３３】
カテゴリーＡ１０：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＳＯ2Ｒd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００３４】
カテゴリーＡ１１：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１０内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および−ＳＯ2Ｒd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表している。
【００３５】
カテゴリーＡ１２：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＳＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００３６】
カテゴリーＡ１３：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１２内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および−ＳＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表している。
【００３７】
カテゴリーＡ１４：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素またはアルキルであり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＯＣＯＮＲaＲc（式中ＲaおよびＲcはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００３８】
カテゴリーＡ１５：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１４内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および−ＯＣＯＮＨＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表している。
【００３９】
カテゴリーＡ１６：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１５内の化合物であり、式中、
Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり；
Ｄは−ＯＣＯＮＨアルキルである。
【００４０】
カテゴリーＡ１７：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素またはアルキルであり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＮＲcＳＯ2Ｒd（式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００４１】
カテゴリーＡ１８：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１７内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および
−ＮＲhＳＯ2Ｒd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りであり、Ｒhは水素またはアルキルである）を表している。
【００４２】
カテゴリーＡ１９：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ１８内の化合物であり、式中、
Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり；
Ｄは−ＮＲhＳＯ2アルキル（式中Ｒhは水素またはアルキルである）である。
【００４３】
カテゴリーＡ２０：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素またはアルキルであり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＮＲcＲd（式中ＲcおよびＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００４４】
カテゴリーＡ２１：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２０内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲhＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りであり、Ｒhは水素またはアルキルである）を表している。
【００４５】
カテゴリーＡ２２：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２１内の化合物であり、式中、
Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり；
Ｄは−ＮＲhアルキル（式中Ｒhは水素またはアルキルである）である。
【００４６】
カテゴリーＡ２３：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素またはアルキルであり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＮＲcＣＯＮＲaＲk（式中Ｒa、ＲcおよびＲkはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００４７】
カテゴリーＡ２４：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２３内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＨＣＯＮＨＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表している。
【００４８】
カテゴリーＡ２５：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２４内の化合物であり、式中、
Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり；
Ｄは−ＮＨＣＯＮＨアルキルである。
【００４９】
カテゴリーＡ２６：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素またはアルキルであり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＮＲcＣＳＮＲaＲk（式中Ｒa、ＲcおよびＲkはカテゴリーＡに定義した通りである）を表しており；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００５０】
カテゴリーＡ２７：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２６内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＨＣＳＮＨＲd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）を表している。
【００５１】
カテゴリーＡ２８：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２７内の化合物であり、式中、
Ｒ1は−Ｏ低級アルキルであり；
Ｄは−ＮＨＣＳＮＨアルキルである。
【００５２】
カテゴリーＡ２９：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３内の化合物であり、式中、
Ａはメタまたはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
−ＮＨＲb（式中Ｒbは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
Ｒ1は−Ｏアルキルであり；
Ｒ2は水素またはアルキルであり；
Ｒ3は水素またはアルキルであり；
Ｒ4は水素であり；
ｎは整数１−３であり；
Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
−ＯＳＯ2Ｒd（式中ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）であり；
Ｄ’は水素であり；
Ｄ’’は水素である。
【００５３】
カテゴリーＡ３０：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ２９内の化合物であり、式中、
Ａはパラ位に位置し；
Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
−ＮＨ2、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は水素であり；
ｎは整数１であり；
Ｄはパラ位に位置し、および−ＯＳＯ2アルキルまたは−ＯＳＯ2アルキルアリールを表している。
【００５４】
カテゴリーＡ３１：本発明の化合物でさらに好適であるのはカテゴリーＡ３０内の化合物であり、式中、
Ｒ1は−Ｏアルキル、好適には−Ｏ低級アルキルであり；
Ｄは−ＯＳＯ2アルキルである。
【００５５】
カテゴリーＡ３２：本発明のさらに好適な化合物は
２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸；
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸；
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸；
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸；
２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−イソブチリルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸；
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル；
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸；
Ｎ−シアノ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド；
２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド；
２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル；
２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−［４−｛２−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸；
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル；
３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸；
３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸；
３−［４−（２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸；
および、利用可能な場合、その立体および光学異性体およびラセミ体、ならびにその医薬として受容可能な塩、溶媒和物および結晶形である。
【００５６】
カテゴリーＡ３３：本発明のさらに好適な化合物は可能な鏡像体の一つである化合物である。
置換基Ｄにアルキルが含まれている場合、好適なアルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび三級ブチルである。
【００５７】
置換基Ｒ1がアルキル基を表す場合、好適なアルキルは２から６の炭素原子を持っているアルキル基である。
置換基ＯＲaがアルキルアリール基を表す場合、好適なアルキルアリールはベンジルである。
【００５８】
本明細書において、表現”医薬として受容可能な塩”とはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛およびビスマス塩、塩基性アミノ酸との塩および有機アミンとの塩（これらに制限されるわけではない）のような塩基塩と定義されることが意図されている。
【００５９】
本明細書および付随する特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または名前はすべてのそれらの立体および光学異性体およびラセミ体（カテゴリーＡ２の化合物を除いて）、ならびに異なった比率の分離された鏡像体の混合物（そのような異性体および鏡像体が存在する場合）、ならびにそれらの医薬として受容可能な塩およびそれらの溶媒和物（例えば水和物のような）を包含しているであろう。異性体は例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶のような通常の技術を用いて分離される。鏡像体は例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによるラセミ体の分離により単離される。ジアステレオマーは例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによる異性体混合物の分離により単離される。もしくは、立体異性体はラセミ化またはエピマー化を起こさないであろう条件下、キラル出発物質からのキラル合成により、またはキラル試薬を用いる誘導体化により作製される。すべての立体異性体が本発明の範囲に含まれている。
【００６０】
以下の定義が明細書および付属する特許請求の範囲を通して適用されるであろう。
特に述べないまたは指示されない限り、用語”アルキル”とは１から６の炭素原子を持っている直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、または３から６の炭素原子を持っている環式アルキルを意味している。用語”低級アルキル”とは１から３の炭素原子を持っている直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、または３つの炭素原子を持っている環式アルキルを意味している。前記アルキルおよび低級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖および分岐鎖ペンチルおよびヘキシル、ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００６１】
特に述べないまたは指示されない限り、用語”アルコキシ”とは基Ｏ−アルキル（式中、アルキルは前に定義した通りである）を意味している。
特に述べないまたは指示されない限り、用語”ハロゲン”とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味しているであろう。
【００６２】
特に述べないまたは指示されない限り、用語”アリール”とは置換または非置換フェニル、フリル、チエニルまたはピリジル基、またはナフチルのような前記の任意の基の融合環系を意味している。
【００６３】
特に述べないまたは指示されない限り、用語”置換された”とは前に定義されたようなアルキルまたはアリール基が、一つまたはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリールまたはシアノ基により置換されていることを意味している。
【００６４】
特に述べないまたは指示されない限り、用語”アルキルアリール”とは
【００６５】
【化２４】
Figure 0003723739
【００６６】
を意味しており、式中、ｎは１から６の整数であり、ＲrおよびＲiは同じでも異なっていてもよく、各々水素または前に定義したようなアルキルまたはアリール基を表している。
【００６７】
特に述べないまたは指示されない限り、用語”アシル”とは基
【００６８】
【化２５】
Figure 0003723739
【００６９】
を意味しており、式中、Ｒjは水素、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアルキルアリール（前に定義されているような）である。
特に述べないまたは指示されない限り、用語”アルケニル”および”アルキニル”とは一つまたはそれ以上の二重または三重結合を持ち、および最大で６の炭素原子（好適には３炭素原子）を持っている直鎖または分岐鎖、置換または非置換不飽和炭化水素基を意味している。
【００７０】
特に述べないまたは指示されない限り、用語”保護基”（Ｒp）とはＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる標準的教科書”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ”、第２版（１９９１）に説明されている保護基を意味している。保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂でもよい。
製造法
本発明の化合物は以下に概説したように方法Ａ−Ｊに従って製造される。しかしながら、本発明はこれらの方法に限定されるものではなく、本化合物はまた従来の技術において構造的に相関した化合物について記載されているようにしても製造されるであろう。
【００７１】
Ａ．式Ｉ（式中、Ｒ2およびＲ4は水素である）の本発明の化合物は
式ＩＩ
【００７２】
【化２６】
Figure 0003723739
【００７３】
のカルボニル化合物と式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【００７４】
【化２７】
Figure 0003723739
【００７５】
または
【００７６】
【化２８】
Figure 0003723739
【００７７】
［式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ1およびＲ3はカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｌ1＝Ｌ2＝Ｌ3がフェニルであるかまたはＬ1＝Ｌ2はＯＲd（式中、ＲdはカテゴリーＡで定義した通りである）でありおよびＬ3＝Ｏである］の化合物の縮合反応（クネーフェナーゲルまたはウィッティヒ型反応のような）により製造でき、必要に応じ、続いて生じた二重結合の還元および保護基の除去を行う。
【００７８】
Ａ１．縮合工程において、酢酸ナトリウム、酢酸ピペリジン、ＬＤＡまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基存在下でほぼ等モル量の反応体が混合され、式Ｉ（式中、Ａは不飽和残基である）の化合物が生成する。この工程は不活性溶媒の存在下または溶媒なしで実施され、溶媒がない場合は反応混合物の少なくとも部分的な溶融を起こさせるために温度は十分に高くなければならない（好適なそのような温度は１００℃から２５０℃の範囲である）。
【００７９】
時々、二重結合の形成を達成させるためにｐ−トルエンスルホン酸のような脱水剤を加える必要がある。
典型的なそのような反応において、アルデヒドまたはケトン出発物質および式ＩＩＩの化合物はほぼ等モル量および過剰モル（好適には１−５倍）の無水酢酸ナトリウムが混合され、混合物は溶融するまで加熱される（必要なら真空下で）。式Ｉ（式中、Ａは不飽和残基である）の化合物は水およびアセトンを混合し、続いて形成された沈殿を濾過することにより単離できる。粗生成物は、もし望むなら、例えば再結晶または標準クロマトグラフィー法により精製できる。
【００８０】
この反応はまた酢酸ピペリジン存在下、トルエンのような溶媒中でも都合よく実施できる。反応混合物はディーン−スターク装置中で還流して水を除去する。次に溶液を冷却し、オレフィン生成物を常法により単離および精製する。
【００８１】
この反応はまた、アルデヒドまたはケトンおよび式ＩＩＩの化合物を乾燥テトラヒドロフラン中で混合し、−２０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを徐々に加え、酢酸で反応を停止させることによっても実施できる。粗生成物を単離し、トルエンに溶解させ、水を除去するためにディーン−スターク装置中でｐ−トルエンスルホン酸と還流する。続いて生成物を常法により単離および精製する。
【００８２】
Ａ２．本反応はまた、塩化チタン（ＩＶ）およびピリジン存在下、クロロホルムのような不活性溶媒中でも実施できる。
Ａ３．縮合工程はまた、ウィッティヒ型反応（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｖｏｌ．１ ｐ．７５５−７８１ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）のように、または実験の部に説明されているようにも実施できるであろう。
【００８３】
反応体ＩＩおよびＩＶのほぼ等モル量を、１−５倍モル過剰のテトラメチルグアニジンまたは炭酸カリウムのような塩基存在下で混合する。この反応は、ジクロロメタンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒の存在下、適当な温度（−１０℃− ＋６０℃）で十分に長い時間実施される。
【００８４】
式ＩＩの化合物は式Ｖ
【００８５】
【化２９】
Figure 0003723739
【００８６】
の化合物と式ＶＩ
【００８７】
【化３０】
Figure 0003723739
【００８８】
（式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＲ3はカテゴリーＡで定義した通りである）の化合物を、例えばアルキル化条件またはミツノブ反応（Ｔｓｕｎｏｄａ，Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．３４，１６３９−４２，１９９３）でカップリングさせることにより製造され、必要な場合、続いて実験の部で説明したようにＤ基を修飾する。
【００８９】
基Ｒlは−ＯＨまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離基であろう。
アルキル化反応およびミツノブ反応は以下にまたは実験の部に説明されているように実施できる。
【００９０】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩの化合物は市販品として入手可能であるか、または市販品として入手可能である出発物質から当業者には既知の標準法または実験の部に説明されている方法により製造できる。
【００９１】
オレフィンの還元は、メタノールのような低級アルコール中のマグネシウムまたはナトリウムアマルガムのような適当な触媒またはジエチル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートのような水素転移試薬の存在下での接触水素化のような、炭素−炭素二重結合を還元することが知られている広範囲の還元法を使用して実施される。
【００９２】
接触水素化は、アルコール、セロソルブ、プロトン性極性有機溶媒、エーテル、低級脂肪酸、特にメタノール、エタノール、メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチルまたは酢酸（単独でまたは混合物として使用される）中で実施できる。使用される触媒の例にはパラジウム黒、パラジウム−活性炭、酸化白金またはウィルキンソン触媒が含まれる。反応は目的とする反応の反応性に依存して異なった温度および圧力で進行できる。
【００９３】
ジエチル−２，５−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートによる水素転移反応の場合、等モル量の反応体が混合され、混合物は不活性雰囲気下または真空下、溶融するまで温められる（１４０℃−２５０℃）。
【００９４】
Ｂ．式Ｉ［式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲ（式中、Ｒ4は水素である）である］の本発明の化合物は式ＩＩ
【００９５】
【化３１】
Figure 0003723739
【００９６】
のカルボニル化合物と式ＶＩＩ
【００９７】
【化３２】
Figure 0003723739
【００９８】
（式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ1、およびＲ3はカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｒ2はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである）の化合物を反応させ、続いての脱ヒドロキシ化、および必要に応じ、保護基の除去することにより製造できる。
【００９９】
反応においては不活性溶媒中、ＬＤＡのような強塩基存在下で式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物を反応させ、続いて三フッ化ホウ素エーテル錯体のような脱ヒドロキシ化剤を加える。
【０１００】
反応は実験の部に説明したように、または当業者には既知の標準法により実施できる。
式ＶＩＩの化合物は市販品として入手可能であるかまたは常法により製造できる。
【０１０１】
Ｃ．式Ｉ（式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲである）の化合物は
式ＶＩＩＩ
【０１０２】
【化３３】
Figure 0003723739
【０１０３】
（式中、Ｘはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離基である）の化合物による式ＶＩＩ
【０１０４】
【化３４】
Figure 0003723739
【０１０５】
（式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りである）の化合物のアルキル化、必要に応じ、続いての保護基の除去により製造できる。
【０１０６】
アルキル化工程において、式ＶＩＩの化合物はアセトニトリル、ＤＭＦ、またはジクロロメタンのような不活性溶媒中、炭酸カリウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、水素化ナトリウム、ＬＤＡ、ブチルリチウムまたはＬＨＭＤＳのような一つまたはそれ以上の塩基存在下で適した温度および時間、式ＶＩＩＩの化合物と反応させる。反応は実施例で説明されているように、または文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９（７８８）１１６７−１１７５（１９８９））に知られている標準法により実施できる。
【０１０７】
式ＶＩＩＩの化合物は標準法または実験の部に説明されているように式ＩＸ
【０１０８】
【化３５】
Figure 0003723739
【０１０９】
（式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りである）のアルコールから合成できる。
式ＩＸの化合物は、常法によりまたは実験の部で説明されるように、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのようなカルボニル基をヒドロキシル基へ変換することが知られている還元剤による還元により、または有機リチウムまたはグリニャール試薬のような有機金属化合物との反応により式ＩＩの化合物から製造できる。
【０１１０】
Ｄ．式Ｉの本発明の化合物は式Ｖ
【０１１１】
【化３６】
Figure 0003723739
【０１１２】
の化合物と式Ｘ
【０１１３】
【化３７】
Figure 0003723739
【０１１４】
（式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡはカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｒ1は−ＯＨまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離基である）の化合物との反応により（アルキル化反応かまたはミツノブ反応により）、必要な場合、続いて保護基を除去することにより製造できる。
【０１１５】
式Ｘの化合物は市販品として入手可能な出発物質および式ＩＩＩまたはＩＶの化合物から方法Ａに従って製造できる。
Ｄ１．アルキル化反応において、脱離基Ｒlはメシレート、ノシレート、トシレートのようなスルホネートまたは臭素またはヨウ素のようなハロゲンであろう。式ＶおよびＸの化合物は、ほぼ等モル量でまたは一つの化合物が過剰で、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基存在下で還流温度に加熱される。
【０１１６】
混合物は必要な時間（典型的には０．５時間から２４時間）還流され、後処理工程には通常、固形塩の除去のための濾過、蒸発および水およびジクロロメタン、酢酸エチルまたはジエチルエーテルによる抽出が含まれている。粗生成物は必要なら、例えば、再結晶によりまたは標準クロマトグラフィー法により精製される。
【０１１７】
Ｄ２．ミツノブ反応は標準法に従って実施できる。
典型的ミツノブ反応において、式Ｖ（式中、はヒドロキシル基である）の化合物および化合物Ｘは、クロロホルム、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ほぼ等モル量でまたは一つの化合物が過剰で混合される。わずかに過剰モルのＤＥＡＤまたはＡＤＤＰのようなアゾジカルボキシレート（１−４当量）およびトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのようなホスフィン（１−４当量）を加え、反応混合液は十分に高い温度（例えば室温）で十分に長い時間（１−２４時間）撹拌すると粗生成物が得られ、それは標準的な文献の方法に従って後処理され、必要なら、例えば標準クロマトグラフィー法により精製される。
【０１１８】
Ｅ．式Ｉ｛式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲ［式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｒ1は−ＯＲe（式中、ＲeはカテゴリーＡに定義した通りである）、−Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲf（式中ｍおよびＲfはカテゴリーＡに定義した通りである）、−ＯＣＯＮＲaＲc（式中ＲaおよびＲcはカテゴリーＡに定義した通りである）である］である｝の本発明の化合物は式ＸＩ
【０１１９】
【化３８】
Figure 0003723739
【０１２０】
（式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｘ’’は−ＯＨである）の化合物を変換し、続いて必要に応じ、保護基を除去して製造できる。
【０１２１】
反応はアルキル化反応、ミツノブ反応、エステル化反応のように、またはイソシアネートとの反応により実行されるであろう。アルキル化反応はハロゲン化アルキルのような種々のアルキル化剤を使用して実施される。エステル化反応はＣｌ−ＣＯ−Ｒd（式中、ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）のような種々のアシル化剤を使用して実施され、ミツノブ反応はフェノールのようなアルコールを使用して実施される。反応は当業者には既知の反応に従って、または実施例に説明したように実施できる。
【０１２２】
式ＸＩの化合物は式Ｖ
【０１２３】
【化３９】
Figure 0003723739
【０１２４】
の化合物と式ＸＩＩ
【０１２５】
【化４０】
Figure 0003723739
【０１２６】
（式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りであり、およびＲ1は−ＯＨまたはハロゲン、スルホネートまたはトリフレートのような脱離基であり、およびＸ’’は−ＯＨである）の化合物を反応させ、必要に応じ、続いて保護基を除去することにより製造できる。
【０１２７】
反応は前記のようにまたは当業者には既知の標準法により実行できる。
式ＸＩＩの化合物は文献の方法に従って、市販品として入手可能な出発物質から製造できる。
【０１２８】
Ｆ．式Ｉ｛式中、Ａは−ＣＲ3Ｒ4−ＣＲ1Ｒ2−ＣＯＲ［式中、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｒ1は−ＳＲd（式中、ＲdはカテゴリーＡに定義した通りである）である］である｝の化合物は式式ＸＩＩＩ
【０１２９】
【化４１】
Figure 0003723739
【０１３０】
（式中、式Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｘ’はハロゲンである）の化合物をチオールとの置換反応で反応させることにより製造できる。反応は当業者には既知の方法に従って、または実施例で説明されるように実施できる。
【０１３１】
式ＸＩＩＩの化合物は市販品として入手可能な出発物質から、または市販品として入手可能な出発物質から常法により製造される出発物質から方法Ｄに従って製造できる。
【０１３２】
Ｇ．式Ｉ［式中、Ｄは−ＯＳＯ2Ｒd、−ＳＲc、−ＯＣＯＮＲfＲa、−ＮＲcＣＯＯＲd、−ＮＲcＣＯＲa、−ＮＲcＲd、−ＮＲcＣＯＮＲaＲk、−ＮＲcＳＯ2Ｒdおよび−ＮＲcＣＳＮＲaＲk（式中、Ｒa、Ｒc、Ｒd、Ｒf、ＲgおよびＲkはカテゴリーＡに定義した通りである）である］の本発明の化合物は式ＸＩＶ
【０１３３】
【化４２】
Figure 0003723739
【０１３４】
（式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡはカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｘ1＝−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＲcＨである）の化合物をハロゲン化スルホニル、イソシアネート、ハロゲン化アシル、クロロホルメート、酸無水物またはハロゲン化アルキルのような適した試薬と、ジクロロメタンまたはトルエンのような不活性溶媒中で反応させ（必要な場合にはトリエチルアミンまたはピリジンのような塩基存在下）、最後に保護基を除去することにより製造できる。
【０１３５】
反応は当業者には既知の方法に従って、または実施例に説明されているように実施できる。
Ｈ．式Ｉ（式中Ｒは−ＯＨである）の本発明の化合物は式Ｉ［式中Ｒは−ＯＲp（式中Ｒpはアルキル、アリール、アルキルアリール、またはＷａｎｇ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂のようなポリマー樹脂保護基である）である］の化合物から、加水分解による保護基の除去により製造できる。加水分解は常法に従って、または塩基性または酸性条件下で実施できる。
【０１３６】
Ｉ．式Ｉ（式中Ｒは−ＮＲaＲbである）の本発明の化合物は式Ｉ（式中Ｒは−ＯＨである）の化合物を、ペプチドカップリングシステム（例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵまたはＰｙＢｏｐまたは塩化オキザリルＤＭＦ溶液）、適当な塩基（例えば、ピリジン，ＤＭＡＰ、ＴＥＡまたはＤｉＰＥＡ）および適した有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦ）存在下で式ＨＮＲaＲbの化合物と、当業者には既知の反応に従ってまたは実施例に説明されているように反応させることにより製造できる。
【０１３７】
Ｊ．式Ｉ（式中、Ｄは−ＳＯ2Ｒdまたは−ＳＯＲdである）の本発明の化合物は式ＸＶ
【０１３８】
【化４３】
Figure 0003723739
【０１３９】
［式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡはカテゴリーＡで定義した通りであり、Ｘ2は−ＳＯＲdまたは−ＳＲd（式中、ＲdはカテゴリーＡで定義した通りである）である］の化合物をジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸または過酸化水素のような酸化剤で酸化し、最後に保護基を除去することにより製造できる。
【０１４０】
反応は標準法に従ってまたは実験の部に説明されているように実施できる。
本発明の化合物は通常の技術を使用してその反応混合物から単離されてもよい。
【０１４１】
当業者は本発明の化合物を得るため、別のおよびいくつかの場合はより都合のよい様式で、前記の個々の工程を異なった順序で、および／または個々の反応を全体の経路の異なった段階で実施できることを理解するであろう（即ち、化学変換が前記の特定の反応に関連する中間体とは異なった中間体に対して実施されるであろう）。
【０１４２】
製造例Ａ−Ｊの任意の前記方法において、必要な場合、ヒドロキシ、アミノまたは他の反応性基はＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによる標準的教科書”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｓｉｓ”、第２版（１９９１）に説明されているような保護基Ｒpを使用して保護される。保護基Ｒpはまた、Ｗａｎｇ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂のような樹脂であってもよい。官能基の保護および脱保護は前記の反応工程の前または後に行われるであろう。保護基は当業者にはよく知られた技術に従って除去される。
【０１４３】
表現”不活性溶媒”とは出発物質、試薬、中間体または生成物と反応せず、所望の生成物の収率に不利に影響しない溶媒を意味している。
製剤
本発明の化合物は標準的には経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下または他の注射可能様式、口腔内、直腸、膣内、経皮および／または鼻孔内経路および／または吸入により、遊離酸または医薬として受容可能な有機または無機塩としての活性成分を医薬として受容可能な剤形に含んでいる製剤の形で投与されるであろう。処置されるべき障害および患者および投与経路に依存し、組成物は用量を変化させて投与されるであろう。
【０１４４】
本発明の化合物はまた、高血圧、高脂肪血症、異脂肪血症、糖尿病および肥満症のようなアテローム性動脈硬化症の発生および進行に関係する疾患の処置に有用である他の治療薬と組み合わせることもできる。
【０１４５】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適した日用量は約０．０００１−１００ｍｇ／ｋｇ体重、好適には０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
本発明の別の態様に従うと、医薬として受容可能な補助剤、希釈剤および／または担体と混合された本発明の化合物またはそれらの医薬として受容可能な誘導体を含んでいる医薬処方が提供される。
薬理学的特性
式（Ｉ）の本化合物はインシュリンへの感度減少（インシュリン抵抗性）に関連する臨床状態および関連する代謝異常の予防および／または処置に適用されるであろう。これらの臨床状態には腹部肥満、動脈高血圧、高インシュリン血症、高血糖症、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）およびインシュリン抵抗性とともに特徴的に出現する異脂肪血症が含まれるであろうが、これらに限定されるわけではない。この異脂肪血症（表現型Ｂの粥腫形成性リポタンパク質プロフィールとしても知られている）は中程度に上昇した非エステル化脂肪酸、上昇した超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）トリグリセリド、低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールおよび小さくて密な低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の存在により特徴付けられる。本化合物による処置はアテローム性動脈硬化症に関連する心臓血管疾患の罹病率および死亡率を低下させることが期待される。これらの心臓血管疾患状態には心筋梗塞症を起こすマクロ血管内層障害、脳血管疾患および下肢の末梢動脈不全が含まれる。式（Ｉ）の化合物はインシュリン感作効果を持っているため、それらはまた腎臓疾患および網膜損傷を起こすマクロ血管内層障害のような糖尿病における慢性高血糖症に関連する臨床状態の進行を軽減することも期待される。さらに、本化合物は多嚢胞卵巣症候群のようなインシュリン抵抗性に関連する心臓血管系以外の種々の状態の処置に有用であろう。
実施例
1Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ ＮＭＲ測定は、各々３００、４００、５００および６００ＭＨｚの1Ｈ周波数および各々７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚの13Ｃ周波数で運転されているＢＲＵＫＥＲ ＡＣＰ３００またはＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ４００、５００または６００分光計で実施された。
【０１４６】
特に断りがなければ、化学シフトをｐｐｍで示し、溶媒を内部標準として用いる。
実施例１ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル
（ａ） ２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート
ｐ−ヒドロキシフェネチルアルコール（１５ｇ；０．１０８モル）をジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（２７．３ｇ；０．２７モル）を加え、その後、メタンスルホニルクロリド（２７．２ｇ；０．２３９モル）のジクロロメタン中の溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温にし、次いで、室温で撹拌し、その後、ＴＬＣを行った。反応混合物は濾過した。濾液を水で洗浄し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させて、２８ｇ（収率８８％）の２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートを得た。
【０１４７】
【化４４】
Figure 0003723739
【０１４８】
（ｂ） ４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネート
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（３０ｇ；０．１０２モル）をアセトニトリルに溶解し、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（３１．１ｇ；０．２５５モル）および炭酸カリウム（４１．４６ｇ；０．３モル）のアセトニトリル中の混合物に徐々に加え、２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートがなくなるまで還流した。塩を濾去し、溶媒を真空蒸発させ、ジクロロメタンを加えた。有機相を水で洗浄し、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で２１．６ｇ（収率６６％）の４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネートを得た。
【０１４９】
【化４５】
Figure 0003723739
【０１５０】
（ｃ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル
テトラメチルグアニジン（１．７３ｇ；１５．０ミリモル）を、４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネート（４．４９ｇ：１４．０ミリモル）および（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（５．６２ｇ；１３．１ミリモル）のクロロホルム（５０ｍｌ）中の溶液に０℃で徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空蒸発させた。ジエチルエーテルを残留物に加えると、トリフェニルホスフィンオキシドが白色結晶として結晶化した。これらを濾去した。濾液は真空蒸発させた。残留物は、溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチル（勾配１．２５〜１００％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物は放置すると結晶化した。再結晶すると２．１８ｇ（収率３５％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステルを白色結晶として得た。
【０１５１】
【化４６】
Figure 0003723739
【０１５２】
（ｄ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル（１．４７ｇ；３．３８ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（０．７４ｇ、５％）を用い、３時間、大気圧にて酢酸エチル（５０ｍｌ）中で水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空蒸発させて、１．４４ｇ（収率９８％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１５３】
【化４７】
Figure 0003723739
【０１５４】
実施例２ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
水（１０ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０．１２ｇ；２．８２ミリモル）を、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル（実施例１ｄに記載）（１．１２ｇ；２．５６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液に徐々に加えた。室温で３時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を加え、そしてテトラヒドロフランを真空蒸発によって除去した。残留物を塩酸（２Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、１ｇ（収率９６％）の２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸が得られた。
【０１５５】
【化４８】
Figure 0003723739
【０１５６】
実施例３ Ｎ−シアノ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド
ＤＣＣ（０．４４４ｇ；２．１５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ−スクシンイミド（０．２４７ｇ；２．１５ミリモル）を、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（実施例２に記載）（０．８ｇ；１．９６ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、沈殿物を濾去し、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ；５．８８ミリモル）およびシアンアミド（０．１６５ｇ；３．９２ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物を硫酸水素カリウム（１Ｍ、２０ｍｌ）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル：ヘプタン：酢酸（１０：１０：１）を溶離剤として用いるシリカゲルでの粗生成物のクロマトグラフィーで、０．７５５ｇ（収率８９％）のＮ−シアノ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミドが得られた。
【０１５７】
【化４９】
Figure 0003723739
【０１５８】
実施例４ Ｎ−ベンジルオキシ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド
ＤＣＣ（１ｇ；４．８５ミリモル）およびＮ−ヒドロキシ−コハク酸（０．５６ｇ；４．８５ミリモル）を、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（実施例２に記載）（１．６５ｇ；４．０４ミリモル）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中の溶液に０℃で加えた。１時間後、沈殿物を濾去し、アセトニトリルに溶解したジイソプロピルエチルアミン（１．８２ｇ；１４．１ミリモル）およびベンジルヒドロキシアミン（１．２４ｇ；８．０８ミリモル）を加えた。一晩撹拌した後、塩酸（２Ｍ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチル：ヘプタン（勾配１０〜１００％酢酸エチル）を溶離剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して１．３６ｇ（収率６６％）のＮ−ベンジルオキシ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミドを得た。
【０１５９】
【化５０】
Figure 0003723739
【０１６０】
実施例５ ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド
アンモニア（気体）を、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（実施例２に記載）（２．９ｇ；７．１ミリモル）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．７ｇ；７．１ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の混合物に通して、３時間、室温で泡立たせた。水および酢酸エチルを加えた。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル中で結晶化して、２．５ｇ（収率８６％）の白色粉末の２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミドを得た。
【０１６１】
【化５１】
Figure 0003723739
【０１６２】
実施例６ ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル
４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネート（実施例１ｂに記載）（２ｇ；６．２４ミリモル）、シアノ酢酸エチル（１．４１ｇ；１２．４８ミリモル）および酢酸ナトリウム（１．３４ｇ；１５．６ミリモル）の混合物を１２０℃に加熱した。次いで、加熱時に溶融した混合物を冷却した。ジクロロメタンを加え、溶液を水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（勾配９：１〜１：１）を用いるシリカゲルでの生成物のクロマトグラフィーで、１．９８ｇ（収率７７％）の２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステルを得た。
【０１６３】
【化５２】
Figure 0003723739
【０１６４】
実施例７ ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例６に記載）（１．６９ｇ；４．０７ミリモル）およびジエチル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（２．０６ｇ；８．１４ミリモル）の混合物を真空下で１９０℃より上に徐々に加熱し、その後、室温に冷却した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（勾配２：１〜１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１．５５ｇ（収率９１％）の２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１６５】
【化５３】
Figure 0003723739
【０１６６】
実施例８ ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例７に記載）（０．９ｇ；２．１６ミリモル）、水酸化リチウム水和物（０．１２ｇ；２．８６ミリモル）、メタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物をジイソプロピルエーテル中での結晶化により精製して、０．５６ｇ（収率６７％）の２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０１６７】
【化５４】
Figure 0003723739
【０１６８】
実施例９ ２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸
２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル（実施例６に記載）（０．２０１ｇ；０．４８３ミリモル）、水酸化リチウム水和物（０．０４ｇ；１．６７ミリモル）、メタノール（２．３ｍｌ）および水（２．３ｍｌ）を４０℃で２３時間撹拌した。さらに水を加え、メタノールを真空蒸発によって除去し、混合物を硫酸水素カリウムで酸性にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物はアセトニトリル（勾配３０〜６０％）：酢酸アンモニウム（０．１Ｍ）を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。フラクションを硫酸水素カリウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にし、真空蒸発させて、７ｍｇの２−シアノ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸および２１．８ｍｇの２−シアノ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸を得た。
【０１６９】
【化５５】
Figure 0003723739
【０１７０】
実施例１０ ２−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝マロン酸ジメチルエステル
四塩化チタン（４．８２ｇ；２５．４ミリモル）および四塩化炭素（６．３５ｍｌ）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（５０．８ｍｌ）にアルゴン下、０℃で加えた。混合物へ、４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネート（実施例１ｂに記載）の乾燥テトラヒドロフラン（６．３５ｍｌ）中の溶液、次いでマロン酸ジメチル（１．６８ｍｌ；１２．７ミリモル）を加えた。最後に、テトラヒドロフラン（８．９ｍｌ）中のピリジン（４．０２ｇ；５０．８ミリモル）を３時間で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物で抽出した。有機相を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空蒸発させて５．３４ｇ（収率９７％）の２−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝マロン酸ジメチルエステルを得た。
【０１７１】
【化５６】
Figure 0003723739
【０１７２】
実施例１１ ２−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝マロン酸ジメチルエステル
２−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン｝マロン酸ジメチルエステル（実施例１０に記載）（２．３１ｇ；５．３２ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（０．８ｇ）を用い、酢酸エチル（１４０ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中、２．５時間、大気圧で水素添加し、次いでハイフローに通して濾過した。溶媒は真空蒸発させ、ジクロロメタンおよび希釈炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空蒸発させて２．３５ｇ（収率１００％）の２−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］ベンジル｝マロン酸ジメチルエステルを得た。
【０１７３】
【化５７】
Figure 0003723739
【０１７４】
実施例１２ ２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
（ａ） ３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル
テトラメチルグアニジン（６．５ｇ；５６．６ミリモル）を、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１１．７ｇ；５５ミリモル）および（１，２−ジエトキシ−２−オキシエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（２０．１ｇ；４６．８ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中の溶液に０℃で徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空蒸発させた。ジエチルエーテルを加え、不溶性物質を濾去した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残留物は、溶離剤としてジクロロメタン中のテトラヒドロフラン（０．５％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。残留アルデヒドは、水およびジエチルエーテル中の硫酸水素ナトリウムと共に２日間、撹拌することによって除去した。相を分離し、有機相を真空蒸発させて、１０．５ｇ（収率６９％）の３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。
【０１７５】
【化５８】
Figure 0003723739
【０１７６】
（ｂ） ２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル（１０．４ｇ；３１．８ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（乾燥、１０％）を用い、酢酸エチル中、大気圧で水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空蒸発させた。出発物質は完全に消費されておらず、従って、水素添加を繰り返して７ｇ（収率９２％）の２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１７７】
【化５９】
Figure 0003723739
【０１７８】
（ｃ） ３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネート
３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネートは実施例１ａと同じ方法で３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノールから合成した。
【０１７９】
【化６０】
Figure 0003723739
【０１８０】
（ｄ） ２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
アセトニトリル（１３ｍｌ）に溶解した３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネート（１．９０５ｇ；６．１８ミリモル）を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中の２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（１．４７ｇ；６．１８ミリモル）および炭酸カリウム（２．５６ｇ；１８．５４ミリモル）の混合物に滴加した。混合物を５時間還流し、次に溶媒を真空蒸発させ、水を加えた。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。ジエチルエーテル／石油エーテル（勾配３３〜１００％ジエチルエーテル）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、１．８０ｇ（収率６５％）の２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０１８１】
【化６１】
Figure 0003723739
【０１８２】
実施例１３ ２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸
水（６．６ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（９１．１ｍｇ；２．７ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例１２ｄに記載）（０．８８９ｇ；１．９７ミリモオル）の溶液に徐々に加えた。室温で５時間撹拌した後、テトラヒドロフランを真空蒸発により除去した。残留物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。水相を硫酸水素カリウム（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にし、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて０．９１ｇ（収率％）の２−エトキシ−３−｛３−［３−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０１８３】
【化６２】
Figure 0003723739
【０１８４】
実施例１４ ３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−メトキシプロパン酸メチルエステル
（ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステル
酸化銀（Ｉ）（２．４３ｇ；１０．５ミリモル）、分子ふるい（４オングストローム、２ｇ）およびヨウ化メチル（２．９７ｇ；２０．９ミリモル）を、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステル（２．０ｇ；６．９８ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を７２時間還流し、セライトに通して濾過し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて１．９３ｇ（収率９２％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステルを得た。
【０１８５】
【化６３】
Figure 0003723739
【０１８６】
（ｂ） ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステル（１．９１ｇ；６．３６ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（５％、ウエット、０．９ｇ）を用い、メタノール（３０ｍｌ）中で水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空蒸発させて１．１６ｇ（収率８７％）の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステルを得た。
【０１８７】
【化６４】
Figure 0003723739
【０１８８】
（ｃ） ３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−メトキシプロパン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸メチルエステルを実施例１（ｂ）と同じ方法で２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（実施例１ａに記載）でアルキル化して、３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−メトキシプロパン酸メチルエステルを得た。
【０１８９】
【化６５】
Figure 0003723739
【０１９０】
実施例１５ ３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−メトキシプロパン酸
３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−メトキシプロパン酸メチルエステル（実施例１４に記載）を実施例２と同じ方法で加水分解して、３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−メトキシプロパン酸を得た。
【０１９１】
【化６６】
Figure 0003723739
【０１９２】
実施例１６ ２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル
（ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヘキシルオキシプロパン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヘキシルオキシプロパン酸メチルエステル（０．４２４３ｇ；１．４８２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。酸化銀（Ｉ）（１．７１７ｇ；７．４１ミリモル）を加え、次にヨウ化ヘキシル（０．９４３ｇ；４．４５ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、分子ふるい（３オングストローム）を加え、反応混合物をさらに４日間撹拌し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、６０℃で５時間排気して、０．４８ｇ（収率８７％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヘキシルオキシプロパン酸メチルエステルを得た。
【０１９３】
【化６７】
Figure 0003723739
【０１９４】
（ｂ） ２−ヘキシルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル
２−ヘキシルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステルは実施例１４ｂと同じ方法で、酢酸エチル中の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヘキシルオキシプロパン酸メチルエステルから製造した。
【０１９５】
【化６８】
Figure 0003723739
【０１９６】
（ｃ） ２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル
２−ヘキシルオキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル（０．３３ｇ；１．１９ミリモル）および２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エタノール（０．２５７８ｇ；１．１９ミリモル）をアルゴン下でジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した。アゾジカルボニルジピペリジン（０．４５１ｇ；１．７８９ミリモル）、次いでトリフェニルホスフィン（０．３７５ｇ；１．４２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、２時間後、さらにジクロロメタン（２ｍｌ）を加えた。反応混合物をさらに１８時間撹拌し、濾過した。濾液を水、炭酸水素ナトリウム溶液、希釈硫酸水素カリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（２：１〜１：１）を用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーで０．３８１ｇ（収率６７％）の２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルエステルを得た。
【０１９７】
【化６９】
Figure 0003723739
【０１９８】
実施例１７ ２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
水（２．６ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０．０３６ｇ：０．８５ミリモル）を、２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル（実施例１６に記載）（０．３７ｇ；０．７７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中の溶液に徐々に加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、蒸発させてテトラヒドロフランを除去した。残留物を、ｐＨ＜２となるまで、硫酸水素カリウム（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させて０．３４９ｇ（収率９７．５％）の２−ヘキシルオキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０１９９】
【化７０】
Figure 0003723739
【０２００】
実施例１８ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
（ａ） ２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート
塩化メタンスルホニル（９．０９ｇ；７９．６ミリモル）を、３−ヒドロキシフェネチルアルコール（５ｇ；３６．２ミリモル）およびトリエチルアミン（１２．５ｍｌ；９０．５ミリモル）のジクロロメタン中の溶液に−１０℃で徐々に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に固体物質を濾去した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空蒸発させて９．３ｇ（収率８７％）の２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートを得た。
（ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルは、実施例１（ｂ）と同じ方法で、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）および２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートから合成した。
実施例１９ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸は、実施例２と同じ方法で、２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例１８に記載）から合成した。
【０２０１】
【化７１】
Figure 0003723739
【０２０２】
実施例２０ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
（ａ） ２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート
塩化メタンスルホニル（９ｇ；７９ミリモル）を、２−（２−ヒドロキシフェニル）エタノール（５ｇ；３６ミリモル）およびトリエチルアミン（７．９９ｇ；７９ミリモル）のジクロロメタン中の溶液に１０℃で徐々に加えた。反応混合物を室温にし、次に塩酸と氷との混合物に注いだ。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。残留物を放置すると結晶化して、９．４ｇ（収率８９％）の２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートを得た。
【０２０３】
【化７２】
Figure 0003723739
【０２０４】
（ｂ） ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル（実施例３８ａに記載）（６２ｇ；０．１９モル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（１０％）を用い、酢酸エチル（４００ｍｌ）中、大気圧で水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、真空蒸発させて、４５．６ｇ（収率１００％）の２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２０５】
【化７３】
Figure 0003723739
【０２０６】
（ｃ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルを、実施例１（ｂ）と同じ方法で、２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートでアルキル化して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２０７】
【化７４】
Figure 0003723739
【０２０８】
実施例２１ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２０に記載）を実施例２と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０２０９】
【化７５】
Figure 0003723739
【０２１０】
実施例２２ ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
（ａ） ４−［２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネート
３−ヒドロキシベンズアルデヒドを実施例１ｂと同じ方法で２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（実施例１ａに記載）でアルキル化して、４−［２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネートを得た。
【０２１１】
【化７６】
Figure 0003723739
【０２１２】
（ｂ） ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル
２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステルは、実施例１ｃと同じ方法で、４−［２−（３−ホルミルフェノキシ）エチル］フェニルメタンスルホネートおよび（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリドから合成した。
【０２１３】
【化７７】
Figure 0003723739
【０２１４】
（ｃ） ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝アクリル酸エチルエステル（３．６９ｇ；８．５０ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃを用い、酢酸エチル（７０ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中、大気圧で３．５時間水素添加し、ハイフローに通して濾過した。溶媒を真空蒸発させ、ジクロロメタンおよび水を加え、相を分離した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空蒸発させて３．４５ｇ（収率９３％）の２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２１５】
【化７８】
Figure 0003723739
【０２１６】
実施例２３ ２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
水（５ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０．１７５ｇ：４．１８ミリモル）を、２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸メチルエステル（実施例２２に記載）（１．６６ｇ；３．８０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中の溶液に０℃で徐々に加えた。室温で２時間撹拌した後、テトラヒドロフランを真空蒸発により除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出した。水相を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、１．５ｇ（収率９６．５％）の２−エトキシ−３−｛３−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０２１７】
【化７９】
Figure 0003723739
【０２１８】
実施例２４ ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
（ａ） ３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネート
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の塩化メタンスルホニル（４．７７ｇ；４１．８ミリモル）を、３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（３．０３ｇ；１９．９ミリモル）およびトリエチルアミン（６．０４ｇ；５９．７ミリモル）のジクロロメタン中の溶液に−２０℃で徐々に加えた。反応混合物を室温にし、固体物質を濾去した。濾液を炭酸水素ナトリウム溶液（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（勾配０〜８％メタノール）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、４．２２ｇ（収率６９％）の３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネートを得た。
【０２１９】
【化８０】
Figure 0003723739
【０２２０】
（ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）を実施例１（ｂ）と同じ方法で３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロピルメタンスルホネートでアルキル化して、２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２２１】
【化８１】
Figure 0003723739
【０２２２】
実施例２５ ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸
２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２４ｂに記載）を実施例２と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０２２３】
【化８２】
Figure 0003723739
【０２２４】
実施例２６ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル
（ａ） ３−｛４−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
アゾジカルボニルジピペリジン（７．５ｇ；３０ミリモル）を、ジクロロメタンに溶解した２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）（７ｇ；３０ミリモル）、２−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノール（６．８ｇ；３０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（７．８ｇ；３０ミリモル）に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空蒸発させ、ジエチルエーテルを加えた。１時間後、固体物質を濾去し、濾液を真空蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、１０ｇ（収率７５％）の３−｛４−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０２２５】
【化８３】
Figure 0003723739
【０２２６】
（ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
３−｛４−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（１６ｇ；３５．６ミリモル）を，触媒としてＰｄ／Ｃ（乾燥、１０％）を用い、酢酸エチル（３００ｍｌ）中、大気圧で水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空蒸発させて、１１．２ｇ（収率８８％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２２７】
【化８４】
Figure 0003723739
【０２２８】
（ｃ） ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル
トリエチルアミン（０．６４ｇ；６．２８ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（１．５ｇ；４．１８ミリモル）の溶液に徐々に加えた。０℃に冷却した後、塩化イソプロピルスルホニル（０．９ｇ；６．２８ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、水を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩酸（１Ｍ）および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させて１．７５ｇ（収率９０％）の２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２２９】
【化８５】
Figure 0003723739
【０２３０】
実施例２７ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２６に記載）を実施例２と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を得た。
【０２３１】
【化８６】
Figure 0003723739
【０２３２】
実施例２８ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２６ｂに記載）を実施例２６（ｃ）と同じ方法で塩化４−ニトロベンゼンスルホニルでエステル化して、２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２３３】
【化８７】
Figure 0003723739
【０２３４】
実施例２９ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２８に記載）を実施例２と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を得た。
【０２３５】
【化８８】
Figure 0003723739
【０２３６】
実施例３０ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２６ｂ）（０．５４ｇ；１．５ｍｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２３ｇ；０．３１ｍｌ；２．２５ミリモル）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した塩化ベンジルスルホニル（０．４３ｇ；２．２５ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温にし、一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を塩酸（１Ｍ）、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた後、淡黄色油状物を得た。粗生成物はシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物はヘプタン：酢酸エチル（９：１、その後１：１）で溶離した。純粋なフラクションをプールし、蒸発させて、０．５５ｇ（７１％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２３７】
【化８９】
Figure 0003723739
【０２３８】
実施例３１ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例３０に記載）（０．２１ｇ；０．４１ミリモル）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、水（１ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（０．０２１ｇ；０．４８ミリモル）を滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、塩酸（２Ｍ）で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、０．１８４ｇ（９２％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルメタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル）プロパン酸を油状物として得た。
【０２３９】
【化９０】
Figure 0003723739
【０２４０】
実施例３２ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝ブタン酸エチルエステル
（ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−メチルアクリル酸エチルエステル
ＬＨＭＤＳ（１１ｍｌ、１１ミリモル、テトラヒドロフラン中の１Ｍ）を、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の２−エトキシホスホノ酢酸トリエチル（２．９５ｇ；１１ミリモル）の溶液に−５０℃、窒素雰囲気下で加え、混合物を１．５時間撹拌し、温度を２℃に上げた。テトラヒドロフランに溶解した１−（３−ベンジルオキシフェニル）エタノン（２．３ｇ；１０ミリモル）を徐々に加え、得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）を加え、１時間後、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を一緒にし、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル：ヘプタンを用いるクロマトグラフィーによる２回の精製で、０．６ｇ（収率１８％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−メチルアクリル酸エチルエステルをＺおよびＥ異性体混合物として得た。これはさらに精製することなく次の工程に用いた。
主な異性体
【０２４１】
【化９１】
Figure 0003723739
【０２４２】
（ｂ） ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシブタン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−メチルアクリル酸エチルエステル（１．５８ｇ；４．６４ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（ウエット）を用い、酢酸エチル（２０ｍｌ）中、大気圧で水素添加した。セライトに通して濾過した後、溶媒を真空蒸発させて、１．１ｇ（収率９４％）の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシブタン酸エチルエステルを得た。
主な異性体
【０２４３】
【化９２】
Figure 0003723739
【０２４４】
（ｃ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝ブタン酸エチルエステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−エトキシブタン酸エチルエステルを、実施例１（ｂ）と同じ方法を用い、２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（実施例１ａに記載）でアルキル化して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝ブタン酸エチルエステルを得た。
主な異性体
【０２４５】
【化９３】
Figure 0003723739
【０２４６】
実施例３３ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝ブタン酸
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル）ブタン酸エチルエステル（実施例３２に記載）を実施例２と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝ブタン酸をジアステレオマー混合物として得た。
主な異性体
【０２４７】
【化９４】
Figure 0003723739
【０２４８】
実施例３４ ２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸
（ａ） ４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン１−オール
２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（８ｇ；３７ミリモル）、（３−ヒドロキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１９．５ｇ；４７ミリモル）および炭酸カリウム（６．６ｇ；４８ミリモル）をイソプロパノール中で混合した。反応混合物を一晩還流し、濾過し、濾液を蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル：ジクロロメタン（５％まで）を用いるクロマトグラフィーで８．４ｇ（８７．６％）の４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン−１−オールを得た。ＮＭＲによりシスおよびトランス両者の４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン１−オールが形成された。
【０２４９】
【化９５】
Figure 0003723739
【０２５０】
（ｂ） ４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノール
４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン１−オールを実施例２０ｂと同じ方法でエタノール中で水素添加した。
【０２５１】
【化９６】
Figure 0003723739
【０２５２】
（ｃ） ４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブチルメタンスルホネート
４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブチルメタンスルホネートは実施例１８ａと同じ方法で４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノールから合成した。
【０２５３】
【化９７】
Figure 0003723739
【０２５４】
（ｄ） ２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルは実施例１ｂと同じ方法で２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）および４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブチルメタンスルホネートから合成した。
（ｅ） ２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸
２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（２．７ｇ；５．８ミリモル）をテトラヒドロフラン：水（１：３、１００ｍｌ）に溶解した。少量の水に溶解した水酸化リチウム（０．３６ｇ；８．７ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび塩酸（２Ｍ）に再溶解し、抽出した。分離後、有機相を水酸化ナトリウム（１Ｍ、３０ｍｌ）で抽出した。水相を冷却し、塩酸（濃）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて２ｇ（収率７９％）の２−エトキシ−３−｛４−［４−（２−メタンスルホニルオキシフェニル）ブトキシ］フェニル）プロパン酸を得た。
【０２５５】
【化９８】
Figure 0003723739
【０２５６】
実施例３５ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸メチルエステル
（ａ） ３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸
カリウムエトキシド（５０５ｇ；６モル）をエタノール（７１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（４．８リットル）の溶液に加え、混合物を０℃に冷却した。シュウ酸ジエチル（９００ｇ；６．１６モル）およびトルエン（１５００ｍｌ）に溶解した４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−２−ニトロベンゼン（６３９．８ｇ、３モル）を、３０分間徐々に加えた。反応混合物を３時間、０℃で撹拌し、一晩放置冷却した。室温で５日後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをジエチルエーテル（２リットル）で洗浄した。次にケークを水（１０リットル）、水酸化ナトリウム（５Ｍ、０．８リットル）で処理し、ジエチルエーテルで３回抽出（３×３リットル）した。水相を冷却し、塩酸：水（１：１、０．９リットル）で撹拌しながら２段階で酸性にした。まずｐＨ５にし、反応混合物１時間撹拌し、その後、ｐＨ２の酸性にした。反応混合物は氷：塩化ナトリウム浴中で冷却した。１時間後に濾過して、８４９．５ｇ（８９．８％）の３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸を得た。
【０２５７】
【化９９】
Figure 0003723739
【０２５８】
（ｂ） ３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸（４０ｇ；０．１２７モル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解した。濃塩酸（１０ｍｌ）を撹拌しながら加えた。反応混合物を３．５時間加熱還流し、蒸発乾燥させた。ジクロロメタンおよび水を残留物に加え、相を分離した。有機相を希釈炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。短いシリカゲルカラムに通す濾過および蒸発により２９．６ｇ（収率７１％）の３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸メチルエステルを黄色固体として得た。
【０２５９】
【化１００】
Figure 0003723739
【０２６０】
（ｃ） ３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸メチルエステル（４．１ｇ；１２．４ミリモル）をメタノール（６０ｍｌ）に溶解した。硼水素化ナトリウム（０．５ｇ；１３．１２ミリモル）を撹拌しながら分けて加えた。１時間後のＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン、１：１）で出発物質の残留および副生成物の形成が分かった。次に、反応混合物を氷浴中で冷却し、硼水素化ナトリウム（０．２ｇ；５．２６ミリモル）をさらに加えた。添加後、出発物質がなくなるまで、混合物を０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥させた。酢酸エチルおよび水を残留物に加え、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでの粗生成物のクロマトグラフィーで、２．５ｇ（収率６１％）の３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステルを油状生成物として得た。
【０２６１】
【化１０１】
Figure 0003723739
【０２６２】
（ｄ） ２−エトキシ−３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）プロパン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステル（１．８６ｇ；５．６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解した。分子ふるい（４オングストローム、１．９ｇ）を加えた。その後、酸化銀（Ｉ）（１．９６ｇ；８．４ミリモル）を撹拌しながら加え、次にヨードエタン（１．６３ｍｌ；２０．４ミリモル）を加えた。室温で６日撹拌した後、反応が完了していないことがＴＬＣにより分かった。それで、さらに酸化銀（Ｉ）およびヨードエタンを加えた。反応混合物をさらに３日間撹拌し、次にセライトに通して濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。溶離剤としてヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルでの粗生成物のクロマトグラフィーで、１．６ｇ（収率８０％）の２−エトキシ−３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０２６３】
【化１０２】
Figure 0003723739
【０２６４】
（ｅ） ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）プロパン酸メチルエステル
２−エトキシ−３−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）プロパン酸メチルエステル（１．５ｇ：４．０６ミリモル）をジクロロメタン（８ｍｌ）およびジメチルスルフィド（８ｍｌ）に溶解した。三フッ化硼素ジエチルエーテル錯化合物（５．０ｍｌ；４０．６ミリモル）を撹拌下、加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして水に注ぎ入れ、ジクロロメタンをさらに加えた。相を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて溶媒を除去して、１．０４ｇ（収率９５％）の２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０２６５】
【化１０３】
Figure 0003723739
【０２６６】
（ｆ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸メチルエステル
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（１．１４ｇ；３．８７ミリモル）、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）プロパン酸メチルエステル（１．０４ｇ；３．８６ミリモル）および炭酸カリウム（１．０７ｇ；７．７５ミリモル）をアセトニトリル（約１００ｍｌ）中で混合した。反応混合物を６時間加熱還流した。ＴＬＣによると、反応は完了していなかった。さらに２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（０．２ｇ；０．６８ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流し、そして蒸発乾燥させた。酢酸エチルおよび水を残留物に加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンの勾配を用いるシリカゲルでの粗生成物のクロマトグラフィーで、１．４７ｇ（収率８１％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸メチルエステルを得た。
【０２６７】
【化１０４】
Figure 0003723739
【０２６８】
実施例３６ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸メチルエステル（実施例３５に記載）（０．８ｇ；１．７１ミリモル）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム１水和物（０．０８６ｇ；２．０５ミリモル）の水（８ｍｌ）中の溶液を撹拌下、加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、蒸発させて、テトラヒドロフランを除去した。残留物をジエチルエーテルで抽出し、塩酸（１０％）でｐＨ〜３の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、０．７２ｇ（収率９３％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−２−ニトロフェニル｝プロパン酸を得た。
【０２６９】
【化１０５】
Figure 0003723739
【０２７０】
実施例３７ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
（ａ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］エチルメタンスルホネート（ＷＯ９８／５７９４１に記載）（１．６ｇ；４．９ミリモル）をアセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム（１ｇ；７．２ミリモル）を加え、次に２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）（１ｇ；４．２ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間還流し、そして室温で１６時間撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに再溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。ＮＭＲは相当するスチレン生成物の形成を示し、反応が完了していないことが分かり、粗生成物をアセトニトリルに再溶解し、２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］エチルメタンスルホネート（０．５ｇ；１．５ミリモル）をさらに加えた。混合物をさらに２時間還流し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに再溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物のクロマトグラフィーで、ＮＭＲによると６０％（０．６８ｇ；収率３４．７％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］−フェニル）プロパン酸エチルエステルおよび４０％（０．３２ｇ）の２−［３−メトキシ−４−（メチルスルホニルオキシ）フェニル］エチルメタンスルホネートを含有する混合物１ｇが得られた。この混合物はさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２７１】
【化１０６】
Figure 0003723739
【０２７２】
（ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを実施例１３と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０２７３】
【化１０７】
Figure 0003723739
【０２７４】
実施例３８ ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
（ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル
テトラメチルグアニジン（４２．３ｇ；０．３７モル）を、クロロホルム（８００ｍｌ）に溶解した４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（７５．６ｇ；０．３６モル）および（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１３０．７ｇ；０．３０４モル）の溶液に０℃で徐々に加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、不溶性物質を濾去し、濾液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。この手順を１回繰り返し、その後、粗生成物を硫酸水素ナトリウム飽和水溶液と共に一晩撹拌した。固体物質を濾去し、生成物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空蒸発させて、８５ｇ（収率７３％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。
【０２７５】
【化１０８】
Figure 0003723739
【０２７６】
（ｂ） ４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（７．９５ｇ；３６ミリモル）を、テトラヒドロフラン中のｐ−アミノフェネチルアルコール（５ｇ；３６ミリモル）の混合物へ０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空蒸発させて、８ｇ（収率９４％）の４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。
【０２７７】
【化１０９】
Figure 0003723739
【０２７８】
（ｃ） ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．０３ｇ；４．３４ミリモル）および２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）（１．０３ｇ；４．３４ミリモル）をアルゴン雰囲気下、室温でジクロロメタンに溶解した。アゾジカルボニルジピペリジン（１．６５ｇ；６．５ミリモル）、その後トリフェニルホスフィン（１．３７ｇ；５．２ミリモル）を加えた。室温で６時間撹拌した後、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、１．７８ｇ（収率８９％）の３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０２７９】
【化１１０】
Figure 0003723739
【０２８０】
実施例３９ ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
水（５．５ｍｌ）中の水酸化リチウム水和物（７７ｍｇ；１．８５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（７．６ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例３８に記載）（０．７７ｇ；１．６８ミリモル）溶液に徐々に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を４日間冷蔵庫に放置した。テトラヒドロフランは真空蒸発により除去した。水をさらに加え、混合物を塩酸でｐＨ１の酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発して、０．７１２ｇ（収率９８．７％）の３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０２８１】
【化１１１】
Figure 0003723739
【０２８２】
実施例４０ ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸
（ａ） ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネート
４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３８ｂ）（１７０ｇ；０．７１６モル）をジクロロメタン（１．７リットル）に懸濁し、氷浴中に置いた。ピリジン（１１３ｇ；１．４３モル）を加えて、透明な黄色溶液を得た。塩化ｐ−トルエンスルホニル（２０５ｇ；１．０７モル）をジクロロメタン（８５０ｍｌ）に溶解し、反応混合物に撹拌しながら４５分間徐々に加えた。反応混合物を一晩室温にした。次に、溶液を水（４×１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。重量が４４０ｇとなるまで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残りの褐色がかった油状物をヘプタン（１．６Ｌ）へ激しく撹拌しながら徐々に注いだ。約２０秒後、油状物は結晶化し始めた。重い沈殿物を濾去し、ヘプタン（２００ｍｌ）で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させた。この手順で、２７４ｇ（収率９７．８％）の粗２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネートを得た。粗生成物試料（８ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）から再結晶させて、７．１ｇ（収率８８．８％）の純粋な２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネートを得た。
【０２８３】
【化１１２】
Figure 0003723739
【０２８４】
（ｂ） ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネート
２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．５ｇ；１．２８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．９０６ｇ；６．３８ミリモル）を、次に水素化ナトリウム（０．０６１ｇ；２．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そして蒸発させた。残留物をジエチルエーテルおよび水で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて、０．５２ｇ（収率９６．５％）の２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネートを得た。
【０２８５】
【化１１３】
Figure 0003723739
【０２８６】
（ｃ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル（実施例３８ａに記載）（０．５ｇ；１．５ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）中、触媒としてロジウム担持炭（５％；５０ｍｇ）を用い、大気圧で水素添加した。粗生成物は溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（５：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、５０ｍｇ（収率１０％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０２８７】
【化１１４】
Figure 0003723739
【０２８８】
（ｄ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸
水（１５０ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（７．４ｇ；１７７ミリモル）を、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（２３．２５ｇ；７０．８ミリモル）のジオキサン（１５０ｍｌ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、ジオキサンを真空蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を塩酸（１Ｎ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を真空蒸発させて、２１．１ｇ（収率９９．２％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０２８９】
【化１１５】
Figure 0003723739
【０２９０】
（ｅ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミドおよび３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミド
ＥＤＣ（２．０３ｇ；１０．６１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８４ｍｌ；１０．６１ミリモル）およびＨＯＢｔｘＨ2Ｏ（１．４３ｇ；１０．６１ミリモル）を、氷浴で冷却した３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸（２．９２ｇ；９．７４ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に加えた。３０分後、氷浴を取り除き、（Ｒ）−フェニルグリシン（１．４６ｇ；１０．６１ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、混合物を硫酸水素カリウム（１Ｍ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物は酢酸エチル：ヘプタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇ（収率３７％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミドおよび１．２５ｇ（収率３１％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミドを得た。
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミド
【０２９１】
【化１１６】
Figure 0003723739
【０２９２】
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミド
【０２９３】
【化１１７】
Figure 0003723739
【０２９４】
（ｆ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−（Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−（Ｒ）−１−フェニルエチル）プロパン酸アミド（８．９ｇ；２１．２２ミリモル）を９０℃で５時間、水（１０４ｍｌ）およびジオキサン（１０４ｍｌ）中の濃硫酸（２７ｍｌ）で加水分解した。反応混合物を水（２２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空蒸発させて６．８５ｇの３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸と（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸との混合物を得た。これはさらに精製することなく用いた。
【０２９５】
【化１１８】
Figure 0003723739
【０２９６】
（ｇ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチルエステル
塩化水素（気体）を、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸（６．８５ｇ；２２．８ミリモル）のエタノール（４００ｍｌ）中の溶液に通して泡立たせた。塩化チオニル（２ｍｌ；２７．４ミリモル）を徐々に加え、反応混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させて、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチルエステルと（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルとの混合物８ｇを得た（これはさらに精製することなく用いた）。
【０２９７】
【化１１９】
Figure 0003723739
【０２９８】
（ｈ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸（７．１３ｇ；２１．７ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃを用い、酢酸エチル（７０ｍｌ）中で２時間、大気圧で水素添加した。溶離剤としてトルエン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、３．８３ｇ（収率３工程で７６％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０２９９】
【化１２０】
Figure 0003723739
【０３００】
（ｉ） ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸
水酸化ナトリウム（０．０４４ｇ；１．１ミリモル）を粉砕し、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解した。（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（０．２ｇ；０．８４ミリモル）を加え、混合物を１０分間撹拌し、そして２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（０．３４ｇ；０．８４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると、全ての出発物質が消費され、相当するエステルが形成された。水（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０．９ｇ；２２．５ミリモル）を加え、混合物を一晩撹拌し、そして蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水で処理した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いるクロマトグラフィーにかけた。生成物の油状物を水および少量のエタノールとアセトニトリルに溶解した。溶液を液体窒素で冷却した。３日間凍結乾燥して、０．１９ｇ（収率５１％）の純粋な固体化合物３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸を白色固体物質として得た。
【０３０１】
【化１２１】
Figure 0003723739
【０３０２】
実施例４１ （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸エチルエステル
（ａ） ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタンスルホネート（実施例４０ａに記載）（５２．９ｇ；０．１６８ミリモル）、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例４０ｈに記載）（４０ｇ；０．１６８ミリモル）および炭酸カリウム（６９．５ｇ；０．５０３ミリモル）をアセトニトリル（１２００ｍｌ）中で混合し、一晩還流した。２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタンスルホネート（２．５ｇ；７．９ミリモル）をさらに加えた。反応混合物を８時間還流し、濾過した。濾液の蒸発で、７６．６ｇの３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。このバッチの３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（７６．６ｇ）を、別のバッチの３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（７４．１ｇ）と一緒にし、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより２回精製した。まず溶離剤としてトルエン、次いでメタノールを用い、２回目に酢酸エチル（２〜５％）を用いた。この手順で６９．９ｇの純粋な３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３０３】
【化１２２】
Figure 0003723739
【０３０４】
（ｂ） ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩
トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ；０．０７０６モル）を、３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（３０ｇ；０．０６５モル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。生成物の1Ｈ−ＮＭＲは、生成物と出発物質との混合物であることを示した。粗生成物（２７．３ｇ）を酢酸エチルに再溶解し、塩酸（５００ｍｌ）で飽和した酢酸エチルを加え、混合物を一晩室温で混合した。蒸発させて、２４．７ｇ（収率９６．５％）の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩を得た。
【０３０５】
【化１２３】
Figure 0003723739
【０３０６】
（ｃ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸エチルエステル
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（０．５５ｇ；１．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸メチル（０．５３４ｇ：５．６８ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物をＨＰＬＣで連続チェックしたところ、６日後に全ての出発物質が消費された。水を混合物に加え、テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、０．５２５ｇ（９０．２％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３０７】
【化１２４】
Figure 0003723739
【０３０８】
実施例４２ （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例４１に記載）（０．５２ｇ；１．２５ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水（２ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（０．０３４ｇ；１．４２ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、塩酸（１Ｍ、１ｍｌ）を加え、テトラヒドロフランを蒸発させた。残留物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、０．４７ｇ（収率９９％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−［２−｛４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル｝エトキシ］フェニル）プロパン酸を得た。
【０３０９】
【化１２５】
Figure 0003723739
【０３１０】
実施例４３ ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエステル
（ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエステル
水酸化カリウム（０．０９２ｇ；１．６４ミリモル）をメタノールに溶解した。エタンチオール（０．１３３ｇ；２．１４ミリモル）および３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−クロロプロパン酸メチルエステル（０．５ｇ；１．６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を、メタノール中の活性炭を添加することにより精製した。混合物を１５分間撹拌し、活性炭を濾去した。溶媒を蒸発させて、０．４７ｇ（収率８６．７％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエステルを得た。
【０３１１】
【化１２６】
Figure 0003723739
【０３１２】
（ｂ） ２−エチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエステル（０．３７ｇ；１．１２ミリモル）をジクロロメタン（３．５ｍｌ）に溶解した。ジメチルスルフィド（３ｍｌ）を加え、次に三フッ化硼素エーテル錯化合物（１．６ｇ；１１ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌し、水（３ｍｌ）で急冷した。ジクロロメタンをさらに加え、相を分離した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて０．２ｇ（収率７４．３％）の２−エチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０３１３】
【化１２７】
Figure 0003723739
【０３１４】
（ｃ） ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエステル
水酸化ナトリウム（０．０４５ｇ；１．２５ミリモル）を粉砕し、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に加えた。２−エチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル（０．２１ｇ；０．８７ミリモル）を加え、次に２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（実施例４０ａに記載）（０．３４２ｇ；０．８７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳにより全ての出発物質が消費されたことが分かった。水（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加え、一晩撹拌を続けた。次に反応混合物をジエチルエーテルおよび水で処理し、泡の形成を避けるために希塩酸を加えた。相を分離し、有機相を水で３回洗浄した。水相を一緒にし、もう一度ジエチルエーテルで洗浄した。全ての有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。エーテル：石油エーテル（１：９および１：３）でのクロマトグラフィーで０．１８ｇ（収率４１．４％）の３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エチルスルファニルプロパン酸メチルエステルが得られた。
【０３１５】
【化１２８】
Figure 0003723739
【０３１６】
実施例４４ ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エチルスルファニルプロパン酸
水酸化ナトリウム（０．１４ｇ；３．５ミリモル）を粉砕し、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）に加えた。２−エチルスルファニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルエステル（実施例４３ｂに記載）（０．２１ｇ；０．８７ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（実施例４０ａに記載）（０．３４２ｇ；０．８７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１．０８ｇ；２．７ミリモル）を水（１５ｍｌ）に溶解し、反応混合物に加え、次にテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ほとんどの溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルおよび水で処理し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。石油エーテル：ジエチルエーテル（９０：１０、７５：２５および０：１００）の勾配システムを用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーで０．４１ｇ（収率３４％）の３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エチルスルファニルプロパン酸を得た。
【０３１７】
【化１２９】
Figure 0003723739
【０３１８】
実施例４５ ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸ベンジルエステル
３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（実施例３９に記載）（１ｇ；２．３３ミリモル）を、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン（０．２３５ｇ；２．５６ミリモル）の溶液に溶解し、混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（０．４ｇ；２．３３ミリモル）を加え、１０分後にＤＭＡＰ（０．２８ｇ；２．３３ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム、硫酸水素カリウム（０．５Ｍ）およびブラインで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてメタノール（１％）を含むジクロロメタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで０．３６ｇ（２９．７％）の３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸ベンジルエステルを得た。
【０３１９】
【化１３０】
Figure 0003723739
【０３２０】
実施例４６ ４−（２−［４−｛２−エトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ］エチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例３８に記載）（３．７８ｇ；８．２ミリモル）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（２０％、１５．９ｍｌ；１９ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で撹拌し、次にＴＬＣを行った。４時間後にさらにＤＩＢＡＬ（１５．９ｍｌ；１９ミリモル）を加えた。反応混合物を水性塩化アンモニウムで急冷し、重い沈殿物を得た。混合物をハイフローに通して濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに再溶解し、酢酸エチル：ヘプタン（勾配１２．５〜１００％の酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで０．９ｇ（収率２６．３％）の４−（２−［４−｛２−エトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ］エチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０３２１】
【化１３１】
Figure 0003723739
【０３２２】
実施例４７ ４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］フェニルカルバミン酸ｔ−ブチル
３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸（実施例３９に記載）（６．０９ｇ；１４．２ミリモル）をアセトニトリル（１５０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ＤＣＣ（３．５１ｇ；１７ミリモル）、ＨＯ−Ｓｕ（１．９６ｇ；１７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２．２ｇ；１７ミリモル）を加え、１５分間撹拌し、その後、Ｎ−エチルベンジルアミン（２．７２ｇ；１７ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濾過し、蒸発させた。塩酸（２Ｍ、２００ｍｌ）を残留油に加え、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。勾配溶離法でヘプタン：酢酸エチル（１．２５〜１００％）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで、５．３２ｇ（収率６８．５％）の４−［２−（４−｛３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−エトキシ−３−オキソプロピル｝フェノキシ）エチル］フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０３２３】
【化１３２】
Figure 0003723739
【０３２４】
実施例４８ ３−｛３−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
（ａ） ２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタンスルホネート
４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３８ｂに記載）（２．４６ｇ；１０．３８ミリモル）をジクロロメタン（２１ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２．１７ｍｌ；１５．６ミリモル）を加え、混合物を２０分間撹拌し、氷浴で冷却した。塩化メタンスルホニル（１．２５ｇ；１０．９ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を３．５時間撹拌し、形成した沈殿物を濾去した。濾液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解した。新しい沈殿物を形成し、濾去し、濾液を蒸発させた。ヘプタン：酢酸エチル（２：１、１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで３ｇ（収率１００％）の２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタンスルホネートを得た。
【０３２５】
【化１３３】
Figure 0003723739
【０３２６】
（ｂ） ３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（０．７６ｇ；３．２ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（０．５３ｇ；３．８ミリモル）を加え、次に２−［４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタンスルホネート（１ｇ；３．２ミリモル）を加えた。反応混合物を４．５時間還流し、アセトニトリル（２０ｍｌ）をさらに加えた。混合物を一晩還流し、蒸発させた。残留物を水に再溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を用いるシリカでのクロマトグラフィーで０．８ｇ（収率５４．６％）の３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３２７】
【化１３４】
Figure 0003723739
【０３２８】
実施例４９ ３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例４８に記載）（０．８ｇ；１．７４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した。水（５ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（０．０７３ｇ；１．７４ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。水酸化リチウム水和物（０．０３６ｇ；０．８７ミリモル）をさらに加え、撹拌をさらに２時間続けた。テトラヒドロフランを注意深く蒸発させ、多量の水を加えた。ｐＨを水酸化ナトリウム（２Ｍ）で約１２に調整し、溶液を酢酸エチルで抽出した。水相を＜１０℃に冷却し、硫酸水素カリウム（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発させて０．５３ｇ（収率７０．９％）の３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０３２９】
【化１３５】
Figure 0003723739
【０３３０】
実施例５０ ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸
（ａ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ２−メチルプロパン酸エチルエステル
ジイソプロピルアミン（１．１ｍｌ；７．７８ミリモル）および乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）を混合し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４．７ｍｌ；７．５２ミリモル）を徐々に加え、反応混合物を１５分間撹拌した。２−エトキシプロパン酸エチルエステルを少量の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、ＬＤＡ混合物へ徐々に加えた。溶液を３０分間低温で撹拌し、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを加え、２分後に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を室温に温め、層を分離した。水性相をエーテルで２回抽出し、有機相を一緒にし、塩酸（０．３Ｍ、１００ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてトリエチルアミン（０．１％）を含む酢酸エチル：トルエン（１：９）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製で、１．６３ｇ（６８％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３３１】
【化１３６】
Figure 0003723739
【０３３２】
（ｂ） ３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸エチルエステル（０．３５８ｇ；１ミリモル）およびトリエチルシラン（０．３２ｍｌ；２ミリモル）を乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、その後、三フッ化硼素エーテル錯化合物（０．２８４ｇ；２ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えることによって急冷した。水性層をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて０．３４９ｇ（収率１００％）の３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３３３】
【化１３７】
Figure 0003723739
【０３３４】
（ｃ） ２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸エチルエステル（０．３４ｇ；０．９９ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を用い、酢酸エチル中、大気圧で１８時間水素添加し、そしてハイフローに通して濾過した。溶媒を蒸発させ、０．２４９ｇ（収率９８％）の２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３３５】
【化１３８】
Figure 0003723739
【０３３６】
（ｄ） ３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸
水酸化ナトリウム（０．１０５ｇ；２．６３ミリモル）を粉砕し、ＤＭＳＯ（８ｍｌ）に溶解した。４ｍｌのこの溶液に、２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メチルベンゼンスルホネート（実施例４０ａに記載）（０．５１５ｇ；１．３１６ミリモル）および２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチルエステル（０．３３１ｇ；１．３１６ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。残り（４ｍｌ）の水酸化ナトリウムおよび水（１ｍｌ）を加えた。形成した沈殿物をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）を加えて溶解した。混合物を一晩放置し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよび水に再溶解し、相を分離した。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、塩酸（１Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで数回抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製で０．１０３ｇ（収率１７．１％）の３−［４−｛２−（４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−２−エトキシ−２−メチルプロパン酸を得た。
【０３３７】
【化１３９】
Figure 0003723739
【０３３８】
実施例５１ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
イソシアン酸メチル（７０ｍｌ；１．２２ミリモル）を、トリエチルアミン（１８０ｍｇ；１．１７ミリモル）および２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２６ｂに記載）（４１８ｍｇ；１．１７ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の混合物へ徐々に加えた。室温で２．５時間撹拌した後、過剰のイソシアン酸メチルを真空蒸発させ、水およびジクロロメタンを加えた。相を分離した。水および硫酸水素カリウム（１Ｍ）を有機相に加えた。相を分離し、有機相を真空蒸発させ、残留物を、溶離剤としてトルエン：ジエチルエーテル（勾配４：１〜３：１）を用いるシリカでのクロマトグラフィーにより精製して、２２９ｇ（収率４７％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３３９】
【化１４０】
Figure 0003723739
【０３４０】
実施例５２ ３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．６ｇ；１．６７ミリモル）、トリエチルアミン（０．１７ｇ；１．６７ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（０．２８ｇ；１．６７ミリモル）をテトラヒドロフラン中で混合した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液およびジエチルエーテルで処理した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。ＮＭＲスペクトルにより出発物質が残っていることが分かった。従って、残留物をテトラヒドロフランおよびトリエチルアミンに溶解し、クロロギ酸ベンジルを加えた。反応混合物を室温で撹拌し、蒸発させた。上記のように処理して粗生成物を得た。これを、移動相として酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）中のアセトニトリル（７０〜１００％）を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、７μｍ、５０×２５０ｍｍ）で精製して０．１８０ｇ（収率２２％）の３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３４１】
【化１４１】
Figure 0003723739
【０３４２】
実施例５３ ３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸
３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例５２に記載）（０．１６ｇ；０．３２ミリモル）をテトラヒドロフランに溶解し、水（１ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（９ｍｇ；０．３８ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。塩酸（１Ｍ；１ｍｌ）を加えた。テトラヒドロフランを蒸発させ、残りの水残留物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて０．１４ｇ（収率９２．８％）の３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０３４３】
【化１４２】
Figure 0003723739
【０３４４】
実施例５４ ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸
（ａ） ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル
４−ベンンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（７ｇ；２８．８ミリモル）および（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１３．６ｇ；３１ミリモル）をイソプロパノールに溶解し、反応混合物を−１０℃に冷却した。炭酸カリウム（６ｇ；４３ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、温度を室温にした。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。ジエチルエーテルを残留物に加え、得られた混合物をしばらくの間撹拌し、そして不溶性物質を濾去した。濾液を硫酸水素カリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。イソプロピルエーテルを残留物に加えた。トリフェニルホスフィンオキシドが沈殿し、これを濾去し、濾液を蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル（０、１％、３％）を含むトルエンを用いるシリカゲルでの残留物のクロマトグラフィーで５．２ｇの３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。生成物は十分に純粋ではないので、これを石油エーテルと共に撹拌し、不溶性物質を濾去し、濾液を蒸発させて、４ｇ（収率３８％）の純粋な３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステルを得た。
【０３４５】
【化１４３】
Figure 0003723739
【０３４６】
（ｂ） ３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシアクリル酸エチルエステル（５．５ｇ；１５．４ミリモル）を酢酸エチルに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（乾燥、５％）を用いて水素添加した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液の蒸発で、４ｇ（収率９７％）の３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３４７】
【化１４４】
Figure 0003723739
【０３４８】
（ｃ） ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（０．５ｇ；１．８６ミリモル）をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム（０．５３ｇ；３．９１ミリモル）を加えた。２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル−４−メトキシベンゼンスルホネート（実施例４０ａに記載）（０．７５５ｇ；１．９２ミリモル）を加えた。得られた混合物を撹拌し、一晩還流し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水酸化ナトリウム（０．５Ｍ）およびジエチルエーテルで処理した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて、０．７ｇ（収率７７．２％）の３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３４９】
【化１４５】
Figure 0003723739
【０３５０】
（ｄ） ３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸
３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（０．７ｇ；１．３４ミリモル）をテトラヒドロフランおよび水（１：１）に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．０９ｇ；２．１３ミリモル）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、テトラヒドロフランを蒸発させた。水残留物をジエチルエーテルで１回抽出し、硫酸水素カリウムで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて、０．５ｇ（収率７６％）の３−｛４−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０３５１】
【化１４６】
Figure 0003723739
【０３５２】
実施例５５ ３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸
３−｛３−［２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸は実施例５４に記載の手順により３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから合成した。
【０３５３】
【化１４７】
Figure 0003723739
【０３５４】
実施例５６ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−［４−（［｛４−（ｔ−ブチル）シクロヘキシル｝オキシ］カルボニルアミノ）フェニル］エトキシ）フェニル］プロパン酸
（ａ） ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩
水（２００ｍｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（１５ｇ；４２ミリモル）の溶液に加えた。少量の水に溶解した水酸化リチウム（３．４ｇ；８４ミリモル）を撹拌しながら加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで２回抽出した。水相を塩酸（２Ｍ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて６．４ｇの３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩を得た。上記酸性水相を水酸化ナトリウムで中和してｐＨ〜５にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。この手順でさらに１．４ｇの所望生成物を得た。３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩の全体収量は７．８ｇ（５０．８％）であった。
【０３５５】
【化１４８】
Figure 0003723739
【０３５６】
（ｂ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−［４−（［｛４−（ｔ−ブチル）シクロヘキシル｝オキシ］カルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル］プロパン酸
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０．０５ｇ；０．５９５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で混合し、室温で２０分間撹拌し、クロロギ酸４−ｔ−ブチルシクロヘキシル（０．１３１ｇ；０．５９９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了していないことが分かったので、さらに少量のクロロギ酸４−ｔ−ブチルシクロヘキシルを加えた。反応混合物をさらに２時間撹拌し、蒸発乾燥させた。酢酸エチルおよび水を残留物に加え、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン：ヘプタン（１：１）、次いでジクロロメタン、そしてメタノール：ジウロロメタン（１：９９）を用いるシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ、ＳＩ）でのクロマトグラフィーで０．２８ｇ（収率９３）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−［４−（［｛４−（ｔ−ブチル）シクロヘキシル｝オキシ］カルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル］プロパン酸を得た。
【０３５７】
【化１４９】
Figure 0003723739
【０３５８】
実施例５７ （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．５５ｇ；１．４ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。クロロギ酸フェニル（０．６７５ｇ；３ミリモル）を徐々に加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣで連続チェックした。３日後、全ての出発物質が消費された。水を加え、テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。移動相として酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）中のアセトニトリル（７０％）を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、７μｍ、５０×２５０ｍｍ）での粗生成物の精製で０．４６ｇ（収率９６．３％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェノキシカルボニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３５９】
【化１５０】
Figure 0003723739
【０３６０】
実施例５８ ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステル
（ａ） ２−（２−メトキシエトキシ）酢酸ベンジル
２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（１０ｇ；７５ミリモル）および臭化テトラブチルアンモニウム（２５．３ｇ；７５ミリモル）を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ；７５ｍｌ；７５ミリモル）に溶解した。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解した臭化ベンジル（１５．３ｇ；８９ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間還流した。分離後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーで１７．５ｇ（９４％）の２−（２−メトキシエトキシ）酢酸ベンジルを得た。
【０３６１】
【化１５１】
Figure 0003723739
【０３６２】
（ｂ） （Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）−２−プロパン酸ベンジルエステル
４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（３．００ｇ；１４．０ミリモル）および２−（２−メトキシエトキシ）酢酸ベンジル（４．２３ｇ；１７．０ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したカリウムｔ−ブトキシド（１．９１ｇ；１７．０ミリモル）を徐々に加え、反応混合物を一晩−２０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸（０．８５ｇ；１４．０ミリモル）で急冷した。粗生成物を単離し、トルエンに再溶解し、ディーン−スターク装置内でｐ−トルエンスルホン酸（０．２４ｇ；１．４ミリモル）と共に一晩還流し、水を分離した。溶液を冷却し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。移動相として酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）中のアセトニトリル（５０〜７０％）を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、１０μｍ、５０×５００ｍｍ）での粗生成物の精製で１．８３ｇ（収率２９％）の（Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）−２−プロパン酸ベンジルエステルを得た。
【０３６３】
【化１５２】
Figure 0003723739
【０３６４】
（ｃ） ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸
（Ｚ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）−２−プロパン酸ベンジルエステル（１．７５ｇ；４．２ミリモル）を、触媒としてＰｄ／Ｃ（５％）を用い、メタノール（５０ｍｌ）中、大気圧で水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、真空蒸発させて０．８３ｇ（収率８８％）の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸を得た。
【０３６５】
【化１５３】
Figure 0003723739
【０３６６】
（ｄ） ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸（０．８０ｇ；３．１ミリモル）を塩酸飽和メタノールに溶解し、２時間還流した。混合物を真空蒸発させて０．８４ｇ（収率９９％）の３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０３６７】
【化１５４】
Figure 0003723739
【０３６８】
（ｅ） ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステル
２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）フェニル］エチル−４−メトキシベンゼンスルホネート（実施例４０ａに記載）（０．５０ｇ；１．２６ミリモル）、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステル（０．３２ｇ；１．２６ミリモル）および炭酸カリウム（０．３５ｇ；２．６４ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で混合し、一晩還流した。水を加え、アセトニトリルを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。移動相として酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）中のアセトニトリル（５０〜７０％）を用いる分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ８、７μｍ、５０×２５０ｍｍ）での粗生成物の精製で０．３４ｇ（収率５８％）の３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステルを得た。
【０３６９】
【化１５５】
Figure 0003723739
【０３７０】
実施例５９ ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸
３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸メチルエステル（実施例５８に記載）（０．２６ｇ；０．５５ミリモル）をテトラヒドロフラン：水（１：３、４ｍｌ）に溶解した。少量の水に溶解した水酸化リチウム（１６．０ｍｇ；０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルおよび塩酸（２Ｍ）に溶解し、抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて０．２３５ｇ（収率９２％）の３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２−メトキシエトキシ）プロパン酸を得た。
【０３７１】
【化１５６】
Figure 0003723739
【０３７２】
実施例６０ ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルエステル
３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルエステルは実施例６２（ａ）と同じ方法で３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルエステルおよび４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルカルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（実施例３８ｂに記載）から合成した。
【０３７３】
【化１５７】
Figure 0003723739
【０３７４】
実施例６１ ３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルエステル（実施例６０に記載）（０．２７ｇ；０．５２ミリモル）をテトラヒドロフランおよび水（２：１）に溶解し、水酸化リチウム（０．０１５ｇ；０．６２ミリモル）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水を加え、テトラヒドロフランを蒸発させた。残りの水残留物をジエチルエーテルで１回抽出し、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発させて０．２２ｇ（収率８５％）の３−［４−（２−｛４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸を得た。
【０３７５】
【化１５８】
Figure 0003723739
【０３７６】
実施例６２ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−プロパン酸エチルエステル
（ａ） ３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
４−アミノフェニルアルコール（１．３９ｇ；１０．２ミリモル）および２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）（２．４２ｇ；１０．２ミリモル）をジクロロメタン（３５ｍｌ）にアルゴン下、室温で溶解した。アゾジカルボニルジピペリジン（３．８５ｇ；１５．２ミリモル）、そしてその後トリフェニルホスフィン（３．２０ｇ；１２．２ミリモル）を加えた。室温で１分間撹拌した後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、２１時間後、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（３：２）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で３．１２ｇ（収率８６％）の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３７７】
【化１５９】
Figure 0003723739
【０３７８】
（ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
トリエチルアミン（０．５４４ｇ；２．９９ミリモル）、そしてその後、塩化メタンスルホニル（０．３９２ｇ；２．９９ミリモル）を、ジクロロメタン（８．９ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（０．８９ｇ；２．４９ミリモル）の溶液へ０℃で加えた。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を塩酸と氷との混合物へ注いだ。ジクロロメタンを加え、相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（３：２）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３７９】
【化１６０】
Figure 0003723739
【０３８０】
実施例６３ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例６２に記載）（０．５５４ｇ；１．２７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５．７ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム水和物（０．１３７ｇ；３．２６ミリモル）を水に溶解し、３０分間室温で分けて加えた。反応混合物を冷蔵庫に放置した。テトラヒドロフランを真空蒸発させた。水残留物を酢酸エチルで洗浄し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ１〜２の酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発させて、０．５４ｇ（収率１００％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０３８１】
【化１６１】
Figure 0003723739
【０３８２】
実施例６４ （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニル（メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステル
（ａ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステル
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．４５ｇ；１．２６ミリモル）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）、塩化メタンスルホニル（０．２１６ｇ；１．８８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３１８ｇ；３．１４ミリモル）を０℃で混合し、その温度で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に注いだ。トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水で再溶解および抽出した。有機層を水でもう一度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤としてジエチルエーテル：石油エーテル（１：３、１：１、３：１）を用いるクロマトグラフィーで０．１８ｇ（収率３２．８％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３８３】
【化１６２】
Figure 0003723739
【０３８４】
（ｂ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニル（メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステル
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステル（０．１７ｇ；０．３９ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（０．２７７ｇ；１．９５ミリモル）および水素化ナトリウム（０．０１９ｇ；０．７９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルおよび水で再溶解および抽出した。有機層を水でもう一度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル：石油エーテル（１：１）でのクロマトグラフィーで０．０９８ｇ（収率５５．８％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−（４−［メチルスルホニル（メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３８５】
【化１６３】
Figure 0003723739
【０３８６】
実施例６５ ３−（４−｛２−［４−（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０．０５ｇ；０．６ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で混合し、室温で１５分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、塩化２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニル（０．１８４ｇ；０．６５７ミリモル）を加えた。加えた後、氷浴を除き、反応混合物を４時間還流し、蒸発乾燥させた。酢酸エチルおよび水を残留物に加え、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン、次いでジクロロメタン中のメタノール（２％）を用いるシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ、ＳＩ）でのクロマトグラフィーで０．２８ｇ（収率８９％）の３−（４−｛２−［４−（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０３８７】
【化１６４】
Figure 0003723739
【０３８８】
実施例６６ ３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エトキシ｝フェニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチルエステル
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．５ｇ；１．２７ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ；２．８ミリモル）を加えた。混合物は０℃に冷却した。塩化フェニルメタンスルホニル（０．３２ｇ；１．６８ミリモル）を加えた。次に反応混合物を一晩撹拌し、温度を室温にした。水を加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤として酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーで０．２４５ｇ（収率３８％）の３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エトキシ｝フェニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチルエステルを得た。
【０３８９】
【化１６５】
Figure 0003723739
【０３９０】
実施例６７ ３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エトキシ｝フェニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸
３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エトキシ｝フェニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例６６に記載）（０．１５ｇ；０．２９ミリモル）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．００８４ｇ；０．３５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。６時間後、反応をＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン＝５０：５０）によりチェックしたところ、反応は完了していなかった。さらに水酸化リチウム（約０．０１ｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌し、テトラヒドロフランを蒸発させた。残りの溶液をジエチルエーテルで抽出した。水層を塩酸（１％）でｐＨ〜２の酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール（９８：２）を用いるシリカゲル（Ｉｓｏｌｕｔｅ、ＳＩ）でのクロマトグラフィーで０．１２５ｇ（収率８８％）の３−［４−｛２−（４−ベンジルスルホニルアミノフェニル）エトキシ｝フェニル］−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸を得た。
【０３９１】
【化１６６】
Figure 0003723739
【０３９２】
実施例６８ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
（ａ） Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］イソブチルアミド
無水２−メチルプロパン酸（２４．１５ｇ；１５３ミリモル）を、４−アミノフェネチルアルコール（２１ｇ；１５３ミリモル）のアセトン（２００ｍｌ）中の温かい溶液に徐々に加えた。反応混合物を１時間還流し、無水２−メチルプロパン酸（１ｇ）をさらに加えた。還流を１．５時間続け、溶媒を真空蒸発させた。固体残留物のジクロロメタン：ヘプタン中での再結晶で３０．７ｇ（収率９７％）のＮ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］イソブチルアミドを白色結晶として得た。
【０３９３】
【化１６７】
Figure 0003723739
【０３９４】
（ｂ） ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）（０．７１ｇ；２．９７ミリモル）を、Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］イソブチルアミド（０．５ｇ；２．４７ミリモル）、アゾジカルボニルジピペリジン（０．７５ｇ：２．９７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．７８ｇ；２．９７ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の混合物に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。残留物を溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（勾配３：１〜１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、０．６９ｇ（収率６５％）の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３９５】
【化１６８】
Figure 0003723739
【０３９６】
実施例６９ ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例６８に記載）を、実施例２と同じ方法で加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０３９７】
【化１６９】
Figure 0003723739
【０３９８】
実施例７０ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
（ａ） （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
アゾジカルボニルジピペリジン（０．９９ｇ；３．９３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１．３０ｇ；３．９３ミリモル）を、Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］イソブチルアミド（実施例６８ａに記載）（０．７９ｇ；３．９３ミリモル）および（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例４０ｈに記載）（０．７８ｇ；３．２７ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、さらにＮ−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］イソブチルアミド、アゾジカルボニルジピペリジン（０．１６ｇ；０．６５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．１７ｇ；０．６５ミリモル）を加えた。２４時間撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で１．２２ｇ（収率８７％）の（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０３９９】
【化１７０】
Figure 0003723739
【０４００】
実施例７１ （Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例７０に記載）を実施例２と同じ方法で加水分解して、（Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−イソブチリルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０４０１】
【化１７１】
Figure 0003723739
【０４０２】
実施例７２ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例９９に記載）（０．４７７ｍｇ；１．２８ミリモル）を、無水イソ酪酸（２ｍｌ）およびピリジン（４ｍｌ）の溶液に溶解し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。トルエンを加え、真空蒸発させた。溶離剤としてヘプタン：酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによる粗生成物の精製で、０．４４ｇ（収率７８％）の２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを得た。
【０４０３】
【化１７２】
Figure 0003723739
【０４０４】
実施例７３ ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
水（２ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（６２ｍｇ；１．４８ミリモル）を、２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例７２に記載）（４３５ｍｇ；０．９８ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ４の酸性にした。テトラヒドロフランを真空蒸発させ、水（５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空蒸発させて、３９８ｍｇ（収率９８％）の２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を得た。
【０４０５】
【化１７３】
Figure 0003723739
【０４０６】
実施例７４．（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（２，２−ジフェニルアセチルアミノ）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（０．０５ｇ；０．６ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で混合し、室温で２０分撹拌した。２，２−ジフェニルアセチルクロリド（０．１５１ｇ；０．６５６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣に酢酸エチルと水を加えて相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ジクロロメタンを溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーで粗生成物を得て、メタノール（０．５−１０％）を含むジクロロメタンを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（２，２−ジフェニルアセチルアミノ）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を０．１８ｇ（収率６３％）を得た。
【０４０７】
【化１７４】
Figure 0003723739
【０４０８】
実施例７５．３−｛４−［２−｛４−（４−［ｔｅｒｔ−ブチル］ベンゾイル）アミノフェニル｝エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）を混合物に加えてしばらく撹拌した。４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（０．１１８ｇ；０．６ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣にジクロロメタンと水を加えて相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ジクロロメタン：ヘプタン（１：１）、次にジクロロメタンおよび最後にメタノール：ジクロロメタン（１：９９）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーにより、３−｛４−［２−｛４−（４−［ｔｅｒｔ−ブチル］ベンゾイル）アミノフェニル｝エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸を０．２３８ｇ（収率８９％）で得た。
【０４０９】
【化１７５】
Figure 0003723739
【０４１０】
実施例７６．３−｛４−［２−｛４−（４−［ｔｅｒｔ−ブチル］ベンゾイル）アミノフェニル｝エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）を混合物に加えてしばらく撹拌した。４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（０．１１８ｇ；０．６ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣にジクロロメタンと水を加えて相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ジクロロメタン：ヘプタン（１：１）、次にジクロロメタンおよび最後にメタノール：ジクロロメタン（１：９９）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーにより、３−｛４−［２−｛４−（４−［ｔｅｒｔ−ブチル］ベンゾイル）アミノフェニル｝エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸を０．２３８ｇ（収率８９％）で得た。
【０４１１】
【化１７６】
Figure 0003723739
【０４１２】
実施例７７．２−（Ｓ）−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（ホルミルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２ｍｌ）にギ酸（０．０５８５ｇ；１．２７ミリモル）を溶解した。溶液にイミダゾール（０．０８７４ｇ；１．２７ミリモル）を加え、トリエチルアミン（０．３５３ｍｌ；２．５４ミリモル）を加えた。混合物をしばらく撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のオキサリルクロリド（０．１６１ｇ；１．２７ミリモル）をゆっくり加えた。得られる混合物を３０分撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（３ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸エチルエステル塩酸塩（実施例４１ｂに記載）（０．５ｇ；１．２７ミリモル）とトリエチルアミン（０．１７６ｍｌ；１．２７ミリモル）の混合物を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。残渣を、ヘプタン、次に酢酸エチル／ヘプタン（５％）、次に酢酸エチル／ヘプタン（１０％）および最後に酢酸エチル／ヘプタン（２５％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーにより、２−（Ｓ）−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（ホルミルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを０．２３０ｇ（収率４７％）得た。
【０４１３】
【化１７７】
Figure 0003723739
【０４１４】
実施例７８．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛［４−（ホルミルアミノ）フェネチル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．１１５ｇ；０．３１４ミリモル）を、ギ酸（０．５ｍｌ）と無水酢酸（０．３ｍｌ）の混合物と混合した。得られる混合物を室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させた。残渣に酢酸エチルと水を加えて相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。残渣を、ジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタン（１％）および最後にメタノール／ジクロロメタン（２％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛［４−（ホルミルアミノ）フェネチル］オキシ｝フェニル）プロパン酸を０．０７ｇ（収率６２％）を得た。
【０４１５】
【化１７８】
Figure 0003723739
【０４１６】
実施例７９．２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エトキシ］ベンジル｝安息香酸メチルエステル
（ａ）２−（４−ヒドロキシベンジル）酪酸メチルエステル
２−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］酪酸（１０．４８ｇ；５４．５ミリモル）を、メタノール（１５０ｍｌ）中の硫酸（１％）溶液中で２４時間還流した。溶媒を蒸発し、水（１００ｍｌ）を加えた。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を集めて乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空蒸発した。粗生成物（９ｇ；４３．６ミリモル）をさらに精製および同定することなく次の工程に直接用いた。
【０４１７】
炭素上のパラジウム（５％、３ｇ）を触媒として用いてこれをメタノール中で水素化した。混合物をセライトで濾過して溶媒を蒸発した。ジクロロメタン：メタノール（０，５−１００％メタノールのグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２−（４−ヒドロキシベンジル）酪酸メチルエステルを６．８ｇ（２工程で収率６０％）得た。
【０４１８】
【化１７９】
Figure 0003723739
【０４１９】
（ｂ）２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エトキシ］ベンジル｝酪酸メチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エタノール（０．５ｇ；２．１７ミリモル）、アゾジカルボニルジピペリジン（０．６６ｇ；２．６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．６８ｇ；２．６ミリモル）を室温で溶解した。１０分撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解した２−（４−ヒドロキシベンジル）酪酸メチルエステル（０．５４ｇ；２．６ミリモル）を加えた。室温で一晩撹拌した後、追加のアゾジカルボニルジピペリジン（０．３３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．３４ｇ）を加えた。２時間後に固形物質を濾過して、濾液を真空蒸発した。ヘプタン：酢酸エチル（５：１）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エトキシ］ベンジル｝酪酸メチルエステルを０．６３８ｇ（収率７０％）得た。
【０４２０】
【化１８０】
Figure 0003723739
【０４２１】
実施例８０．２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エトキシ］ベンジル｝酪酸
ジオキサン（１２ｍｌ）中の２−｛４−［２−（４−フェニルスルファニルフェニル）エトキシ］ベンジル｝酪酸メチルエステル（実施例７９に記載）（０．５９ｇ；１．４ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム（３ｍｌ、１Ｍ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に５０℃で４時間撹拌した。水酸化リチウム（５０ｍｇ）を加えて、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を塩酸（６Ｍ）で酸性にし、水（２０ｍｌ）を加えて、生成物を酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出し、水（２５ｍｌ）で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空蒸発すると所望の生成物を０．５３ｇ（収率９３％）を得た。
【０４２２】
【化１８１】
Figure 0003723739
【０４２３】
実施例８１．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
実施例３８（ｃ）に記載したのと同じ方法を用いて、２−（４−メチルスルファニルフェニル）エタノールを２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）と反応させて２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを得た。
【０４２４】
【化１８２】
Figure 0003723739
【０４２５】
実施例８２．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例２と同じ方法で、ただしテトラヒドロフランの代わりにジオキサンを用いて、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例８１に記載）を加水分解して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を得た。
【０４２６】
【化１８３】
Figure 0003723739
【０４２７】
実施例８３．３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル
（ａ）３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル
実施例３８（ｃ）と同じ方法を用いて、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステルをフェノールと反応させて３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチルエステルを得た。
【０４２８】
【化１８４】
Figure 0003723739
【０４２９】
（ｂ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル
Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ；５％）を触媒として用いて、酢酸エチル（２０ｍｌ）中、大気圧、室温で２３時間、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル（０．４７ｇ；１．３ミリモル）を水素化した。反応が非常にゆっくりであったので、触媒を水酸化パラジウムに変えて、エタノール（９５％、１０ｍｌ）を加え、圧力を４バールに上げた。反応混合物をセライトで濾過して濾液を真空蒸発することにより３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチルエステルを０．３４ｇ（収率９５％）得た。
【０４３０】
【化１８５】
Figure 0003723739
【０４３１】
（ｃ）３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル
実施例３８（ｃ）と同じ方法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチルエステルを２−（４−メチルスフファニルフェニル）エタノールと反応させて３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸メチルエステルを得た。
【０４３２】
【化１８６】
Figure 0003723739
【０４３３】
実施例８４．３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸
実施例２と同じ方法を用いて、３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル（実施例８３に記載）を加水分解して３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェノキシプロパン酸を得た。
【０４３４】
【化１８７】
Figure 0003723739
【０４３５】
実施例８５．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルファニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル
２−［４−（フェニルスルファニル）フェニル］−１−エタノール（１．２２ｇ；５．１２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２ｇ；７．６ミリモル）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンをジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解した。１０分後にジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（実施例４０ｂに記載）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。固形物質を濾過して取り去り、溶媒を蒸発した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（４０−６０℃）（１：９９、５：９５および１０：９０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルファニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを１．２４ｇ（収率４７％）得た。
【０４３６】
【化１８８】
Figure 0003723739
【０４３７】
実施例８６．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルファニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルファニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例８５に記載）（０．５５ｇ；１．２２ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム（０．０３５ｇ；１．４６ミリモル）を加えて溶液を室温で２４時間撹拌した。溶液がｐＨ１になるまで塩酸水溶液を加えた。溶媒を蒸発して残渣を水とジエチルエーテルに再溶解した。相を分離して有機相を水で１回洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発した。残渣を、ジエチルエーテル：エタノール（９５：５）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルファニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を０．４０ｇ（収率７８％）得た。
【０４３８】
【化１８９】
Figure 0003723739
【０４３９】
実施例８７．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例８１に記載）（０．６５ｇ；１．６８ミリモル）の溶液に、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（０．７３ｇ；４．２０ミリモル）を加えた。室温で３時間撹拌後、水（２０ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を真空蒸発した。ヘプタン：酢酸エチル（１：１）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロペルオキシ安息香酸がやや混じった２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを０．３９９ｇ（収率５６％）得た。
【０４４０】
【化１９０】
Figure 0003723739
【０４４１】
実施例８８．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例８７に記載）（３８４ｍｇ；０．９１ミリモル）の溶液に、水（２ｍｌ）中に溶解した水酸化リチウム水和物（５７ｍｇ；１．３７ミリモル）を加えた。室温で２時間撹拌した後、水（１ｍｌ）中に溶解した水酸化リチウム水和物（３０ｍｇ）をさらに加えた。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ４まで酸性にした。テトラヒドロフランを真空蒸発し、水（５ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空蒸発した。ヘプタン：酢酸エチル：酢酸（１０：１０：１）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸を薄黄色オイルとして０．３０７ｇ（収率８６％）得て、これを真空乾燥すると結晶化した。
【０４４２】
【化１９１】
Figure 0003723739
【０４４３】
実施例８９．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル
（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−フェニルスルファニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例８５に記載）（０．６ｇ；１．３３ミリモル）をメチレンクロリド（１０ｍｌ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸を加えた。溶液を６０℃で２時間撹拌した。水とジエチルエーテルに分配した。有機相を水で３回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発した。残渣を、ジエチルエーテル：石油エーテル（４０−６０℃）（３３：６７，５０：５０及び６７：３３）のグラジエント溶出によるクロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステルを０．３１ｇ（収率４８％）得た。
実施例９０．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
ＴＨＦ（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）に（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例８９に記載）（０．３４ｇ；０．７０ミリモル）を溶解した。この溶液（０．０２２ｇ；０．０９２ミリモル）に水酸化リチウムを加えて、溶液を室温で一晩撹拌した。塩酸水溶液を加えてｐＨ３−４にした。溶媒を蒸発して少量にした。得られる生成物を水とジエチルエーテルに分配した。水相をジエチルエーテルで１回抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を蒸発した。粗生成物をグラジエント溶出（９９：１，９５：５及び９０：１０）でクロマトグラフィーにかけた。生成物を粘度の高いオイルとして単離した。オイルを水とアセトニトリルに溶解して液体窒素で凍結した。２４時間凍結乾燥して（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を０．１８ｇ（収率５６％）得た。
【０４４４】
【化１９２】
Figure 0003723739
【０４４５】
実施例９１．３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
トルエン（５ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２６ｂに記載）（０．５ｇ；１．４ミリモル）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．１４ｇ；１．４ミリモル）をゆっくり加えた後、反応混合物を一晩撹拌した。粗混合物を酢酸エチル：ヘプタン（１．２５−８０％酢酸エチルのグラジエント）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを０．１３ｇ（収率２０％）得た。
【０４４６】
【化１９３】
Figure 0003723739
【０４４７】
実施例９２．３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
実施例２と同じ方法を用いて３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例９１に記載）を加水分解して３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸を得た。
【０４４８】
【化１９４】
Figure 0003723739
【０４４９】
実施例９３．３−｛４−［２−（４−ベンジルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）に２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（実施例２６ｂに記載）（０．３６ｇ；１．０ミリモル）を溶解し、ベンジルイソシアネート（０．２０ｇ；０．１８５ｍｌ、１．５ミリモル）を加えた後、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ；１．５ミリモル）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン相を希酸、炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発すると粗３−｛４−［２−（４−ベンジルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルが０．４ｇ（８１％）得られた。この粗生成物を、アセトニトリル−水−酢酸アンモニウムのグラジエントを移動相として用いるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物を含む分画を集めて、真空でアセトニトリルを除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発することにより純粋な３−｛４−［２−（４−ベンジルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを０．２３ｇ（４８％）得た。
【０４５０】
【化１９５】
Figure 0003723739
【０４５１】
実施例９４．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル
乾燥ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル（０．１８ｇ；０．５ミリモル）（実施例２６ｂに記載）、フェニルイソシアネート（０．１８ｇ；０．１６ｍｌ；１．５ミリモル）及びトリエチルアミン（０．２２ｍｌ；１．６ミリモル）から出発して、実施例９３に記載のようにして２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを製造した。
【０４５２】
アセトニトリル−水−酢酸アンモニウムのグラジエントを移動相として用いるプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、純粋な２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェニルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを０．０７３ｇ（３０％）得た。
【０４５３】
【化１９６】
Figure 0003723739
【０４５４】
実施例９５．３−［４−（２−［４−（｛ベンジルアミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］エトキシ）フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で混合し、室温で２０分撹拌した。ベンジルイソシアネート（０．０８７ｇ；０．６５３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌して蒸発乾固した。ジクロロメタンと水を残渣に加えて相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ジクロロメタン、次にジクロロメタン中のメタノール（１％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーにより、３−［４−（２−［４−（｛ベンジルアミノ｝カルボニルアミノ）フェニル］エトキシ）フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸を０．１９ｇ（収率７５％）得た。
【０４５５】
【化１９７】
Figure 0003723739
【０４５６】
実施例９６．（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−［（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム（０．０５１ｇ；０．６０７ミリモル）を加えて、混合物をしばらく撹拌した。４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．１２６ｇ；０．５７５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌して蒸発乾固した。酢酸エチルと水を残渣に加えて相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。残渣を、ジクロロメタン、メタノール：ジクロロメタン（１：９９）、そして次にメタノール：ジクロロメタン（２：９８）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーにかけて、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−［（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］アニリノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を０．１７ｇ（収率５７％）得た。
【０４５７】
【化１９８】
Figure 0003723739
【０４５８】
実施例９７．３−｛４−［２−（４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）と炭酸水素ナトリウム（０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中で混合し、室温で２０分撹拌した。４−ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．０５９ｇ；０．５９５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌して蒸発乾固した。ジクロロメタンと水を残渣に加えて相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を蒸発した。ヘプタン／ジクロロメタン（５０％）、次にジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタン（１％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）クロマトグラフィーにより３−｛４−［２−（４−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−（Ｓ）−エトキシプロパン酸を０．１５ｇ（収率６４％）得た。
【０４５９】
【化１９９】
Figure 0003723739
【０４６０】
実施例９８及び９９．２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル及び３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
酢酸エチル（１５ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例６２ａに記載）（０．９６ｇ；２．６９ミリモル）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．２７３ｍｌ；３．３６ミリモル、水中３７重量％溶液）とＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ；１０％）を加えて、大気圧、室温で４時間水素化した。セライトで濾過し、ヘプタン：酢酸エチル（４：１から１：１のグラジエント）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステルを０．４９ｇ（収率４９％）及び３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを０．２４ｇ（収率２３％）得た。
２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル：
【０４６１】
【化２００】
Figure 0003723739
【０４６２】
３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル：
【０４６３】
【化２０１】
Figure 0003723739
【０４６４】
実施例１００．３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル（実施例９９に記載）（２３２ｍｇ；０．６０ミリモル）の溶液に、水（２ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム水和物（３８ｍｇ；０．９０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ５まで酸性にした。テトラヒドロフランを真空蒸発し、水（５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出（１０＋５ｍｌ）、乾燥（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空蒸発した。シリカゲルで濾過して精製することにより３−｛４−［２−（４−ジメチルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸を１８０ｍｇ（収率８４％）得た。
【０４６５】
【化２０２】
Figure 0003723739
【０４６６】
実施例１０１．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−（Ｒ／Ｓ）−プロピル｝アミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）−プロパン酸
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に３−フェニル−３−（４−メチルフェニル）プロピオンアルデヒド（０．１６６ｇ；０．５７ミリモル）を溶解し、硫酸（４Ｍ；０．０４１ｍｌ；０．１６４ミリモル）を撹拌しながら加え、次にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）を加えた。反応混合物を１０分撹拌して氷浴中で０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．０４２ｇ；１．１０ミリモル）を加えた。添加後、冷却浴を除去した。混合物を一晩撹拌して蒸発によりテトラヒドロフランを除去した。酢酸エチルと水を残渣に加えて有機相を分離し、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発した。ジクロロメタン、次にジクロロメタン中のメタノール（１％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）のクロマトグラフィーによって（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（｛３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−フェニル−（Ｒ／Ｓ）−プロピル｝アミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を０．１３ｇ（収率４０％）得た。
【０４６７】
【化２０３】
Figure 0003723739
【０４６８】
実施例１０２．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−（Ｒ／Ｓ）−プロピルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に２−（トリフルオロメチル）プロピオンアルデヒド（０．０７２４ｇ；０．５７４ミリモル）を溶解し、硫酸（４Ｍ；０．０４１ｍｌ；０．１６４ミリモル）を撹拌しながら加え、次にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）を加えた。反応混合物を１０分撹拌して氷浴中で０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．０４２ｇ；１．１０ミリモル）を加えた。添加後、冷却浴を除去した。混合物を一晩撹拌して蒸発によりテトラヒドロフランを除去した。酢酸エチルと水を残渣に加えて有機相を分離し、ブラインで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発した。ジクロロメタン、次にジクロロメタン中のメタノール（１％）を溶出液として用いるシリカゲル（Isolute, SI）のクロマトグラフィーによって（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチル−（Ｒ／Ｓ）−プロピルアミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル］−プロパン酸を０．１３ｇ（収率４０％）得た。
【０４６９】
【化２０４】
Figure 0003723739
【０４７０】
実施例１０３．３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル
２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルエステル（実施例２０ｂに記載）（６．６２ｇ；２７．７８ミリモル）とｐ−シアノフェネチルアルコール（２．７３ｇ；１８．５２ミリモル）を用いて、実施例３８（ｃ）と同じ方法で、３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルを合成した。反応を２時間後に停止した。最初にジクロロメタン、次に石油エーテル：ジエチルエーテルを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物と出発物質の混合物を得て、これを酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム（１Ｎ）で洗浄した。有機相を水で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過して溶媒を蒸発すると３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステルが４．２３ｇ（収率６２％）得られた。
【０４７１】
【化２０５】
Figure 0003723739
【０４７２】
実施例１０４．３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルスルファニルプロパン酸エチルエステル
実施例３８（ｃ）と同じ方法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルスルファニルプロパン酸エチルエステルをｐ−シアノフェネチルアルコールと反応させて、３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルスルファニルプロパン酸エチルエステルを得た。
【０４７３】
【化２０６】
Figure 0003723739
【０４７４】
実施例１０５．３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルスルファニルプロパン酸
実施例２と同じ方法を用いて、３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルスルファニルプロパン酸エチルエステル（実施例１０４に記載）を加水分解して、３−｛４−［２−（４−シアノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルスルファニルプロパン酸を得た。
【０４７５】
【化２０７】
Figure 0003723739
【０４７６】
実施例１０６．２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル
（ａ）４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］ベンゾニトリル
ジクロロメタン（乾燥）にｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．９ｇ；２０３．８ミリモル）を溶解した。ＡＤＤＰ（４７．２ｇ；１８７ミリモル）加えて、次にトリフェニルホスフィン（４９ｇ；１８７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で４５分撹拌し、次に少量のジクロロメタン（乾燥）中に溶解したｐ−シアノフェネチルアルコール（２５ｇ；１１０ミリモル）を１時間かけて分注した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して蒸発した。残渣を酢酸エチル：ヘプタンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］ベンゾニトリルを９．７ｇ（収率２２．７％）得た。
【０４７７】
【化２０８】
Figure 0003723739
【０４７８】
（ｂ）４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］安息香酸
４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］ベンゾニトリル（９．７ｇ；３８．６ミリモル）を硫酸（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）中で１時間還流した。蒸発することにより４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］安息香酸を１０ｇ（収率１００％）得た。
【０４７９】
【化２０９】
Figure 0003723739
【０４８０】
（ｃ）４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］安息香酸（８，１１ｇ；３０ミリモル）、ＴＢＴＵ（１０．６ｇ；３３ミリモル）及びＤＭＡＰ（８．１ｇ；６６ミリモル）をＤＭＦ（８５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解したイソプロピルアミン（１２ｇ；２００ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。大量の水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸水素カリウム（０．３Ｍ）、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発することにより４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを８ｇ（収率８５．６％）得た。
【０４８１】
【化２１０】
Figure 0003723739
【０４８２】
（ｄ）２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］アクリル酸エチルエステル
４−［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（２ｇ；６．４２ミリモル）と（１，２−ジエトキシ−２−オキソエチル）（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（３ｇ；７ミリモル）をクロロホルムに溶解した。反応混合物を氷浴で冷却した。テトラメチルグアニジン（１ｇ；８．７ミリモル）を分注した。反応混合物を週末にかけて撹拌し、溶媒を蒸発した。残渣を酢酸エチルに溶解して沈殿するトリフェニルホスフィンオキシドを濾過で除いた。濾液を蒸発した。残渣のエタノール／水溶液を凍結することによって結晶を得た。この結晶を濾過して、非常に冷たいエタノール／水混合物で洗浄して、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］アクリル酸エチルエステルを得た。
【０４８３】
【化２１１】
Figure 0003723739
【０４８４】
（ｅ）２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル
実施例１（ｄ）と同じ方法を用いて、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］アクリル酸エチルエステルを水素添加して、２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステルを得た。
【０４８５】
【化２１２】
Figure 0003723739
【０４８６】
実施例１０７．２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸エチルエステル（実施例１０６に記載）（１ｇ；２．３４ミリモル）を溶解した。水（６ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（０．０５６ｇ；２．３４ミリモル）を２０分かけてゆっくり分注した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈して、テトラヒドロフランを注意深く蒸発した。残った水相をジエチルエーテルで１回抽出し、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発した。
【０４８７】
残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水（３．５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．１０９ｇ；１．７３ミリモル）を加えた。溶液を蒸発し、残渣を水に再溶解した。凍結乾燥により２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を０．６４３ｇ（収率６５．２％）得た。
【０４８８】
【化２１３】
Figure 0003723739
【０４８９】
実施例１０８．（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（｛［２−（メチルスルファニル）アニリノ］カルボチオイル｝アミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸
３−｛４−［２−（４−アミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸塩酸塩（実施例５６ａに記載）（０．２ｇ；０．５４７ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（０．０５３ｇ；０．６３１ミリモル）を混合物に加えてしばらく撹拌した。２−（メチルチオ）フェニルイソシアネート（０．１０８ｇ；０．５９６ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタン、次にジクロロメタン中のメタノール（２％、４％、１０％及び２０％）を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより、２−（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（｛［２−（メチルスルファニル）アニリノ］カルボチオイル｝アミノ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸を０．２１ｇ（収率７５％）得た。
【０４９０】
【化２１４】
Figure 0003723739
【０４９１】
実施例１０９．２−イソプロピル−３−［４−（｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェネチル｝オキシ）フェニル］プロパン酸
（ａ）ベンジル２−イソプロポキシアセテート
イソプロポキシ酢酸から実施例５８ａと同じ方法を用いて、ベンジル２−イソプロポキシアセテートを合成した。
【０４９２】
【化２１５】
Figure 0003723739
【０４９３】
（ｂ）ベンジル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−イソプロポキシ−２−プロペノエート
ベンジル２−イソプロポキシアセテートから実施例５８ｂと同じ方法を用いて、ベンジル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−イソプロポキシ−２−プロペノエートを合成した。
Ｅ及びＺ異性体の混合物の1Ｈ−ＮＭＲ
【０４９４】
【化２１６】
Figure 0003723739
【０４９５】
（ｃ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸
ベンジル３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−イソプロポキシ−２−プロペノエートから実施例５８ｃと同じ方法を用いて、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸を合成した。
【０４９６】
【化２１７】
Figure 0003723739
【０４９７】
（ｄ）３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸から実施例５８ｄと同じ方法を用いて、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸を合成した。
【０４９８】
【化２１８】
Figure 0003723739
【０４９９】
（ｅ）２−イソプロポキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチルエステル
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−イソプロポキシプロパン酸メチルエステルと２−（４−メチルスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（実施例１ｂに記載）から実施例５８ｅと同じ方法を用いて、２−イソプロポキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチルエステルを合成した。
【０５００】
【化２１９】
Figure 0003723739
【０５０１】
（ｆ）２−イソプロポキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に２−イソプロポキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸メチルエステル（０．１ｇ；０．２２９ミリモル）を溶解した。水（２ｍｌ）に溶解した水酸化リチウム（０．００６ｇ；０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発した。残った水溶液をジエチルエーテルで抽出した。水溶液を塩酸（１％）でｐＨ約２の酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発して、２−イソプロポキシ−３−［４−（２−｛４−メチルスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を０．０８５ｇ（収率８８％）得た。
【０５０２】
【化２２０】
Figure 0003723739
【０５０３】
生物学的活性
本発明の化合物の生物学的活性をＵｍｅａ ｏｂ／ｏｂ株の肥満型糖尿病マウスで試験した。マウス群に試験化合物を１日１回、７日間摂食させた。実験の最後の日に、絶食状態で投与２時間後に動物を麻酔し、切開した動脈から血液を採取した。血漿のグルコース、インシュリン及びトリグリセリド濃度を分析した。同じ年齢の処置しない肥満型糖尿病マウス群を対照として用いた。マウスの体重を実験前後で測定し、得られた体重を対照動物で得られた体重と比較した。試験群のマウスの個々のグルコース、インシュリン及びトリグリセリドの値を、対照群の対応する値のパーセントで表した。
【０５０４】
所望の”治療効果”は、対照動物でのレベル以下のグルコース、インシュリン及びトリグリセリドの３つの変数の平均減少％として計算した。本発明の試験化合物の治療効果を、１００μモル／ｋｇの経口投与量で７日間、摂食により投与した従来技術の化合物であるトログリタゾン（troglitazone）における同じ効果と比較した。
【０５０５】
同じ経口投与量で得られるトログリタゾンの効果に比べた本発明の試験化合物の優れた効果は、請求の範囲に記載の化合物の増強された有効性と効率を示すものである。
略号
ＮＩＤＤＭ：非インシュリン依存性糖尿病
ＩＲＳ：インシュリン耐性症候群
ＶＬＤＬ：超低密度リポタンパク質
ＨＤＬ：高密度リポタンパク質
ＰＰＡＲ：ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシリルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＡＤＤＰ：アゾジカルボニルジピペリジン
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート
ＰｙＢｏｐ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロボレート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤｉＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｐｄ／Ｃ：炭素上のパラジウム
ＨＯＢｔｘＨ2Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｔ：三重線
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｑ：四重線
ｑｖｉｎｔ：五重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド

Claims (47)

  1. 一般式
    Figure 0003723739
    ［式中、
    Ａはメタまたはパラ位に位置し、および
    Figure 0003723739
    ｛式中
    Ｒは水素；
    −ＯＲa（式中Ｒaは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す）；
    −ＮＲaＲb（式中ＲaおよびＲbは同じであるかまたは異なっており、Ｒaは前に定義した通りであり、Ｒbは水素、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、−ＯＨ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールを表す）であり、
    Ｒ1はシアノ；
    −ＯＲd（式中Ｒdはアルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す）；
    −Ｏ−［ＣＨ2］m−ＯＲa（式中ｍは整数１−８を表し、Ｒaは前に定義した通り
    である）であり；
    Ｒ2は水素またはアルキルであり、
    Ｒ3は水素またはアルキルであり、
    Ｒ4は水素である｝
    を表し、
    ｎは整数１−３を表し、
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＯＳＯ2Ｒd（式中Ｒdは前に定義した通りである）；
    −ＯＣＯＮＲaＲc（式中Ｒaは前に定義した通りであり、Ｒcは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す）；
    −ＮＲcＣＯＯＲd（式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである）；
    −ＮＲcＣＯＲa（式中ＲcおよびＲaは前に定義した通りである）；
    −ＮＲcＲd（式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである）；
    −ＮＲcＳＯ2Ｒd（式中ＲcおよびＲdは前に定義した通りである）；
    −ＮＲcＣＯＮＲaＲk（式中ＲaおよびＲcは前に定義した通りであり、Ｒkは水素、アルキル、アリールまたはアルキルアリールを表す）；
    −ＮＲcＣＳＮＲaＲk（式中Ｒa、ＲcおよびＲkは前に定義した通りである）；
    −ＳＯ2Ｒd（式中Ｒdは前に定義した通りである）；
    −ＳＲc（式中Ｒcは前に定義した通りである）；
    −ＣＮ；
    −ＣＯＮＲaＲc（式中ＲaおよびＲcは前に定義した通りである）；を表し、
    Ｄ’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2；
    −ＯＲh（式中Ｒhは水素またはアルキルである）；を表し、
    Ｄ’’はオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    水素、アルキル、アルキルアリール、ハロゲン、−ＣＮまたは−ＮＯ2；
    −ＯＲh（式中Ｒhは前に定義した通りである）；を表し
    ここで、
    アルキルは、１から６の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、または３から６の炭素原子を有する環式アルキルを意味し、ここで置換アルキルとは、そのアルキルが一つまたはそれ以上のハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノ基により置換されていることを意味し；
    アルコキシは、基Ｏ−アルキル（式中、アルキルは前に定義した通りである）を意味し；
    アリールは、置換または非置換フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、またはナフチル基を意味し、ここで置換フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、またはナフチルとは、そのフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、またはナフチルが一つまたはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシまたはシアノ基により置換されていることを意味し、そして、ここで、アルキルおよびアルコキシは前に定義した通りであり；
    アルキルアリールは、
    Figure 0003723739
    （式中、ｎは１から６の整数であり、ＲrおよびＲiは同じでも異なっていてもよく、各々水素または前に定義するアルキルまたはアリール基を表す）を意味し；
    アシルは、下記の基
    Figure 0003723739
    （式中、Ｒjは水素、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアルキルアリール（いずれも前に定義される）を表す）を意味する］
    を有する化合物およびそれらの立体および光学異性体およびラセミ体、ならびにそれらの医薬として受容可能な塩、溶媒和物および結晶形；
    ただし、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸と３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸、ならびにそれらの医薬として受容可能な塩、溶媒和物及び結晶形を除く。
  2. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＮＲｃＣＯＯＲｄ（式中ＲｃおよびＲｄは請求項１に定義した通りである）を表し；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲｈＣＯＯＲｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りでありＲｈは水素またはアルキルを表す）を表す
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ｄが−ＮＲｊＣＯＯアルキル（式中Ｒｊは水素または低級アルキルを表す（低級アルキルとは、１から３の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、または炭素原子３の環式アルキルを意味する（置換とは、アルキル基が一つまたはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリールまたはシアノ基により置換されていることを意味する）））である請求項３に記載の化合物。
  5. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＮＲｃＣＯＲａ（式中ＲｃおよびＲａは請求項１に定義した通りである）を表し；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲｈＣＯＲｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りであり、Ｒｈは水素またはアルキルを表す）を表す
    請求項５に記載の化合物。
  7. Ｄが−ＮＨＣＯＲｄアルキル（式中Ｒｄは請求項１に定義した通り）である請求項６に記載の化合物。
  8. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＳＯ２Ｒｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りである）を表し；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  9. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および−ＳＯ２Ｒｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りである）を表す
    請求項８に記載の化合物。
  10. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキル、または−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＳＲｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りである）を表し；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  11. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および−ＳＲｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りである）を表す
    請求項１０に記載の化合物。
  12. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＯＣＯＮＲａＲｃ（式中ＲａおよびＲｃは請求項１に定義した通りである）を表し；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  13. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および−ＯＣＯＮＨＲｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りである）を表す
    請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｄは−ＯＣＯＮＨアルキルである請求項１３に記載の化合物。
  15. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ（式中ＲｃおよびＲｄは請求項１に定義した通りである）を表し；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  16. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および
    −ＮＲｈＳＯ２Ｒｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りであり、Ｒｈは水素またはアルキルである）を表す
    請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｄは−ＮＲｈＳＯ２アルキル（式中Ｒｈは水素またはアルキルである）である
    請求項１６に記載の化合物。
  18. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＮＲｃＲｄ（式中ＲｃおよびＲｄは請求項１に定義した通りである）を表し；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  19. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＲｈＲｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りであり、Ｒｈは水素またはアルキルである）を表す
    請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｄは−ＮＲｈアルキル（式中Ｒｈは水素またはアルキルである）である
    請求項１９に記載の化合物。
  21. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＮＲｃＣＯＮＲａＲｋ（式中Ｒａ、ＲｃおよびＲｋは請求項１に定義した通りである）を表し；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  22. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＨＣＯＮＨＲｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りである）を表す
    請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｄは−ＮＨＣＯＮＨアルキルである
    請求項２２に記載の化合物。
  24. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＮＲｃＣＳＮＲａＲｋ（式中Ｒａ、ＲｃおよびＲｋは請求項１に定義した通りである）を表し；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  25. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および−ＮＨＣＳＮＨＲｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りである）を表す
    請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｒ１は−Ｏ低級アルキルであり（低級アルキルとは、１から３の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、または炭素原子３の環式アルキルを意味する（置換とは、アルキル基が一つまたはそれ以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ニトロ、ヒドロキシ、アシル、アリールまたはシアノ基により置換されていることを意味する））；
    Ｄは−ＮＨＣＳＮＨアルキルである
    請求項２５に記載の化合物。
  27. Ａはメタまたはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＲａ（式中Ｒａは水素、アルキルまたはアルキルアリールである）；
    −ＮＨＲｂ（式中Ｒｂは水素、アルキル、アルキルアリール、シアノ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリールである）であり；
    Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｒ２は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は水素またはアルキルであり；
    Ｒ４は水素であり；
    ｎは整数１−３であり；
    Ｄはオルト、メタまたはパラ位に位置し、および
    −ＯＳＯ２Ｒｄ（式中Ｒｄは請求項１に定義した通りである）であり；
    Ｄ’は水素であり；
    Ｄ’’は水素である
    請求項１に記載の化合物。
  28. Ａはパラ位に位置し；
    Ｒは−ＯＨ、−Ｏアルキルまたは−Ｏアルキルアリール；
    −ＮＨ２、−ＮＨＯアルキルアリールまたは−ＮＨＣＮであり；
    Ｒ２は水素であり；
    Ｒ３は水素であり；
    ｎは整数１であり；
    Ｄはパラ位に位置し、および−ＯＳＯ２アルキルまたは−ＯＳＯ２アルキルアリールを表す
    請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｒ１は−Ｏアルキルであり；
    Ｄは−ＯＳＯ２アルキルである
    請求項２８に記載の化合物。
  30. 請求項１〜２９のいずれか１項記載の下記の化合物：
    ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸；
    ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸；
    ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸；
    ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルスルファニルフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸；
    ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−イソブチリルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸；
    ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝−２−エトキシプロパン酸エチルエステル；
    ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸；
    Ｎ−シアノ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド；
    Ｎ−ベンジルオキシ−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド；
    ２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸アミド；
    ２−エトキシ−３−｛４−［３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル；
    ２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（２−プロパンスルホニルオキシ）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸；
    ３−［４−｛２−（４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸；
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−｛２−［４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸；
    ２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−メチルカルバモイルオキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルエステル；
    ３−［４−｛２−（４−［ベンジルオキシカルボニルアミノ］フェニル）エトキシ｝フェニル］−（Ｓ）−２−エトキシプロパン酸；
    ３−｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝−２−エトキシプロパン酸；
    ３−［４−（２−｛４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル｝エトキシ）フェニル］−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチルエステル；
    （Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−｛２−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］エトキシ｝フェニル）プロパン酸；
    および、利用可能な場合、その立体および光学異性体およびラセミ体、ならびにその医薬として受容可能な塩、溶媒和物および結晶形。
  31. 化合物が可能な鏡像体の一つである請求項１〜３０のいずれか１項記載の化合物。
  32. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式ＩＩ
    Figure 0003723739
    の化合物と式ＩＩＩまたは式ＩＶ
    Figure 0003723739
    Figure 0003723739
    ｛式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ１、およびＲ３は請求項１で定義した通りであり、Ｌ１＝Ｌ２＝Ｌ３がフェニルであるかまたはＬ１＝Ｌ２はＯＲｄ（式中、Ｒｄは請求項１で定義した通りである）でありおよびＬ３＝Ｏである｝の化合物を縮合し、その後必要に応じ、二重結合を還元し、保護基を除去して式Ｉ（式中、Ｒ２およびＲ４は水素である）の化合物を形成させ、
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  33. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式ＩＩ
    Figure 0003723739
    のカルボニル化合物と式ＶＩＩ
    Figure 0003723739
    （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ１、およびＲ３は請求項１で定義した通りであり、Ｒ２はアルキル、アリールまたはアルキルアリールである）の化合物を反応させ、続いての脱ヒドロキシ化、必要に応じ、保護基の除去により式Ｉ｛式中、Ａは−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＲ（式中、Ｒ４は水素である）である｝の化合物を形成させ、
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  34. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式ＶＩＩＩ
    Figure 0003723739
    の化合物と式ＶＩＩ
    Figure 0003723739
    （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義した通りであり、Ｘは脱離基である）の化合物を反応させ、その後必要に応じ、保護基を除去して式Ｉ（式中、Ａは−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＲである）の化合物を形成させ、
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  35. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式Ｖ
    Figure 0003723739
    の化合物と式Ｘ
    Figure 0003723739
    （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡは請求項１で定義した通りであり、Ｒｌは−ＯＨまたは脱離基である）の化合物を反応させ、その後必要に応じ、保護基を除去し、
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  36. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式ＸＩ
    Figure 0003723739
    （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義した通りであり、Ｘ’’は−ＯＨまたは脱離基である）の化合物を変換し、続いて必要に応じ、保護基の除去により式Ｉ［式中、Ａは−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＲ｛式中、Ｒ１は−ＯＲｅ（式中、Ｒｅは請求項１に定義した通りである）、−Ｏ−［ＣＨ２］ｍ−ＯＲｆ（式中ｍおよびＲｆは請求項１に定義した通りである）、−ＯＣＯＮＲａＲｃ（式中ＲａおよびＲｃは請求項１に定義した通りである）である｝である］の化合物を形成させ、
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  37. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式ＸＩＩＩ
    Figure 0003723739
    （式中、Ｄ、Ｄ’、Ｄ’’、ｎ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義した通りであり、Ｘ’はハロゲンである）の化合物をチオールと反応させ、式Ｉ［式中、Ａは−ＣＲ３Ｒ４−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＲ｛式中、Ｒ１は−ＳＲｄ（式中、Ｒｄは請求項１に定義した通りである）である｝である］の化合物を形成させ、
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  38. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式ＸＩＶ
    Figure 0003723739
    （式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡは請求項１で定義した通りであり、Ｘ１は−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＲｃＨである）の化合物を適切な試薬と反応させ、続いて保護基の除去により式Ｉ｛式中、Ｄは−ＯＳＯ２Ｒｄ、−ＳＲｃ、−ＯＣＯＮＲｆＲａ、−ＮＲｃＣＯＯＲｄ、−ＮＲｃＣＯＲａ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣＯＮＲａＲｋ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｄおよび−ＮＲｃＣＳＮＲａＲｋ（式中、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｋは請求項１に定義した通りである）である｝の化合物を形成させ、
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  39. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式Ｉ｛式中Ｒは−ＯＲｐ（式中、Ｒｐは保護基である）である｝の化合物を加水分解して式Ｉ（式中Ｒは−ＯＨである）の化合物を形成させ、
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  40. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式Ｉ（式中Ｒは−ＯＨである）の化合物を式ＨＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは請求項１に定義した通りである）の化合物と反応させて式Ｉ（式中、Ｒは−ＮＲａＲｂである）の化合物を形成させ、
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  41. 以下の工程により特徴付けられる請求項１に記載の化合物を合成するための方法：
    式ＸＶ
    Figure 0003723739
    ［式中、Ｄ’、Ｄ’’、ｎおよびＡは請求項１で定義した通りであり、Ｘ２は−ＳＯＲｄまたは−ＳＲｄ（式中、Ｒｄは請求項１で定義した通りである）である］の化合物を酸化し、必要に応じ続いて保護基を除去して式Ｉ（式中、Ｄは−ＳＯ２Ｒｄまたは−ＳＯＲｄである）の化合物を形成させ；
    その後必要に応じ、得られた化合物を立体異性体、その医薬として受容可能な塩および／または水和物のようなその溶媒和物へ変換する。
  42. 請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物の製造により特徴付けられる請求項３２−４１に記載の方法。
  43. 治療における使用のための請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 活性成分として請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物を、任意に受容可能な担体、補助剤および／または希釈剤とともに含んでいる医薬製剤。
  45. 請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含有する、インシュリン抵抗性に関連する臨床状態の予防および／または処置のために使用する医薬製剤。
  46. インシュリン抵抗性に関連する臨床状態の予防および／または処置がそのような状態における異脂肪血症の予防および／または処置である請求項４５に記載の医薬製剤。
  47. インシュリン抵抗性に関連する臨床状態の予防および／または処置が非インシュリン依存性糖尿病における高血糖症の予防および／または処置である請求項４５に記載の医薬製剤。
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